JPH09501398A

JPH09501398A - 活性成分パッチ

Info

Publication number: JPH09501398A
Application number: JP6522784A
Authority: JP
Inventors: フィッシャー，ヴィルフリート; クロッカーズ，カリン
Original assignee: ヘクサル・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1993-04-20
Filing date: 1994-04-20
Publication date: 1997-02-10
Anticipated expiration: 2019-01-26
Also published as: AU6569694A; FI954989A0; FI954989A; ATE205706T1; FI114782B; HU0301253D0; NO311829B1; DE59409873D1; HU9502994D0; ES2164286T3; AU678237B2; ATE163262T1; EP0695177B1; EP0813865A1; HUT73668A; DE59405277D1; CA2161004A1; HU223045B1; PT813865E; NO954186L

Abstract

(57)【要約】本発明は薄層形態の活性成分パッチに関するものであり、該パッチは担体および単一ポリマーのマトリックス並びに適当な場合にはもう１つのポリマーおよびビタミンＥを含んでいる。

Description

【発明の詳細な説明】活性成分パッチ産業上の利用分野経皮投与、即ち、エストラジオール、ニトログリセロール、ニコチン、セレギリン、ピロキシカム、吉草酸エストラジオール、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、レボノルゲストレル等のような医薬品の皮膚適用後の全身摂取は、２，３の例を挙げるだけではあるが、胃腸管を経由する吸収である経口投与に比べて、最初の肝臓通過中のその医薬品代謝の回避という利点を有している。肝臓代謝によって親物質と代謝物間に望ましくない濃度比率が生じることがある。経皮投与のもう１つの利点は皮膚を通して吸収した活性成分の血中値が均一であることであり、その理由は経口投与で生じるような胃腸管充満度の多様性、食物との相互作用または制限されたか若しくは加速された腸運動性のような影響が存在しないからである。活性成分に関連した副作用が生じた場合には、下記の活性成分パッチまたはパッチと称される皮膚を介した活性成分の全身投与のための技術系（経皮治療系ＴＴＳ、経皮（医薬品）送達系ＴＤ(Ｄ)Ｓ）を皮膚から取り除くことができ、そしてそれ故活性成分の投与を直ちに中止することができる。市販で入手できる系、例えば、エストラジオール、エストラジオールと酢酸ノルエチステロンの組合せ、ニトログリセリンおよびスコポラミン、または臨床試験を受けている系、例えばテストステロンの系は、主にアルコール性溶液中に溶解した活性成分を含んでいる。皮膚と直接長期間接触したアルコールのため、多くの場合に皮膚刺激または更にはアレルギーがもたらされ、このため治療法の中止が余儀なくされる。これが以下に記載する代替的な吸収促進剤を有する系または吸収促進剤を有していない過飽和系（貯蔵状態の）の理由であった。しかし乍ら、これは正確には物理的に不安定な過飽和系である。これらのパッチでは、１つまたは複数の活性成分は予測に反して再結晶化することがあり、そしてそれ故これら活性成分の皮膚浸透は予測できない態様で低下することがある。それ故、活性成分の不十分な皮膚浸透は上記のことと関係があり、そしてこれは或る状況下では治療的に必要な血中値濃度以下の値になることがある。過飽和パッチは準安定であるので、原則的に不安定である。一般に、化学的吸収促進剤、最も良く知られた例のアゾンは、皮膚が天然のバリヤー機能を喪失するように皮膚の構造を修正する。吸収促進剤は皮膚構成成分と相互作用し、その結果多くの場合に皮膚刺激およびアレルギー症状が生じる。かくして、皮膚と適合でき、治療的に信頼できそして安定した医薬品活性成分パッチの緊急な需要がある。先行技術と問題点先行技術によれば、ホルモンの全身投与用パッチは３つのクラスに分けることができる：１．吸収促進剤を含む系２．吸収促進剤を含まない系３．過飽和状態安定化用の親水膨潤性ポリマーを含む系１．吸収促進剤を有するパッチ吸収促進剤を有するパッチは、例えばエストラジオールまたはゲスタゲンホルモンは技術文献で浸透し難い物質として記載されているので、最大のグループである。ＥＰ−Ａ−0 474 647は接着力を高めるために水和ケイ酸アルミニウムを使用することを記載している。吸収促進剤としても役立つグリコールは溶媒として使用される。グリコールは吸収促進特性に加えて皮膚を乾燥させるという副作用を有している。ＵＳ−Ａ−5 023 084は別々の層中のプロゲステロンおよびエストロゲンを特許請求しており、それらはそれぞれ吸収促進剤ｎ−デカノールを有している。デカノールは、医薬品用に承認されていない皮膚刺激性で且つ不快な臭いの物質である。ＥＰ−Ａ−0 371 496（＝ＵＳ出願番号 278 625 ）は、オレイン酸、鎖状アルコール／乳酸エステル、ジプロピレングリコールまたはＮ−メチル−2−ピロリドンを吸収促進剤として使用することを記載している。ＵＳ−Ａ−5 006 342はエストラジオールに加えて、モノラウリン酸プロピレングリコールのような吸収促進剤と組み合わせて疎水性ポリマーと共にフェンタニルの使用を記載している。ＵＳ−Ａ−4 906 475はＰＥＧのような溶媒をポリソルベート 80のような吸収促進剤と組み合わせて使用することを記載している。