JPH09511758A - 二環式テトラヒドロピラゾロピリジンおよび医薬としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＸが定義されている通りである式（Ｉ）の化合物。式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容され得る塩は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成の阻害並びにぜん息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道病、幹癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症病、エイズ、敗血症性ショックおよびＴＮＦの生成を伴う他の病気の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式テトラヒドロピラゾロピリジンおよび 医薬としてのその使用 本発明の背景 本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型または腫瘍壊死因子（以後Ｔ ＮＦ）の生成の選択的阻害剤であり、そのままでぜん息、関節炎、気管支炎、慢 性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、並 びにエイズ、敗血症性ショックおよびＴＮＦの生成を伴う他の病気の治療におい て有用である二環式テトラヒドロピラゾロピリジンに関する。 本発明はまた、かかる化合物を哺乳類、特にヒトにおける上記の病気の治療に おいて用いる方法、並びに該方法のために有用な医薬組成物に関する。 環式ＡＭＰが細胞内第２メッセンジャーであることが認識（「イー・ダブリュ ー・サザーランドおよびティー・ダブリュー・ラール，ファーマコル・レヴ（Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．），１９６０，１２，２６５」）されて以来、ホス ホジエステラーゼの阻害が転形および従ってある範囲の病的過程 の治療的介入のための目標となっている。より最近、別のクラスのＰＤＥが認識 されており（「ジェイ・エイ・ベアヴォおよびディー・エイチ・レイフスニダー ，チップス（ＴｉＰＳ），１９９０，１１，１５０」）、そしてそれらの選択的 阻害により薬物治療が改善される（「シー・ディー・ニコルソン、アール・エイ ・チャリスおよびエム・シャヒド，チップス（ＴｉＰＳ），１９９１，１２，１ ９」）。特に、ＰＤＥ・IV型の阻害は炎症媒介物の放出の阻害（「エム・ダブリ ュー・ヴェルグヘセ等，ジェイ・モル・セル・カーディオル（Ｊ． Ｍｏｌ．Ｃ ｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．），１９８９，１２（増補版II），Ｓ６１」）および 気道平滑筋の弛緩（「ティー・ジェイ・トーフィ，ディレクションズ・フォア・ ニュー・アンチアスマ・ドラッグズ（Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−Ａｓｔｈｍａ Ｄｒｕｇｓ），編者エス・アール・オドンネルおよび シー・ジー・エイ・パーソン，１９８８，３７，ビルクハウザー−フェアラーク 」）につながることが認識されている。かくして、ＰＤＥ・IV型を阻害するがし かしＰＤＥの他の型に対する活性には欠ける化合物は、炎症介在物の放出を阻害 し、また心臓血管の影響または血小板の影響を起こすことなく 気道平滑筋を弛緩するであろう。 ＴＮＦは、多種の感染性および自己免疫性の病気に関与すると認識されている （「ダブリュー・フリエルズ，フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ），１９９１，２８５，１９９」）。更に、ＴＮＦは敗血症および敗血症性ショ ックにおいて見られる炎症性応答の主要介在物であることが示されている（「シ ー・イー・スプーナー等，クリニカル・イミュノロジー・アンド・イミュノパソ ロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａ ｔｈｏｌｏｇｙ），１９９２，６２，Ｓ１１」）。 本発明の要約 本発明は、式 〔式中、 Ｒ¹は、水素、（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ³）アルケニル、（Ｃ³〜Ｃ⁵） シクロアルキルまたはメチレン（Ｃ³〜Ｃ⁵）シクロアルキルであり、ここで各ア ルキルまたはアルケニル基は、任意に２個までの（Ｃ¹〜Ｃ²）アルキルもしくは トリフルオロメチル基または３個までのハロゲンで置換され得、 Ｘは、酸素原子または２個の水素原子であり、 Ｒ²およびＲ³は各々独立に、水素；任意にハロゲンもしくはシアノで置換された （Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルキル；（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルキルスルホニル；（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）ア ルコキシ；ナフタリル；（Ｃ²〜Ｃ⁷）アルケニル；（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル ；（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキル（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル；（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアル キル（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキル；酸素、硫黄、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は 、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）を含有する（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）複素環式 基；（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）ヘテロシクロアルキル−（Ｗ）_d（ここで、（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）ヘテ ロシクロアルキル基は、１個もしくはそれ以上の酸素、硫黄、ＳＯ₂もしくはＮ Ｒ⁵基（ここで、Ｒ⁵は、水素、または任意にハロゲンもしくは（Ｃ¹〜 Ｃ⁴）アルキルで置換された（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）を含有し、ｄは、 ０または１であり、そしてＷは、（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキル、ＣＯまたはスルホニル である。）；ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は各々独立に、水素また は（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）；（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキルカルボニル；（Ｃ¹ 〜Ｃ⁵）アルコキシカルボニル；（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキルカルボニル（Ｃ¹〜Ｃ⁵） アルキル；（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシカルボニル（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル；（Ｃ¹〜 Ｃ⁵）アルコキシ（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル；Ｒ¹²Ｒ¹³Ｎ（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル（こ こで、Ｒ¹²およびＲ¹³は各々独立に、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキルである。 ）；または式 （ここで、ａは、０ないし５の整数であり，ｂおよびｃは、０または１であり， Ｒ⁴は独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ⁵）アルケ ニル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシ、（Ｃ³〜Ｃ⁶）シクロアルコキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＮ、 ＮＯ₂またはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立に、水素または（ Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）から選択され、Ｙは、任意に２個までの（Ｃ¹〜 Ｃ⁷）アルキルもしくは（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル基で置換された、（Ｃ¹〜Ｃ⁴ ）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ⁵）アルキレンもしくは（Ｃ²〜Ｃ⁶）アルケニルであり ，そしてＺは、酸素、硫黄、ＣＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁸（ここで、Ｒ⁸は、水素ま たは（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）；または式 （ここで、ｐは、１ないし３の整数であり、Ｗは、ヒドロキシであり、Ｒ⁹は、 （Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルである。）