JPH0150698B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、 一般式Ｉ： ［式中R₁は水素原子、メタンスルホニル基又は
アセチル基を表わし、R₂とR₃は一緒になつてオ
キソ基、オキシイミノ基又は２個の水素原子を表
わすか又はR₂は水素原子を表わし、R₃はヒドロ
キシ基又はアミノ基を表わす］のインダニル誘導
体又はR₃がアミノ基である場合には、生理学的
に認容性の酸とのその塩、その製法及びこのイン
ダニル誘導体を有効成分として含有する医薬製剤
に関する。 一般式Ｉのインダニル誘導体又は生理学的に認
容性の酸とその塩の製造は、 一般式： 〔式中R₁、R₂及びR₃は前記のものを表わす〕の
化合物をメタンスルホン酸クロリドと縮合させ、
場合によつては、R₂及びR₃がオキソ基又はオキ
シイミノ基であるインダニル誘導体を還元するか
又は、R₁が水素原子を表わすＩ式のインダニル
誘導体をアセチル化することよりなる。 本発明による新規インダニル誘導体の製法は、
ヨーロツパ特許出願第9554号明細書中に記載の条
件下で実施できる。本発明の明細書中に記載のイ
ンダニル誘導体（有利に中間体として使用される
一般式ＩのR₂及びR₃がオキシイミノ基である化
合物を除いて）に比べて、本発明の化合物は、後
に記載のアジユバンス・アルトリ テイスー試験
（Adjuvans Arthritis−Test）の結果で示される
ような卓越した作用で優れている。 体重110〜190gのルイス属の雌及び雄のラツテ
（LEW）を使用する。これら動物に飲料水及びア
ルトロミン（Altromin）−圧縮飼料を適宜与え
る。 各適用群当り10匹のラツテを使用する。 デイフコ社（Firma Difko.Detroit）のミコバ
クテリウム・ブチリクム（Mycobacterium
butyricum）を刺激剤として使用する。稀液状パ
ラフイン（DAB7）0.1ml中のミコバクテリウ
ム・ブチリクム0.5mgの懸濁液を右前脚の足底に
注射する。 試験物質を実験11日目から毎日４日間にわたり
経口適用する。物質を、澄明水溶液又は結晶懸濁
液として、ミルジ（Myrj）53（85mg％）の添加下
に、等張塩化ナトリウム溶液中で適用する。 ラツチは体重に関してできるだけ一様になるよ
うに各群に分配する。右前脚の容積脈波計での容
積測定により足底内にアジユバンス0.1mlを注射
する。 右前脚を実験14日から実験終了日まで測定す
る。実験期間は３週間である。 動物の右前脚の治癒を試験物質の適用量との関
係で測定する。 次表に、この試験で得られた本発明の化合物３
〜５と前記ヨーロツパ特許出願第9554号明細書か
ら公知の構造類似のインダニル誘導体１及び２と
比較した結果を示す。これらの結果は、本発明の
化合物が比較物質では実際に作用効果を示さない
ような低い適用量で良好な作用効果を示すことを
明らかにしている。

【表】 ンダノン
従つて、新規化合物は、ガレヌス製剤に慣用の
担持剤と組み合せて、リウマチ性疾病群（例えば
骨関節炎又は強直性背椎炎）、気管支ぜん息、枯
草熱等の治療に好適である。 更に、本発明の一般式Ｉのイミダゾール誘導体
は、偏頭痛及び月経困難の治療に好適であり、血
栓生成危険性を低めることは注目に値する。 意外にも、本発明のインダニル誘導体には、消
炎作用に加えて、なお優れた抗潰瘍並びに腫瘍抑
制作用を有するものもある。 詳細な医薬の製造は常法で行ない、この際、有
効物質を適当な添加物、担持物質及び矯味剤と共
に適当な適用形例えば錠剤、糖衣丸、カプセル、
溶液、吸入剤等に変える。 経口適用のために、殊に、例えば作用物質１〜
250mg及び薬物学的には作用のない担持剤例えば
乳糖、アミロース、タルク、ゼラチン、ステアリ
ン酸マグネシウム及び類似物並びに慣用の添加物
を含有する錠剤、糖衣丸及びカプセルが好適であ
る。 次の実施例につき本発明方法を説明する。 例 １ (a) ５−ブロム−６−ニトロインダン10.1g、塩
化銅（Ｉ）4.1g、ｔ−酪酸カリウム7.1g及び
２，４−ジフルオルフエノール8.5gをｔ−ブタ
ノール210ml中で７時間煮沸する。冷却、エー
テルでの稀釈、過、濃縮、エーテル中へへの
残分の装入、1N塩酸でのエーテル溶液の洗浄
並びに乾燥及び濃縮により粗生成物10.5gが得
られるから、これをシリカゲルカラムを通し、
ヘキサン−酢酸エチルでのクロマトグラフイに
かける。収量は、融点65〜68℃（ヘキサンか
ら）の５−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−
６−ニトロインダン6.3gである。 (b) ５−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−６−
ニトロインダン14.6gにジオキサン−エーテル
（１：１）300ml中で、ラネー・ニツケル10g及
び引続き40℃でヒドラジンヒドレート4.86mlを
加える。50℃で更に30分及び還流下に30分後に
冷却し、過し、かつ濃縮する。収量は、粗製
６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５−イ
ンダニル−アミン13gである。 (c) ピリジン60ml中の６−（２，４−ジフルオル