ポリソルベート 80は皮膚の構造を破壊しそしてそれ故皮膚損傷を引き起こす可能性のある界面活性剤である。ＥＰ−Ａ−0 402 407（＝ＵＳ出願番号 160 635）はミリスチン酸イソプロピルとラウリンモノグリセリドの組合せ吸収促進剤の使用を記載している。ＥＰ−Ａ−0 430 491（＝ＡＲ出願番号 315 479）は不飽和脂肪酸やそれらのエステル並びにグリセリンおよびアルキレン−1,2−ジオールのような吸収促進剤の使用を特許請求している。ＵＳ−Ａ−5 053 227および5 059 426はジエチレングリコールモノメチルエーテルそれ自体またはアルキルエステルと組み合わせた使用を特許請求している。ＵＳ−Ａ−4 956 171はスクロースココエート（sucrose cocoate）とラウリン酸メチルを含む組合せた増進剤の使用を特許請求している。ＵＳ−Ａ−4 996 199は吸収促進剤として三級アミンおよびアミドの使用を特許請求している。ＵＳ−Ａ−4 906 169はエストラジオール含有層およびゲスタゲン含有層を有しそして追加的に吸収促進剤を含有する多層パッチを含んでいる。医薬品が皮膚に浸透するためには医薬品は皮膚の構造を破壊して皮膚を一層透過性にしなければならない点で、上記した物質クラスの吸収促進剤は潜在的に皮膚に有害である。多くの場合に、このことによって感作に関する限り皮膚刺激が生じる。エチルアルコールでさえも強く接触した場合にはアレルギーを引き起こすことがある。記載されたパッチはいずれも皮膚刺激を回避する物質を含有していない。２．吸収促進剤を有していないパッチ日本特許ＪＰ−Ａ−02.229 114は、エストラジオールがポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中に３〜１７重量％の濃度で含有されているパッチを記載している。この特許ではＰＶＰ層は２から40cm²の範囲の皮膚と直接接触する。ＰＶＰは感圧性接触接着剤ではない。このパッチは皮膚固定用の接着剤端を追加的に必要とする。ＥＰ−Ａ−0 346 211（＝ＪＰ−Ａ−02.196 714、02.233 617、03.017 01 8、03.044 326および03.044.327）は、吸収促進剤を用いないで2−エチルヘキシルアクリレートとＮ−ビニル−2−ピロリドンのコポリマーの使用を特許請求している。ＥＰ−Ａ−0 272 918（＝ＵＳ出願番号 945 389）は、活性成分が固定形態で存在している巨大孔フォームの使用を記載している。ＥＰ−Ａ−0 409 38 3（＝ＵＳ出願番号 461 676）は、活性成分を皮膚に遅延放出させるための水不溶性ビニルピロリドンと組み合わせ、0.01から１％までのエストロゲン濃度範囲でエストロゲンを含有するパッチを記載している。ＵＳ−Ａ−4 994 267はエチレン／酢酸ビニルコポリマーおよびアクリレートと組み合わせた合成または天然ゴムの混合物を記載している。ＡＵ− Ａ−91.76 582（＝ＪＰ出願番号 90.202 409）は、0.5から4.9μmの層厚および１つの平面に垂直なもう１つの平面方向に１から５のファクターの伸長性を有するポリエステル担体フィルムと組み合わせたアクリレート接着剤の使用を記載している。発明者は、伸長性フィルムの故に最適の態様で皮膚に粘着するプラスター（ｐｌａｓｔｅｒ）の単に機械的効果による活性成分の適切な吸収を特許請求している。ＥＰ−Ａ−0 416 842（ＵＳ出願番号 405 630）は吸収促進剤を有していないアクリレートコポリマーの使用を明白に記載しており、そして該ポリマーは活性成分、好ましくはエストロゲンまたはノルエチステロン若しくは酢酸ノルエチステロンをこれら自体または組み合わせて含有している。上記したこれらのパッチは単に医薬品の担体であり、そして吸収を制御することは全くできない。皮膚は、難浸透性の活性成分酢酸ノルエチステロンおよび／またはエストラジオールに対して制御された態様で透過性になされ得ないので、達成される血中値は皮膚の特別のタイプおよび状態に大いに依存する。このような系は非常に広範囲に変動する血中値を生じさせそして必要な治療的信頼性を保証することはできない。以下に記載する過飽和プラスターも正に記載したような根本的な不適切性を有している。３．過飽和系ＥＰ−Ａ−0 186 019は、飽和濃度を超えて存在している活性成分の結晶化を遅延させるために水膨潤性ポリマー、例えばポリイソブチレンマトリックスの使用を記載している。この手段によって、エストラジオールの熱力学活性が高まりそして皮膚浸透が促進されるので、吸収促進剤を省略することができると言われている。しかし乍ら、この手段も血中値の広範な散在性を避けることはできない。ここでも皮膚刺激を減少させる手段は取られておらず、そして経験が示しているように皮膚刺激は感圧性接触接着剤で常に生じる可能性がある。目的と発明の手段かくして本願発明は、活性成分を全身投与するための、作用が信頼できそして同時に皮膚と適合性で且つ経済的に製造できるパッチを開発する目的に基づいていた。活性成分の例は下記の16群に要約される。パッチは医薬品に慣用の接着剤および薬局方から慣用の他の助剤（皮膚損傷または潜在的な皮膚損傷特性を有していない）から作るべきである。可能な最も長い期間に亘って均一的に高い血中値を生じさせるために、パッチの接着強度を失うことなく活性成分の可能な最高値でパッチを負荷させることができなければならない。このために、例として、17−β−エストラジオール、酢酸ノルエチステロン等のような活性成分を、医療に使用できるアクリレート接着剤またはシリコン接着剤中に溶解させ、そしてヒト皮膚での接着強度、米国薬局方ＵＳＰ XXII による活性成分のインビトロ放出、剃毛マウスの単離皮膚または接着剤膜に対するインビトロ皮膚浸透、導入された活性成分の再結晶化およびパッチの水分含量を調査した。