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JPH09504016A - 虚血性発作治療用複素環式アミン類 - Google Patents

虚血性発作治療用複素環式アミン類

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JPH09504016A
JPH09504016A JP7511321A JP51132195A JPH09504016A JP H09504016 A JPH09504016 A JP H09504016A JP 7511321 A JP7511321 A JP 7511321A JP 51132195 A JP51132195 A JP 51132195A JP H09504016 A JPH09504016 A JP H09504016A
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JP
Japan
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alkyl
alk
compound
heptyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP7511321A
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English (en)
Inventor
クーパー，デイビッド・グウィン
キング，ロナルド・ジョゼフ
ブラウン，トーマス・ヘンリー
Original Assignee
スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Filing date
Publication date
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Abstract

(57)【要約】 カルシウム拮抗薬を必要とする症状の治療薬の製造における、式(Ｉ)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ2-6ヒドロキシアルキルまたはＲ3Ｒ4ＮＣ2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す)、またはＮＲ1Ｒ2は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ5から選択されるさらなるヘテロ原子であってもよく(ここで、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1-4アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｏを表し、ｎは、５〜１１であり、Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-2アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk1およびＡlk2は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ1-4アルキルを表し、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、−(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−の長さは、原子５個を超えない）によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または、Ａrは、所望により置換されていてもよい三環式ヘテロアリール基(ａ)： （ここで、Ｙ1は、Ｙ2(ＣＨ2)rであり、ここで、ｒは、０または１であり、Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｚは、(ＣＨ2)sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２である）であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である；ただし、（ｉ）ＸがＯまたはＳであり、ＮＲ1Ｒ2が任意のさらなるヘテロ原子を含有しない複素環式環を表す場合、Ａrは、基Ｐh(Ａlk1)pＣ(Ｏ)(Ａlk2)q−によって置換されたフェニルであり、（ii）ｎが５であり、Ｒ1およびＲ2のうち一方が水素、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1-4アルキルである場合、Ｒ1およびＲ2のうち他方は、Ｒ3Ｒ4ＮＣ2-6アルキルではない］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。式(Ｉ)で示されるある種の新規化合物および該新規化合物の製造方法も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 虚血性発作治療用複素環式アミン類 本発明は、アミン誘導体、さらに詳しくは、アルキル部分にヘテロ原子を有す るアリールオキシ−、アリールチオ−およびアロイル−アルキルアミノ化合物、 該アミン誘導体の製造方法、該アミン誘導体を含有する医薬組成物、および治療 における、特に、虚血性発作の治療における該アミン誘導体の使用に関する。 発作は、先進国における一般的な死亡原因の第３位であることが報告されてい る。虚血性発作についての現行治療法は、制限されており、出血を悪化させる危 険などの多くの欠点を有している。したがって、虚血性発作の新規でかつ改善さ れた治療が必要とされている。 ＥＰ−Ａ−１０３２５２には、広い範囲のアリールオキシアルキルアミノ誘導 体が開示されている。これらの化合物は、除草剤としての利用能を有すると言わ れている。 フランス国特許出願第１６０１５９１号には、コレステロール低下剤であると 言われている、フェノキシアルキルアルコールから誘導された窒素含有複素環式 化合物類が開示されている。 英国特許第９２４９６１号には、抗線虫薬（anti-nematodal agent）製造用中 間体として、式Ｒ.Ｗ.ＣＨ2.ＣＨ2.ＮＸＹ（式中、Ｒは、所望により、とりわけ 、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよいフェニルで あり、ＸおよびＹは、とりわけ、アルキルであるか、または、ＮＸＹは、ピロリ ジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し、Ｗは、炭素原子１６個および非隣 接酸素原子１〜３個を含有する直鎖状の飽和鎖である）で示される化合物が開示 されている。 本発明者らは、ある種のアミン誘導体がカルシウムチャネル拮抗薬としての活 性を示すことを見いだした。 したがって、本発明は、第１の態様において、カルシウム拮抗薬を必要とする 症状の治療薬の製造における、式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル 、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ2-6ヒドロキ シアルキルまたはＲ3Ｒ4ＮＣ2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ3およびＲ4は、独 立して、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す)、または ＮＲ1Ｒ2は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環 原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ5から選択されるさらなるヘ テロ原子であってもよく(ここで、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1 -4 アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6 アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていても よく； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｏを表し、 ｎは、５〜１１であり、 Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-2アルキレ ンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ チルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基 Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−(ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフ ェニルであり、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk1 およびＡlk2は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ1-4アル キルを表し、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、 (Ａlk1)Ａ(Alk2)の長さは、原子５個を超えない）によって置換されていてもよ いフェニルを表すか、または、Ａrは、所望により置換されていてもよい三環式 ヘテロアリール基： （ここで、Ｙ1は、Ｙ2(ＣＨ2)rであり、ここで、ｒは、０または１であり 、Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキル であり、Ｚは、(ＣＨ2)sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２で ある） であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である； ただし、 （ｉ）ＸがＯまたはＳであり、ＮＲ1Ｒ2が任意のさらなるヘテロ原子を含有し ない複素環式環を表す場合、Ａrは、基Ｐh(Ａlk1)pＣ(Ｏ)(Ａlk2)q−によって置 換されたフェニルであり、 （ii）ｎが５であり、Ｒ1およびＲ2のうち一方が水素、Ｃ1-4アルキルまたは アリールＣ1-4アルキルである場合、Ｒ1およびＲ2のうち他方は、Ｒ3Ｒ4ＮＣ2-6 アルキルではない］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものである 。 