フエノキシ）−５−インダニルアミン13.1gに０
℃でメタンスルホニルクロリド4.0mlを加える。
０℃で３時間及び20℃で16時間後に、濃縮し、
残分をクロロホルム中に入れ、溶液を1N塩酸
で洗浄し、濃縮する。残分をエタノールから再
結晶させると、融点85〜87℃のＮ−〔６−（２，
４−ジフルオルフエノキシ）−５−インダニル〕
−メタンスルホンアミド8.1gが得られる。 例 ２ ピリジン30ml中のＮ−〔６−（２，４−ジフルオ
ルフエノキシ）−５−インダニル〕−メタンスルホ
ンアミド3gに０℃で10分かかつて窒素気下に無
水酢酸1.5mlを加え、０℃で３時間かつ室温で13
時間後撹拌する。濃縮し、残分をクロロホルム中
に入れ、1N塩酸で３回かつ水で１回振出し、有
機相を硫酸カルシウム上で乾燥させ、濃縮し、残
分をエタノールから再結晶させる。 収量：融点160℃のＮ−アセチル−Ｎ−〔６−
（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５−インダニ
ル−メタンスルホンアミド3.1g。 例 ３ ピリジン95ml中の５−アミノ−６−（２，４−
ジフルオルフエノキシ）−１−インダノン12.8gに
０℃でメタンスルホニルクロリド8.3mlを加える。
０℃で３時間及び20℃で16時間の後に濃縮し、残
分をクロロホルム中に入れ、溶液を1N塩酸で洗
浄し、濃縮する。残分をシリカゲル上から、ジク
ロルメタン−酢酸エチルを用いるクロマトグラフ
イにより、融点190℃（トルオールから）の６−
（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５−ビス（メ
チルスルホニル）−アミノ−１−インダノン1.2g
が、かつその後、融点153℃（エタノールから）
の６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５−メ
チルスルホニルアミノ−１−インダノン8.9gが得
られる。 この合成工程の出発物質は２つの方法で得るこ
とができる： 方法(1) (a) 酢酸93ml中の６−（２，４−ジフルオルフエ
ノキシ）−５−インダニルアミン13.9gに30℃で
無水酢酸40mlを加える。その後、水27ml及び酢
酸17ml中の三酸化クロム11gの溶液を50℃で滴
加する。50℃で40分後に、冷却し、氷水上に加
え、吸引する。残分をシリカゲル上から、ジク
ロルエタン−酢酸エチルを用いるクロマトグラ
フイにかける。この場合、融点153℃の５−ア
セチルアミノ−６−（２，４−ジフルオルフエ
ノキシ）−１−インダノン9g、その後融点199
℃の異性体６−アセチルアミノ−５−（２，４
−ジフルオルフエノキシ）−１−インダノン4g
が得られる。 (b) ５−アセチルアミノ−６−（２，４−ジフル
オルフエノキシ）−１−インダノン12.9gをエタ
ノール210ml中で濃塩酸22mlと共に２時間煮沸
する。その後、濃縮し、残分に水及びアンモニ
ア溶液を加え（PH８）、固体５−アミノ−６−
（２，４−ジフルオルフエノキシ）−１−インダ
ノンを吸引する。収量：融点132℃のもの
11.1g。 方法(2) (a) ５−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−６−
ニトロインダン4.58g及びビス−（ジメチルアミ
ノ）−ｔ−ブトキシ−メタン8.2gをジメチルホ
ルムアミド５ml中で140℃で60分撹拌する。真
空中で濃縮すると、粗製１−ジメチルアミノメ
チレン−５−（２，４−ジフルオルフエノキシ）
−６−ニトロインダンが得られる。 (b) これをクロロホルム中に溶かし、−40℃でオ
ゾンを導入する（12分、速度4.5g／ｈ）。窒素
の導入の後に、氷水上に加え、塩酸でPH３に
し、亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮
する。残分をシリカゲル上から、クロロホルム
を用いるクロマトグラフイにかけると、融点
145℃（エタノールから）の５−（２，４−ジフ
ルオルフエノキシ）−６−ニトロ−１−インダ
ノン250mgが得られる。 (c) これをエタノール−ジオキサン（１：１）５
ml中に溶かし、ラネー・ニツケル250mgを加え、
引続き45℃でヒドラジンヒドレート100mgを加
える。還流下に30分後に冷却し、過しかつ、
濃縮する。収量：融点153℃（エタノールから）
の５−アミノ−６−（２，４−ジフルオルフエ
ノキシ）−１−インダノン240mg。 例 ４ ６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５−メ
チルスルホニルアミノ−１−インダノン2.82gに
ピリジン30mlで、塩化アセチル1.57gを添加する。
20℃で20時間の後に、濃縮し、水を加え、塩酸で
PH６にし、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム抽出物を中性になるまで洗浄し、濃縮し、残分
をトルオール−エタノール（99：１）を用いてシ
リカゲル上からのクロマトグラフイにかける。 収量：融点182℃（エタノールから）の５−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−６