その際水分含量は高感度電気測定法によるものであった。医薬品に慣用の感圧アクリレート接着剤、例えばデュロ−タク（Duro−Tak）1 753（National Starch & Chemical、ドイツ国ノイシュタット）のアクリレートコポリマーは実際、エストラジオールおよび酢酸ノルエチステロンに対して良好な溶解特性を有しているが、初期接着強度および長期間接着強度は望まれたまま残されていることが見い出された。感圧シリコン接着剤は一層柔軟性でありそして高い接着強度を有している。しかし乍ら、上記ホルモンに対する溶解能は非常に一層低く、例えばシリコン接着剤（Bio−PSA X7−4602、Dow Corning GmbH、ドイツ国メーアブッシュ）中２％強度のエストラジオール溶液は室温で約２週間以内に再び結晶化する。皮膚からの浸透では溶解した活性成分しか利用できないので、パッチは再結晶化に対して安定でなければならない。しかし乍ら、導入された活性成分の高い拡散性を達成するためには皮膚に接着するパッチは高い熱力学活性を活性成分に付与しなければならない。既に報告されているように、これは、例えばポリマー中の活性成分の溶解度を超える濃度によって達成される。これらの系は過剰に飽和されており、そしてそれ故物理的に不安定である。活性成分の再結晶化は制御することができず、そしてそれ故熱力学活性はこのようなパッチの貯蔵中に制御不可的に低下する。それ故、感圧アクリレートおよび／またはシリコン接着剤と天然のα−トコフェロールの混合物は皮膚に対して優れた初期および長期接着を示しそして同時に、皮膚に適用した後に高い熱力学活性を、導入された活性成分に付与するという見解は全く驚くべきことである。α−トコフェロールは薬理学的作用を有するビタミンＥとして知られているが、ポリマーの接着性を増加させる樹脂としては知られていない。シリコン油のような油を同量混合すると接着強度が事実上完全に無くなるので、上記のことは一層驚くべきことである。ポリマー混合物の場合には、２つのポリマーは乾燥した接着剤マトリックス中ではお互いに不適合であり、そしてエマルジョン様の不透明ポリマー混合物を形成し、一方個々の成分は清明な接着剤マトリックスを形成する。１つまたは複数の活性成分によるマトリックスの負荷は複数のポリマーおよびポリマーとα−トコフェロールの混合物の混合比率に依存する。シリコン含量が増加すると、乾燥マトリックス中の溶解度は減少するが、接着剤マトリックスに溶解する活性成分の総量はα−トコフェロールによって再び増加させることができる。かくして、２つのタイプの接着剤の組成を互いに変えるかまたは個々の接着剤とα−トコフェロールの組成を変えることによって一定の最大溶解度を確立することができる。これは順次、この原理によって活性成分を皮膚に放出できる期間を制御できることを意味する。ポリマー混合物を使用せずそしてポリアクリレートだけを使用する場合、接着の悪いポリマーの接着強度はα−トコフェロールだけで増加させることができる。ポリマーと活性成分に依存して、このようにして接着強度を増加させそしてシリコン混合を省くには上記のことで十分であると思われる。これまでに記載した本発明によるパッチ組成物は、活性成分の最大量で飽和されており、貯蔵に対して安定であり、そして結晶化しない系である。かくして、このように記載されたパッチは皮膚上に過飽和状態をもたらしそしてそれによって貯蔵形態のもの以上に活性成分の熱力学活性を高めるという所見は更に驚くべきことであった。過飽和の程度はパッチの初期水分含量およびα−トコフェロール含量に依存する。更に、活性成分の過飽和、そしてそれ故熱力学活性は異なる「不透過性」の担体フィルムによって影響を受けることがある。ポリマーマトリックス中の活性成分含量がポリマーの千分率範囲の残存水分含量に大いに依存するという事実は全く予想されていなかった。更に説明するために、エストラジオールを適当な医薬品の例として使用することができる。かくして、例えば、7.5％のα−トコフェロールを含有するアクリレートポリマー（Dur otak 1753）を含むマトリックスは、1.2％の水分含量で約2.5％のエストラジオールを溶解することができ、一方エストラジオールは、水和したマトリックス中約3.9％の水分含量で僅か1.3％の量しか溶解しない。マトリックス中の水分の測定はここでは修正したカール−フィッシャー電気測定法で実施した。マトリックス中のエストラジオールの溶解度は２つの方法で測定した：１．「乾燥」マトリックス中の溶解度測定ここで使用した接着剤のような高粘性の溶媒中での活性成分の溶解度測定は沈殿物と平衡化した溶媒相の単純な濃度測定による液体系中と同じ方法では実施できないので、種々の活性成分含量の接着剤マトリックスがシリコン化した担体フィルムを活性成分／接着剤溶液で被覆して製造され、そしてその後溶媒を留去した。得られた接着剤マトリックス中に正確に一定の長さのエストラジオール種結晶を導入し、そして結晶寸法の変化を時間に関して測定した。観察期間中に結晶の大きさに変化が全く生じない場合、マトリックス中の活性成分の濃度は飽和濃度に近接している。かくして、エストラジオールについて測定された溶解度は「乾燥」系、即ち５％未満の水分含量の系では約2.5重量％である。２．完全に水和したマトリックス中のエストラジオール濃度の測定一定の層厚の膜を通した物質の流れＪは単純化した式１によりとして示される。この関係は拡散実験の平衡状態での一定の流れを示している。従って、単位時間（ｔ）当たりで膜を通して拡散する量（Ｍ）は膜の供給側の濃度（Ｃ_O）に正比例する。他のパラメーターはＤ拡散係数、Ａ拡散範囲、Ｋ供給体と膜間の分配係数、ｈ膜の厚さである。変動性のＪは図表１の拡散図の曲線の直線部分の傾斜から決定することができる。Ａ―拡散範囲―およびｈ―膜の厚さ―は直接測定することができるので、濃度を測定するためには依然として拡散係数と分配係数を決定しなければならない。