JPH09510968A

JPH09510968A - （１Ｈ−テトラゾル−５−イル）テトラゾロ〔１，５−ａ〕キノリン類およびナフチリジン類の製造方法

Info

Publication number: JPH09510968A
Application number: JP7525156A
Authority: JP
Inventors: オムステツド，ケイ・ケイ
Original assignee: メリル．フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 1997-11-04
Also published as: NO964009D0; CN1144527A; DK0751945T3; IL113075A0; HUP9774612A2; NO964009L; GR3027563T3; EP0751945A1; ES2120185T3; AU686761B2; ATE167863T1; WO1995026348A1; DE69503229T2; FI963808A; KR970702278A; DE69503229D1; HU9602614D0; ZA952287B; FI963808A0; AU1845495A

Abstract

(57)【要約】下記の反応スキーム：（式中、ｎは０、１または２であり；ＲはC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、ハロゲン、メチルメルカプト、メチルスルホニルであるか、または２個のＲは一緒になってメチレンジオキシであることができ；Ｂは窒素またはCHのいずれかであり；Ｘは適当な脱離基であり；Ｍは低級アルカリ金属陽イオンである；但しＲがメチルメルカプトまたはメチルスルホニルである場合にはｎは１でなければならない）による方法。

Description

【発明の詳細な説明】（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）テトラゾロ［1,5-a］キノリン類およびナフチリジン類の製造方法発明の背景本発明は２個のテトラゾール環を有していて、それらのテトラゾール環のうちの１個は縮合して三環式環系になっておりそして第２のものは前記環系上にある１個の置換基であるところの化合物の製造方法に関する。米国特許No.4,496,569 号に記載された類似化合物は抗アレルギー剤として知られた有用性を有する。特に、それらは抗原抗体反応が疾患の原因である病気例えば外因性喘息、枯草熱、蕁麻疹、湿疹またはアトピー性皮膚炎および上気道疾患例えばアレルギー性鼻炎の治療に有用である。従来、多環系中のニトリル置換基のアジド反応によるテトラゾールへの変換には酸促進剤例えば塩化アンモニウムの存在が必要であると信じられていた。第１順位の環がさらに１個の１−α−脱離基およびまた１個のニトリル置換基をも有するキノリンまたはナフチリジンの二環式環系において、アジドとの反応ではニトリルがテトラゾールで置換された三環式のテトラゾール縮合化合物が得られた。典型的には、アルカリアジドまたはテトラアルキルアジドが通常のアジド源として使用される。しかし、アルカリアジドおよびテトラアルキルアジドは、多環系中のニトリル置換基を対応するテトラゾールに変換するのに十分反応性のあるアジド形態であるとは考えられていなかった。すなわち、ナトリウムアジドをより反応性のあるアンモニウムアジドまたはヒドラゾ酸に変換し、次いでそれをニトリルとより容易に反応させてテトラゾールを得るため塩化アンモニウムが必要であると信じられていた。しかし、アンモニウムアジドおよびヒドラゾ酸の両方とも有毒で、ショックに不安定であり、そしてヒドラゾ酸は極めて揮発性であるために、合成スキーム中におけるこれらの化合物の生成および／または使用を回避することが望まれている。発明の要約本発明は式：（式中、ｎは０、１または２であり；ＲはC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、低級ハロゲン、メチルメルカプト、メチルスルホニルであるか、または２個のＲは一緒になってメチレンジオキシであることができ；Ｂは窒素またはCHのいずれかである；但しＲがメチルメルカプトまたはメチルスルホニルである場合にはｎは１でなければならない）で表される化合物の合成方法を記述する。その方法は適当な溶媒中で式：（式中、Ｘは適当な脱離基例えば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またル、-CF₃であり、X¹はＨ、-CH₃、BrまたはClであり、そしてニトリルは３または４と記されたいずれか一方の位置で置換されている）で表されるニトリル置換の二環式化合物を適当なアルカリ金属アジドまたはテトラアルキルアンモニウムアジドの適量と反応させることからなる。発明の詳述ここで使用する“C_1-4アルキル”は１〜４個の炭素原子を有するいずれかの飽和された直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。この用語の範囲内にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ− ブチル等がある。