JPH09216874A - 光学活性ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩
およびその製法を提供する。 【解決手段】 一般式［Ｉ］又は［ＩＩ］ 【化１】 ［式中、環Ａおよび環Ｂは置換基を有していてもよいベ
ンゼン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルキル
基を表わす。］で示されるラセミ型１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体塩を優先晶析法により光学分割し、光学活
性な該化合物塩を得る製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光学活性１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体およびその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明によって得ることができる光学活
性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体は冠血管拡張剤とし
て有用な塩酸ジルチアゼム［化学名：（２Ｓ，３Ｓ）−
シス−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
塩酸塩］等の中間体として極めて重要な化合物である。
光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法として
は、例えば以下（ｉ），（ｉｉ）に示す様な製法が知ら
れている。

【０００３】（ｉ）ラセミ型３−（２−アミノフェニル
チオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸又はそのエステルに光学活性酒石酸を
作用させ、生成した２種のジアステレオマー塩の溶媒に
対する溶解度の差を利用して難溶性ジアステレオマー塩
［（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−ジアステレオマー塩］を得
た後、該塩を光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
に導く方法（特開平３−１１５２７３号）。

【０００４】（ｉｉ）ラセミ型−シス−３−アセトキシ
−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンにｄ−酒石酸、キナ
酸、ジベンゾイル−ｄ−酒石酸またはｄ−１０−カンフ
ァー−スルホン酸を作用させ、生成した２種のジアステ
レオマー塩の溶媒に対する溶解度の差を利用して難溶性
ジアステレオマー塩を得た後、該塩から光学活性１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体を得る方法（井上ら，薬学雑
誌，９３（６），７２９−７３２（１９７３））。

【０００５】しかしながら、ラセミ型−シス−５−［２
−（ジ低級アルキルアミノ）エチル］−２，３−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２−（置換又は非置換フェニル）
−１，５−置換又は非置換ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンを光学活性のない化合物との塩の形で優先晶
析法により光学分割し、それぞれの光学活性体塩を得る
方法は全く知られていない。

【０００６】一般に、ラセミ体を光学分割する方法にお
いて、当該ラセミ体の過飽和溶液に一方の光学活性体を
接種して、接種した光学活性体と同種の光学活性体を分
離するといういわゆる優先晶析法の原理は、たとえば、
Ｊ．ジェクエス、Ａ．コレット、Ｓ．Ｈ．ワイレン著
「エナンチオマーズ、ラセメート、アンド レゾリュー
ション」〔Ｊ．ワィリー アンド サンズ、ニューヨー
ク（１９８１）〕に記載されている。

【０００７】この方法はジアステレオマー法のように特
殊でかつ高価な光学活性分割剤が不要であり、工業的に
有利な分割方法である。しかし、この方法が有利に適用
できる化合物は、一般に溶液中において当該ラセミ体が
ラセミ混合物を形成するものに限られる。しかもいかな
るラセミ体がラセミ混合物を形成するか、そして優先晶
析が適用可能かは不明であり、その規則性もない。

【０００８】すなわち、この光学分割法を適用しうるラ
セミ混合物を見出すには、種々のベンゾチアゼピン誘導
体の結晶を調製し確認することが必要である。しかしな
がら通常、ラセミ混合物を形成する確率は極めて低く、
形成するのはむしろ希であり、このような条件を満足す
る化合物を見いだすには非常な努力が必要である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を優先晶析法により工
業的有利にかつ高収率で製造する方法を提供するもので
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、（２ＲＳ，３ＲＳ）−および（２Ｒ，３Ｒ）−ま
たは（２Ｓ，３Ｓ）−シス−５−［２−（ジ低級アルキ
ルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（置換又は非置換フェニル）−１，５−置換又
は非置換ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの種々の
塩について検討した結果、該化合物の１−ナフタレンス
ルホン酸付加塩、または２−アミノフェノール−４−ス
ルホン酸付加塩が安定性に優れ、しかも当該酸付加塩が
ラセミ混合物を形成し、優先晶析法により光学分割が可
能であることを見出し、本発明を完成した。