拡散係数Ｄは、経過時間および膜の層厚から式に従って決定することができるので、最終的にはやはり分配係数Ｋを決定しなければならない。供給隔室と膜が同じ材料からできている場合、分配係数Ｋは概算で約１と推定することができる。実際には、過剰の活性成分を非溶解形態で含有している飽和接着剤層を既知の層厚の同一材料の活性成分を含まない膜上に張り付ける方法に従うことができる。次に、活性成分の活性成分を含まない膜通過を拡散セル内で時間に関して測定する。上記したパラメータは、それによって形成された典型的拡散曲線から容易に計算することができる。膜は受容媒体である水と接触して完全に水和されているので、得られる飽和濃度は最大量の水を含有する接着剤マトリックスの飽和濃度である。実験開始時に活性成分を含有していない水和膜では、飽和接着剤層との接触でせいぜい約1.3％のエストラジオールしか溶解できない。このことは、92.5 ％のジュロタク 1753と7.5％のコフェロール（Copherol）のマトリックスの組成物にも当てはまる。乾燥状態で2.5％のエストラジオールを吸収する活性成分マトリックスがここで最大量まで水和された状態になった場合、結晶化が接着剤の高粘性により動力学的に阻止されるので、溶解度の減少により約95％の過飽和が生じるであろう。接着剤マトリックスの高粘性はこの過飽和状態を数日間安定な状態で維持することができる。パッチがこの方法で記載したマトリックスから製造される場合、パッチを皮膚に張った後に、マトリックスを不感蒸散によって水和させることができ、そしてその結果活性成分が大いに過飽和されることになる。ＴＴＳの過飽和は―上記したように―熱力学活性を上昇させ、そしてそれ故拡散作用力を上昇させる。かくして、難浸透性の医薬品に高い熱力学活性を付与するためには、適用後の水和系の過飽和が望ましくそしてまた必要である。こうすることによって、難浸透性である物質でさえ吸収促進剤を使用しないで皮膚から拡散させることができる。実施例の項では、インビトロ皮膚浸透試験の助けをかりて証明されるように、浸透が吸収促進剤を有する系と比較して少なくとも同等の高い浸透度を達成することが示される。かくして、本発明に従って製造される系は、貯蔵状態中に、飽和されるかまたは飽和濃度に近く、そしてそれ故安定でありそして皮膚に張られた後にだけ水を吸収することによって熱力学活性の上昇を得るという利点を有している。マトリックスによる水の吸収は、ここではα− トコフェロール含量を変えることによって影響を与えることができる。かくして、2.5％のエストラジオール、５％のα−トコフェロールおよび92.5％のアクリレート接着剤を含むマトリックスは製造直後に約2.6％の水を含有する。他方、2 .5％のエストラジオール、7.5％のα−トコフェロールおよび90％のアクリレート接着剤を含むマトリックスは同じ条件下で製造しそして乾燥した後に約1.2％の水しか含有していない。92.75％のアクリレート接着剤と５％のα−トコフェロールのマトリックス中でのエストラジオールの最大溶解度は水約2.6％の残存水分含量で約2.25％である。90％のアクリレート接着剤と7.5％のα−トコフェロールのマトリックスは約1.2％の水分含量で約2.5％のエストラジオールを溶解する。他方、水和マトリックス中の溶解度は約1.3％である。パッチ当たり４mg のエストラジオールの標準的な市販投与量に基づくと、結果は最初のケースで1. 69mgそして２番目のケースで1.92mgの過飽和である。これは約10％の過飽和、そしてそれ故熱力学活性の上昇に相当する。かくして、α−トコフェロールは水和マトリックスの過飽和、そしてそれ故皮膚からの活性成分の拡散の程度を決定することができる。マトリックスによる水の吸収に影響を与え、そしてそれ故過飽和の程度を制御するもう１つの可能性は担体フィルムを使用して提供され、その際このフィルムはパッチを皮膚に張り付けた後の水の蒸発に対して種々の程度に影響を与える。上記のケースで記載された最大水和は閉塞性フィルムを使用することによって得られる。例えば、これらにはポリエステルまたはポリプロピレン／ポリエチレンフィルムが含まれる。系を皮膚に付けた後の系から環境への水の放出を測定する場合、例えば、ポリテレフタール酸エステルフィルム（ＰＥ、19μm）を使用して7.1ｇ／ｍ²／時間の経表皮の水の損失（ＴＥＷＬ）の下腕に適用した後で、3. 1ｇ／ｍ²／時間のＴＥＷＬが確立される。このようなプラスターを５時間適用した後、パッチを皮膚から剥がした直後にはＴＥＷＬは約40〜50ｇ／ｍ2／時間に上昇する。それ故、皮膚は高度に水和される。対照的に、被覆フィルムとしてポリウレタン（ＰＵ、40μm）を含有するパッチはＴＥＷＬを約5.9ｇ／ｍ²／時間に減少させる。パッチを剥がした後には、この値は僅か約11ｇ／ｍ²／時間までしか上昇しない。従って、このようなパッチ下の皮膚は通常の状態と比較してより低い水和度を有している。従って、水蒸気透過性のフィルムで覆ったマトリックスは完全に覆われたマトリックスと同じほどの多くの水は吸収しない。それ故、過飽和度は最大値とはかけ離れたものになりそして浸透は低下する。実際には、本発明の好ましい実施態様では、アクリレートポリマーは種々のアクリル酸誘導体を含む所望のホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーであることができる。このような好ましい実施態様では、アクリル酸ポリマーは全皮膚用組成物中約２から約95％まで、そして好ましくは約２から約90％までの総重量を占めている。アクリレートポリマーの量は、使用される薬剤中に導入される医薬品の量とタイプに依存する。本発明のアクリレートポリマーはアクリル酸の１つまたはそれより多いモノマーと他の共重合可能なモノマーのポリマーである。