式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、好ましくは 、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する症状の治療薬の製造に おいて使用される。 式(Ｉ)で示される化合物において、ｎは、好ましくは、５〜９であり、最も好 ましくは、７である。 Ｘは、好ましくは、酸素またはＣ＝Ｏを表す。 Ａrが基Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−によって置換されている場合、Ａは、好まし くは、酸素、Ｃ＝Ｏまたは結合である。Ａlk1およびＡlk2は、好ましくは、独立 して、ＣＨ2、または、分枝鎖状の場合にはＣ(Ｈ)(ＣＨ3)もしくはＣ(ＣＨ3)2を 表す。Ａが酸素である場合、ｑは、好ましくは、０であり、ｐは、好ましくは、 ０または１である。Ａが結合である場合、ｐ＋ｑの合計は、好ましくは、１また は２である。ＡがＣＨ＝ＣＨまたはＣ＝Ｏを表す場合、ｐおよびｑは、好ましく は、共に０である。 三環式ヘテロアリール基Ａrの例としては、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエ ニル、カルバゾール、Ｎ−メチルカルバゾール、アクリジンおよびジベンゾキセ ピンが挙げられる。該三環の部分は、適切な環原子を介して式(Ｉ)の残部に結合 することができる。 Ｐhおよび三環式ヘテロアリール基についての適切な置換基としては、例えば 、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルおよ びＣ1-4アルコキシから選択される１〜３個の置換基が挙げられる。 好ましくは、Ａrは、ハロゲン原子によって、または、フェノキシ、ベンゾイ ル、ハロベンゾイルもしくはベンジル、または−ＣＨ2−基が所望により１また は２個のメチル基によって置換されていてもよいベンジルオキシによって−置換 されているフェニルであるか；またはＡrは、ハロゲン原子によって二置換され ているフェニルであるか；または、Ａrは、２−ジベンゾフラニルである。最も 好ましくは、Ａrは、ベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイル、クロロベン ゾイルまたはベンジルオキシによって置換されているフェニルである。該置換基 は、好ましくは、フェニル環の３位または４位にある。 単独または別の基の一部として式(Ｉ)で示される化合物にあるアルキル基は、 直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。かくして、Ｃ1-6アルキル基は、例 えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ ル、またはイソプロピル、ｔ−ブチルもしくはsec−ペンチルなどのそれらの分 枝鎖状異性体である。 医薬用については、式(Ｉ)で示される化合物の塩は、医薬的に許容されるべき であると思われる。医薬的に許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩 、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの無機酸付加塩および有機酸付加塩または 類似の医薬的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩が挙げられる。他の 医薬的に許容されない塩は、例えば、最終生成物の単離において使用され、本発 明の範囲内に含まれる。 式(Ｉ)で示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有すると思われる。かか る化合物は、光学異性体（鏡像異性体）として存在するであろう。両方の純粋な 鏡像異性体、ラセミ混合物（各鏡像異性体５０％）および２つの不均等混合物は 、本発明の範囲内に含まれる。さらに、可能な全てのジアステレオマー形（純粋 な鏡像異性体およびその混合物）は、本発明の範囲内である。 式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、新規であると思われる。かくして、さら なる態様では、本発明は、式(ＩＡ)： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＡrの定義は、式(Ｉ)におけると同じ定義である］ で示される新規化合物およびその塩を提供するものでもある。 さらなる態様では、本発明は、式(ＩＢ)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式(Ｉ)において定義されたものと同じであり、Ａ r1は、式(Ｉ)で定義された基Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａl1k2)q−または式(Ｉ)において定 義した三環式ヘテロアリール基によって置換されていてもよいフェニルを表し、 ただし、ＸがＯまたはＳであり、ＮＲ1Ｒ2が任意のさらなるヘテロ原子を含有し ない複素環式環を表す場合、Ａr1は、基Ｐh(Alk1)pＣ(Ｏ)(Ａlk2)q−によって置 換されているフェニルである］ で示される新規化合物を提供するものである。 新規化合物であると思われる本発明の特定の化合物としては、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−メチルシクロヘキ シルアミン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]メチルアミン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]ジメチルアミン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−メチル−Ｎ',Ｎ' −ジメチルエチレンジアミン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−ブチルメチルアミ ン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]モルホリン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]シクロヘキシルアミン、 １−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−４−メチルピペラジン 、 １−[７−(４−ベンゾイルフェノキシ)ヘプチル]ピペリジン、 １−[７−(３−ベンゾイルフェノキシ)ヘプチル］ピペリジン、 １−{７−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]ヘプチル}ピペリジン、 １−{７−[４−(１−メチル−１−フェニルエチル)フェノキシ]ヘプチル}ピペ リジン、 １−{７−[４−(４−クロロベンゾイル)フェノキシ]フェノキシ]ヘプチル}ピ ペリジン、 (±)−１−{７−[４−(１−フェニルエチルオキシ]フェノキシ]ヘプチル}ピペ リジン、 ６−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−６−オキソ−１−ピペリジニ ルヘキサン、 ８−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−８−オキソ−１−ピペリジニ ルオクタン、 ６−(４−フェノキシ)フェニル−６−オキソ−１−ピペリジニルヘキサン、お よび それらの塩が挙げられる。 本発明化合物は、当該技術分野で知られている製造方法と類似の製造方法によ って製造することができる。