【００１１】本発明によれば、一般式［Ｉ］

【００１２】

【化７】

【００１３】［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有しても
よいベンゼン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級ア
ルキル基を表わす。］で示される１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体塩［Ｉ］のラセミ体塩を優先晶析法により光
学分割して１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］の
光学活性体塩を得ることができる。

【００１４】また、一般式［ＩＩ］

【００１５】

【化８】

【００１６】［式中、記号は前記と同一の意味を有す
る。］で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩
［ＩＩ］のラセミ体塩を優先晶析法により光学分割して
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩［ＩＩ］の光学活性
体塩を得ることができる。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明において、上記一般式
［Ｉ］及び［ＩＩ］で示される１，５−ベンゾチアゼピ
ン化合物の環Ａ及び／又は環Ｂは置換基を有しないもの
であってもよいし、低級アルキル基、低級アルコキシ基
及びハロゲン原子から選ばれる置換基を任意の置換位置
に有しているものであってもよい。

【００１８】このような低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基等の炭素数が１から６の直鎖又は分岐
鎖アルキル基が、低級アルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基等の炭素数が１から６の直鎖又は分岐鎖アルコ
キシ基が、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられらる。

【００１９】このうち、環Ａとしては一般式［Ｖ］

【００２０】

【化９】

【００２１】［但し、Ｒは水素原子、メチル基、メトキ
シ基又は塩素原子を表す。］で示されるベンゼン環が好
ましく、環Ｂとしては４位にメトキシ基又はメチル基を
有するベンゼン環が好ましい。

【００２２】とりわけ、環Ａとしては非置換ベンゼン環
が、環Ｂとしては４位にメトキシ基を有するベンゼン環
が好ましい。

【００２３】また、、Ｒ¹及びＲ²で示される低級アルキ
ル基としては、環Ａ及び／または環Ｂの置換基として例
示した低級アルキル基が挙げられるが、とりわけメチル
基が好ましい。

【００２４】本発明の方法において、１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］のラセミ体塩の優
先晶析法による光学分割は、［Ｉ］又は［ＩＩ］のラセ
ミ体塩の過飽和溶液を調製し、この溶液に、それぞれ、
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］
の光学活性体塩［即ち、（２Ｓ，３Ｓ）−または（２
Ｒ，３Ｒ）−体塩］の結晶を接種することにより行うこ
とができ、その接種した結晶と同種の光学活性体塩を優
先的に晶析させることができる。

【００２５】１，５−べンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］
又は［ＩＩ］のラセミ体塩の過飽和溶液は、１，５−べ
ンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］のラセミ体
塩を適当な溶媒に加熱溶解したのち、冷却、濃縮、ある
いは当該１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］又は
［ＩＩ］の溶解度を減少させるような溶媒を適当量添加
する方法等、一般の過飽和溶液の調製に常用される方法
で調製することができる。

【００２６】また、当該過飽和溶液に可溶な化合物（例
えば、塩酸、塩化アンモニウム又はメチルアミン塩酸
塩）を加え、過飽和度の増大や過飽和溶液の安定性を増
すことも可能である。

【００２７】溶媒としては、水の他、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド等のアミド類、あるいはこれ
らの混合溶媒が用いられる。

【００２８】種晶の接種については、１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］の過飽和溶液の溶
質が完全なラセミ体塩である場合は、分割に際し外部よ
り種晶を接種する必要があるが、一方の光学活性体塩が
過剰に存在する場合は、その活性体塩が自然起晶し、こ
れが種晶を接種したときと同様の作用をするので、必ず
しも外部よりの接種を必要としない。

【００２９】接種量には特に制限はなく、多ければ多い
ほど分割が容易になり促進されるが、通常分割溶液中の
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］
の１０重量％程度以下の接種量を用いればよい。接種す
る光学活性体塩はその使用目的からして高純度であるこ
とが望ましい。