ここで使用する“C_1-4アルコキシ”は酸素および１〜４個の炭素原子からなり、その酸素に結合手を有するいずれかの飽和された直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。この用語の範囲内にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等がある。ここで使用する“低級ハロゲン”はフッ素、塩素または臭素を意味する。本発明の方法はスキームＡに概説された反応によって進行する。スキームＡ（式中、ｎは０、１または２であり、ＲはC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、低級ハロゲン、メチルメルカプト、メチルスルホニルであるか、または２個のＲは一緒になってメチレンジオキシであることができ；Ｂは窒素またはCHのいずれかであり；Ｘは適当な脱離基例えば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはSO₂R¹であり、ここでR¹は -CH₃、BrまたはClであり；Ｍは低級アルカリ金属陽イオンまたはテトラアルキルアンモニウム陽イオンである；但しＲがメチルメルカプトまたはメチルスルホニルである場合にはｎは１でなければならない）。スキームＡにおける出発物質（式Ｉ）のハロシアニドは、二環式環の３または４位のいずれかにニトリル置換基を含有する。この二環式出発化合物（式Ｉ）の３または４位にあるニトリル置換基は、前記に示されている縮合三環式系（式II ）のそれぞれ４または５位におけるテトラゾール置換基になる。Ｒ置換基は式Ｉの５、６または７位にのみ結合することができ、そして前記式IIの６、７または８位のそれぞれに現れる。例えば、式Ｉ（二環式化合物）の５位は式II（縮合三環式系）の６位に対応する。同様に、６および７位は式IIの７および８位に対応する。ｎが０である場合、５、６および７位は水素原子を有する。ｎが１または２でありそしてＲがメチルメルカプトまたはメチルスルホニルのいずれかでない場合、Ｒは５、６もしくは７位またはそれらの組み合わせのいずれかに存在し得る。ｎが１である場合、Ｒはメチルメルカプトまたはメチルスルホニルであることができる。２個のＲ基が一緒になってメチレンジオキシを形成する場合、その置換は隣接位置に起こる。例えば５および６位にまたは６および７位に起こる。ニトリル置換の二環式出発物質を適当な溶媒中、有効な時間および温度の条件下で所望の目的生成物が完全に得られるまで適当なアルカリ金属アジドまたはテトラアルキルアンモニウムアジドの適量と反応させる。ここで使用する“適当なアルカリ金属アジド”は、アジド陰イオンN₃ ^-および低原子量アルカリ金属陽イオンからなるいずれかの無機アジドを意味する。例としてはリチウムアジド、ナトリウムアジド、カリウムアジドを挙げることができる。好ましいアルカリ金属アジドはナトリウムアジドである。ここで使用する“ 適当なテトラアルキルアンモニウムアジド”は、式“（R₄N）⁺N₃ ^-”（ここでＲは直鎖または分枝鎖状のC₁〜C₁₈−低級アルキルであることができる）で表される有機アジドを意味する。例としてはテトラメチルアンモニウムアジド、テトラエチルアンモニウムアジド、トリメチルエチルアンモニウムアジド、ジメチルジエチルアンモニウムアジドおよびテトラブチルアンモニウムアジドを挙げることができる。ここで使用する適当なアルカリ金属アジドの“適量”は、ニトリル置換の二環式出発化合物を基準として約2.0〜約5.0モル当量であることができる。好ましい量は約2.1モル当量である。ここで使用する“適当な溶媒”は、テトラゾールの形成を容易にするようにニトリルおよびアジドの各反応成分を溶媒和するのに適した溶媒和化合物を意味する。例えば、双極性、非プロトン性溶媒を用いるのがよい。例としてはジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドを挙げることができる。好ましい双極性、非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドである。使用可能なさらに別の溶媒はジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラメチレンスルホン（スルホラン）等である。ここで使用する“有効な時間および温度”は、反応生成物の形成を容易にするように調節された反応時間および反応温度を意味する。有効な時間は生成物の形成に十分な時間である。それは温度に左右され得る。有効な温度は、各反応成分が妥当な時間内に反応するのに十分なエネルギーを有するが、望ましくない副反応を起こす程エネルギーを発生しない温度であるか、または反応生成物が減成することのない温度である。例えば、有効な反応時間は一般的には約１〜約48時間、好ましくは約２〜約24時間、最も好ましくは約４〜約８時間である。有効な温度は一般的には約20℃〜約150℃、好ましくは約90℃〜約125℃、最も好ましくは約105℃〜約120℃である。適当に置換されたアセトアニリドから、式Ｉにおいて２−クロロー置換されており、ＢがCHでありそしてニトリルが３位に結合している出発物質（２−クロロ −３−シアノキノリン）を製造することができる。