したがって、本発明は、さらなる態様において、 （ａ）式(II)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌ1は、求核 試薬と置換可能な基である］ で示される化合物を式(III)： ＨＸＡｒ 式(III) ［式中、ＡrおよびＸは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させて、ＸがＯまたはＳを表す化合物を製造するか、 （ｂ）式(IV)： Ｌ2(ＣＨ2)nＸＡｒ 式(IV) ［式中、Ａr、Ｘおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌ2は、離脱基 である］ で示される化合物を式(Ｖ)： Ｒ1Ｒ2ＮＨ 式(Ｖ) ［式中、Ｒ1およびＲ2は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 （ｃ）式(VI)または(VII)： に還元可能な基である］ で示されるアミドを還元するか、 （ｄ）前記定義の式(Ｖ)で示される化合物の存在下、式(VIII)： ＯＨＣ−(ＣＨ2)n-1ＸＡｒ 式(VIII) ［式中、Ａr、Ｘおよびｎは、前記定義と同じである］ で示されるアルデヒドを還元アミノ化するか、 （ｅ）式(IX)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物を式(Ｘ)： Ｐh(Ａlk1)pＬ1 式(Ｘ) ［式中、Ｐh、Ａlk1、ｐおよびＬ1は、前記定義と同じである］ で示されるアルキル化剤でアルキル化して、ＡrがＰh(Ａlk1)pＯ−によって置換 されているフェニルを表す化合物を製造するか、 （ｆ）式(XI)： ［式中、Ａr、Ｘおよびｎは、前記定義と同じであり、Ｒ8は、水素または前記定 義の任意の置換基を表し、Ａ-は、対陰イオンである］ で示されるピリジン誘導体を還元させて、Ｒ1Ｒ2Ｎ−が所望により置換されてい てもよいピペリジン環を表す化合物を製造するか、 （ｇ）式(XII)： Ｒ1Ｒ2Ｎ(ＣＨ2)nＸＨ 式(XII) ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、前記定義と同じであり、Ｘは、ＯまたはＳである ］ で示される化合物を化合物Ｆ−Ａrと反応させて、ＸがＯまたはＳを表す化合物 を製造するか、 （ｈ）式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する：例 えば、 （ｉ）ＡがＣＨ＝ＣＨを表す化合物を、Ａが−ＣＨ2ＣＨ2−を表す化合物 に還元するか、 （ii）Ａおよび／またはＸがＣ＝Ｏを表す化合物を、Ａおよび／またはＸ が−ＣＨ2−を表す化合物に還元し、 次いで、所望により、塩を形成することからなることを特徴とする、式(Ｉ)で 示される新規化合物の製造方法を提供するものである。 工程（ａ）において、式(II)で示される化合物および式(III)で示される化合 物の間の反応は、標準的な条件下で行うことができる。例えば、Ｌ1がヒドロキ シである場合、該反応は、ジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニル ホスフィンの存在下で行われる。かかる反応は、ミツノブ（Ｍitsunobu）反応と して知られている[シンセシス（Ｓynthesis）１９８１、１に開示されている]。 この反応は、所望により、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で行われても よい。別法として、離脱基Ｌ1は、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキ シ基、例えば、メタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ であってもよい。この場合、該反応は、ジメチルホルムアミドまたはメチルエチ ルケトンなどの溶媒の不在または存在下、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム などの塩基の存在下、０〜２００℃の範囲の温度で行われる。 工程（ｂ）に従った式(IV)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との反 応は、慣用手段で、例えば、溶媒として過剰のアミンを用いて、あるいは、別法 として、有機溶媒、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ジ メチルホルムアミドまたはクロロホルムを用いて行われる。離脱基Ｌ2は、例え ば、臭化物もしくは塩化物などのハロゲン化物、アセトキシもしくはクロロアセ トキシなどのアシルオキシ基またはメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエ ンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基である。該反応は、炭酸カリウム 、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で行われ るか、または、過剰のアミン(Ｖ)が用いられる。 工程（ｃ）に従った式(VI)または(VII)で示されるアミドの還元は、水素化ア ルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を用いて行われる。この場合、Ｘおよび ／またはＡの同時還元が望まれない限り、ＸまたはＡは、Ｃ＝Ｏを表さないと思 われる。 工程（ｄ）では、アルデヒド(VIII)の還元アミノ化は、当該技術分野でよく知 られている方法に従って、式(Ｖ)で示される化合物の存在下、シアノホウ水素化 ナトリウムなどの還元剤を用いて行われた。 工程（ｅ）では、化合物(IX)および(Ｘ)の反応は、前記工程（ａ）と同様の方 法で行われる。 工程（ｆ）に従ったピリジニウム誘導体(XI)の還元は、好適にはエタノールの ようなアルコールなどの溶媒中、パラジウム−炭、白金または酸化白金（アダム ス触媒）などの貴金属触媒を用いて水素添加などによって行われる。 工程（ｇ）では、式(XII)で示される化合物および化合物Ｆ−Ａrの間の反応は 、 好ましくは、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ジメチルスルホキシドま たはジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で行われる。 工程（ｈ）に従った転換反応は、標準的な方法を用いて行われる。かくして、 例えば、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す化合物(Ｉ)からＡが−ＣＨ2ＣＨ2−を表す化 合物(Ｉ)への転換は、接触水素添加によって行われ、Ｘおよび／またはＡがＣ＝ Ｏを表す化合物の還元は、水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤を用 いて行われる。 式（II）で示される化合物は、標準的なアルキル化条件下、式(ＸIII)： Ｌ2−(ＣＨ2)nＬ1 式(ＸIII) ［式中、Ｌ1、Ｌ2およびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物を前記定義の式(Ｖ)で示される化合物と反応させることによっ て製造することができる。該反応は、好適には、工程（ｂ）について前記した条 件と同様の条件下で行われる。 式(ＸIII)で示される化合物において、離脱基Ｌ1およびＬ2は、好ましくは、 式(Ｖ)で示される化合物がＬ2と選択的に反応するように選択される。例えば、 式(ＸIII)で示される化合物では、Ｌ1は、好適には、ヒドロキシであり、Ｌ2は 、好適には、ハロである。 式(III)で示される化合物は、市販品であるか、または、当該技術分野でよく 知られている標準的な方法を用いて製造してもよい。 式(IV)で示される化合物は、前記定義の式(III)で示される化合物を前記定義 の式(ＸIII)で示される化合物と反応させることによって製造することができる 。この反応では、Ｌ1およびＬ2は、同一であってもよく、例えば、ハロである。 該反応は、好適には、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で行われる。別法とし て、該反応は、水酸化カリウムなどの強塩基を用いて相転移条件下で行われる。 別法として、ＸがＣ＝Ｏを表す場合、式(IV)で示される化合物は、化合物ＨＡr の、式Ｌ2(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)Ｈal（式中、Ｈalは、ブロモまたはクロロなどのハロ ゲン原子を表す）のアシル化剤によるフリーデル−クラフトアシル化によって製 造す ることができる。得られた式(IV)で示される化合物におけるカルボニル基は、所 望により、次いで、還元されてもよい。 式(Ｖ)および(ＸIII)で示される化合物は、市販品であるか、または、標準的 な方法によって製造してもよい。 式(VI)で示される化合物は、式(II)または(Ｖ)に対応する適切なアミドを用い て、前記の一般的な工程（ａ）および（ｂ）に従って製造される。 式(VII)で示される化合物は、式(Ｖ)で示される化合物の、例えば適切な酸塩 化物またはエステルとのアシル化によって製造される。ここで、該酸塩化物また はエステルは、適切な市販のブロモアルキルエステルまたは酸との反応によって 、次いで、所望により、酸塩化物への転換によって、式(III)で示される化合物 から製造される。別法として、化合物(VII)は、工程（ａ）と同様の方法によっ て製造される。 式(VIII)で示されるアルデヒドは、例えば、トルエンなどの不活性溶媒の存在 下、水素化アルミニウムジイソブチルなどの還元剤を用いて、対応するニトリル の還元によって製造される。好都合には、アルデヒドの還元アミノ化は、in sit uで行われる。すなわち、式(Ｉ)で示される化合物は、中間体アルデヒドを単離 せずに一浴反応でニトリルから得られる。該ニトリルは、Ｌ2がハロである式(IV )で示される化合物をシアン化カリウムと反応させることによって製造される。 化合物(VIII)は、また、エステルの還元またはアルコールの酸化などの他の標準 的な方法によって製造される。 式(IX)で示される化合物は、前記工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかと同様の方法 によって製造される。別法として、化合物(IX)は、Ａrがベンジルオキシフェニ ル基を表す式(Ｉ)で示される対応する化合物の接触水素添加によって得られる。 したがって、これは、式(Ｉ)で示される化合物の式(Ｉ)で示される別の化合物へ のさらなる転換方法を提供する。 式(Ｘ)で示される化合物は、市販品であるか、または、文献公知である。 式(XI)で示される化合物は、アミンとして置換ピリジンを用いて前記工程（ｂ ）と同様の方法で製造される。 式(XII)で示される化合物は、式(II)で示される化合物について前記したと同 様に製造される。 