【００３０】また、本発明の方法によれば、１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］の優先晶析
後の母液に、同種のラセミ体塩を加え、先の優先晶析と
同様の方法で過飽和溶液を調製した後、先の優先晶析時
に接種した結晶と反対の光学活性体塩の結晶を接種して
優先晶析することにより、光学分割を継続することがで
きる。優先晶析後のラセミ体の添加は、結晶のままで
も、また、溶媒に溶解後添加してもよい。かかるラセミ
体塩の添加と優先晶析の操作を繰り返すことにより、
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］
の両光学活性体塩［即ち（２Ｓ，３Ｓ）−体塩及び（２
Ｒ，３Ｒ）−体塩］をいずれも結晶の形で取得すること
ができる。

【００３１】本発明方法を工業的に実施する際には、過
飽和溶液より一方の光学活性体のみを晶析させるいわゆ
るバッチ式の片側分割のみならず、平行または直列に連
結した２個の分割塔あるいは区画を有する分割槽のそれ
ぞれに相反する光学活性な１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体塩の一方を接種することにより２種の光学活性な
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩を同時に得ることが
できる。

【００３２】こうして得られる１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］の光学活性体は分解する
ことにより、一般式［ＩＩＩ］

【００３３】

【化１０】

【００３４】［式中、環Ａ、環Ｂ及び他の記号は前記と
同一意味を有する。］で示される１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体［ＩＩＩ］の光学活性体を得ることができ
る。

【００３５】１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］
又は［ＩＩ］の光学活性体塩を分解し、１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体［ＩＩＩ］の光学活性体を得るには、
公知の方法によって実施すればよく、例えば適当な溶媒
に当該光学活性体塩を溶解し塩基を加え、析出した結晶
を取得するか、あるいは塩基添加後別の溶媒で抽出し、
溶媒を留去する等の操作により容易に実施できる。

【００３６】分解反応に使用する溶媒としては、１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］の光学
活性体塩を溶解できるものであれば特に限定されない
が、例えば、水の他、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール溶媒、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、アセトアミド、ジメチルホルム
アミド等のアミド類、あるいはこれらの混合溶媒が用い
られる。

【００３７】塩基としては、無機塩基、有機塩基いずれ
も用いることができる。無機塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等を、有機塩
基としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン等を用いることが
できる。

【００３８】使用する塩基の量は、１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］の光学活性体塩に対
して通常１．０−１．５モル比、好ましくは１．０モル
比である。

【００３９】抽出溶媒としては、１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体［ＩＩＩ］は溶解するが、生成するスルホン
酸塩を溶解しないものであれば良く、このような溶媒と
しては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、ジクロルメ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられ
る。

【００４０】上記の如くして得られた１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体［ＩＩＩ］の光学活性体は、公知の方法
に従って一般式［ＩＶ］

【００４１】

【化１１】

【００４２】［式中、Ｒ³は低級アルカノイル基を表わ
し、他の記号は前記と同一の意味を有する。］で示され
る１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＶ］の光学活性
体またはその薬理的に許容し得る塩とすることができ
る。

【００４３】すなわち、３−ヒドロキシ−１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体［ＩＩＩ］の光学活性体は、特公昭
４６−１６９８８号、特公昭４６−４３７８５号、特公
昭４７−８１３号、特公昭５３−１８０３８号、特公昭
６３−１３９９４号あるいは特開平３−１５７３７８号
に記載の公知方法に従って、光学活性１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体［ＩＶ］またはその薬理的に許容し得る
塩に変換することができる。

【００４４】例えば、化合物［ＩＶ］は、化合物［ＩＩ
Ｉ］を一般式［ＶＩ］

【００４５】

【化１２】

【００４６】［式中、Ｒ³は低級アルカノイル基であ
る。］で示される化合物又はその反応性誘導体と縮合反
応させることにより製造することができる。

【００４７】なお、低級アルカノイルとは、アセチル、
プロピオニル、イソプロピオニル、ブタノイル、ペンタ
ノイル、ヘキサノイル等の炭素数２から６の直鎖又は分
岐鎖アルカノイルを表わす。