の基；（上記のアルキル、アルケニル、シクロ アルキル、アルコキシアルキルまたは複素環式基の各々は、任意に（Ｃ¹〜Ｃ²） アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンから成る群のうちの１〜１４個、 好ましくは１〜５個で置換されていてもよい。）の基；または式 （ここで、ｍ、ｎおよびｐは、１または２である。）の基；または式 （ここで、Ｑは、ヒドロキシである。）の基；または式 の基である。）の基から成る群から選択され、 但し、Ｒ¹がエチルでありかつＲ²が４−メチルフェニルであるときＲ³は水素、 メチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたは２−ピリジルであり得ず、また Ｒ²が４−メチルフェニルでありかつＲ³が４−フルオロフェニルであるときＲ¹ はフェニル、メチルまたはｎ−プロピルであり得ず、またＲ¹がエチルでありか つＲ²がフェニルであるときＲ³は４−クロロフェニル、４−フルオロフェニルま たは４−メチルフェニルであり得ず、Ｒ¹がエチルでありかつＲ²が４−メトキシ フェニルであるときＲ³は４−フルオロフェニルであり得ず、またＷがＣＯまた はスルホニルであるときｄは１であるとし、 Ｒ²およびＲ³は両方共が独立に、水素、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴） アルコキシ、（Ｃ²〜Ｃ⁷）アルケニル、酸素，硫黄，ＳＯ₂もしくはＮＲ⁵（ここ で、Ｒ⁵は、水素ま たは（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）を含有する（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）複素環式基、また は式 （ここで、ａは、１ないし５の整数であり、ｂおよびｃは、０または１であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ⁵）アルケニル、 （Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシ、（Ｃ³〜Ｃ⁶）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＯ₂またはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（ ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立に、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。 ）であり、Ｚは、酸素、硫黄、ＣＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁸（ここで、Ｒ⁸は、水素 または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）であり、そして基Ｙは、任意に２個まで の（Ｃ¹〜Ｃ⁷）アルキルもしくは（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル基で置換された、 （Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキレンもしくは（Ｃ²〜Ｃ⁶）アルケニル、または 式 （ここで、ｐは、１ないし３の整数であり、Ｗは、オキソまたはヒドロキシであ り、Ｒ⁹は、（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルである。）の基である。）の基、（上記のア ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキルまたは複素環式基の 各々は、任意に（Ｃ¹〜Ｃ²）アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンから 成る群のうちの１〜１４個、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい。）か ら成る群から選択されることはあり得ないことを条件とする。〕 の化合物およびそれらの薬学上許容され得る塩に関する。 上記の但し書きは、先に出願されたＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ／９４／ ００１５６における主題を除外するために加えられている。 一つの具体的態様において、本発明は、Ｒ¹が（Ｃ¹〜Ｃ³） アルキルであり、そしてＲ³が（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル、ＳＯ₂を含有する（ Ｃ⁴〜Ｃ⁷）複素環式基または式 〔ここで、ａは、１ないし５の整数であり、そしてＲ⁴は独立に、水素、ヒドロ キシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシまたはハロゲンから選択 される。〕 の基である式Ｉの化合物に関する。 別の具体的態様において、本発明は、Ｒ¹がエチルまたはイソプロピルであり 、Ｒ²がフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフ ェニル、３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェ ニル、４−ヒドロキシフェニル、シクロプロピルメチル、ベンジル、イソブチル 、イソブテニル、２−エチルフェニル、ナフタレニル、２−クロロフェニル、３ −メチルブチル、ジメチルカルバミル、１−メチルベンジル、イソプロピル、１ −ピコリル、２−ピコ リル、３−ピコリル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−クロロチオフェン −５−イルメチル、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、３，５−ジメチルイ ソオキサゾール−４−イルメチル、３−クロロベンジル、チオフェン−２−イル メチル、２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル、チオフェン−２−カルボニル、 テトラヒドロフルフリル、３−シアノベンジル、モルホリン−４−カルボニル、 イソプロピルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホニルまたは３−トリフル オロメチルフェニルであり、そしてＲ³がシクロブチル、シクロペンチル、シク ロヘキシル、３−スルホラニル、４−フルオロフェニルまたは３，４−ジクロロ フェニルである式Ｉの化合物に関する。 本発明は更に、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型および腫瘍壊死因子（Ｔ ＮＦ）の生成の阻害用、並びにぜん息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患 、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症性疾患、エイズ、敗血症性シ ョックおよびＴＮＦの生成を伴う他の病気の治療用の医薬組成物であって、製薬 的に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物、および薬学上許容され得る担 体を含む上記製薬組成物に関する。 本発明は更に、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV型および 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成の阻害方法であって、患者に有効量の式Ｉによる 化合物およびその薬学上許容され得る塩を投与することからなる上記方法に関す る。 本発明は更に、哺乳類における炎症性疾患を治療する方法であって、該哺乳類 に抗炎症量の式Ｉの化合物およびその薬学上許容され得る塩を投与することから なる上記方法に関する。 本発明は更に、ぜん息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレ ルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症病、エイズ、敗血症性ショックおよびＴＮ Ｆの生成を伴う他の病気から成る群から選択された疾患を治療または予防する方 法であって、患者に有効量の式Ｉによる化合物およびその薬学上許容され得る塩 を投与することからなる上記方法に関する。 本発明の詳細な記載 本明細書において用いられる用語“ハロゲン”は、特記しない限り、クロロ、 フルオロおよびブロモを含む。 