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JPH08502953A - New derivatives of neuraminic acid - Google Patents

New derivatives of neuraminic acid

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JPH08502953A
JPH08502953A JP6505524A JP50552493A JPH08502953A JP H08502953 A JPH08502953 A JP H08502953A JP 6505524 A JP6505524 A JP 6505524A JP 50552493 A JP50552493 A JP 50552493A JP H08502953 A JPH08502953 A JP H08502953A
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JP
Japan
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acid
group
amide
derived
carboxylic acid
Prior art date
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Application number
JP6505524A
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Japanese (ja)
Inventor
ロメオ，アウレリオ
キルシュネル，グンテル
マネブ，ハリ
トリマルコ，マルティノ
トッファーノ，ジーノ
Original Assignee
フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ filed Critical フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ａｃは脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、脂環系またはヘテロ環系のカルボン酸アシル残基を示す］で示されるカルボン酸アミドを含むノイラミン酸の新規誘導体、その２−ヒドロカルビル−グリコシド、およびこれら両系列アミドのヒドロキシル基におけるそのパーアシル化誘導体を提供する。これらの化合物は興奮性アミノ酸により誘発される神経毒性に対する保護効果があり、また脳の変性または損傷、代謝機能障害、加齢およびトキシン感染症およびアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチングトン病のような慢性神経変性疾患による中枢神経系の医療に使用できるので、医療的に有用である。 (57) [Summary] Formula I: [Wherein Ac represents an aliphatic, araliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic carboxylic acid acyl residue], a novel derivative of neuraminic acid containing a carboxylic acid amide, 2-hydrocarbyl thereof -Glycosides and their peracylated derivatives at the hydroxyl groups of both series of amides. These compounds have a protective effect against neurotoxicity induced by excitatory amino acids, and also in degeneration or damage of the brain, metabolic dysfunction, aging and toxin infection and chronic diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease. Since it can be used for medical treatment of the central nervous system due to neurodegenerative diseases, it is medically useful.

Description