【００４８】本発明の原料化合物である１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体塩［Ｉ］又は［ＩＩ］は新規物質であ
り、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＩＩ］を適当
な溶媒中、１−ナフタレンスルホン酸もしくはその塩又
は２−アミノフェノール−４−スルホン酸もしくはその
塩で処理することにより製造できる。

【００４９】例えば、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
［ＩＩＩ］と１−ナフタレンスルホン酸又は２−アミノ
フェノール−４−スルホン酸を適当な溶媒に加熱溶解
後、冷却し、析出晶をろ別することにより得ることがで
きる。

【００５０】前記原料化合物［Ｉ］又は［ＩＩ］の製造
に用いる溶媒としては、水またはメタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類などが好適な例と
して挙げることができる。これらの溶媒は、単独で用い
てもよいが、必要に応じて適当な比率で二種類またはそ
れ以上の種類を混合して使用してもよく、とりわけ水と
アルコール類との混合溶媒が好ましい。

【００５１】なお、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
［ＩＩＩ］は、ケミカル アンド ファーマシューティ
カル ブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．）１９、５９５（１９７１）等の記載の方法により
製造することができる。

【００５２】本発明の光学分割法で得られた化合物
［Ｉ］［ＩＩ］［ＩＩＩ］の光学純度は、キラルカラム
を用いるＨＰＬＣで決定した。

【００５３】ＨＰＬＣ条件 カラム：ダイセル化学工業（株）ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
ＯＤ ４．６×２５０ｍｍ キャリヤ：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン
＝８５／１５／０．１ 流量：０．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ−２５４ｎｍ 温度：３５℃

【００５４】

【実施例】つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

【００５５】参考例１ （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・１−ナフタレンスルホ
ン酸塩の合成 １−ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩 ６．９１ｇ
（３０ミリモル）を水３５ｍｌに加熱溶解し、１ｍｏｌ
／ｌ塩酸３０ｍｌおよび（±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−
シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
９．３１ｇ（２５ミリモル）の熱メタノール４７ｍｌ
溶液を加える。氷冷下２０時間晶析後、析出晶をろ別、
５０℃で乾燥して標記化合物１３．５０ｇ（９３．０
％）を得る。

【００５６】融点：１３６−１３８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ^-1：３４２５、３０
４５、１６６０、１５００、１４６５、１２９５、１１
７５、１１０５、１０４０、７７０、６８０、６１０ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：
２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０
４〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．５５（ｍ，
２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１７〜４．３５
（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．
８７（ｄ，１Ｈ）、６．８６〜８．８９（ｍ，１５Ｈ） 参考例２ （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・２−アミノフェノール
−４−スルホン酸塩の合成 （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン７．４６ｇ（２０ミリモ
ル）及び２−アミノフェノール−４−スルホン酸（含量
９５％）４．３８ｇ（２２ミリモル）をメタノール１６
ｍｌ、水４８ｍｌの混合溶媒に加熱溶解する。氷冷下２
０時間晶析後、析出晶をろ別、５０℃で乾燥して標記化
合物１０．４２ｇ（９２．８％）を得る。

【００５７】融点：１３４−１３７℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ^-1：１６６０、１６
００、１５０５、１４６５、１２８０、１２４５、１１
７０、１１００、１０２０、７６０、６８５、５９５ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ₆）δ：
２．８１（ｓ，６Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｍ，２
Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９４〜４．１０
（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，１Ｈ）、４．３５〜４．
５５（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、４．９２
（ｄ，１Ｈ）、６．５２〜７．７５（ｍ，１１Ｈ） 実施例１ （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・１−ナフタレンスルホ
ン酸塩の優先晶析法による光学分割 （Ａ） （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・１−ナフタレ
ンスルホン酸塩５．０１ｇおよびその（＋）−（２Ｓ，
３Ｓ）−体塩０．１８ｇを５０％ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ（ｗ／
ｗ）２０ｇに加熱溶解した後２５℃まで冷却する。該溶
液に上記（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−体塩２０ｍｇを接種
し、攪拌しながら１９時間晶析する。析出物をろ過し冷
５０％ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ（ｗ／ｗ）で洗浄した後５０℃で
乾燥して、前記（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−体塩０．５５
ｇを得る。