本明細書において言及されるアルキル、アルコキシおよびアルケニル基は、特 記しない限り、直鎖状であり得、または３個もしくはそれ以上の炭素を含む場合 は直鎖状、分枝状、環状、または環状部と分枝状部もしくは直鎖状部との組合わ せであり 得る。 本発明により治療され得る“炎症性疾患”は例えば、ぜん息、慢性閉塞性肺病 、気管支炎および関節炎を含む。 本明細書において用いられるＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、特記しない限り、式Ｉに 関して上記に定義された通りである。 次の反応図式は本発明の化合物の製造を例示するが、しかしそれに制限されな い。 図式１の反応１において、式IVの２−ピロリジノン化合物を銅粉および炭酸カ リウムの存在下でアリールハライドと反応させることにより、式IVの化合物を対 応するＮ−（アリール）−２−ピロリドン化合物Ｖ（ここで、“アリール”は、 式IIの基である。）に変換される。適当なアリールハライドは、１−ヨード−も しくは１−ブロモ−４−メトキシベンゼン、３−メトキシベンゼン、２−メトキ シベンゼン、３−メチルベンゼン、４−メチルベンゼン、２−メチルベンゼン、 ３−トリフルオロメチルベンゼン、２−トリフルオロメチルベンゼン、３，４− ジメトキシベンゼンまたは３−シクロペントキシ−４−メトキシベンゼンを含む 。反応は、一般に、不活性反応条件下で約１１０℃ないし約１７０℃の範囲、好 ましくは約１５０℃で、約１４時間ないし約２２時間、好ましくは約１８時間行 われる。 図式１の反応２において、Ｒ¹ハライドを、無水非プロトン性溶媒中のマグネ シウムの懸濁液に添加する。この反応混合物を、マグネシウムの全部が消費され るまで加熱還流し、そしてその後約−１５℃ないし約１５℃の間、好ましくは約 ０℃の温度に冷却する。次いで式ＶのＮ−（アリール）−２−ピロリドン化合物 を添加し、そしてこの反応混合物を約１．５時間ない し約２．５時間の間、好ましくは約２時間撹拌しながら室温に温める。適当なア ルキルハライドは、ブロモメタン、ブロモエタンまたはブロモプロパンを含む。 好ましい無水非プロトン性溶媒は、無水エーテルである。反応が完了すると、所 望の中間体を、慣用のやり方で、例えば一緒にした有機物を水およびブラインで 最初に洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮し て白色固体の形態で容易に回収され得る沈殿物を生じせしめることにより、単離 し得る。 上記の沈殿物を非極性の非プロトン性溶媒および塩基の混合物中に分散させる ことにより、該沈殿物を式VIの対応する１，２，５，６−テトラヒドロピリジン 化合物に変換する。激しく撹拌しながら、エチルオキサリルクロライドを添加し 、そしてこの反応混合物を約１．５時間ないし約４．５時間の間、好ましくは約 ３．０時間加熱還流する。好ましい非極性の非プロトン性溶媒はベンゼンであり 、そして好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。溶媒を除去し、そして生じた 残渣をエタノール中のナトリウムアルコキシドの溶液で処理する。約１時間と約 ３時間の間、好ましくは約１．５時間還流状態に加熱した後、この混合物を減圧 下で濃縮しそして塩酸でｐＨ＝３の酸性とする。 図式１の反応３において、式VIの化合物および３−メチル−１−ｐ−トリルト リアゼンの反応混合物を非プロトン性溶媒中で加熱還流することにより、式VIの 化合物を対応する３−メトキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物 VIIに変換する。好ましい非プロトン性溶媒は、１，２−ジクロロエタンである 。反応時間は、約３０分ないし約１２０分の間、好ましくは約４５分である。 図式２の反応１において、Ｒ⁵が水素またはメチルである式VIIIの１，２，５ ，６−テトラヒドロピリジン化合物を式Ｒ³ＨＮＮＨ₂のヒドラジンと反応させる ことにより、式VIIIの化合物を対応する４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オ キソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物IXに変換する。３−ヒドロ キシおよび３−メトキシである、式VIIIの化合物の誘導体の両方共、３つの異な る反応条件の一つの下で出発物質として用いられ得る。 第１の反応条件の下で、式VIIIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合 物を無水で極性のプロトン性溶媒中でヒドラジン塩酸塩およびナトリウムアルコ キシドと反応させることにより、式VIIIの化合物を式IXの対応する化合物に変換 する。好まし いナトリウムアルコキシドはナトリウムメトキシドであり、そして好ましい無水 で極性のプロトン性溶媒は無水エタノールである。反応混合物を、約９時間ない し約１５時間の間、好ましくは約１２時間加熱還流する。 第２の反応条件の下では、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物VIII は、無水で極性のプロトン性溶媒、好ましくはエタノール中でヒドラジノ安息香 酸と反応させることにより、式VIIIの化合物を式IXの対応する化合物に変換する 。反応混合物を、約１６時間ないし約２４時間の間、好ましくは約２０時間加熱 還流する。そのようにして形成された化合物IXを極性のプロトン性溶媒、好まし くはメタノール中で約１５分ないし約４５分の間、好ましくは３０分ナトリウム メトキシドと反応させることにより、化合物IXを対応する１−（４−ベンズアミ ド）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４− ｃ］ピリジン化合物を変換し得る。極性のプロトン性溶媒を減圧下で除去し、固 体残渣は非極性の非プロトン性溶媒、好ましくはベンゼン中に懸濁し、そしてそ の後非極性溶媒を減圧下で除去する。生じた乾燥固体を冷エーテル中に懸濁しそ してオキサリルクロライドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドで処理し、そして約３０分ないし約９０分の間、好ましくは６０分間撹拌 する。次いで溶媒を除去し、そして粗製残渣を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解 する。生じた溶液を、約−１０℃ないし約１０℃の間、好ましくは０℃の温度に て撹拌しながら水酸化アンモニウムに滴下添加する。 第３の反応条件の下では、式VIIIの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化 合物を極性のプロトン性溶媒、好ましくはメタノール中でヒドラジン塩酸塩と反 応させることにより、式VIIIの化合物を式IXの対応する化合物に変換する。反応 混合物を、溶媒の全部が除去されるまで窒素の温和な流れ下で約７０℃ないし約 １１０℃の間、好ましくは約９０℃の温度に加熱する。次いでこの混合物をその まま、約３０分ないし約９０分の間、好ましくは６０分の時間約１２０℃ないし １８０℃の間、好ましくは約１５０℃の温度に加熱する。 そのようにして形成された式IXの化合物を極性の非プロトン性溶媒、好ましく はアセトニトリルに溶解し、その溶液を水中の硝酸セリウム（IV）アンモニウム の溶液と約−１５℃ないし約１５℃の間、好ましくは約０℃の温度にて約２０分 ないし約５０分の間、好ましくは約３５分間反応させることにより、式 IXの化合物をＲ²が式IIの基以外である対応する６−Ｒ²−４，５，６，７−テト ラヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物に変換し 得る。反応が完了すると、この混合物を水で希釈し、そしてエチルアセテートで 抽出する。次いで、一緒にした有機物は、飽和重炭酸ナトリウムおよび次いで亜 硫酸ナトリウムで洗浄する。そのようにして形成された化合物は極性の非プロト ン性溶媒好ましくはテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウムで処理し、加熱還 流しそして約３０分ないし約６０分の間、好ましくは４５分間撹拌する。この反 応混合物を約２０℃ないし約３０℃の間、好ましくは約２５℃の温度に冷却し、 そして式Ｒ²ハライド（ここで、Ｒ²は、式IIの基以外の、式Ｉに関して定義され た通りである。）のアルキルハライドを添加する。この反応混合物を撹拌し、そ して約１２時間ないし約２０時間の間、好ましくは１６時間加熱還流する。 図式２の反応２において、２−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物IXを非極性の非プロトン性溶媒、好ま しくはエーテル中で還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムと反応させ ることにより、式IXの化合物を式Ｘの対応する化合物に変換する。反応混 合物を、約１２時間ないし約２０時間の間、好ましくは１６時間撹拌する。次い で水および塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを添加し、そしてこの反応混合物 を約１．５時間ないし約２．５時間の間、好ましくは２時間撹拌しそして濾過す る。濾液を濃縮すると白色固体が生ずる。 