アクリレートポリマーは更にアルキルアクリレートおよび／またはメタクリレートおよび／または共重合可能な二級モノマーまたは官能基を有するモノマーを含んでいる。モノマーとして添加された各タイプの量が変わると、得られるアクリレートポリマーの粘着特性および溶液特性が変わる。一般には、アクリレートポリマーは少なくとも50重量％のアクリレートまたはアルキルアクリレートモノマー、アクリレートと共重合可能な０から20 ％の官能性モノマーおよび０から40％の他のモノマーを含んでいる。アクリル酸およびメタクリル酸と共に使用できるアクリレートモノマーは以下に示す：ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレートおよびトリデシルメタクリレート。上記したアルキルアクリレートまたはメタクリレートと共重合可能な以下の官能性モノマーをアクリル酸およびメタクリル酸と一緒に使用することができる：マレイン酸、無水マレイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、tert−ブチルアミノエチルアクリレート、tert−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレートおよびメトキシエチルメタクリレート。本発明に適する接着剤アクリレートの更なる詳細および例はサタス（Satas）の感圧接着剤テクノロジーハンドブック(Handbook of Pressure Sensitive Adhe sive Technology)、「アクリル接着剤」、第２版、396〜456頁(D．Satas、編集者)、ニューヨーク州バンノストランドラインホールド（Van Nostrand Reinhold ）（1989年）。適当な接着剤アクリレートは商品名デュロ−タクで市販で入手でき、そしてそれらにはポリアクリレート接着剤が含まれる。適当なポリシロキサンには、２つの主成分：ポリマーまたは接着剤と粘性増加樹脂に基づく感圧シリコン接着剤が含まれる。ポリシロキサン接着剤は通常接着剤用の架橋剤、典型的には高分子量ポリジオルガノシロキサンおよび適当な有機溶媒によって三次元シリケート構造を提供する樹脂と共に処方される。樹脂をポリマーに混合することはポリシロキサン接着剤の物理特性を修正するのに最も重要なファクターである。ソビエスキー（Sobieski）等の「シリコン感圧接着剤」、感圧接着剤テクノロジーハンドブック、第２版、508〜517頁(D．Satas、編集者)、ニューヨーク州バンノストランドラインホールド(1989年)。適当な感圧シリコン接着剤は商品名 BIO−PSA X7で市販で入手可能である。本発明のパッチに含有することができる活性成分の例は次のとおりである：１．循環系医薬品、例えばニトログリセロール、硝酸イソソルビドのような有機硝酸塩；プロカインアミド；チアジド；ニフェジピン若しくはニカルジピンのようなジヒドロピリジン；チモロール若しくはプロプラノロールのようなベータ遮断剤；エナラプリル、カプトプリル若しくはリシノプリルのようなＡＣＥインヒビター；またはクロニジン若しくはプラゾシンのようなアルファ−２遮断剤。２．アンドロゲンステロイド、例えばテストステロン、メチルテストステロンまたはフルオキシメステロン。３．エストロゲン、例えばエストラジオールエステル、プロピオン酸エストラジオール、17−β−エストラジオール、吉草酸１７−β−エストラジオール、エステロン、メストラノール、エストリオール、17 −β−エチニルエストラジオールまたはジエチルスチルベストロール。４．プロゲストゲンホルモン、例えばプロゲステロン、19−ノル−プロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ジ酢酸エチノジオール、17−α−ヒドロキシプロゲステロン、ノルゲストレル等。５．中枢神経系に作用を有する活性成分、例えば鎮静剤、催眠剤、不安寛解剤、抗うつ剤、鎮痛剤および麻酔剤、例えばブプレノルフィン、ナロキソン、ハロペリドール、フルフェナシン、バルビタール、リドカイン、メピバカイン、フェンタニル、スベンタニルまたはニコチン。６．パーキンソン病治療剤、例えばセレギリン塩またはセレギリン塩基、ブロモクリプチン、リスリド等。７．抗炎症活性成分、例えばヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメサゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、ジフルニザル等。８．抗ヒスタミン、例えばジメンヒドリネート、ペルフェナシン、プロメタシン、テルフェナジン等。９．気道に作用を有する活性成分、例えばテオフィリンまたはβ₂−アドレナリン性作用アゴニスト、例えばアルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、サルブタモール等。 10．交感神経興奮剤、例えばドーパミン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリン等。 11．抗ムスカリン剤、例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ベンズアトロピン等。 12．皮膚科学的活性成分、例えばビタミンＡ、シクロスポリン、デクスパンテノール等。 13．プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ1、プロスタグランジンＥ2、プロスタグランジンＦ2および類似体。 14．抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン並びに３−ヒドロキシ−および４ −ヒドロキシタモキシフェン。 