【発明の詳細な説明】 ノイラミン酸の新規誘導体 発明の背景 発明の分野 本発明はノイラミン酸の新規誘導体、特に次式： ［式中、Ａｃは脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、脂環系またはヘテロ環系のカルボ ン酸アシル残基を示す］ で示され、カルボン酸アミド、その２−ヒドロカルビル−グリコシド、およびこ れら両系列アミドのヒドロキシル基におけるそのパーアシル化誘導体を含むカル ボン酸アミドに関する。 これらの化合物は興味ある薬理学的性質、特にグルタミン酸型の興奮性アミノ 酸により誘起される神経毒性に対する保護効果、を持ち、それ故に脳の変性また は損傷、たとえば、虚血、低酸素症、てんかん、外傷または圧迫症、代謝機能障 害、加齢、毒性−感染症およびアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチ ントン病のような慢性神経変性疾患のような中枢神経系の医療に使用することが できる。 本発明による式Ｉで示されるカルボン酸アミドとその誘導体は新規である。 関連技術の説明 文献にはテトラゾリル−２−デカルボキシ−Ｎ−アセチルノイラミン酸の合成 中間体としてＮ−アセチルノイラミン酸の非置換アミドの記載（Ａｎｎ．、１９ ８６年、２１０４〜１１頁参照）がある。 Ｈｏｐｐｅ・Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ・Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｅ、１９８３年 、３６４（１０９）巻、１４１１〜１７頁に記載された報文にはＮ−アセチルノ イラミン酸のベンジルケトサイドとＬ−グリシン、Ｌ−グルタミン酸およびＬ− フェニルアラニンとの反応、続いて接触水素化によるベンジル基の離脱により得 られるアミドの記載があるが、これらの誘導体の薬理学的作用の記載はない。 発明の要約 ノイラミン酸の新規誘導体を提供するのに加え、本発明は治療上の使用のため に前記誘導体を含む薬理学的製剤をも提供する。 本発明の第３の目的はこれらの製剤の治療的使用に関する。 本発明の最後の目的はこれらの新規誘導体の生産のための操作法に関する。 本発明のさらなる適用範囲は以下の詳細な記載から明らかになろう。しかしな がら、詳細な記載および具体的実施例は本発明の好適な態様を示すものではある が、説明のためにのみ提供されるものであることを理解すべきであろう。何故な ら、本発明の本質と範囲の中でこの詳細な記載から種々の変化と修飾が当業者に とって明白になってくるであろうから。 本発明の詳細な記載 以下の詳細な記載は本発明を実施する当業者を援助するために提供するもので ある。それでも、当業者により本発明的な発見の本質または範囲から逸脱するこ となしにここに討議される態様に修飾と変化を行いうるので、以下の詳細な記載 を本発明を不当に限定するものと理解すべきではない。 ここに提示する各参考文献の内容はそれら全体について参照するために引用す るものである。 本発明によるアミドおよびその誘導体はノイラミン酸の２位における可能な両 アノマー型から誘導され、それ故、新規化合物すべてはその位置における型の一 つのものであることができる。ノイラミン酸残基の他の炭素原子における立体配 位は天然酸のものと同一である。 前記式におけるノイラミン酸残基の窒素上のアシル基Ａｃは少なくとも４個で あって、かつ２４個を超えない炭素原子を持つ、非置換または、好ましくはハロ ゲン原子；遊離、エステル化またはエーテル化されたヒドロキシルまたはメルカ プト基；遊離またはエステル化されたカルボキシルまたはスルホン酸基、または これらの基がアミドに変換されたもの；および遊離の炭化水素基または炭化水素 基置換アミン性基から構成される群から選択される官能基１個から３個で置換さ れた酸から誘導される。 これらの酸はその炭化水素基の炭素原子鎖の中に−ＳＯ−、−ＳＯ2−または フェニレン基を含んでいてもよい。ハロゲン原子は好ましくはフッ素、臭素また は塩素である。エステル化されたヒドロキシルまたはメルカプト基はＡｃ基に関 して指摘した酸の一つから誘導されるが、それらは優先的には８個を超えない炭 素原子を持つ脂肪族または芳香族酸から誘導される。さらにそれらは、例えば、 硫酸または燐酸のような無機酸または、特にそれらの単価または多価脂肪族アル コール、時には炭化水素残基にヒドロキシル基またはアミン性官能基が置換して いるもの、との部分エステルから誘導されることができる。最後に、それらは炭 化水素化スルホン酸から誘導することができる。 エーテル化ヒドロキシまたはメルカプト基、またはエステル化カルボキシルま たはスルホン酸基、優先的には８個を超えない炭素原子を持つ脂肪族系のアルコ ールから誘導されるか、またはベンゼン環１個のみおよび炭素原子１個または２ 個のアルキレンを持つ芳香脂肪族系のアルコールから誘導される。アミン性基を 置換できる炭化水素基は優先的にはこれらのアルコールから誘導される。アミノ 基は４級アンモニウム塩型、たとえば、テトラアルキル基、たとえばテトラブチ ルアンモニウム、であることができる。 