本化合物またはそれらの薬学上許容され得る塩の、ホスホジエステラーゼIV（ ＰＤＥ₄）を阻害しそして従って炎症性疾患を治療するための有効性を示す能力 は、次のin vitroアッセイにより示される。 生物学的アッセイ （ヒトの肺のＰＤＥ_IV） ３０〜４０グラムのヒトの肺組織を、５０ｍｌのｐＨ７．４のＴｒｉｓ／フェ ニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）／スクロース緩衝液中に入れ、 そしてテクマー・ティシュマイザー（Ｔｅｋｍａｒ Ｔｉｓｓｕｍｉｚｅｒ）（ 登録商標）（テクマー・カンパニー社，７１４３ケンパーロード・シンシナチ・ オハイオ４５２４９）を用いて全速度にて３０秒間ホモジナイズする。このホモ ジネートを、４８，０００×ｇにて７０分間４℃にて遠心分離する。この上澄み 液を０．２２μｍ フィルターを通じて２回濾過し、そしてｐＨ７．４のＴｒｉｓ／ＰＭＳＦ緩衝液 で前もって平衡化したＭｏｎｏ−ＱＦＰＬＣカラム（ファーマシア・ＬＫＢ・バ イオテクノロジー社，８００センテニアル・アヴェニュー・ピスカタウェイ・ニ ュージャージー０８８５４）に適用する。１ｍｌ／分の流速でサンプルを該カラ ムに適用し、そしてその後２ｍｌ／分の流速を用いて引き続いて洗浄および溶離 を行う。該ｐＨ７．４のＴｒｉｓ／ＰＭＳＦ緩衝液中でＮａＣｌ濃度を段階的に 上昇させて、サンプルを溶離させる。８ｍｌの画分を集める。［³Ｈ］ｃＡＭＰ 加水分解および該加水分解を阻害する公知のＰＤＥ_IV阻害剤（例えば、ロリプラ ム）の能力により決定される比ＰＤＥ_IV活性について、画分をアッセイする。適 切な画分をプールし、エチレングリコール（２ｍｌエチレングリコール／５ｍｌ 酵素製剤）で希釈し、そして使用時まで−２０℃にて貯蔵する。 化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度に溶解し、そして水中に１：２５に希釈 する（４００μＭ化合物，４％ＤＭＳＯ）。更なる段階希釈を４％ＤＭＳＯ中に て行って、所望の濃度を達成する。アッセイ管中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％であ る。二重反復において、次のものを順番に１２×７５ｍｍガラス管に添 加する（濃度はすべて、アッセイ管中の最終濃度として与えられている。）。 ｉ）２５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（対照およびブランクの場合１％） ii）２５μｌのｐＨ７．５のＴｒｉｓ緩衝液 iii）［³Ｈ］ｃＡＭＰ（１μＭ） iv）２５μｌのＰＤＥ_IV酵素（ブランクの場合、酵素は、沸騰水中で５分間予備 インキュベートされる。） これらの反応管を振とうしそして水浴（３７℃）中に２０分間置き、その時点 で該管を沸騰水浴中に４分間置くことにより反応を停止させる。洗浄緩衝液（０ ．５ｍｌ，０．１Ｍの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンス ルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／０．１ＭのＮａＣｌ，ｐＨ８．５）を、氷浴上の各管 に添加する。各管の内容物を、洗浄緩衝液で前もって平衡化されたアフィーゲル （Ａｆｆｉ−Ｇｅｌ）６０１カラム（バイオラッド・ラボラトリーズ社，ピー・ オー・ボックス１２２９，８５Ａマーカスドライブ・メルヴィル・ニューヨーク １１７４７）（ボロネートアフィニティーゲル，１ｍｌ床容量）に添加する。［³ Ｈ］ｃＡＭＰを２×６ｍｌの洗浄緩 衝液で洗浄し、そして次いで［³Ｈ］５′ＡＭＰを４ｍｌの０．２５Ｍ酢酸で溶 離させる。渦動させた後、この溶出液の１ｍｌを適当なバイアル中の３ｍｌのシ ンチレーション液に添加し、渦動させ、そして［³Ｈ］について計数する。 ＩＣ₅₀は、［³Ｈ］ｃＡＭＰの［３Ｈ］５′ＡＭＰへの特異的加水分解の５０％ を阻害する化合物の濃度と定義される。 （ＴＮＦ） 本化合物またはそれらの薬学上許容され得る塩の、ＴＮＦの生成を阻害しそし て従ってＴＮＦの生成を伴う病気を治療するための有効性を示す能力は、次のin vitroアッセイにより示される。 ヒト志願者からの末梢血液（１００ｍｌ）を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤ ＴＡ）中に集める。単核細胞をフィコル／ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ／Ｈｙｐａ ｑｕｅ）により単離し、そして不完全ＨＢＳＳ中で３回洗浄する。細胞を、前も って温められたＲＰＭＩ（５％ＦＣＳ、グルタミン、ｐｅｎ／ｓｔｅｐおよびナ イスタチンを含有する。）中に１ｍｌ当たり１×１０⁶細胞の最終濃度に再懸濁 させる。単球を、２４−穴平板 において１．０ｍｌ中１×１０⁶細胞として平板培養する。これらの細胞を２時 間３７℃（５％二酸化炭素）にてインキュベートして該平板に付着させ、その後 非付着性細胞を温和な洗浄により除去する。次いで、試験化合物（１０μｌ）を これらの細胞に各々３〜４通りの濃度にて添加し、そして１時間インキュベート する。ＬＰＳ（１０μｌ）を適切な穴に添加する。平板を一夜（１８時間）３７ ℃にてインキュベートする。このインキュベーション期間の終わりに、ＴＮＦを サンドウィッチＥＬＩＳＡ（アール・アンド・ディー・クオンティカイン・キッ ト（Ｒ＆Ｄ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｋｉｔ））により分析した。ＩＣ₅₀の測定 を、線形回帰分析に基づいて各化合物について行う。 本発明の化合物の薬学上許容され得る酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃ 、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、Ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ 、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸およびコハク酸で形成される塩を含むが、し かしそれらに制限されない。Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ⁶でありそしてＲ⁶が水素である式Ｉの 本発明の化合物の薬学上許容され得るカチオン塩は、ナトリウム、カリウム、カ ルシウム、マグネシ ウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグル カミン（メグルミン）、エタノールアミンおよびジエタノールアミンの塩を含む が、しかしそれらに制限されない。 炎症性疾患の治癒的または予防的治療の目的でヒトへ投与する際、式Ｉの化合 物およびそれらの薬学上許容され得る塩（以後、本発明の活性化合物とも称され る。）の経口投与量は、一般に、平均的成人患者（７０ｋｇ）に対して１日につ き０．１〜１００ｍｇの範囲にある。かくして、典型的成人患者の場合、個々の タブレットまたはカプセルは、適当な薬学上許容され得る賦形剤または担体中に ０．１〜５０ｍｇの活性化合物を含有する。静脈内投与の場合の投与量は、典型 的には、要求に応じて１回投与当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。鼻腔内 または吸入投与の場合は、投与量は、一般に、０．１〜１％（ｗ／ｖ）溶液とし て処方される。実際には、医師が個々の患者について最も適当である実際の投与 量を決定し、しかしてそれは特定の患者の年令、体重および応答とともに変動す るであろう。上記の投与量は平均的ケースの例示であるが、しかし無論より多い またはより少ない投与量範囲が有益である個々の事例があ り得、そしてかかる投与量はすべて本発明の範囲内にある。 ＴＮＦの阻害のためにヒトへ投与する場合、経口的、非経口的および局所的を 含めて種々の慣用の経路が用いられ得る。一般に、活性化合物は、１日当たり患 者の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜２５ｍｇの間、好ましくは約０．３〜５ｍ ｇ／ｋｇの投与量にて経口的にまたは非経口的に投与されよう。しかしながら、 投与量は、患者の状態に依り必ず変動するであろう。いずれにしても、投与に責 任のある者が、個々の患者について適切な投与量を決定しよう。 ヒトへの使用について、本発明の活性化合物は単独で投与され得るが、しかし 一般に、投与の意図された経路および標準的製薬プラクティスに関して選択され た薬学的希釈剤または担体との混合物にて投与されよう。例えば、それらは、デ ンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態にて、または単 独にてもしくは賦形剤と混合してのいずれかのカプセルもしくはオーバル（ｏｖ ａｌｅｓ）にて、または風味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは 懸濁液の形態にて投与され得る。それらは、非経口的に例えば静脈内に、筋肉内 にまたは皮下に注射され得る。非経口投与用には、それらは無 菌水溶液の形態にて最良に用いられ、該溶液は、他の物質例えば該溶液を等張性 にするのに十分な塩またはグルコースを含有し得る。 本発明は、薬学上許容され得る希釈剤または担体と一緒に式Ｉの化合物および その薬学上許容され得る塩を含んでなる製薬組成物をも提供する。 