JPH01216933A - 薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物Ａとして本明細書に記述する式 ％式％ １３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ［
１，５−ａｌ　ビ（７０［２，１−ｃｌ　　［１，４１
ベンゾジアゼピン−１−力ルポキシレートを、人間の精
神障害、特に精神分裂症の処置に及びその悪化の防止に
使用することに関する。化合物Ａは単独の治療剤として
或いは神経弛緩剤例えばハロベリドールと組合せて使用
することができる。

本発明の目的は、化合物Ａを随時神経弛緩剤と組合せて
精神障害の処置及びその悪化の防止に対する薬剤の製造
のために使用すること、並びに精神障害の処置に及びそ
の悪化の防止に対する方法及び薬剤である。

化合物Ａは公知の物質であり、その製造及びその公知の
抗痙撃性並びに抗不安定症は例えばヨーロッパ特許第５
９，３９１号に記述されている。

次の精神分裂症の記述は、米国精神病治療協会（Ａ　Ｐ
　Ａ）の米国統計及び診断ハンドブック（Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ　　Ｓ　ｔａｉｓｔｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｄ　ｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃ　　Ｈａｎｄｂｏｏｋ）　　（精神異
常の診断及び統計マニュアル、ＤＳＭ−Ｉ［−Ｒ）の第
３改訂版の診断基準に対応する。精神分裂症は起源の未
知の精神障害であり、これは普通成人早期に最初に現わ
れ、そして社会的行動及び過去に達成された最大値以下
の範囲の専門的能力において、多くの特徴的な精神的特
徴、熟知の進行、段階的進行及び悪化が顕著となる。

特徴的な精神的徴候は思考意識障害（多重の、部分的な
、矛盾の、偽りの又は単純な妄想的意識或いは妄想的思
考）及び精神障害（統合の消失、思考の飛躍、不理解に
至る矛盾）、また知覚の変調（幻覚）、情緒障害（表面
的又は不適当な情緒）、自己知覚障害、意志及び欲求の
障害、人間関係の障害、及び最後にノイローゼ（例えば
強硬症）である。多くの他の徴候も関連づけることがで
きる。

前徴、活性及び残余期には差が存在する。亜慢性精神分
裂症、急性再発を伴なう亜慢性精神分裂症、慢性精神分
裂症及び急性再発を伴なう慢性精神分裂症は期の数及び
種類によって区別される。

最後に精神分裂症の緊張性、分裂性思春期痴呆性及び偏
執仕種並びに多くの種の混在形態は優位の先進病の症候
に従って区別される。

精神分裂症及び同様の精神的障害例えば偏執狂、分裂性
情緒精神病、精神分裂性精神病及び他の精神病の現行の
症候群的治療は神経弛緩剤を用いる薬剤治療である。神
経弛緩剤の欠点は多くの、ある程度まで不可逆である副
作用例えばパーキンソン症候群、二次的運動障害、プロ
ラクチンの増加とその障害、及び抗コリン性の副作用で
ある。更にそれは一般に情緒、欲望、意志、及び精神運
動性の障害に対して不適当な又は好ましくない影響を及
ぼす（所謂「プロダクティブ（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ）
症候群例えば幻覚又は妄想的思考に対して精神分裂症の
「ネガティブ（ｎｅｇａｔｉｖｅ）　Ｊの症候群）。

精神分裂症において、時折り高投薬量のベンゾジアゼピ
ンがその抗精神病活性に関して研究されてきた。効果が
最初に固有の不安症への効果に限定されない場合、高投
与量のベンゾジアゼピンでの治療は短期間の後に取り止
めねばならない。それは許容できないほどの副作用が現
われるか或いはさもなければ用いる治療が規則によって
許容されてない実験的投与量の範囲に入り込むからであ
る。

今回驚くことに、化合物Ａは公知の抗痙撃性及び不安症
性活性のほかに、プロダクティブ症候群ばかりでなくネ
ガティブ症候群に対しても多大な抗精神病活性を有する
ことが発見された。更にそれは非常に良好な許容性、特
に錐体外路運動性、抗コリン性及びプロラクチン誘導の
副作用の不存在が特徴である。