官能基修飾ヒドロキシ、メルカプトまたはアミノ基を含むＡｃ基もＡｃアシル 基の炭化水素残基の形式で存在することができ、炭素原子鎖が中断されるもので は、ヘテロ原子−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって、硫酸または燐酸で部分 的にエステル化されたヒドロキシまたはメルカプト基のエステルの具体例では、 −Ｏ−Ｓ−Ｏ−、−Ｐ（ＯＨ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｐ（−Ｏ−）−Ｏ−の型の基 によって、また炭化水素化スルホン酸（たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸また はメタンスルホン酸）のエステルでは、−Ｏ−ＳＯ2によって、中断されるＡｃ アシル基の炭化水素残基の型で存在することができる。 前記のように、炭化水素残基Ａｃはスルホキシドまたはスルホニル残基を含む ことができる。アミドにおいては、変換されたカルボン酸またはスルホン酸基は 優先的には４個を超えない炭素原子を持つ低級脂肪族アミンからまたはベンゼン 環１個とアルケニル残基中に炭素原子１個または２個を持つ芳香脂肪族アミンか ら誘導される。 脂肪族系のＡｃ基が誘導される酸は飽和または不飽和の、そして、この場合、 優先的には二重結合を１個のみ持ち、直線状または分枝状鎖を持つものであるこ とができる。殊に興味があるのは次の酸である：酪酸、バレリアン酸、殊にｎ− バレリアン酸およびイソバレリアン酸、トリメチル酢酸（ピバリン酸）、カプロ ン酸、イソカプリン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、 ウンデシル酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、２−プロリルバレリアン酸、（バル プロ酸）、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミ チン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、およびリグノセ リン酸。 注目に価するのは、置換脂肪族酸の中ではレブリン酸；ジカルボン酸の中では コハク酸；そして天然アミノ酸の中では、たとえばバリン、ロイシン、フェニル アラニン、トリプトファン、アミノ酪酸、メチオニン、リジン、アスパラギン酸 、グルタミン酸、プロリン、ヒドロキシプロリン；ハロゲン置換酸の中ではモノ −およびジクロロ酢酸、トリクロロ酪酸およびジブロモ酪酸である。 式ＩのＡｃ基はまた優先的にはたとえば前記の天然産アミノ酸から選択され、 １２個を超えないアミノ酸を持つ天然または合成ペプチドから誘導される。 本発明で殊に注目すべきはＡｃが胸腺ペプチドに属するアシル残基であるもの である。芳香脂肪族性のＡｃ基が誘導される酸は、たとえば、フェニル酢酸、桂 皮酸、フェニルプロピオン酸またはアトロパ酸である。芳香族酸の中では、安息 香酸およびそのメチル化同族体、サリチル酸、アントラニル酸、トリメトキシ安 息香酸、フタル酸またはテレフタル酸、ｏ，ｏ−ジカルボン酸、クロロ安息香酸 、 ワニリン酸およびベリアトリン酸またはピペロニル酸を指摘すべきである。 脂環系酸に属するＡｃアシル基の中で、指摘しなければならないのはシクロヘ キサン−およびシクロペンタン−カルボン酸、ヘキサヒドロフタル酸、ヘキサヒ ドロイソフタルおよびヘキサヒドロテレフタル酸、カンファーおよびアポカンフ ァ−酸および炭素原子含有が多い酸の中では、プロスタグランジンおよびステロ イド性酸、例えばコランまたはコール酸、である。 もしＡｃがヘテロ環系の酸に属するアシル基を示すなら、これは次の酸の一つ であることができる：ニコチンまたはイソニコチン酸、シンコニニン酸、リゼル グ酸、イソリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、２−ブロモリゼルグ酸、２−ブロ モジヒドロリゼルグ酸、１−メチルリゼルグ酸、１−メチルージヒドロリゼルグ 酸、１−メチル−２−ブロモリゼルグ酸またはテオフィリン酢酸。 本発明によるカルボキシルアミド官能基はアンモニア（およびこの場合は非置 換アミド−ＣＯＮＨ2）から誘導されるか、または一級または二級の脂肪族、芳 香族、芳香脂肪族、脂環系またはヘテロ環アミンから誘導され、これはさらに炭 化水素残基中に遊離、エステル化またはエーテル化されたヒドロキシルまたはメ ルカプト基、ハロゲン、遊離、エステル化またはアミド−修飾カルボキシルまた はスルホニル基および遊離または炭化水素基−置換アミノ基であって炭化水素鎖 が−ＳＯ−または−ＳＯ2−を含むものから構成される群から選択される官能基 １個から３個により置換されることができる。これらのアミンは２４個を超えな い炭素原子を持つ。 該アミドまたはアミンの炭素原子鎖に時には置換することのできる官能基は優 先的には式ＩのＡｃ基のために指摘したものである。脂肪族アミンは開放、飽和 、不飽和、直線状、分枝状または環状鎖を持つことができる。