本発明を次の例により説明するが、しかし本発明はそれらの詳細に制限されな い。 例１ １−シクロヘキシル−３−エチル−６−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン メタノール（１５ｍｌ）中の３−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）− ２−オキソ−４−プロピオニル−１，２，５，６−ピリジン（０．８０グラム， ２．８ミリモル）およびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．５４グラム，３ ．６ミリモル）の溶液を、溶媒の全部が除去されるまで窒素の温和な流れ下で９ ０℃に温めた。次いで、この混合物をそのまま、窒素下で１時間おおよそ１５０ ℃に加熱した。室温に冷却後、この混合物をエーテル中に溶解しそして１Ｎ塩酸 および次いでブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。溶 離剤として１：１のエチルアセテート／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロ マトグラフィーにより、０．４７グラムの標題化合物が黄色油として得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．２０〜１．５２（ｍ，６Ｈ，１． ２３におけるｔを含む，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ，１ Ｈ）、１．８０〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９７ （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｔｔ，Ｊ＝４．３および１１．３Ｈ ｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂について計算値［Ｍ⁺］：３５３．２１０ ３、測定値：３５３．２０９４。 例２〜１６ 例１の処理操作と同様にして、適切なヒドラジン塩酸塩と所要の４−アルカノ イル−３−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンとの 反応により、式IXの次の化合物が得られる。 再結晶溶媒：^aエチルアセテート／ペンタン，^bエチルエーテル／ペンタン，^c イソプロピルエーテル／ペンタン，^dエチル／アセテート／石油エーテル，^eエチ ルアセテート，^fエチルアセテート／ヘキサン。 例１７ ３−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン ５０ｍｌのエーテル中の３−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−１−（ ４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ− ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．３グラム，０．８２ミリモル）の溶液に 、撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウム（３３ｍｇ，０．８６ミリモル） を添加した。１６時間の撹拌後、水（０．５ｍｌ）および次いで３Ｎ水酸化ナト リウム（１ｍｌ）を添加した。２時間の撹拌後、白色沈殿物をセライトを通じて 濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。溶離剤として１：３のエチルアセテー ト／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、０． １２グラムの標題化合物が淡黄色ペーストと して得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．２８（ｔ，Ｊ＝７ ．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、６．８４〜６．９９（ｍ，６Ｈ）、７．３６ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ⁺］：３５２。 例１８ 例１７の処理操作と同様にして適切な７−オキソ−２，５，６，７−テトラヒ ドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと水素化アルミニウムリチウムと の反応により、式IXの次の化合物が得られる。 例１９ １−シクロペンチル−３−エチル−６−ベンジル−７−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−シクロペンチル−３−エチル−７−オキソ−４，５ ，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．１２グ ラム，０．５１ミリモル）の溶液を、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３２ミ リグラム，０．７７ミリモル）で処理する。周囲温度にて１時間にわたって撹拌 した後、ベンジルブロマイド（０．２２グラム，１．２９ミリモル）を添加する 。４時間後、この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてエチルアセテートで 抽出する。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥し、そして減圧下で濃縮する。１：４のエチルアセテート／ヘキサンで溶離 するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０．１３グラムの標題化合物 が無色の油として得られる。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋］：３２４。 例２０〜６８ 例１９の処理操作と同様にして、ＤＭＦ中で１−シクロペンチル−３−エチル −７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ ピリジンを水素化ナトリウムと反応させ、次いで所要の求電子試薬を添加すると 、Ｒ¹＝エチルおよびＲ³＝シクロペンチルである式IXの次の化合物が得られる。 例６９ ６−（２−クロロチオフェン−５−イル）メチル−３−エチル−１−（４−フル オロフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ ［３，４−ｃ］ピリジン 例１９の処理操作と同様にして、３−エチル−１−（４−フルオロフェニル） −７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ ピリジンと２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェンとの反応により、標題 化合物が得られる。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９０。 例７０ ３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−（チオフェン− ２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピ リジン 例１９の処理操作と同様にして、３−エチル−１−（４−フルオロフェニル） −７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ ピリジンと２−クロロメチルチオフェンとの反応により、標題化合物が得られる 。ｍｐ１０６〜７℃，ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６。 例７１ １−シクロペンチル−３−エチル−６−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル ）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ ］ピリジン 酢酸（１０ｍｌ）中のＨＢｒの３０％溶液中の１−シクロペンチル−３−エチ ル−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．３２グラム，０ ．９１ミリモル）の溶液を、９５℃にて撹拌する。２４時間後、この混合物を減 圧下で濃縮し、エチルアセテート中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。イソプ ロピルエーテルからの再結晶により、０．１５グラムの標題化合物が得られる。 ｍｐ１８１〜２。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０。元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂についての計 算値：Ｃ（７０．７７）、Ｈ（７．４２）、Ｎ（１２．３８）、測定値：Ｃ（７ １．０３）、Ｈ（７．４９）、Ｎ（１２．６０）。 例７２〜７８ 例７１の処理操作と同様にして、所要のメトキシフェニル置換された４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンと氷酢酸中の３ ０％ＨＢｒとの反応により、式IXの次の化合物が得られる。 