15．抗偏頭痛剤、例えば、ジヒドロエルゴタミンおよびピゾチリン。 16．抗潰瘍剤、例えばミソプロストール、オメプラゾール、エンプロスチルまたはラニチジン。パッチに含有される活性成分の絶対量によって、器官内への連続投与を維持する期間が決定される。それ故、パッチの適用期間が長い、即ち数日から１週間である場合、ポリマー系に活性成分を可能なだけ最高に添加することが望ましい。更に、活性成分の溶解度を高めるために、種々の添加剤、例えば界面活性剤、油または低揮発性溶媒を、２つの活性成分、エストラジオールおよび酢酸ノルエチステロンを含むパッチの例を使用してα−トコフェロールと比較して試験した。界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレン（20）−モノオレイン酸ソルビタン、モノミリスチン酸スクロース（スクロースエステル）または他の毒物学的に許容可能な物質であった。添加物はすべて導入された活性成分の再結晶化を促進した。製薬的に慣用の油、例えばオレイルオレエート、オリーブ油、大豆油等、および溶媒、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールまたはジエチレングリコールは実際、活性成分の再結晶化を遅延させることはできたが、結晶化を抑制することはできなかった（表１）。比較のために、表２は溶解度に与えるα−トコフェロールの作用を示す。かくして、10％のα−トコフェロールはマトリックス中2.5％までのエストラジオールおよび10％までの酢酸ノルエチステロンを安定化することができる。オレイルオレエートまたはジエチレングリコールのような良好で既知の溶媒でさえ非常により低い作用しか有していなかったので、上記の事実は非常に独特である。全ての場合で接着剤マトリックスは80％のアクリレート接着剤と20％のシリコン接着剤を含んでいた。活性成分の含量は2.25％のエストラジオールと8.45％の酢酸ノルエチステロンであった。助剤は１および５％の量で添加した。これらの組成物は密封ポリエチレンバッグ中に室温で貯蔵した。比較実施例１吸収促進剤として記載されている１％トランスクトール（Transcutol）を含有する最も安定な系の場合には、無毛雌マウスの単離皮膚で測定した72時間インビトロ皮膚浸透は吸収促進剤エタノールを含有する市販の系のものより顕著に大きい（表２）。しかし乍ら、結晶化作用は満足できるものではなく、貯蔵安定パッチを得ることはできない。特別の場合にはパッチ除去後に皮膚が軽く赤くなっているが、このパッチの接着特性は良好である。実施例実施例１皮膚の赤色化を回避する添加剤についての調査では、皮膚保護機能により化粧品で知られている天然のα−トコフェロール（例えば、Copherol、Henkel）を先ず接着剤マトリックス中に導入した。ここで、種々の量のα−トコフェロールを添加することによって、観察期間中に再結晶化が生じることなく、接着剤マトリックス中の活性成分の濃度をかなり増加させ得ることが完全に予測に反して見い出された（表３）。５および10％のα−トコフェロールを有する各場合における2.25／8.45％および2.5／10％の処方物のインビトロ皮膚浸透データは表４に要約する。図４はエストラジオールの血漿値を示しそして図５は本発明によるマトリックスパッチのＮＥＴＡ血漿値を示しており、各々の場合においてエタノールを含有する市販の貯蔵器系（ｒｅｓｅｒｖｏｌｒｔｙｐｅ）と比較している。それ故、48時間で５％のα−トコフェロール含有パッチから皮膚１cm²を通過して浸透した活性成分の量はトランスクトール含有パッチの場合と同じ大きさのオーダーの量である。パッチ中の活性成分の濃度は、α−トコフェロールの量を増加させることによって高めることができ、そしてそのためインビトロ皮膚浸透は顕著に高まる。この比較は、α−トコフェロールを含有するパッチも高い浸透特性を有することを示している。浸透は、市販で入手可能なエタノール含有貯蔵器系より両活性成分において高い。更に、Ｄ−α−トコフェロールは、再結晶化を抑制しそして接着剤マトリックス中の活性成分濃度をほぼ２倍にすることができる非常に有効な物質である。実施例２組成クロニジン 7.4ｇ α−トコフェロール（Copherol F 1300） 10.0ｇデュロタク 1753（126〜1753） 41.3ｇデュロタク 2287 41.3ｇ原料を溶解し、そしてその溶液をシリコン化フィルムに適用して96ｇ／ｍ²の単位面積当たりのマトリックス重量を得、実施例１に対応するラミネートを製造し、そして10cm²の大きさの７つのパッチ（ＴＴＳ）に裁断した。次に、インビトロ溶解を測定した。試験条件：ディスク上パドル、脱ミネラル水、32℃、900ml、50回転／分、４回放出の平均値。実施例３組成セレギリン 20ｇ α−トコフェロール（Copherol F 1300） 20ｇデュロタク 1753（126〜1753） 60ｇ 90ｇ／ｍ²の単位面積当たりのマトリックス重量を有するパッチの製造については実施例１に従った。次にインビトロ溶解を測定した。試験条件：ディスク上パドル、脱ミネラル水、32℃、900ml、50回転／分、４回放出の平均値。インビトロ皮膚浸透も測定した。試験条件：修正フランツ（Franz）セル、マウス皮膚、水中0.9％のＮaＣlおよび0.5％のＮaＮ₃の受容体、２つのセルの平均値。比較実施例１吸収促進剤として記載されている１％のトランスクトールを有する最も安定な系の場合には、剃毛雌マウスの単離皮膚で測定した72時間インビトロ皮膚浸透は吸収促進剤エタノールを有する市販で入手可能な系のものより顕著に高い（表２）。しかし乍ら、結晶化特性は満足できるものではないので、貯蔵安定パッチを得ることはできない。このパッチの接着特性は良好であるが、個々の場合に、パッチ除去後に皮膚の僅かな赤色化がある。