前記工程（ａ）〜（ｈ）の一定の間および中間体の製造の間、次段階で当該技 術分野でよく知られている方法によって除去されるＮ−保護基などで分子中に存 在する非置換窒素原子を保護するのが必要であると思われる。好適な保護基とし ては、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルなどのアラルキル 基およびアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル などのアシル基が挙げられる。ベンジルなどのアラルキル基は、水素化分解によ って切断され、ベンゾイルなどのアシル基は、加水分解によって切断される。 式(Ｉ)で示される化合物が鏡像異性体の混合物として得られる場合、これらは 、分割剤の存在下での結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いる クロマトグラフィーなどの慣用の方法によって分離される。 本発明は、本明細書に記載の新規中間体、特に、式(II)、(IV)、(VI)、(VII) 、(IX)および(XI)の中間体をも包含する。 本発明化合物は、例えばニューロンにおいて、高カルシウム流入ブロック活性 を示すことが判明した。当該化合物自体は、哺乳動物、特に、ヒトの脳細胞にお けるカルシウムの蓄積に関連する症状および疾患を治療する際に治療において有 用であると思われる。例えば、当該化合物は、無酸素症、例えば発作を含む虚血 、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部もしくは脊髄損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、ア ルツハイマー病および年齢関連記憶障害（age-related dementia）などの神経変 性疾患(neurodegenerative disease)、気分障害、ならびにエタノール嗜癖禁断 症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療において有用であると思われる。 本発明は、治療を必要とする患者に、前記定義の式(Ｉ)で示される化合物また はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる哺乳動物の脳細胞 中のカルシウム蓄積に関連する（例えば、該カルシウム蓄積によって生じるか、 または悪化する）症状または疾患の治療方法を提供するものでもある。 かくして、例えば、本発明は、治療を必要とする患者に、式(Ｉ)で示される化 合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、無酸素 症、例えば発作を含む虚血、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部もしくは脊髄損 傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害などの神経変 性疾患、気分障害ならびにエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治 療方法を提供するものである。 医薬における使用について、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投 与される。したがって、本発明は、別の態様では、前記定義の式(Ｉ)で示される 新規化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体また は賦形剤からなる医薬組成物を提供するものである。 本発明化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、直腸内または経皮投与によ る好都合な方法によって投与されてもよく、それに応じて、該医薬組成物は、適 合させられる。非経口投与が一般的に好ましい。 経口投与の場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬的に 許容される塩は、液剤または固形剤、例えば、シロップ剤、懸濁液剤もしくは乳 剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化され得る。 液体製剤は、一般に、懸濁化剤、保存剤、フレーバーリング剤または着色剤を 含む、適切な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば 、ポリエチレングリコール、油、または水中の当該化合物またはその医薬的に許 容される塩の懸濁液または溶液からなる。 錠剤の形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用に使用される適切な医 薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸 マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げ られる。 カプセル剤の形態の組成物は、慣用の被包方法を用いて調製することができる 。例えば、標準的な担体を用いて、活性成分を含有するペレットを調製し、次い で、ゼラチン硬カプセル中に充填する；別法としては、適切な医薬担体、例えば 、水性ガム、セルロース、シリケート、または油を用いて、分散物または懸濁液 を調製することができ、次いで、該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセル中 に充 填する。 本発明化合物は、ボーラス注射または連続輸液によって、非経口投与されても よい。典型的な非経口用組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油 、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生 油またはゴマ油中の当該化合物またはその医薬的に許容される塩の溶液または懸 濁液からなる。別法としては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に好適 な溶媒で再構成することもできる。 液体および固体組成物は、共に、シクロデキストリンなどの医薬技術の分野に おいて知られている別の賦形剤を含有してもよい。 好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位投 与形態である。 経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として計算して式(Ｉ)で示される化合物 またはその医薬的に許容される塩１〜２５０mgを含有するのが好ましい(非経口 投与用は、０．１〜６０mgを含有するのが好ましい)。 成人患者のための日用量方針は、例えば、遊離塩基として計算して、式(Ｉ)で 示される化合物またはその医薬的に許容される塩１mg〜５００mg、好ましくは、 １mg〜２５０mg、例えば、５〜２００mgの経口投与、または、０.１mg〜１００m g、好ましくは、０.１mg〜６０mg、例えば、１〜４０mgの静脈内、皮下、または 筋肉内投与であり、当該化合物は、１日当たり１〜４回投与される。別法として 、本発明化合物は、連続静脈内輸液によって、好ましくは、１日当たり４００mg までの投与量で投与される。かくして、経口投与による合計日用量は、１〜２０ ００mgの範囲であり、非経口投与による合計日用量は、０.１〜４００mgの範囲 である。当該化合物は、例えば、１週間以上の連続治療期間、投与されてもよい 。 所望により、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、１ 種以上の別の治療薬、例えば、アニストレプラーゼ(anistreplase)、ストレプト キナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子などの血栓溶解剤；ＮＭＤＡ拮 抗薬などの興奮性アミノ酸拮抗薬；フリーラジカル阻害薬；またはカルパイン （calpain）阻害薬と組み合わせて、または同時に投与されてもよい。 生物学的データ イン・ビトロ Ｃａ2+電流測定 細胞標本 １日齢のラットの子から後根神経節由来の感覚ニューロンを分離した[フォー ダ（Ｆorda）ら、ディベロープメンタル・ブレイン・リサーチ(Ｄevelopmental Ｂrain Ｒesearch)、２２（１９８５）、５５−６５]。細胞をカバーグラス上で 平板培養し、Ｃa2+電流の有効電圧クランプを可能にするために３日以内に用い た。上頸神経節ニューロンを単離し、マリオン（Ｍarrion）ら［Ｎeurosci.Ｌet t.、７７、５５−６０（１９８７）］から変更した方法に従って培養した。細胞 をラミニン被覆したプラスチック組織培養皿上で平板培養し、記録直前まで、３ ７℃でインキュベートした。分離後、２日目から９日目まで電気生理学的記録を 行った。 溶液 ピペット（内部溶液）は、ＣsＯＨでpＨ７.２に緩衝化された、ＣsＣl １３０ mＭ；ＨＥＰＥＳ １０mＭ；ＥＧＴＡ １０mＭ；ＭgＣl2 ４mＭ；ＡＴＰ ２mＭを 含有した。細胞を通常タイロード溶液中に浸漬した後、浸漬溶液がＣa2+電流を 断路するものに変化した場合に全細胞の樹立を記録した。Ｃa2+チャネル電流を 記録するための外部溶液は、ＴＥＡ−ＯＨでpＨ７.３に緩衝化された、ＢaＣl2 １０mＭ；ＴＥＡ−Ｃl １３０mＭ；グルコース１０mＭ；ＨＥＰＥＳ １０mＭ； ＭgＣl2 １mＭを含有した。バリウムは、電流断路を補助し、電流のカルシウム 依存性不活性化が回避されるので、バリウムを電荷担体として用いた。化合物を ＤＭＳＯに溶解させて、２０mＭの母液を調製した。用いた薬物の濃度で、賦形 剤（０.１％）は、Ｃa2+電流に対して有意な影響を及ぼさなかった。全ての実験 は、２１〜２４℃で行った。