JPH09510737A - 化学療法剤を増強するためのｉｌ−４の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 癌を患う哺乳動物の化学療法剤または放射線療法の効果を増強する方法について記載する。本方法は他の化学療法剤または放射線療法のいずれかと組み合わせてIL-4を投与することを包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 化学療法剤を増強するためのIL-4の使用 本出願は、1994年９月７日に出願された同時所有、同時係属中の米国特許第08 /301,929号の一部継続出願である。 本発明は、哺乳動物における化学療法剤の効果を、哺乳動物に効果的な量のイ ンターロイキン-４を投与することによって増強する方法に関する。発明の背景 インターロイキン-４(IL-4)は、Ｂリンパ球細胞に対して多面発現的効果を有 するサイトカインである。Krammerら,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,81,6149〜6153(19 84)は、インビトロでIL-4が表面のクラスII主要組織適合性抗原を増加させるこ とを開示している。IL-4はまた、Ｂ細胞の生存率を向上させ得(Rabinら、Proc.N at.Acad.Sci.USA ,82,2935〜2939(1985))、そしてFc_εレセプターの発現を誘導し 得る。ヒトIL-4がIgGおよびIgMの産生を刺激することが示されている(Defrance ら、J.Immunol.,(1988))。IL-4はまた、選択されたＢ細胞集団の増殖を阻害し、 そしてインビトロでIL-2で誘導された単一クローンの慢性リンパ性白血病細胞の 増殖を妨げ得る。Karrauら,J,Exp.Med.,168,85〜94(1988)；Rennickら,Proc.Nat .Acad.USA ,84,6889〜6893(1987)を参照のこと。 IL-4の効果は他の細胞タイプで同様に証明されている。IL-4は、正常なヘルパ −Ｔ細胞およびサプレッサ−Ｔ細胞(Hu-Liら,J.Exp.Med.,165,157(1987))および Ｔ細胞株(Mosmannら,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,83,5654(1986)、Fernandez-Botran ら,J.Exp.Med.,164,580(1986))の生存率を増大させ得、そして増殖を刺激し得る 。IL-4はまた、非特異的なマクロファージの細胞傷害性を刺激し、そしてマクロ ファージの抗原提示能を増強する(Crawfordら,J.Immunol.,139,135(1987))。さ らに、Tepperら,Cell,57,503〜512(1989)中に報告された研究は、マウスIL-4が インビボで強力な抗腫瘍活性を示すことを示唆する。 化学療法剤は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、特定の癌、および他のタイプの癌 を有する患者の処置に頻繁に使用される。しかし、化学療法に耐性である(すな わち、最初の化学療法に応答しない)患者もいれば、最初の化学療法後、疾病の 再発を経験し、そして反復処置後に化学療法剤に対して耐性を生じる患者もいる 。 例えば、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の患者の処置は、一般に併用化 学療法を包含し、それはステージIIIまたはステージIVのホジキン病患者におい て80％もの高い寛解率を達成し得る。しかし、寛解を達成する患者は化学療法に 対する耐性が発生するために再発の危険がある。 再発を患うリンパ腫患者および耐性であるリンパ腫患者の処置は、一般に自己 骨髄移植と組み合わせた高用量の併用化学療法を要する。そのような処置は寛解 をもたらし得るが、これらの状況下での寛解は、以前の未処置の患者において最 初の併用化学療法によって得られる寛解ほど多くもなくまた持続的でもない。従 って、再発性または耐性の癌患者を処置する方法、ならびに特に再発性または耐 性のホジキン病および非ホジキンリンパ腫患者を処置する方法が求められている 。 癌の処置の他の形態、例えば放射線療法も当該分野では公知である。しかし、 放射線療法に耐性である(すなわち、放射線療法に応答しない)患者もいる。従っ て、他のタイプの癌の治療法(例えば、放射線療法)に対して耐性である癌患者を 処置する方法もまた、求められている。発明の要旨 本発明は、癌を患う哺乳動物を処置する方法であって、他の化学療法剤を用い る処置に対する哺乳動物の増感をもたらす方法を提供することにより、先の必要 性を満たす。 より詳細には、本発明は１つの実施態様において、癌を患う哺乳動物に化学療 法剤の効果を増強する方法を提供し、１つ以上の他の化学療法剤と組み合わせて 、有効量のIL-4を投与することを包含する。 