アセトアニリドをホスホリルクロリドおよびジメチルホルムアミドとともに加熱すると対応する２−クロロ− ３−キノリンカルボキサルデヒドを得ることができる。その方法はMeth-Cohn et al.，J．Chem．Soc．Perkin Trans．1，1981，1520に詳細に論じられており、それは参照によりここに組み入れられる。次にクロロキノリンカルボキサルデヒドを加熱下でヒドロキシルアミン塩酸塩、ギ酸およびギ酸ナトリウムと反応させると対応する３−シアノ−2（1H）−キノリンが得られる。次にこれを過剰のホスホリルクロリドと加熱すると、所望の２−クロロ−３−シアノキノリンが得られる。別法として、適当なアセトアニリドから直接、所望の２−クロロ−３−シアノキノリンを得ることが可能である。アセトアニリドをジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンと加熱し、次いで初期反応の完了後にヒドロキシルアミン（塩酸塩）を反応混合物に加え、前記生成物を単離する。すなわち、キノリンへの環化が起こり、シアノ置換された生成物が得られる。基本の反応成分の全ては同一であるけれども、後者のシアノ化合物の製造方法はその反応が、操作の各段階後に幾つかの型の生成物を単離するように段階的に実施するものではないという点で前者の方法とは異なる。操作上のこの相違に関して、これら２種の方法に包含される実際上の一連の反応体生成物は同一ではない。すなわち、出発物質としてアセトアニリドを使用する場合には、ジメチルホルムアミドとホスホリルクロリドとの反応で実際には３−イミニウム［-CH=N⁺= ］置換基を有する環化されたキノリンが溶液状態で得られる。このイミニウム（塩）は水性後処理および単離によらずに、実際には溶液状態でそのまま使用してそのイミニウムは対応する（キノリン）−３−カルボキサルデヒドに変えられる。段階的操作では、カルボキサルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得、次いでそれを脱水してニトリルを得る。しかしここで考慮されるキノリン過程中のこの反応の進行中において、２−クロロ−置換基を加水分解するとケトンになり、そして２−クロロ置換基に戻すにはさらに別の段階を必要とする。逆に、１段階方法ではイミニウム塩はアルデヒド同等物として考えることができ、それはヒドロキシルアミンと直接反応してオキシムになる。しかし、過剰の脱水剤（ホスホリルクロリド）が存在するので、２−クロロ原子に影響を及ぼさずにオキシムは直ちに脱水してニトリルになる。その操作はアルデヒド同等物（イミニウム塩）について前述されているけれども、アルデヒド類にもまた同一の方法を実施することが可能である。すなわち、アルデヒドとオキシ塩化リンおよびヒドロキシルアミンとの反応でもまた、ニトリルが直接得られる。前記方法を一般化すると、ヒドロキシルアミンおよびホスホリルクロリドとの反応によるアルデヒドまたはアルデヒド同等物（例えばイミニウム塩）の対応するニトリルへの一般的な変換方法を提供することができる。ここに記載のこの方法をさらに一般化すると、本願で使用されるイミニウム中間体の合成で得られるアルデヒドもしくはアルデヒド同等物またはフィルスマイヤー型（Vilsmeier-ty pe）反応により芳香族化合物から得られるアルデヒド形成の直前段階を包含させることができる。実施例１撹拌機、冷却器および温度計を具備した100ml丸底フラスコ中において２−クロロ−３−シアノキノリン（1.89ｇ，0.01モル）およびナトリウムアジド（1.37 ｇ，0.021モル）をジメチルホルムアミド20〜25ml中、室温（15℃〜30℃）で一緒に混合した。フラスコの上部空間を反応中窒素でフラッシュしてブリーチスクラバーに入れた。混合物を、全てのモノ−テトラゾール中間体が消えるまで（HP LCにより確認）90℃〜125℃の前以てセットされた温度に徐々に加熱した。これは典型的には２〜24時間かかる。一旦、反応が完了したらその反応混合物を室温（15℃〜30℃）に冷却し、0.01ＮのNaNO0₂ １mlアリコートを加えた。十分に排気されるフード中で、混合物を希HClでpH＝２に酸性化して、未反応アジドをすべてN0xおよびN₂流出ガスに変換した。得られた固形物をろ過し、水（25ml）で洗浄した。収率は代表的には90〜99％で、純度は98〜100％であった（重量分析による）。実施例２撹拌機、冷却器および温度計を具備した250ml三つ口丸底フラスコ中において、ジメチルホルムアミド100ml中に懸濁したナトリウムアジド（21.75ｇ，0.335 モル）の懸濁液に２−クロロ−３−シアノキノリン（30.1ｇ，0.159モル）を加えた。混合物を加熱し、4.5時間115℃に保持した。反応の進行を液体クロマトグラフィーにより周期的に測定し、その際等量の水で希釈したアリコートは反応中 pH10〜10.5を有する。反応の完了後に、混合物を90℃に冷却し、溶媒の半分を真空下で留去した。混合物をさらに室温（15℃〜30℃）に冷却し、水200mlおよび１Ｎ−NaNO₂溶液20mlを加えた。テトラゾールのナトリウム塩を濃塩酸25mlで慎重に中和した。得られた懸濁液をろ過し、湿ったケーキを水300mlで洗浄した。湿ったケーキを乾燥して（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−テトラゾロ［1,5-a ］キノリンを得た。