リスト（Ｌist）ＥＰＣ−７増幅器を用いて全細胞 電流を測定し、記憶装置に入れ、従前に開示された［ベンハム・アンド・ツィー エン(Ｂenham ＆ Ｔsien)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊournal of Ｐhysiology）（１９８８）、４０４、７６７−７８４］と同様のＰＣベースソ フトウエアーを用いて後の分析のためにディジタル化した。 Ｃa2+電流 後根神経節ニューロンからのピーク電圧ゲート制御された１０nＡまでのＣa2+ チャネル電流を、電荷担体としてＢa2+ １０mＭを用いて記録した。電流は、保 持電位−８０mＶから試験電位０または＋１０mＶまで１５秒間ごとに誘発された 。この試験電位は、電流電圧関係のピークであり、ここでのブロックを評価する ことは、保持電位をドリフトすることによるエラーを減少させた。いくつかの細 胞は、Ｃa2+電流を測定する場合に一般的に見られるように、電流のゆっくりと した減少（rundown）を示した。該減少速度は、対照条件下で測定され、薬物適 用時を通って外挿して、減少補正した対照値を導いた。 後根神経節細胞 薬物２０μＭによるブロックを薬物適用の３分後に評価した。 この試験では、実施例１〜１０の化合物は、６２〜９９％の範囲のプラトーＣ a2+電流の阻害パーセンテージを与えた。 上頸神経節細胞 一定のカルシウム電流を４連続パルスの間（１分間）記録した後、１０μＭの ニモジピン(Ｎimodipine)、ジヒドロピリジンを該細胞に適用して、Ｌ型カルシ ウム電流をブロックした。３分後、薬物５μＭをニモジピン１０μＭと一緒に３ 分間適用した。かかる薬物適用は、残存する有力なＮ型カルシウム電流のブロッ クを試験した。 この試験では、実施例９〜１５の化合物は、７０〜９６％の範囲のプラトーＣ a2+電流の阻害パーセンテージを与えた。 医薬組成物 標準的な方法を使用して調製した本発明による典型的な医薬製剤を以下に示す 。 ＩＶ輸液 式(Ｉ)で示される化合物 １〜４０mg 緩衝液 約pＨ７に調整 溶媒／コンプレキシング １００mlに調整 ボーラス注射 式(Ｉ)で示される化合物 １〜４０mg 緩衝液 約pＨ７に調整 共溶媒 ５mlに調整 緩衝液： 適切な緩衝液としては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム ／塩酸が挙げられる。 溶 媒： 典型的には水以外に、シクロデキストリン(１〜１００g)、およ びプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコー ルなどの共溶媒も挙げられる。 錠剤 化合物 １〜４０mg 希釈剤／充填剤* ５０〜２５０mg 結合剤 ５〜２５mg 崩壊剤* ５〜５０mg 滑沢剤 １〜５mg シクロデキストリン １〜１００mg *シクロデキストリンを含んでいてもよい。 希釈剤： 例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。 結合剤： 例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース。 崩壊剤： 例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。 滑沢剤： 例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウ ム。 経口用懸濁液 化合物 １〜４０mg 懸濁化剤 ０.１〜１０mg 希釈剤 ２０〜６０mg 保存剤 ０.０１〜１.０mg 緩衝液 pＨ約５〜８に調整 共溶媒 ０〜４０mg フレーバー剤 ０.０１〜１.０mg 着色剤 ０.００１〜０.１mg 懸濁化剤： 例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。 希 釈 剤： 例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。 保 存 剤： 例えば、安息香酸ナトリウム。 緩 衝 液： 例えば、クエン酸塩。 共 溶 媒： 例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ コール、シクロデキストリン。 以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。 中間体１ ７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモヘプタン ４−ベンジルオキシフェノール(１０g)、水酸化ナトリウム(２.５g)、ベンジ ルトリエチルアンモニウムクロリド（０.４g）および水（３０ml）の撹拌溶液に １,７−ジブロモヘプタン（１２.９g）を滴下した。該混合物を５０℃で１８時 間撹拌し、水（５０ml）を添加し、該溶液をジクロロメタン(２×１００ml)で抽 出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を 除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してヘキサン／ジク ロロメタンで溶離して、固体として標記化合物（４.２５g）を得た。融点５６〜 ５９℃。 中間体２ ７−ピペリジノヘプタノール 室温で撹拌しつつピペリジン（２０ml）に７−ブロモヘプタノール（５.０g） を３０分間かけて滴下した。得られた混合物を６０時間放置し、次いで、クロロ ホルムに溶解させた。この溶液を希水酸化ナトリウム溶液、数滴の希水酸化ナト リウム溶液を含有する食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を 除去し、残留物をクーゲルロール（Ｋugelrohr）蒸留して、固体として標記化合 物（４.５３g）を得た。融点３７〜３９℃。 中間体３ １−ブロモ−６−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−６−オキシヘキ サン アルゴン雰囲気下の塩化アルミニウム（４.０g）の乾燥ジクロロメタン中混合 物を６−ブロモヘキサノイルクロリド（６.４ml）で処理した。得られた溶液を ２０分間撹拌し、次いで、４−フルオロジフェニルエーテル（５g）のジクロロ メタン（１００ml）中溶液に添加した。添加は、２０分間かかった。該混合物を さらに１８時間撹拌した。該混合物を水で処理し、有機相を分離し、希水酸化ナ トリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色固体として標記化合物（６.０ ４g）を得た。融点８５〜８７℃。 測定値：Ｃ,５９.０２；Ｈ,５.０３％。 (Ｃ18Ｈ18ＢrＦＯ2)の理論値：Ｃ,５９.１９；Ｈ,４.９７％。 中間体４ １−ブロモ−８−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−８−オキシオク タン 中間体３の製造と同様の条件を用い、８−ブロモオクタニルクロリド（７.２ ４g）から出発し、他の試薬を対応するモル量用いて、油状物として標記化合物 （１１.０６g）を得、これをさらには精製せずに用いた。 中間体５ １−ブロモ−６−(４−フェノキシ)フェニル−６−オキシヘキサン 中間体３を製造するために用いた条件を用い、６−ブロモオクタノイルクロリ ド（２０g）から出発し、他の試薬を対応するモル量用いて、油状物として標記 化合物を得、これをさらには精製せずに用いた。 実施例１ Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−メチルシクロヘキ シルアミン・塩酸塩 ７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモヘプタン(１.８８g)、８０ ％水素化ナトリウム（０.１７g）およびジメチルホルムアミド（１０ml）の混合 物を窒素下で５分間撹拌した。Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン(０.６５ml)を シリンジにより添加し、該混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残 留物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を分離し、希塩酸で処理し 、得られた固体を回収し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してジクロロ メタン−メタノールで溶離し、酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（０.６ ７４g）を得た。融点１０７−１０８℃。 測定値：Ｃ,７２.３７；Ｈ,８.８６；Ｎ,３.４０；Ｃl,７.７８％。 (Ｃ27Ｈ39ＮＯ2・ＨＣl)の理論値：Ｃ,７２.７０；Ｈ,９.０４；Ｎ,３.１４； Ｃl,７.９５％。 実施例２ Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]メチルアミン・塩酸塩 ７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモヘプタン（１.２５g）のク ロロホルム(２０ml)、メタノール（１０ml）およびエタノール（１０ml）中溶液 をエタノール中８Ｍメチルアミン（２０ml）で処理した。該溶液を室温で６０時 間放置し、溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解させた。この溶液を希水 酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を 除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩化水素で処理し、得られ た固体をエタノールから再結晶して、白色針状物として標記化合物（０.６２６g ）を得た。融点１７５−１７６℃。 測定値：Ｃ,６９.４２；Ｈ,８.１１；Ｎ,４.