本発明は、さらに以下の工程を包含する、化学療法剤の効果を増強する方法を 提供する： (a) １つ以上の他の化学療法剤に対して耐性になった、癌を患う哺乳動物に、 有効量のIL-4を、他の化学療法剤に対する感受性を誘導するのに十分な期 間、投与する工程；および (b) 他の化学療法剤で上記の哺乳動物の処置を再開する工程。 好適な実施態様において、哺乳動物はホジキン病または非ホジキンリンパ腫を 患うヒトである。 別の実施態様においては、本発明は癌を患う哺乳動物を処置する方法であって 、他の形態の処置、例えば放射線療法に対する哺乳動物の増感をもたらす方法を 提供する。 より詳細には、本発明は放射線療法の効果を増強する方法を提供し、癌を患う 哺乳動物に放射線療法と組み合わせて、有効量のIL-4を投与することを包含する 。詳細な説明 本明細書に引用された全ての参考文献は、その全体が本明細書中で参考として 援用される。 本明細書で使用される用語「化学療法剤の効果を増強する」は、哺乳動物中の 癌の処置に対するその薬剤の有効性を増大することを意味する。同様に、用語「 放射線療法の効果を増強する」は、哺乳動物中の癌の処置に対するその療法の有 効性を増大することを意味する。 「有効性の増大」は、IL-4を伴わない化学療法剤の特定用量の投与に比較して 、有効用量のIL-4を投与した後、またはIL-4と同時のいずれかで化学療法剤を投 与した場合の、化学療法剤の特定用量レジメンの抗癌活性の向上を検出すること によって決定される。代表的には、有効性の増大は、哺乳動物がIL-4処置前の化 学療法に対する応答をほとんど示さないかまたは全く示さず、そしてIL-4処置後 またはIL-4との同時投与のいずれかの化学療法に対する応答の増大を示す場合に 実証される。IL-4処置と組合わせた放射線療法の有効性の増大も、実質的には同 じ方法によって決定される。 「耐性哺乳動物」は本明細書中で、化学療法後の好適な結果の欠如によって決 定されるような、化学療法剤に対して耐性を示す哺乳動物として定義される。好 適には、耐性哺乳動物はヒトであり、そして特に好適な実施態様において、耐性 哺乳動物は、以下に定義されるように、耐性または再発性のホジキン病または非 ホジキンリンパ腫患者である。 「１つ以上の他の化学療法剤と組合わせた」IL-4の投与は、IL-4が(a)化学療 法の開始前、(b)化学療法が停止または延期された場合の化学療法の再開前、あ るいは(c)化学療法の経過途中(すなわち、他の化学療法剤との同時投与)のいず れかにおいて投与されることを意味する。 種々の治療薬剤が、化学療法が必要な患者への投与用として公知であり、それ らは以下を包含する：1,3-ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソウレア(BiCNU)、硫 酸ブレオマイシン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、プレドニゾン、 メトトレキサート、ロムスチン、マイトマイシン、シスプラチン、塩酸プロカル バジン、ダカルバジン、シタラビン、ストレプトゾシン、エピポドフィロトキシ ン(epipodophyllotoxin)、エトポシド(VP-16)、タキソール、アントラサイクリ ン系抗生物質(例えば、塩酸ドキソルビシン(アドリアマイシン)およびミトキサ ントロン)、ビンカアルカロイド(例えば、硫酸ビンブラスチンおよび硫酸ビンク リスチン)、およびアルキル化剤(例えば、メクロレタミン(meclorethamine)、シ クロホスファミド、およびイホスファミド)。これらの薬剤は、代表的には、The Merck Manual,16th Ed. ,R.Berkow編,Merck Research Laboratories(Rahway,NJ1 992)に記載のように、新生物疾患の処置に、単独であるいは併用化学療法で使用 される。 特に、ホジキン病の処置のために、好適な化学療法剤は、以下との併用療法を 包含する：メクロレタミン、ビンクリスチン、プロカルバジン、およびプレドニ ゾン；あるいはアドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、およびダ カルバジン。非ホジキンリンパ腫の処置のための好適な併用は、以下を包含する ：シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン、（アドリアマイ シンを伴うかまたは伴わない）；あるいは、これら４つの薬剤と、ブレオマイシ ン、メトトレキサート、シタラビン、およびプロカルバジンのような薬物との併 用。 化学療法は、種々の癌の処置に使用される。本明細書で使用される用語「癌」 は、リンパ腫、癌腫、および肉腫、ならびに他の新生物の状態を包含し、これら の用語は当該分野で通常使用される。例えば、The Merck Manual,16th Ed.、上 記、を参照のこと。本発明の方法は、そのような疾患を有する上記の薬剤に耐性 の患者において、化学療法剤を増強するために使用され得る。 