使用実施例１エストラジオール 2.0ｇ α−トコフェロール 5.0ｇデュロタク 1753 75.0ｇ Bio−PSA X7−4602 18.0ｇ上記した原料は清明な溶液が形成されるまで混合する。この溶液を、100ｇ／ｍ²の単位面積当たりの含量が得られるようにシリコン化フィルムまたは紙上に広げる。透明なポリプロピレンまたはポリエステルフィルムを乾燥マトリックス上に薄層化する。10cm²（活性成分２mgに相当する）から40cm²（活性成分８mgに相当する）間の大きさの最終パッチを薄層から裁断する。これらの例は、接着剤マトリックス中のα−トコフェロールの好ましい作用によって幾つかの望ましい効果が達成されることを示している： ― α−トコフェロールは接着の劣るマトリックスの接着強度を高める。 ― α−トコフェロールは皮膚保護因子として作用する。 ― α−トコフェロールは慣用の油の程度以上に、マトリックス中の活性成分の溶解度を高める。 ― α−トコフェロールは接着剤マトリックスの水分含量を低下させる。 ― α−トコフェロールは水和したマトリックス中の活性成分の熱力学活性を高める。 ― α−トコフェロールは浸透の劣る活性成分の皮膚浸透を高め、そしてそれ故潜在的に皮膚を損傷する吸収促進剤を省くことができる。使用実施例２エストラジオール 2.5ｇ α−トコフェロール 10.0ｇデュロタク 1753 88.0ｇ Bio−PSA X7−4602 7.5ｇ原料を使用実施例１のように処理して薄層とする。パッチの大きさは８cm²（エストラジオール２mgに相当）および32cm²（エストラジオール８mgに相当）である。この実施例では、単位面積当たりのマトリックス重量は100ｇ／ｍ²である。使用実施例３および比較使用実施例１エストラジオール 2.5ｇ α−トコフェロール 7.5ｇデュロタク 1753 90.0ｇ原料を実施例１のように処理して薄層とする。パッチの大きさは10cm²（エストラジオール２mgに相当）、20cm²（エストラジオール４mgに相当）および40cm² （エストラジオール８mgに相当）であり、単位面積当たりのマトリックス重量は 80ｇ／cm²である。インビトロ皮膚浸透は市販で入手できるエストラジオール貯蔵器パッチと比較して表５に示す。マトリックスパッチの濃度：エストラジオール2.5％。パッチ活性化合物の量／48時間／cm² エストラジオールマトリックス 2.5％ 9.7μｇ貯蔵器 5.2μｇ更に、血中値経過を、本発明によるマトリックスパッチ（20cm²）および市販で入手できるエストラジオール貯蔵器パッチを用いて測定した。この試験は６人の女性健常被験者で実施した。各々の場合に、１つのマトリックスパッチまたは１つの貯蔵器パッチを、無作為交差試験で４日間適用し、血中値経過はＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）で測定した。パッチ適用前の基線エストラジオール血中値を実際の値から差し引いた。データ、特に、吸収されたエストラジオールの総量を示す曲線下の面積の統計的分析で２つの処方物間に有意の差は見られなかった（図１）。しかし乍ら、本発明によるマトリックスパッチは、貯蔵器パッチと比較して、かなり一層均一で且つ再現性のある血中値が特徴的であり、これは全適用期間中一定のままであった。図１の記号を比較すると、低い血中値を有する女性被験者は両タイプの適用で低い血中値を示したことが示される。使用実施例４および比較使用実施例２組成エストラジオール 2.5％ 2.5ｇ酢酸ノルエチステロン(NETA; 10％) 10.0ｇ α−トコフェロール 10.0ｇデュロタク 1753 を加えて100 ｇとする本発明によるパッチは、パッチの大きさが33cm²であることを除いて使用実施例３のようにして製造した。インビトロ放出は実施例３に従って実施し、測定された結果は図２にグラフとして示す。一般的に、活性成分の放出［mg／時間^1/2］は時間［時間］の経過中一定である。しかし乍ら、この実施例では、驚いたことに、放出は時間経過中一定ではなくて、むしろ不均衡的に高い放出が観察されることが見い出された。更に、本発明による組合せパッチおよび市販の組合せパッチの血中値経過を測定し、その際この方法では使用実施例３を参照した。血漿エストラジオール値は図３（点は本発明のパッチのものでありそして十字は比較パッチのものである）から知ることができ、そしてＮＥＴＡ血漿値は図４（点は本発明のパッチのものでありそして十字は比較パッチのものである）から知ることができる。図３および４は、本発明によるパッチの場合には約45から50時間後に一定の血漿値が確立されるが、比較パッチでは達成されないことを示している。加えて、皮膚の破壊および強い皮膚刺激が比較パッチで見られた。比較使用実施例３エストラジオール 2.25ｇ α−トコフェロール 5.00ｇ酢酸ノルエチステロン 8.45ｇデュロタク 1753 66.97ｇ Bio−PSA X7−4602 22.33ｇ原料は実施例１のようにして溶解しそしてシリコン化フィルム上に処理して88 .9ｇ／ｍ²の単位面積当たり重量の乾燥マトリックスにする。10cm²(２mgのエストラジオール／7.5mgのＮＥＴＡに相当する)、20cm²（４mgのエストラジオール／15mgのＮＥＴＡに相当する）または50cm²（10mgのエストラジオール／37.5mg のＮＥＴＡに相当する）のパッチを薄層から裁断する。比較使用実施例４酢酸ノルエチステロン 10.00ｇデュロタク 1753 87.0ｇ α−トコフェロール 10.0ｇ原料を溶解しそしてシリコン化フィルムに適用して80ｇ／ｍ²の単位面積当たりのマトリックス重量を得る。