−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−１−インダ
ノン2.50g。 例 ５ ６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５−メ
チルスルホニルアミノ−１−インダノン3.53gに
メタノール35ml及び1N苛性ソーダ10ml中に溶か
し、５℃でホウ水素化ナトリウム0.8gを少量宛加
える。20℃で16時間の後に、濃縮し、水40ml及び
1N塩酸26mlを加え、吸引する。エタノールから
再結晶させると、融点127℃のＮ−〔６−（２，４
−ジフルオルフエノキシ）−１−ヒドロキシ−５
−インダニル〕−メタンスルホンアミド3.07gが得
られる。 例 ６ ６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５−メ
タンスルホニルアミノ−１−インダノン7.06gを
メタノール100ml及び水40ml中で酢酸ナトリウ
ム・３水和物3.40g及び塩酸ヒドロキシルアミン
4gと共に３時間煮沸する。冷却後吸引し、乾燥
させる。収量：融点240℃のＮ〔１−ヒドロキシイ
ミノ−６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５
−インダニル〕−メタンスルホンアミド6.16g。 例 ７ Ｎ−〔１−ヒドロキシイミノ−６−（２，４−ジ
フルオルフエノキシ）−５−インダニル〕−メタン
スルホンアミド3.68gをエタノール100ml中に溶か
す。溶液にアンモニアガスを飽和させ、ラネー・
ニツケル1gを加え、これに90℃で水素添加する。
冷却、過、濃縮、エタノール性塩酸の添加、濃
縮及びエーテルで結晶化により、融点220℃のＮ
−〔１−アミノ−６−（２，４−ジフルオルフエノ
キシ）−５−インダニル〕−メタンスルホンアミド
（塩酸塩）2.99gが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ： ［式R₁は水素原子、メタンスルホニル基又はア
   セチル基を表わし、R₂とR₃は一緒になつてオキ
   ソ基、オキシイミノ基又は２個の水素原子を表わ
   すか又はR₂は水素原子を表わし、R₃はヒドロキ
   シ基又はアミノ基を表わす］のインダニル誘導体
   又は生理学的に認容性の酸とのその塩。 ２ Ｎ−［６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）
   −５−インダニル］−メタンスルホンアミドであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｎ−アセチル−Ｎ−［６−（２，４−ジフルオ
   ルフエノキシ）−５−インダニル］−メタンスルホ
   ンアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４ ６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）−５−
   メチルスルホニルアミノ−１−インダノンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルスルホニル
   −アミノ）−６−（２，４−ジフルオルフエノキ
   シ）−１−インダノンである、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６ Ｎ−［６−（２，４−ジフルオルフエノキシ）
   −１−ヒドロキシ−５−インダニル］−メタンス
   ルホンアミドである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７ Ｎ−［１−アミノ−６−（２，４−ジフルオル
   フエノキシ）−１−インダニル］−メタンスルホン
   アミド−塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ８ 一般式Ｉ： ［式R₁は水素原子、メタンスルホニル基又はア
   セチル基を表わし、R₂とR₃は一緒になつてオキ
   ソ基、オキシイミノ基又は２個の水素原子を表わ
   すか又はR₂は水素原子を表わし、R₃はヒドロキ
   シ基又はアミノ基を表わす］のインダニル誘導体
   又は生理学的に認容性の酸とのその塩を製造する
   ため、 一般式： ［式R₁、R₂及びR₃は前記のものを表わす］の化
   合物をメタンスルホン酸クロリドと縮合させ、場
   合によつては、R₂及びR₃がオキソ基又はオキシ
   イミノ基であるインダニル誘導体を還元するか又
   は、R₁が水素原子を表わすＩ式のインダニル−
   誘導体をアセチル化することを特徴とする、イン
   ダニル誘導体の製法。 ９ 一般式Ｉ： ［式R₁は水素原子、メタンスルホニル基又はア
   セチル基を表わし、R₂とR₃は一緒になつてオキ
   ソ基、オキシイミノ基又は２個の水素原子を表わ
   すか又はR₂は水素原子を表わし、R₃はヒドロキ
   シ基又はアミノ基を表わす］のインダニル誘導体
   又は生理学的に認容性の酸とのその塩１種又は２
   種を有効成分とする消炎剤。