０１；Ｃl-,９.６８％。 (Ｃ21Ｈ29ＮＯ2・ＨＣl)の理論値：Ｃ,６９.３１；Ｈ,８.３１；Ｎ,３.８５； Ｃl-,９.７４％。 実施例３ Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]ジメチルアミン・塩酸塩 実施例２と同様の方法で、７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモ ヘプタン(１.２５g)、エタノール中３３％ジメチルアミン（１０ml）およびクロ ロホルム（５０ml）から出発して、標記化合物を製造した。エーテル性塩化水素 により処理し、アセトニトリルにより再結晶して、白色固体として標記化合物（ ０.６３８g）を得た。融点１５２〜１５３℃。 測定値：Ｃ,６８.２３；Ｈ,８.３７；Ｎ,３.７１；Ｃl,９.２４％。 (Ｃ22Ｈ31ＮＯ2・ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,６８.２８；Ｈ,８.５９； Ｎ,３.６２；Ｃl,９.１６％。 実施例４ Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−メチル−Ｎ',Ｎ' −ジメチルエチレンジアミン・二塩酸塩 実施例２と同様の方法で、７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモ ヘプタン(１.２５ｇ)、Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン（０.３７g）お よびクロロホルム（１００ml）から出発して、標記化合物を製造した。エーテル 性塩化水素で処理し、酢酸エチルから再結晶して、白色固体として標記化合物（ ０.５５g）を得た。融点２４２〜２４４℃。 測定値：Ｃ,６１.７８；Ｈ,７.９９；Ｎ,５.７５％。 (Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ2・２ＨＣl・０.８Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,６１.７１；Ｈ,８.４ ０；Ｎ,５.７５％。 実施例５ Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−ブチルメチルアミ ン・シュウ酸塩 ７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモヘプタン(１.０g)、Ｎ−ブ チルメチルアミン(０.２５g)、炭酸カリウム（２g）およびエタノール（２５ml ）の混合物を還流させながら１８時間撹拌した。該混合物を濾過し、残渣をエタ ノールで洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を除去し、残留物をエーテルと希水酸化 ナトリウム溶液とに分配させた。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してメタノー ル／ジクロロメタンで溶離し、シュウ酸で処理して、白色固体を得、これを、 酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（０.２５g）を得た。融点１４１〜１４ ３℃。 測定値：Ｃ,６７.７９；Ｈ,８.０７；Ｎ,３.０８％。 (Ｃ25Ｈ37ＮＯ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,６７.７６；Ｈ,８. １５；Ｎ,２.９２％。 実施例６ Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]モルホリン・塩酸塩 実施例５と同様の方法で、７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモ ヘプタン(１.５g)、モルホリン(３.０g)、炭酸カリウム（３g）およびエタノー ル（５０ml）から出発して、標記化合物を製造した。シリカゲル上でのクロマト グラフィーに付してメタノール／ジクロロメタンで溶離し、エーテル性塩化水素 で処理して、白色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（０ .８５g）を得た。融点１７４〜１７６℃。 測定値：Ｃ,６８.３８；Ｈ,７.９５；Ｎ,３.４０；Ｃl,８.４５％。 (Ｃ24Ｈ33ＮＯ3・ＨＣl)の理論値：Ｃ,６８.６４；Ｈ,８.１６；Ｎ,３.３３； Ｃl,８.４４％。 実施例７ Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]シクロヘキシルアミン・ 塩酸塩 実施例１と同様の方法で、７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモ ヘプタン(１.８８g)、８０％水素化ナトリウム(０.１７g)、シクロヘキシルアミ ン（０.５７２ml）およびジメチルホルムアミド（１０ml）から出発して、標記 化合物を製造した。エーテル性塩化水素で処理し、ｎ−プロパノールから再結晶 し、次いで、エタノールからさらに再結晶して、白色固体として標記化合物（０ .５０５g）を得た。融点１５５〜１５６℃。 測定値：Ｃ,７２.１４；Ｈ,８.６５；Ｎ,３.４５；Ｃl,８.４１％。 (Ｃ26Ｈ37ＮＯ2・ＨＣl)の理論値：Ｃ,７２.２８；Ｈ,８.８７；Ｎ,３.２４； Ｃl,８.２１％。 実施例８ １−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−４−メチルピペラジン ・二塩酸塩 実施例１と同様の方法で、７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−１−ブロモ ヘプタン(１.８８g)、８０％水素化ナトリウム(０.１７g)、Ｎ−メチルピペラジ ン（０.５５ml）およびジメチルホルムアミド（１０ml）から出発して、標記化 合物を製造した。エーテル性塩化水素で処理し、エタノールから再結晶して、白 色固体として標記化合物（０.９３g）を得た。融点２３８〜２４１℃。 測定値：Ｃ,６２.８３；Ｈ,７.８１；Ｎ,５.９８；Ｃl,１４.８０％。 (Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ2・２ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,６２.７５；Ｈ,８.２ １；Ｎ,５.８５；Ｃl,１４.８２％。 実施例９ １−[７−(４−ベンゾイルフェノキシ)ヘプチル]ピペリジン・塩酸塩 ７−ピペリジノヘプタノール(２.０g)、４−ヒドロキシベンゾフェノン(１.９ ８g)、トリフェニルホスフィン（２.６２g）のテトラヒドロフラン(１００ml)中 溶液をジエチルアゾジカルボキシラート（１.７４g）で処理した。得られた溶液 を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーに付してメタノール／ジクロロメタンで溶離した。得られた油状物を酢 酸エチルに溶解し、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿物を濾過によって回収 し、アセトニトリルから再結晶して、白色の針状物として標記化合物（２.５lg ）を得た。融点１７８〜１８０℃。 測定値：Ｃ,７２.３６；Ｈ,７.９６；Ｎ,３.５９；Ｃl,８.５１％。 (Ｃ25Ｈ33ＮＯ2・ＨＣl)の理論値：Ｃ,７２.１８；Ｈ,８.２３；Ｎ,３.３７； Ｃl,８.５２％。 実施例１０ １−[７−(３−ベンゾイルフェノキシ)ヘプチル]ピペリジン・塩酸塩 ７−ピペリジノヘプタノール(２.０g)、３−ヒドロキシベンゾフェノン(１.９ ８g)、トリフェニルホスフィン（２.６２g）のテトラヒドロフラン(１００ml) 中溶液をジエチルアゾジカルボキシラート（１.７４g）で処理した。得られた溶 液を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグ ラフィーに付してメタノール／ジクロロメタンで溶離した。得られた油状物を酢 酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿物を濾過によって回 収し、アセトニトリルから再結晶して、白色の針状物として標記化合物（１.９ ９g）を得た。融点８８〜９０℃。 測定値：Ｃ,７２.０５；Ｈ,７.８９；Ｎ,３.４５；Ｃl,８.５４％。 (Ｃ25Ｈ33ＮＯ2・ＨＣl)の理論値：Ｃ,７２.１８；Ｈ,８.２３；Ｎ,３.３７； Ｃl,８.５２％。 実施例１１ １−{７−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]ヘプチル}ピペリジン・ 塩酸塩 ７−ピペリジノヘプタノール(１.０g）、油中８０％水素化ナトリウム（０.１ ５g）およびジメチルスルホキシド（２５ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下、 ４０℃で２時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、４,４'−ジフルオロベンゾ フェノン（２.１８g）で処理し、１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水 で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに 付してクロロホルム中１０％メタノールで溶離し、次いで、エーテル性塩化水素 で処理し、アセトニトリルから再結晶して、クリーム色の針状物として標記化合 物（０.９４６g）を得た。融点１６６〜１６７℃。 測定値：Ｃ,６８.８７；Ｈ,７.４１；Ｎ,３.４６；Ｃl,８.０５％。 (Ｃ25Ｈ32ＦＮＯ2・ＨＣl)の理論値：Ｃ,６９.１８；Ｈ,７.６６；Ｎ,３.２２ ；Ｃl,８.１７％。 