これから実施例１のようにして薄層を作り、そして20cm²（16mgのＮＥＴＡに相当する）の大きさのパッチに裁断する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１１月２３日【補正内容】請求の範囲１．担体および単一ポリマーのマトリックスを含みそして或る含有量のビタミンＥまたはビタミンＥ誘導体並びにエストロゲンおよびプロゲストゲンホルモンからなる群からの少なくとも１つの活性成分を有し、その際 ―上記ポリマーはアクリレートに基づくコポリマーであり、そして ―アクリレートに基づく該ポリマーは、少なくとも50重量％の２−エチルヘキシルアクリレートを含むアルキルアクリレートモノマーおよび任意に、アクリル酸と共重合したアクリレートモノマーを含んでいる薄層形態の活性成分パッチ。２．上記活性成分パッチを皮膚に適用するとき上記活性成分または上記活性成分の少なくとも１つが飽和濃度を超過するような、上記活性成分または上記活性成分の少なくとも１つの濃度であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の活性成分パッチ。３．上記活性成分または活性成分の少なくとも１つの濃度が上記活性成分パッチの貯蔵状態でほぼ飽和濃度であることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の活性成分パッチ。４．上記活性成分パッチを適用するとき飽和濃度が５から100％まで、そして特に20から80％までの範囲で超過することを特徴とする請求の範囲第２項または第３項に記載の活性成分パッチ。５．担体が水および水蒸気への浸透性が制限されているかまたは浸透性が全くないフィルムの形態であることを特徴とする前記請求の範囲のうち１つに記載の活性成分パッチ。６．ビタミンＥ誘導体としてアルファ−トコフェロール、酢酸アルファ−トコフェロール、コハク酸アルファ−トコフェロールおよび／またはニコチン酸アルファ−トコフェロールであることを特徴とする前記請求の範囲のうち１つに記載の活性成分パッチ。７．或る含有量のビタミンＥおよび／またはビタミンＥ誘導体がマトリックスに基づいて0.5から20重量％まで、そして特に１から100重量％までの範囲であることを特徴とする前記請求の範囲のうち１つに記載の活性成分パッチ。８．許容可能なパッチサイズが約200cm²までであり、活性成分の血中値がビタミンＥおよび／またはビタミンＥ誘導体の含有量を調整することによって治療的に望ましい血中値に近づくことを特徴とする前記請求の範囲のうち１つに記載の活性成分パッチ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＮＯ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．担体および単一ポリマーのマトリックスを含みそして或る含有量のビタミンＥまたはビタミンＥ誘導体および少なくとも１つの活性成分を有する薄層形態の活性成分パッチ。２．上記ポリマーが、例えばアクリレート、イソブチレンまたはシリコンに基づくホモポリマーまたはコポリマーであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の活性成分パッチ。３．上記活性成分パッチを皮膚に適用するとき上記活性成分または上記活性成分の少なくとも１つが飽和濃度を超過するような、上記活性成分または上記活性成分の少なくとも１つの濃度であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の活性成分パッチ。４．上記活性成分または活性成分の少なくとも１つの濃度が上記活性成分パッチの貯蔵状態でほぼ飽和濃度であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の活性成分パッチ。５．上記活性成分パッチを適用するとき飽和濃度を５から100％まで、そして特に20から80％までの範囲で超過することを特徴とする請求の範囲第４項または第５項に記載の活性成分パッチ。６．マトリックスが少なくとも１つのポリマーを更に有することを特徴とする請求の範囲第３項、第４項または第５項に記載の活性成分パッチ。７．上記マトリックスがアクリルポリマーに加えてシリコンポリマーを含んでいることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の活性成分パッチ。８．上記マトリックスが60から95重量％、そして特に70から85重量％のアクリルポリマー並びに40〜５重量％、そして特に30〜15重量％のシリコンポリマーを有することを特徴とする請求の範囲第７項に記載の活性成分パッチ。９．担体が水および水蒸気への浸透性が制限されているかまたは浸透性が全くないフィルムの形態であることを特徴とする前記請求の範囲のうち１つに記載の活性成分パッチ。１０．ビタミンＥ誘導体としてアルファ−トコフェロール、酢酸アルファ−トコフェロール、コハク酸アルファ−トコフェロールおよび／またはニコチン酸アルファ−トコフェロールであることを特徴とする前記請求の範囲のうち１つに記載の活性成分パッチ。１１．或る含有量のビタミンＥおよび／またはビタミンＥ誘導体がマトリックスに基づいて 0.5から20重量％まで、そして特に１から10重量％までの範囲であることを特徴とする前記請求の範囲のうち１つに記載の活性成分パッチ。１２．上記活性成分または上記活性成分の少なくとも１つが水難溶性であることを特徴とする前記請求の範囲のうち１つ、特に請求の範囲第１項または第２項に記載の活性成分パッチ。１３．活性成分が水難溶性でありそして許容可能なパッチサイズが約200平方センチメートルまでであり、活性成分の血中値がビタミンＥおよび／またはビタミンＥ誘導体の含有量を調整することによって治療的に望ましい血中値に近づくことを特徴とする前記請求の範囲のうち１つに記載の活性成分パッチ。