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年２月５日【補正内容】請求の範囲１．双極性、非プロトン性溶媒中でａ）式：（式中、Ｒおよびｎは後記の定義を有し；Ｘは適当な脱離基例えば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素またはSO₂R¹であり、ここでR¹は -CH₃、BrまたはClであり、そしてニトリルは３または４位のいずれか一方で置換されている）で表されるニトリル置換の二環式化合物とｂ）アルカリ金属アジドまたはテトラアルキルアンモニウムアジドとを反応させることからなり、塩化アンモニウムまたは他のヒドラゾ酸形成試薬を存在させないことを特徴とする、式：（式中、ｎは０、１または２であり；ＲはC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、低級ハロゲン、メチルメルカプト、メチルスルホニルであるか、または２個のＲは一緒になってメチレンジオキシであることができ；Ｂは窒素またはCHのいずれかである；但しＲがメチルメルカプトまたはメチルスルホニルである場合にはｎは１でなければならない）で表される化合物の合成方法。２．合成された化合物がである請求項１記載の方法。３．適当な溶媒が双極性、非プロトン性溶媒である請求項２記載の方法。４．双極性、非プロトン性溶媒が本質的にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびテトラメチレンスルホンからなる群より選択される請求項３記載の方法。５．合成された化合物が４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）テトラゾロ［1,5- a］キノリンである請求項２記載の方法。６．合成された化合物が7,8−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）テトラゾロ［1,5-a］キノリンである請求項２記載の方法。７．アルカリ金属アジドが本質的にはリチウムアジド、ナトリウムアジドおよびカリウムアジドからなる群より選択される請求項２記載の方法。８．アルカリ金属アジドがナトリウムアジドである請求項７記載の方法。９．テトラアルキルアンモニウムアジドがテトラメチルアンモニウムアジド、テトラエチルアンモニウムアジド、トリメチルエチルアンモニウムアジド、トリエチルメチルアンモニウムアジド、ジメチルジエチルアンモニウムアジドおよびテトラブチルアンモニウムアジドからなる群より選択される請求項２記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．適当な溶媒中で式：（式中、Ｘは適当な脱離基例えば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素まルキル、-CF₃であり、X¹はＨ、-CH₃、BrまたはClであり、そしてニトリアルキル、-CF₃であり、X¹はＨ、-CH₃、BrまたはClであり、そしてニトリルは３または４と記されたいずれか一方の位置で置換されている）で表されるニトリル置換の二環式化合物を適当なアルカリ金属アジドまたはテトラアルキルアンモニウムアジドの適量と反応させることからなる式：（式中、ｎは０、１または２であり；ＲはC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、低級ハロゲン、メチルメルカプト、メチルスルホニルであるか、または２個のＲは一緒になってメチレンジオキシであることができ；Ｂは窒素またはCHのいずれかである；但しＲがメチルメルカプトまたはメチルスルホニルである場合にはｎは１でなければならない）で表される化合物の合成方法。２．合成された化合物がである請求項１記載の方法。３．適当な溶媒が双極性、非プロトン性溶媒である請求項２記載の方法。４．双極性、非プロトン性溶媒が本質的にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびテトラメチレンスルホンからなる群より選択される請求項３記載の方法。５．合成された化合物が４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）テトラゾロ［1,5- a］キノリンである請求項２記載の方法。６．合成された化合物が7,8−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）テトラゾロ［1,5-a］キノリンである請求項２記載の方法。７．アルカリ金属アジドが本質的にはリチウムアジド、ナトリウムアジドおよびカリウムアジドからなる群より選択される請求項２記載の方法。８．アルカリ金属アジドがナトリウムアジドである請求項７記載の方法。９．テトラアルキルアンモニウムアジドがテトラメチルアンモニウムアジド、テトラエチルアンモニウムアジド、トリメチルエチルアンモニウムアジド、トリエチルメチルアンモニウムアジド、ジメチルジエチルアンモニウムアジドおよびテトラブチルアンモニウムアジドからなる群より選択される請求項２記載の方法。