例７９ ６−アセトニル−１−シクロペンチル−３−エチル−７−オキソ−４，５，６， ７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン ジオキサン（２５ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の１−シクロペンチル−３− エチル−６−メタリル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ ラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．１２グラム，０．４１ミリモル）の溶液を 、炭酸カリウム（０．０３５グラム）および次いで水（１００ｍｌ）中のＮａＩ Ｏ₄（２．１ｇ）およびＫＭｎＯ₄（０．０２６グラム）の溶液３３ｍｌで処理す る。１時間後、この混合物をエーテルで抽出する。一緒にしたエーテル層をブラ インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。溶離剤と して１：３のエチルアセテート／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上でのクロ マトグラフィーにより、０．０４２グラムの標題化合物が無色の油として得られ る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０。 例８０ １−シクロペンチル−３−エチル−６−（２−ヒドロキシプロピル）−７−オキ ソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン ０℃における無水メタノール（２ｍｌ）中の６−アセトニル−１−シクロペン チル−３−エチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾ ロ［３，４−ｃ］ピリジン（３０ミリグラム，０．１０ミリモル）の溶液を、ホ ウ水素化ナトリウム（３８ミリグラム）で処理する。１５分後、水性飽和塩化ア ンモニウムを添加し、そしてこの混合物をエーテルで抽出する。一緒にしたエー テル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮す る。溶離剤として１：２のエチルアセテート／ヘキサンを用いるシリカゲルカラ ム上でのクロマトグラフィーにより、２０ミリグラムの標題化合物が無色の油と して得られる。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２。 例８１ ６−（アセトン−１−イルオキシム）−１−シクロペンチル−３−エチル−７− オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジ ン 無水ピリジン（５ｍｌ）中の６−アセトニル−１−シクロペンチル−３−エチ ル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ ］ピリジン（０．１５グラム）の溶液を、周囲温度にてヒドロキシルアミン塩酸 塩（０．０４０グラム）で処理する。２０時間後、この混合物を減圧下で濃縮し 、そして次いでエチルアセテート中に懸濁させる。この懸濁液を水およびブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。イソプロピルエ ーテルからの再結晶により、０．１０グラムの標題化合物が白色固体として得ら れる。ｍｐ１４７〜９℃。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５。分析Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂について の計算値：Ｃ（６３．１３）、Ｈ（７．９４）、Ｎ（１８．４１）、測定値：Ｃ （６２．８０）、Ｈ（８．２０）、Ｎ（１８．５５）。 例８２ ６−（Ｏ−アミノカルボニルオキシムアセトニル）−１−シクロペンチル−３− エチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ −ｃ］ピリジン ０℃におけるＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−（オキシムアセトニル）−１−シクロ ペンチル−３−エチル−７−オキソ−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．１０グラ ム）の溶液を、クロロスルホニルイソシアネート（７０ミリグラム）で処理する 。２５℃にて１時間の撹拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、エチルアセテート 中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして減圧下 で濃縮する。１：３のエチルアセテート／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム 上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物が淡黄色油として得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３４８。 例８３〜８６ 例１９の処理操作と同様にして、ＤＭＦ中で１−シクロペンチル−４，５，６ ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを水素化ナトリウ ムと反応させ、次いで所要の求電子試薬を添加すると、Ｒ¹＝エチルおよびＲ³＝ シクロペンチルである式Ｘの次の化合物が得られる。 製造例１ ４−イソブチリル−３−メトキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，２，５，６ −テトラヒドロピリジン 無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の蒸留したてのジイソプロピルアミン（ ０．１６ｍｌ，２．２１ミリモル）の溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、そして ２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．８５ｍｌ，２．１１ミリモル）で処理した 。１５分後、この混合物を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（４ｍ ｌ）中の４−プロピオニル−３−メトキシ−１−フェ ニル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．５２グラム， ２．０ミリモル）の予冷却溶液をカニューレを介して滴下添加した。おおよそ２ ０分後、この明橙赤色溶液にヨウ化メチル（０．２０ｍｌ，３．０ミリモル）を 添加し、そしてこの混合物を２．５時間かけて室温になるようにした。この反応 混合物を飽和水性塩化アンモニウム中に注ぎ、そして有機層をブラインで洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。溶離剤として １：４のエチルアセテート／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上でのクロマト グラフィーにより、０．１２グラムの標題化合物が黄色油としてとして得られ、 ０．１グラムの出発物質が回収される。¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）１．１５（ｄ，６Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、３．４７（七重線，１Ｈ）、 ３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、７．２１〜７．４５（ｍ，５Ｈ ）。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ⁺］２７４。 製造例２〜３ 製造例１の処理操作と同様にして、適切な３−メトキシ−２−オキソ−４−プ ロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンとリチウムジイソプロピル アミンおよびヨウ化メチル との反応により、式VIIの次の化合物が得られる。 製造例４ ３−メトキシ−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル− １，２，５，６−テトラヒドロピリジン １，２−ジクロロエタン中の３−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）− ２−オキソ−４−プロピオニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（５． ９グラム，２３ミリモル）および３−メチル−１−ｐ−トリルトリアジン（５． １グラム，３４ミリモル）の溶液を、４５分間加熱還流した。この混合物を室温 に冷却しそして水中に注ぎ、そして６Ｎ塩酸で酸性とした。水性層をメチレンク ロライドで３回抽出し、そして一緒にした有機物を１Ｎ塩酸および次いで水およ びブラインで洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生じた定量的 量の褐色油は薄層クロマトグラフィーおよび¹Ｈ−ＮＭＲによればほぼ純粋であ り、そして精製することなく用いた。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） １．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｔ ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，４Ｈ） 。ＭＳ［Ｍ⁺］２７３。 製造例５〜１４ 製造例４の処理操作と同様にして、適切な３−ヒドロキシ−１−アリール−２ −オキソ−４−アルカノイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンと３−メ チル−１−ｐ−トリルトリアジンとの反応により、式VIの次の化合物が得られる 。 製造例１５ ３−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−４−プロピオニル −１，２，５，６−テトラヒドロピリジン ３０ｍｌの無水エーテル中のマグネシウム屑（１．９グラム，７９ミリモル） の懸濁液に、撹拌しながらブロモエタン（５．９ｍｌ，７９ミリモル）を滴下添 加した。おおよそ１ｍｌを添加した後、温和な還流を開始させた。マグネシウム の すべてが消費された後、この反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮ−（３−メチ ルフェニル）−２−ピロリドン（８．７グラム，５０ミリモル）を一度に添加し た。室温に温めそして２時間撹拌した後、この反応混合物を氷上に注ぎ、そして エチルアセテートで抽出した。一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して８．８グラムの白 色固体が得られる。 上記の固体を４０ｍｌのベンゼンおよび８６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムの混 合物中に分散し、そして機械的に激しく撹拌しながらエチルオキサリルクロライ ド（７．２ｍｌ，６４ミリモル）を添加した。１．５時間にわたって還流状態に て撹拌した後、層の分離を行い、そして水性層をエチルアセテートで抽出した。 一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾過し、そして減圧下で濃縮して琥珀色油が得られる。ＧＣＭＳ［Ｍ⁺］３０５ 。 上記の中間体を２０ｍｌの無水エタノール中に溶解し、そしてメタノール中の ナトリウムメトキシドの溶液（１０ｍｌの無水メタノールにナトリウム（１．０ グラム）を注意深く添加して調製した。）で処理した。１．５時間にわたって還 流状態に て撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして１００ｍ１の水を添加した 。この混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性とし、そしてにぶい黄色沈殿物を濾過し そして水で洗浄した。７５ｍｌのイソプロピルエーテルからの再結晶により、６ ．８グラムの淡黄色結晶が得られる。ｍｐ１１５〜１１６°。¹Ｈ−ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．８２（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ，２Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ⁺］２５９。 製造例１６〜２９ 製造例１５と同様にして、適切な２−ピロリジノンを所要のアルキルマグネシ ウムブロマイドと反応させ、次いでエチルオキサリルクロライドおよび塩基で処 理すると、式VIの次の化合物が得られる。 製造例３０ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−ピロリドン ２−ピロリドン（１５．０グラム，１７６ミリモル）、２−ヨードアニソール （７．６ｍｌ，５９ミリモル）、銅粉（７．５グラム，１１７ミリモル）および 炭酸カリウム（８．１グラム，５９ミリモル）の混合物を、１５０℃にて窒素下 で撹拌する。１８時間後、この反応混合物を、１：１のエチルアセテート／ヘキ サンで溶離するシリカゲルの６×１５ｃｍパッドを通じて濾過して、淡黄色油を 得た。未反応試薬を真空蒸留（０．６ｍｍ，８０〜１００℃）により除去して、 ９．２グラムの標題化合物が蜂蜜様の油として得られる。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．２０（五重線，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、３． ７５（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．９３〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、 ７．２５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ⁺］１９１。 製造例３１〜３９ 製造例３０と同様にして、適切なヨード−またはブロモベンゼンと２−ピロリ ジノンとの反応により、式Ｖの次の化合物が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＺ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＺ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中、 Ｒ¹は、水素、（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ³）アルケニル、（Ｃ³〜Ｃ⁵） シクロアルキルまたはメチレン（Ｃ³〜Ｃ⁵）シクロアルキルであり、ここで各ア ルキル基またはアルケニル基は、任意に２個までの（Ｃ¹〜Ｃ²）アルキルもしく はトリフルオロメチル基または３個までのハロゲンで置換され得、 Ｘは、酸素原子または２個の水素原子であり、 Ｒ²およびＲ³は各々独立に、水素、任意にハロゲンもしくはシアノで置換された （Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴） アルキルスルホニル、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルコキシ、ナフタリル、（Ｃ²〜Ｃ⁷）ア ルケニル、（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル、（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキル（Ｃ³〜Ｃ⁷）シ クロアルキル、（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキル、酸素，硫黄 ，ＳＯ₂もしくはＮＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルであ る。）を含有する（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）複素環式基、（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）ヘテロシクロアルキル −（Ｗ）_d（ここで、（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）ヘテロシクロアルキル基は、１個もしくはそ れ以上の酸素、硫黄、ＳＯ₂もしくはＮＲ⁵基（ここで、Ｒ⁵は、水素、または任 意にハロゲンもしくは（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルで置換された（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキル である。）を含有し、ｄは、０または１であり、そしてｗは、（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アル キル、ＣＯまたはスルホニルである。）、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰および Ｒ¹¹は各々独立に、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）、（Ｃ¹〜Ｃ⁵） アルキルカルボニル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシカルボニル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキ ルカルボニル（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシカルボニル（Ｃ¹ 〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシ（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｎ （Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル（ここで、Ｒ¹²およびＲ¹³は各々独立に、水素または（Ｃ¹ 〜Ｃ⁵）アルキルである。）