慢性の偏執病をもつ１０人の患者に対する１回の盲試験
に基づく精神分裂症に及ぼす効果は、化合物Ａの抗精神
病効果の例として示されるであろう。

この研究では、化合物Ａを、活性物質０．５ｍｇを含有
する錠剤の形で使用した。

ＤＳＭ−１１１の基準に従って選んだ患者に、毎日少く
とも１．５ｍｇの分割投薬量を４週間にわたって投与し
た。第１週の処置の間、この１日の投薬量はその活性及
び副作用に従って４．５ｍｇまで効果を測定する（　ｔ
ｉｔｒａｔｅ）ことができた。最適な投薬量を第２及び
３週にわたって維持し、処置の第４週には段階的に０ま
で減少させた。この処置に関する結論を第５週まで出し
た。但しこの週には偽薬を投与した。検討の日はＯ，Ｌ
　３．７．１４．２１，２８．３０及び３５日目であっ
た。処置のこれらの日のすべてにおいて、簡便精神病評
価尺度（ＢＰＲＳ：精神病症候群の指数）、コピ（Ｃｏ
ｖｉ）による不安症尺度及びラスキン（Ｒａｓｋｉｎ）
によるうつ病尺度、クリニカル−グローバル・インプレ
ッション（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　−ｇｌｏｂａｌＩ　ｍｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ）　　（ＣＧ　Ｉ　）　、活性現象及び
副作用指数に従ってデータを確認した。血液学的及び臨
床−化学的因子は処置の開始前及び化合物Ａでの処置の
完了後に、ＥＣＧ及び−数的な薬剤検査と組合せて確認
した。プロラクチンの血清量は０．７．１４、及び２１
１日目測定し、まだ錐体外路副作用はシンプソン（Ｓ　
ｈｉｍｐｓｏｎ）及びアンゲス（Ａ　ｎｇｕｓ）の尺度
に基づいて確認した。

急性再発を伴なう慢性精神分裂症の９人の男及び女を研
究に含めた。この平均年令は３３±４゜９年であり、平
均体重は６８±７．３ｋｇであり、そして平均身長は１
７２±４．８ｃｍであった。研究に入る時期に、平均７
９土６６ケ月間異常が続き、この理由のために患者は平
均５．７±３．３回入院を経験していた。異常の状態は
患者のほとんどにおいて「深刻」と評価され、その事実
はＢＰＲＳで６５点という初期点によりアンダーライン
が付されていた。

一人を除くすべての患者は化合物Ａでの処置に非常に良
く且つ従来の神経弛緩剤での処置よりも良好に反応した
（後者での処置は多くの場合見かけ上適度な投薬量のハ
ロベリドール）。プロダクティブばかりでなくネガティ
ブの精神病の徴候の数及び強さは処置の３日目から明ら
かＩこ減少した。

この臨床状態における改良はＢＰＲＳに基づいて良く理
解される。処置の開始前に平均の全得点は６５．５点で
あり、１日間の処理後６０．８．３口径３７．４．７目
抜１３．３．１４日目抜、５．２１日目抜、１１そして
２８日間の処置後、排除期間の終りに５．８点にさえも
なった。処置の第５週における偽薬では、再び僅かな増
大が記録された（３０日ニア４点、３５日、１１．２点
）。同一の傾向はＣＧＩに現われた：障害の深刻度（最
大６、最小０点）：旭置前４．９点、１日＝４．６：３
日：　３．３　；　７日：１．８：１４日：１．４；２
１日：１．２；２８日：１．ｌ；３５日番こはｌ。

２まで再び増大した。治療効果（最大３、最小０点）：
１日＝０．６点；３日：　２．２　；　７日：２゜７；
１４日：２．８；２１及び２８日＝２．９点。

不安症及びうつ病の徴候ばかりでなく、すべての徴候及
びＢＰＲＳの因子において改善が見られた。

患者の能力及び社会的行動における改善は精神病的尺度
であるばかりでなく、患者の親族及び患者自身によって
も証明された。改善は化合物Ａでの処置の終了を越えて
維持した。これは７日間の偽薬での処置後の値（３５日
）がその７日前よりもそれほど高くならなかったことか
ら理解される。