特にホジキン病または非ホジキンリンパ腫の場合、患者は化学療法に耐性であ り得るか、あるいは化学療法が寛解を誘導した後の疾患の再発の際、このような 薬剤に対して感受性の低下を示し得る。IL-4処置によって誘導された化学療法剤 の有効性の増大は、そのような患者において、以下に定義されるように、IL-4処 置後の化学療法の再開の際に、好適な結果の検出によって決定される。 「放射線療法と組合わせた」IL-4の投与は、IL-4が(a)放射線療法の開始前、( b)放射線療法が停止または延期された場合の放射線療法の再開前、あるいは(c) 放射線療法の経過途中（すなわち、放射線療法と同時の投与）のいずれかにおい て投与されることを意味する。 放射線療法を用いる癌の処置方法は、当該分野では周知である。例えば、The Merck Manual,16th Ed. 、上記、を参照のこと。 代表的には、耐性または再発性患者は、２つの異なる化学療法レジメン後に進 行中の疾患を有する患者、あるいは２番目の化学療法スケジュールの少なくとも ２サイクル後に応答しなかった患者である。 「好適な結果」は、本明細書中において化学療法に対する部分的応答または完 全応答のいずれかとして定義される。そのような応答を決定する際には、新たな 病巣が検出されない場合でもまたは疾患に関連の徴候が検出される場合でもすべ ての測定可能な病巣が取り扱われなければならない。 「完全応答」は、疾患の全ての証拠の実質的な完全な消失として定義される。 ホジキン病あるいは非ホジキンリンパ腫の場合、完全応答はまた、ネガティブ両 側性骨髄吸引およびバイオプシー(bilateral bone marrow aspiration and biop sy)によっても示される。 「部分的応答」は、完全応答より少ない量の疾患の測定可能な退行として定義 される。ホジキン病あるいは非ホジキンリンパ腫の場合、部分的応答は、全ての 測定可能な病巣の垂直面直径の積の合計がベースラインより50％以上減少してい る。 任意の適切なIL-4が本発明において使用され得る。哺乳動物のIL-4が米国特許 第5,017,691号に記載のような標準的な組換えDNA方法によって作製され得る。さ らに、ヒトおよびマウスIL-4はGenzyme Corporation,Boston,Massachusettsのよ うな販売元から購入され得る。さらに、非組換え型IL-4が、種々の培養上清から 精製されている。例えば、Sandersonら,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,83,437〜440(19 86),(マウス)；Grabsteinら,J.Exp.Med.,163,1405〜1413(1985),(マウス)；Ohar aら,J.Immunol.,135,2518〜2523(1985),(マウスBSF-1)；Butlerら,J.Immunol.,1 33 ,251〜255(1984),(ヒトBCGF)；およびFarrarら,J.Immunol.,131,1838〜1842(1 983),(マウスBCGF)。 好適には、本発明で使用されるIL-4は、ヒトが処置される場合、ヒトIL-4であ る。最も好適には、PCT国際出願第PCT/US89/04788号に記載のように分泌性E.col i株で生産された組換え型ヒトIL-4、およびYokotaら,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,83 ,5894〜5898(1986)およびPCT国際出願第PCT/US87/02990号に記載の配列を有する 組換え型ヒトIL-4である。 本発明に従い、哺乳動物には、化学療法剤の効果を増強するのに十分な期間、 あるいは化学療法の抗腫瘍効果に対し予め耐性な患者を感受性にするのに十分な 時間、有効量のIL-4が投与される。用量の範囲は代表的には約0.20μg〜約25μg /体重kg/日のIL-4である。好適には、哺乳動物は約0.25μg〜約10μg/体重kg/日 の組換え型hIL-4(rhIL-4)を投与され、そして最も好適には、哺乳動物は約0.25 μg〜約5μg/体重kg/日のrhIL-4を投与される。 投与量、投与頻度、および投与期間は、好中球数および単球数のレベル(例え ば、単球減少症あるいは顆粒球減少症の重篤度)、患者の年齢、栄養状態などの 要因に依存して変化する。好適には、IL-4の投与は最初は連日であり、そして患 者の一生を通じて定期的に継続し得る。用量および頻度は、好中球数および抗体 レベルの増加に対するIL-4の効果の大きさの初発スクリーニングの間に決定され 得る。 その用量の投与は、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、あるい は好適な皮下投与を伴う他の任意の受容可能な全身的方法であり得る。IL-4は多 くの従来的な投与剤型で投与され得る。非経口調製物は滅菌溶液または滅菌懸濁 液を包含する。約10μg〜約25μg/体重kgより多くの組換え型IL-4の用量は好適 にヒトへ静脈内投与される。 