【００５８】［α］²⁵ _D：＋６７．６°（Ｃ＝１，ＤＭ
Ｆ） 光学純度：９８．４％ｅｅ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例１の化
合物と一致。

【００５９】（Ｂ） （Ａ）の操作後得られた母液に上
記出発原料である（±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−体塩
０．７ｇを加えて加熱溶解した後２５℃まで冷却する。
続いて当該出発原料の（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−体塩２
０ｍｇを接種し、攪拌しながら１５時間晶析する。析出
物をろ過し冷５０％ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ（ｗ／ｗ）で洗浄し
た後５０℃で乾燥して、前記（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−
体塩０．１５ｇを得る。

【００６０】［α］²⁵ _D：−６５．４°（Ｃ＝１，ＤＭ
Ｆ） 光学純度：９５．２％ｅｅ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例１の化
合物と一致。

【００６１】実施例２ （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・１−ナフタレンスルホ
ン酸塩の優先晶析法による光学分割 （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・１−ナフタレンスルホ
ン酸塩５．３７ｇおよびその（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−
体塩０．２１ｇを５０％ＤＭＦ−Ｈ₂Ｏ（ｗ／ｗ）２０
ｇに加熱溶解した後２５℃まで冷却する。該溶液に上記
（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−体塩２０ｍｇを接種し、攪拌
しながら３時間晶析する。析出物をろ過し冷５０％ＤＭ
Ｆ−Ｈ₂Ｏ（ｗ／ｗ）で洗浄した後５０℃で乾燥して、
上記（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−体塩０．３７ｇを得る。

【００６２】［α］²⁵ _D：−６３．４°（Ｃ＝１，ＤＭ
Ｆ） 光学純度：９２．３％ｅｅ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例１の化
合物と一致。

【００６３】実施例３ （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・２−アミノフェノール
−４−スルホン酸塩の優先晶析法による光学分割 （Ａ） （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・２−アミノフ
ェノール−４−スルホン酸塩５．０２ｇおよびその
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−体塩０．２５ｇを水１６０ｇ
に加熱溶解した後４０℃まで冷却する。該溶液に上記
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−体塩３０ｍｇを接種し、攪拌
しながら７時間晶析する。析出物をろ過し冷水で洗浄し
た後５０℃で乾燥して、上記（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−
体塩０．４９ｇを得る。

【００６４】［α］²⁵ _D：＋８６．０°（Ｃ＝１，Ｍｅ
ＯＨ） 光学純度：９７．１％ｅｅ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例２の化
合物と一致。

【００６５】（Ｂ） （Ａ）の操作後得られた母液の水
量を１６０ｇに調整後、上記出発原料である（±）−
（２ＲＳ，３ＲＳ）−体塩０．４２ｇを加えて加熱溶解
した後４０℃まで冷却する。続いて当該出発原料の
（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−体塩３０ｍｇを接種し、攪拌
しながら５時間晶析する。析出物をろ過し冷水で洗浄し
た後５０℃で乾燥して、上記（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−
体塩０．４０ｇを得る。

【００６６】［α］²⁵ _D：−８３．２°（Ｃ＝１，Ｍｅ
ＯＨ） 光学純度：９６．３％ｅｅ ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルは参考例２の化
合物と一致。

【００６７】以下、上記（Ａ）及び（Ｂ）の操作と同様
に、優先晶析後の母液に、出発原料である（±）−（２
ＲＳ，３ＲＳ）−体塩を追加後、種晶を接種し、（＋）
−（２Ｓ，３Ｓ）−体塩及び（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−
体塩を得る操作を交互に８回まで繰り返して分割（詳細
な分割条件を下記第１表に示す）することにより各光学
活性体塩を得る（各塩の収量、光学純度及び分割率を下
記第２表に示す。）。