化合物Ａの非常に良好な全体的な許容性はＣＧＩに関す
る副作用に基づいて見ることができる（最悪値３、最良
値０点）：１日間処理後値は０．１点であつｔこ；３目
抜０．１，７日後０．０．１４日目抜、２、そして２１
及び２８日後それぞれ０．０点。シンプソン及びアンゲ
スによる尺度は従来の神経弛緩剤処置によって誘導され
た錐体外路障害の消失を単に意味する：１日に１．１点
：３日に１．１；７及び１４日に０．６；及び２８日に
０゜４点。血清のプロラクチン量（正常値＜２０日ｇ／
＋ａ１２）は同様の挙動を示す：０日に２１．５±１９
゜８；７日に１Ｏ９２±８．３ｉ１４日に５．７±２゜
２；及び２１日に６．７±２　、７　ｎｇ／　ｍ（１゜
この検討結果は、化合物Ａが偏執性精神分裂症における
抗精神病活性を有し、同時に際だった許容性を有するこ
とを証明している。更に錐体外路の及びプロラクチンで
誘導された副作用は観察されなかった。

本発明の範囲において、化合物Ａは好ましくは経口投与
しうる製薬学的調製剤の形で、例えば錠剤、被覆錠剤、
糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳化液
剤又は懸濁液剤の形で使用される。錠剤は投薬形として
好適である。

製薬学的調製剤の製造に対して、化合物Ａは製薬学的に
不活性な、有機又は無機担体で処理される。錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に対するそのよ
うな担体としては、例えばラクトース、トウモロコシ澱
粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩な
どが使用しうる。軟ゼラチンカプセル剤に対する適当な
担体は例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリ
オールなどである。溶液剤及びシロップ剤の製造に適当
な担体は例えば見ず、ポリオール、サッカローズ、転化
糖、グルコースなどである。

製薬学的調製物は更に保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、滲透圧を変え
るための塩、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤を含有するこ
とができる。それは他の治療学的に有用な物質、例えば
すでに言及した神経弛緩剤も含有しうる。

前述したように、化合物Ａは精神障害、特に精神分裂症
の処置に、またその悪化の防止に使用できる。投薬量は
患者の障害の深刻度、年令及び体重に従って変えるとか
できるが、勿論それぞれの場合に個々の必要量に調節さ
れるであろう。一般に経口投与の場合、１日約０．５〜
６ｍｇの投薬量が適当であるはずである。

次の例は本発明の実際的な適用に対する適当な投薬形態
を記述する。しかしながらこれは本発明の範囲をいずれ
の具合いにも限定するものではない。

使用例 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｓｍｇラク
トース　　　　　　　　　　　　１２６．５ｍｇモロコ
シ澱粉　　　　　　　　　　　５４．０ｍｇポビドン（
Ｐ　ｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ　３０　　　　　　８．０ｍｇ
カルボキシメチル澱粉ナトリウム　　１０．０ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　１．０ｍｇ２００．
０ｍｇ 化合物Ａ１ラクトース及びモロコシ澱粉を混合し、そし
てポビドンの水性及び／又はアルコール性溶液で粒状化
した。次いで乾燥し且つ粉砕した粒状物をカルボキシメ
チル澱粉ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混
合し、そして２００ｍｇの錠剤に圧縮成形した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の、ｔ−ブチル（Ｓ）−８−ブロム−１１，１２，１３
   ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ［１，
   ５−ａ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼ
   ピン−１−カルボキシレート（化合物Ａ）を、精神障害
   、特に精神分裂症の処置に、またその悪化の防止に対す
   る薬剤を製造するために使用すること。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物Ａを神経弛緩剤
   例えばハロベリドールと組合せて、精神障害、特に精神
   分裂症の処置に、またその悪化の防止に対する薬剤の製
   造のために使用すること。 ３、特許請求の範囲第１項記載の化合物Ａを治療学的有
   効量で及び治療学的に不活性な担体材料を含有する精神
   障害、特に精神分裂症の処置に及びその悪化の防止に対
   する薬剤。４、神経弛緩剤例えばハロペリトールを更な
   る活性物質として含有する特許請求の範囲第３項記載の
   薬剤。