実施例１２ １−{７−[４−(１−メチル−１−フェニルエチル)フェノキシ]ヘプチル}ピペ リジン・塩酸塩 ７−ピペリジノヘプタノール(１.０ｇ)、４−クミルフェノール(１.０７ｇ)、 トリフェニルホスフィン（１.３１g）のテトラヒドロフラン（２０ml）中溶液を ジエチルアゾジカルボキシラート（０.８７g）で処理した。得られた溶液を室温 で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーに付してクロロホルム中１０％メタノールで溶離した。得られた油状物を酢酸 エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿物を濾過によって回収 し、酢酸エチルから再結晶して、白色固体として標記化合物（１.１１g）を得た 。融点１２２〜１２４℃。 測定値：Ｃ,７５.０３；Ｈ,９.１６；Ｎ,３.４７；Ｃl,８.２１％。 (Ｃ27Ｈ39ＮＯ・ＨＣl)の理論値：Ｃ,７５.４１；Ｈ,９.３７；Ｎ,３.２６； Ｃl,８.２４％。 実施例１３ １−{７−[４−(４−クロロベンゾイル)フェノキシ]ヘプチル}ピペリジン・塩 酸塩 ７−ピペリジノヘプタノール(１.０g)、４−クロロ−４'−ヒドロキシベンゾ フェノン(１.１６g)、トリフェニルホスフィン（１.３１g）のテトラヒドロフラ ン（２０ml）中溶液をジエチルアゾジカルボキシラート（０.８７g）で処理した 。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付してクロロホルム中１０％メタノールで溶離した。 得られた油状物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿 物を濾過によって回収し、アセトニトリルから再結晶して、白色の針状物として 標記化合物（１.１３g）を得た。融点１９４〜１９５℃。 測定値：Ｃ,６６.２０；Ｈ,７.０９；Ｎ,３.４４；Ｃl-,７.８２％。 (Ｃ25Ｈ32ＣlＮＯ2・ＨＣl)の理論値：Ｃ,６６.６６；Ｈ,７.３８；Ｎ,３.１ １；Ｃl-,７.８２％。 実施例１４ (±)−１−{７−[４−(１−フェニルエチルオキシ]フェノキシ]ヘプチル}ピペ リジン・塩酸塩 ７−(４−ヒドロキシフェノキシ)−１−ピペリジノヘプタン(ＷＯ９３／２２ ３０２；０.７５g)、(±)−１−フェニルエタノール(０.３１g)、トリフェニル ホスフィン（０.６１g）のテトラヒドロフラン（２０ml）中溶液をジエチルアゾ ジカルボキシラート（０.４４g）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹 拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してク ロロホルム中１０％メタノールで溶離した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解 させ、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿物を濾過によって回収し、酢酸イソ プロピルから再結晶して、白色固体として標記化合物（０.３０３g）を得た。融 点１０１〜１０３℃。 測定値：Ｃ,７２.１４；Ｈ,８.６７；Ｎ,３.４２；Ｃl,８.２１％。 (Ｃ26Ｈ37ＮＯ2・ＨＣl)の理論値：Ｃ,７２.２８；Ｈ,８.８７；Ｎ,３.２４； Ｃl,８.２０％。 実施例１５ ６−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−６−オキソ−１−ピペリジニ ルヘキサン・塩酸塩 １−ブロモ−６−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−６−オキシヘキ サン（２.０g）のジクロロメタン（１００ml）中溶液をピペリジン（３.０ml） で処理した。該溶液を室温で１８時間放置し、希水酸化ナトリウム溶液および食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物を 酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、溶媒を除去した。残留物 をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中１０％メタノー ルで溶離し、エーテルと一緒に粉砕することによって結晶化させて、オフホワイ ト色の固体として標記化合物（１.３７８g）を得た。融点１５１〜１５２℃。 測定値：Ｃ,６７.４４；Ｈ,７.０１；Ｎ,３.６１％。 (Ｃ23Ｈ28ＦＮＯ2・ＨＣl・０.２５Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,６７.３０；Ｈ,７.２ ４；Ｎ,３.４１％。 実施例１６ ８−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−８−オキソ−１−ピペリジニ ルオクタン・塩酸塩 実施例１５と同様の方法で、１−ブロモ−８−[４−(４−フルオロフェノキシ )フェニル]−８−オキシオクタン（２.０g）から出発し、他の試薬を対応するモ ル量で用いて、標記化合物を製造した。エーテル性塩化水素で処理し、エーテル 下で結晶化して、白色固体として標記化合物（１.５３g）を得た。融点１１１〜 １１２℃。 測定値：Ｃ,６７.９５；Ｈ,７.４３；Ｎ,３.５２％。 (Ｃ25Ｈ32ＦＮＯ2・ＨＣl・０.３Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,６８.２４；Ｈ,７.６９ ；Ｎ,３.１８％。 実施例１７ ６−(４−フェノキシ)フェニル−６−オキソ−１−ピペリジニルヘキサン・塩 酸塩 実施例１５と同様の方法で、１−ブロモ−６−(４−フェノキシ)フェニル−６ −オキシヘキサン（１.５g）から出発し、他の試薬を対応するモル量で用いて、 標記化合物を製造した。エーテル性塩化水素で処理し、エーテル下で結晶化させ て、白色固体として標記化合物（１.３５g）を得た。融点８７〜８９℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/08 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ // Ｃ０７Ｃ 43/225 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 43/225 Ｃ 43/295 7419−4Ｈ 43/295 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キング，ロナルド・ジョゼフ イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ブラウン，トーマス・ヘンリー イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ 【要約の続き】 ０または１であり、Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、 ここで、Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｚ は、(ＣＨ2)sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、 １または２である）であるか、または、Ａrは、対応す る三環式デヒドロ環系である；ただし、（ｉ）ＸがＯま たはＳであり、ＮＲ1Ｒ2が任意のさらなるヘテロ原子を 含有しない複素環式環を表す場合、Ａrは、基Ｐh(Ａl k1)pＣ(Ｏ)(Ａlk2)q−によって置換されたフェニルであ り、（ii）ｎが５であり、Ｒ1およびＲ2のうち一方が水 素、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1-4アルキルである 場合、Ｒ1およびＲ2のうち他方は、Ｒ3Ｒ4ＮＣ2-6アル キルではない］で示される化合物またはその医薬的に許 容される塩の使用。式(Ｉ)で示されるある種の新規化合 物および該新規化合物の製造方法も記載されている。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．カルシウム拮抗薬を必要とする症状の治療薬の製造における、式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル 、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ2-6ヒドロキ シアルキルまたはＲ3Ｒ4ＮＣ2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ3およびＲ4は、独 立して、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す)、または ＮＲ1Ｒ2は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環 原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ5から選択されるさらなるヘ テロ原子であってもよく(ここで、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1 -4 アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6 アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていても よく； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣ＝Ｏを表し、 ｎは、５〜１１であり、 Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-2アルキレ ンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ チルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基 Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフ ェニルであり、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk1 およびＡlk2は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ1-4アル キルを表し、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、 −(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−の長さは、原子５個を超えない）によって置換されてい てもよいフェニルを表すか、または、Ａrは、所望により置換されていてもよい 三環式ヘテロアリール基： （ここで、Ｙ1は、Ｙ2(ＣＨ2)rであり、ここで、ｒは、０または１であり 、Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ6であり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキル であり、Ｚは、(ＣＨ2)sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２で ある） であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である； ただし、 （ｉ）ＸがＯまたはＳであり、ＮＲ1Ｒ2が任意のさらなるヘテロ原子を含有し ない複素環式環を表す場合、Ａrは、基Ｐh(Ａlk1)pＣ(Ｏ)(Ａlk2)q−によって置 換されたフェニルであり、 （ii）ｎが５であり、Ｒ1およびＲ2のうち一方が水素、Ｃ1-4アルキルまたは アリールＣ1-4アルキルである場合、Ｒ1およびＲ2のうち他方は、Ｒ3Ｒ4ＮＣ2-6 アルキルではない］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。 ２．症状が哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する請求項１記 載の使用。 ３．ｎが５〜９である請求項１または２記載の使用。 ４．Ｘが酸素またはＣ＝Ｏを表す請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。 ５．Ａrが基Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−によって置換されているフェニルを表す 請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。 ６．式(ＩＡ)： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＡrは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される新規化合物またはその塩。 ７．式(ＩＢ)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ａr1は、式( Ｉ)で定義された基Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−または三環式ヘテロアリール基によ って置換されていてもよいフェニルを表し、ただし、ＸがＯまたはＳであり、Ｎ Ｒ1Ｒ2が任意のさらなるヘテロ原子を含有しない複素環式環を表す場合、Ａr1は 、基Ｐh(Ａlk1)pＣ(Ｏ)(Ａlk2)q−によって置換されているフェニルである］ で示される化合物またはその塩。 ８．Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−メチルシクロ ヘキシルアミン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]メチルアミン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]ジメチルアミン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−メチル−Ｎ',Ｎ' −ジメチルエチレンジアミン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−Ｎ−ブチルメチルアミ ン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]モルホリン、 Ｎ−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]シクロヘキシルアミン、 １−[７−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ヘプチル]−４−メチルピペラジン 、 １−[７−(４−ベンゾイルフェノキシ)ヘプチル]ピペリジン、 １−[７−(３−ベンゾイルフェノキシ)ヘプチル］ピペリジン、 １−{７−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]ヘプチル}ピペリジン、 Ｎ−{７−[４−(４−フルオロベンジル)−フェノキシ]ヘプチル}ピペリジン、 １−{７−[４−(１−メチル−１−フェニルエチル)フェノキシ]ヘプチル}ピペ リジン、 １−{７−[４−(４−クロロベンゾイル)フェノキシ]ヘプチル}ピペリジン、 (±)−１−{７−[４−(１−フェニルエチルオキシ]フェノキシ]ヘプチル}ピペ リジン、 ６−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−６−オキソ−１−ピペリジニ ルヘキサン、 ８−[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]−８−オキソ−１−ピペリジニ ルオクタン、 ６−(４−フェノキシ)フェニル−６−オキソ−１−ピペリジニルヘキサン、ま たは それらの塩 から選択される式(Ｉ)で示される化合物。 ９．（ａ）式(II)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌ1は、求核 試薬と置換可能な基である］ で示される化合物を式(III)： ＨＸＡｒ 式(III) ［式中、ＡrおよびＸは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させて、ＸがＯまたはＳを表す化合物を製造するか、 （ｂ）式(IV)： Ｌ2(ＣＨ2)nＸＡｒ 式(IV) ［式中、Ａr、Ｘおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌ2は、離脱基 である］ で示される化合物を式(Ｖ)： Ｒ1Ｒ2ＮＨ 式(Ｖ) ［式中、Ｒ1およびＲ2は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 （ｃ）式(VI)または(VII)： に還元可能な基である］ で示されるアミドを還元するか、 （ｄ）前記定義の式(Ｖ)で示される化合物の存在下、式(VIII)： ＯＨＣ−(ＣＨ2)n-1ＸＡｒ 式(VIII) ［式中、Ａr、Ｘおよびｎは、前記定義と同じである］ で示されるアルデヒドを還元アミノ化するか、 （ｅ）式(IX)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｎは、前記定義と同じである］ で示される化合物を式(Ｘ)： Ｐh(Ａlk1)pＬ1 式(Ｘ) ［式中、Ｐh、Ａlk1、ｐおよびＬ1は、前記定義と同じである］ で示されるアルキル化剤でアルキル化して、ＡrがＰh(Ａlk1)pＯ−によって置換 されているフェニルを表す化合物を製造するか、 （ｆ）式(XI)： ［式中、Ａr、Ｘおよびｎは、前記定義と同じであり、Ｒ8は、水素または前記定 義の任意の置換基を表し、Ａ-は、対陰イオンである］ で示されるピリジン誘導体を還元させて、Ｒ1Ｒ2Ｎ−が所望により置換されてい てもよいピペリジン環を表す化合物を製造するか、 （ｇ）式(XII)： Ｒ1Ｒ2Ｎ(ＣＨ2)nＸＨ 式(XII) ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、前記定義と同じであり、Ｘは、ＯまたはＳである ］ で示される化合物を化合物Ｆ−Ａrと反応させて、ＸがＯまたはＳを表す化合物 を製造するか、 （ｈ）式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する：例 えば、 （ｉ）ＡがＣＨ＝ＣＨを表す化合物を、Ａが−ＣＨ2ＣＨ2−を表す化合物 に還元するか、 （ii）Ａおよび／またはＸがＣ＝Ｏを表す化合物を、Ａおよび／またはＸ が−ＣＨ2−を表す化合物に還元し、 次いで、所望により、塩を形成することからなることを特徴とする、式(Ｉ)で 示される新規化合物の製造方法。 １０．前記定義の式(Ｉ)で示される新規化合物またはその医薬的に許容される 塩および医薬的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物。 １１．治療を必要とする患者に、請求項１または３〜８のいずれか１項記載の 式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与するこ とを特徴とする哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する症状また は疾患の治療方法。
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