【００６８】

【表１】

【００６９】

【表２】

【００７０】実施例４ （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−シス−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・２−アミノフェノール−４
−スルホン酸塩の分解 （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−シス−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・２−アミノフェノール−４
−スルホン酸塩０．５６ｇ（１ｍｍｏｌ、９７．８％ｅ
ｅ）を水３０ｍｌに加熱溶解し、炭酸水素ナトリウム
０．０９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を水洗後濃縮乾固することによ
り、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−シス−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．３５ｇ（９３．０
％）を得る。

【００７１】融点：８４−８６℃ ［α］²⁵ _D：＋１６６．１°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 光学純度：９８．０％ｅｅ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ｃｍ^-1：２８２５、１６
７０、１６１０、１５１０、１４７０、１４４０、１３
６５、１３０５、１２５５、１１８０、１１３０、７７
０ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ₆）δ：
２．１４（ｓ，６Ｈ）、２．２２〜２．３５（ｍ，１
Ｈ）、２．４９〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜
３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．２
０（ｔ，１Ｈ）、４．２６〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、
４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，１Ｈ）、６．８
７〜７．７０（ｍ，８Ｈ）

【００７２】

【発明の効果】本発明方法によれば、ジルチアゼムの中
間体として重要な光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体を、高価な光学活性試薬を用いることなく、優先晶
析光学分割法により高い光学純度で得られる。よって、
本発明方法は工業的に優れた光学活性ベンゾチアゼピン
誘導体及びその製法となるものである。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
   環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルキル基を表
   わす。］で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩
   ［Ｉ］のラセミ体塩を優先晶析法により光学分割するこ
   とを特徴とする１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩
   ［Ｉ］の光学活性体塩の製法。
2. 【請求項２】 一般式［ＩＩ］ 【化２】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
   環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルキル基を表
   わす。］で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩
   ［ＩＩ］のラセミ体塩を優先晶析法により光学分割する
   ことを特徴とする１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩
   ［ＩＩ］の光学活性体塩の製法。
3. 【請求項３】 環Ａが非置換ベンゼン環、環Ｂが４位に
   メトキシ基を有するベンゼン環、Ｒ¹及びＲ²が共にメチ
   ル基である請求項１又は２記載の製法。
4. 【請求項４】 得られる光学活性１，５−ベンゾチアゼ
   ピン誘導体塩が（２Ｓ，３Ｓ）−体塩である請求項１、
   ２又は３記載の製法。
5. 【請求項５】 優先晶析後の母液に１，５−ベンゾチア
   ゼピン誘導体塩のラセミ体塩を加え、更に優先晶析を引
   き続き実施する請求項１、２又は３記載の製法。
6. 【請求項６】 請求項１、２、３、４又は５の製法によ
   り得られた光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体塩
   を分解することによる、一般式［ＩＩＩ］ 【化３】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
   環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルキル基を表
   わす。］で示される１，５−べンゾチアゼピン誘導体
   ［ＩＩＩ］の光学活性体の製法。
7. 【請求項７】 請求項６の製法により得られた１，５−
   ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＩＩ］の光学活性体を、公
   知方法に従って一般式［ＩＶ］ 【化４】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
   環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルキル基、Ｒ
   ³は低級アルカノイル基を表わす。］で示される１，５
   −ベンゾチアゼピン誘導体［ＩＶ］の光学活性体または
   その薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする光学
   活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体またはその薬理的
   に許容しうる塩の製法。
8. 【請求項８】 一般式［Ｉ］ 【化５】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
   環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルキル基を表
   わす。］で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
   塩。
9. 【請求項９】 一般式［ＩＩ］ 【化６】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
   環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって低級アルキル基を表
   わす。］で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
   塩。
10. 【請求項１０】 環Ａが非置換ベンゼン環、環Ｂが４位
    にメトキシ基を有するベンゼン環、Ｒ¹及びＲ²が共にメ
    チル基である請求項８又は９記載の１，５−ベンゾチア
    ゼピン誘導体塩の光学活性体塩。
11. 【請求項１１】 （２Ｓ，３Ｓ）−体塩である請求項
    ８、９又は１０記載の１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
    塩。