、または式 （ここで、ａは、０ないし５の整数であり、ｂおよびｃは、０または１であり、 Ｒ⁴は独立に、水素、ヒドロキシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ⁵）アルケ ニル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシ、（Ｃ³〜Ｃ⁶）シクロアルコキシ、ハロゲン、ト リフルオロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＮ、 ＮＯ₂またはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立に、水素または（ Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）から選択され、Ｙは、任意に２個までの（Ｃ¹〜 Ｃ⁷）アルキルもしくは（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル基で置換された、（Ｃ¹〜Ｃ⁴ ）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ⁵）アルキレンもしくは（Ｃ²〜Ｃ⁶）アルケニルであり 、そしてＺは、酸素、硫黄、ＣＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁸（ここで、Ｒ⁸ は、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）である。）、または式 （ここで、ｐは、１ないし３の整数であり、Ｗは、ヒドロキシであり、Ｒ⁹は、 （Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルである。）の基、（しかも上記のアルキル、アルケニル、 シクロアルキル、アルコキシアルキルまたは複素環式基の各々は、任意に（Ｃ¹ 〜Ｃ²）アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンから成る群のうちの１〜 １４個、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい。）、または式 （ここで、ｍ、ｎおよびｐは、１または２である。）の基、または式 （ここで、Ｑは、ヒドロキシである。）の基、または式 の基である。）の基から成る群から選択され、 但し、Ｒ¹がエチルでありかつＲ²が４−メチルフェニルであるときＲ³は水素、 メチル、フェニル、４−フルオロフェニルまたは２−ピリジルであり得ず、また Ｒ²が４−メチルフェニルでありかつＲ³が４−フルオロフェニルであるときＲ¹ はフェニル、メチルまたはｎ−プロピルであり得ず、またＲ¹がエチルでありか つＲ²がフェニルであるときＲ³は４−クロロフ ェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メチルフェニルであり得ず、Ｒ¹がエ チルでありかつＲ²が４−メトキシフェニルであるときＲ³は４−フルオロフェニ ルであり得ず、またＷがＣＯまたはスルホニルであるときｄは１であるとし、 Ｒ²およびＲ³は両方共が独立に、水素、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ¹⁴） アルコキシ、（Ｃ²〜Ｃ⁷）アルケニル、酸素，硫黄，ＳＯ₂もしくはＮＲ⁵（ここ で、Ｒ⁵は、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）を含有する（Ｃ⁴〜Ｃ⁷ ）複素環式基、または式 （ここで、ａは、１ないし５の整数であり、ｂおよびｃは、０または１であり、 Ｒ⁴は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ²〜Ｃ⁵）アルケニル、 （Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシ、（Ｃ³〜Ｃ⁶）シクロアルコキシ、ハロゲン、トリフル オロメチル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁶Ｒ⁷、ＮＯ₂またはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（ ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は各 々独立に、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキルである。）であり、Ｚは、酸素、硫 黄、ＣＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁸（ここで、Ｒ⁸は、水素または（Ｃ¹〜Ｃ⁴）アルキ ルである。）であり，そして基Ｙは、任意に２個までの（Ｃ¹〜Ｃ⁷）アルキルも しくは（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアルキル基で置換された、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキレンも しくは（Ｃ²〜Ｃ⁶）アルケニルである。）、または式 （ここで、ｐは、１ないし３の整数であり、Ｗは、オキソまたはヒドロキシであ り、Ｒ⁹は、（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルである。）の基、（しかも上記のアルキル、 アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキルまたは複素環式基の各々は、 任意に（Ｃ¹〜Ｃ²）アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンから成る群の うちの１〜１４個、好ましくは１〜５個で置換されていてもよい。）から成る群 から選択されることはあり得ないことを条件とする。〕 の化合物およびその薬学上許容され得る塩。 ２． Ｒ¹が（Ｃ¹〜Ｃ³）アルキルであり、そしてＲ³が（Ｃ³〜Ｃ⁷）シクロアル キル、ＳＯ₂を含有する（Ｃ⁴〜Ｃ⁷）複素環式基または式 〔ここで、ａは、１ないし５の整数であり、そしてＲ⁴は独立に、水素、ヒドロ キシ、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルキル、（Ｃ¹〜Ｃ⁵）アルコキシまたはハロゲンから選択 される。〕 の基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ｒ¹がエチルまたはイソプロピルであり、Ｒ²がフェニル、２−メチルフェ ニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２ −ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、シ クロプロピルメチル、ベンジル、イソブチル、イソブテニル、２−エチルフェニ ル、ナフタレニル、２−クロロフェニル、３−メチルブチル、ジメチルカルバミ ル、１−メチルベンジル、イソプ ロピル、１−ピコリル、２−ピコリル、３−ピコリル、２−メチル−５−クロロ フェニル、２−クロロチオフェン−５−イルメチル、２−ヒドロキシ−５−メチ ルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル、３−クロロ ベンジル、チオフェン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル 、チオフェン−２−カルボニル、テトラヒドロフルフリル、３−シアノベンジル 、モルホリン−４−カルボニル、イソプロピルスルホニル、４−メトキシフェニ ルスルホニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルであり、そしてＲ³がシク ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−スルホラニル、４−フルオロ フェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである、請求の範囲第１項に記載の化 合物。 ４． ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の 生成の阻害、並びにぜん息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道病、幹癬、アレ ルギー性鼻炎、皮膚炎および他の炎症病、エイズ、敗血症性ショックおよびＴＮ Ｆの生成を伴う他の病気の治療用の医薬組成物であって、薬学的に有効な量の請 求の範囲第１項に記載の化合物、および薬学上許容され得る担体を含む上記医薬 組成物。 ５． ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の 生成の阻害方法であって、患者に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投 与することからなる上記方法。 ６． ぜん息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道病、幹癬、アレルギー性鼻炎 、皮膚炎および他の炎症病、エイズ、敗血症性ショックおよびＴＮＦの生成を伴 う他の病気から成る群から選択された疾患を治療または予防する方法であって、 患者に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することからなる上記方 法。