上記の投薬剤型によって意図される薬学的組成物の製剤は、Remington's Phar maceutical Sciences 18th Ed. ,A.Gennaro編、Mack Publishing Co.(Easton,PA1 990)に記載の製剤のような、従来技術を用いて、従来の薬学的に受容可能な賦形 剤および添加剤とともに調製され得る。 現在、IL-4は、好適には皮下注射または腹腔内注射または静脈内注射さえも介 して好適には全身投与される。投与される溶液は凍結乾燥パウダーに再構成され 得、そしてそれらはさらに保存剤、緩衝剤、分散剤などを含有し得る。 好適には、IL-4は、100μg/mlを超えない最大濃度で、滅菌水あるいは10mMク エン酸緩衝液および保存剤を含まない滅菌水で液状に戻され、そして皮下注射、 腹腔内注射または連続静脈内注入を介してあるいは静脈内注射により全身投与さ れる。連続注入については、連日投与量には、５mlの標準生理食塩水が添加され 得、そして溶液は機械的ポンプあるいは重力によって注入され得る。 本発明は以下の実施例により例示され得るが、本発明はそれにより限定される ものとして解釈されない。 実施例 材料および方法 Schering-Plough Corporation(Union,NJ)から入手した組換え型hIL-4を、表示 した濃度で使用する。ScheringのrhIL-4は95％より高い純度であり、約２×10⁷ 単位/mgタンパク質の比活性を有する。比活性は、Mosmann,J.Immunol.Methods,6 5 ,55〜63(1983)に記載のような適切なアッセイ手順によって決定され得る。 rhIL-4は25μgおよび100μgバイアル(それぞれ、合計で30μgまたは120μgのr hIL-4を含む)の滅菌パウダーとして得られる。rhIL-4は、バイアルにSterile Wa ter for Injection USPの1.2mLを添加し、１mL当たり25μgまたは100μgのrhIL- 4を含む溶液1.2mLを得ることによって液状に戻す。液状に戻した溶液は使用する まで２℃〜８℃に保存し、そして再液状化24時間以内に使用する。ホジキン病の処置 本明細書において定義されるように、再発性あるいは耐性のホジキン病である ことが組織学的に証明されている合計24名の患者を、IL-4による処置のために選 択した。全ての患者が、身体検査、胸部Ｘ線、CTスキャン、またはポジティブ骨 髄吸引およびバイオプシーによって、２つの垂直面直径で少なくとも２cm×２cm の大きさにより定義されるような測定可能な疾患を有していた。全ての化学療法 および/または放射線療法がIL-4処置の開始の少なくとも開始４週間前に停止さ れ、そして放射線療法または化学療法剤はIL-4での処置経過中では施されなかっ た。 患者は、1.0μg/kgの用量のrhIL-4の連日投与で処置された。rhIL-4は皮下注 射を介して投与され、そして処置は８週間継続された。 IL-4治療の終了後、患者を再度１〜３カ月間、化学療法剤で処置した。アント ラサイクリン、ビンカアルカロイドおよびアルキル化剤を包含する化学療法剤の 併用が使用された。24名の患者のうち５名が、上記で定義されたように、部分応 答または完全応答のいずれかによって示されるように、化学療法に対して良好な 応答を示した。 患者の応答を評価することにおいて、全ての測定可能な病巣を取り扱い、そし て良好な応答を示す患者には新しい病巣は検出されなかった。「完全応答」はネ ガティブ両側性骨髄吸引およびバイオプシーを包含する疾患の全ての証拠の消失 によって確認された。非ホジキンリンパ腫の処置 組織学的に再発性あるいは耐性の非ホジキンリンパ腫であることが証明されて いる合計３名の患者を、IL-4による処置のために選択した。患者らを、上記でホ ジキン病患者について規定されたものと、実質的に同じプロトコルに従って、選 択し、処置し、そして評価した。但し、用量を５μg/kg/日とした。 IL-4治療の終了後、患者を再度、ホジキン病患者についての上記と実質的に同 じプロトコルを用い、化学療法剤で処置した。３名の患者のうち１名が化学療法 に対して、部分的応答または完全応答のいずれかによって規定されるような良好 な応答を示した。 本発明の改変および変形は、当業者に明らかになるように、その精神および範 囲から逸脱することなく、なされ得る。本明細書に記載の特定の実施態様は、実 施例の方法のみによって提供され、そして本発明はそれにより限定されるものと して解釈されるべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１つ以上の他の化学療法剤の抗癌効果を増強するための薬剤を製造するため のIL-4の使用であって、ここでIL-4の有効量が他の化学療法剤と組み合わされて 、癌を患う哺乳動物へ投与される、IL-4の使用。 ２．１つ以上の他の化学療法剤の抗癌効果を増強することに使用するための、IL -4を含む薬学的組成物。