殊に興味があるの は例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキシルアミン、ジ エチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジヘキシルアミンのよ うな炭素原子１個から１２個を持つアルキル−およびジアルキルアミンおよび環 炭素原子３個から６個を持つアルキレニルアミンであって、環が飽和または不飽 和の、優先的にはＣ1〜Ｃ14−アルキル基、たとえばメチル基、の１個から３個 の 間を持つものであって、たとえば、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンのよ うなものである。 炭化水素鎖はまた、例えば−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−基のようにヘテロ原 子を含むことができ、また、殊にアルコール、アミノ、メルカプト、カルボキシ ルおよびスルホン酸官能基またはそのエステル、エーテルまたはアルキル化誘導 体のような官能的に修飾された型のような前記した種々の官能基で置換されるこ とができる。殊に興味があるのは次のものである：エチレンジアミン、トリメチ レンジアミン、テトラメチレンジアミン、ペンタ−およびヘキサ−メチレンジア ミン、ピペラジンおよびそのＣ1〜Ｃ4−アルキルを持つＮ−アルキルまたはＣ− アルキル誘導体のような脂肪族ジアミン；アミノエタノールまたはアミノプロパ ノールのようなアミノアルコール；メルカプトエチルアミンのようなアミノメル カプタン；式ＩのＡｃ基のために指摘した全てのもののような脂肪族アミノ酸； およびタウリンのようなアミノスルホン酸。その上、モルホリンおよびチオモル ホリンおよびそのアルキル化誘導体、例えばＮ−またはＣ−メチル化体のような ものも使用できる。 時にはアミド基はＡｃに関して指摘したようなペプチドからも誘導できる。 殊に興味があるものはホスホリピドまたはスフィンゴリピドまたは類似の誘導 体に関連する脂肪族性の炭素原子多数を持つある種のアミン誘導体である。 本発明によれば、Ｎ−アシルノイラミン酸のカルボキシル基は炭素数１４個と ２４個との間を持つ飽和または不飽和のアミン性基または次のリピドに存在する 塩基を含むことができる：ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセ リン、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、サイコシン、ジヒドロサイコ シン、ホスホリルコリン−スフィンゴシン、ホスホリルコリン−ジヒドロスフィ ンゴシンおよびフィトスフィンゴシン。 本発明のカルボキシルアミドは芳香族または芳香脂肪族アミン、優先的には芳 香環１個のみを持ち、ハロゲン、ヒドロキシル性またはメトキシル性基、カルボ ン酸またはスルホン酸性基またはＣ1〜Ｃ4−低級脂肪族炭化水素基から構成され る群から選択される官能基１個から３個で置換されることができるもの、例えば アニリン、アントラニル酸、１−アミノ−４−スルホン酸およびベンジルアミド のようなものからも誘導することができる。前記脂肪族アミンにおいて、炭化水 素鎖上の位置１個またはそれ以上で、フェニル基を炭素鎖に含むこともできる。 本発明のアミドに変換するために使用できるアミンは、例えば、シアンメチン 、すなわち２，４−ジメチル−６−アミノピリミジンのようなピリミジンのアミ ン、アデニン、４−アミノウラシルおよびグアニンのようなプリン誘導体、およ びエフェドリン、チラミンおよびアドレナリンのようなアルカロイドを含む。 式Ｉで示されるノイラミン酸の前記アミドの２−炭化水素化グリコシドは脂肪 族、環脂肪族、芳香族、芳香脂肪族またはヘテロ環系のアルコール、殊に１２個 を超えない炭素原子を持つ脂肪族系のアルコールから、または優先的にはベンゼ ン環１個のみと、時にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基、例えばメチル基の１個〜３個で 置換され、脂肪族鎖には４個を超えない炭素原子を持つ芳香脂肪族系から、また は脂肪族環１個を持ち、１４個を超えない炭素原子、特に炭素原子６個を持つ、 脂環状または脂肪族−脂環状系のアルコール、および−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ− から構成される群から選択されるヘテロ原子１個または２個を含むヘテロ環状基 １個のみを持つ、または炭素原子１２個を超えない、特に炭素原子６個を持つ、 ヘテロ環系から誘導される。これらのアルコールは殊にヒドロキシ、アミノおよ び４個を超えない炭素原子を持つアルコキシ基およびカルボキシルおよびアルキ ル残基が４個を超えない炭素原子を持つカルボアルコキシ基から構成される群か ら選択される官能基で置換されることもできる。 前記アルコールは単価および多価、殊に二価であることができる。脂肪族系の アルコールの中で、殊に興味があるものは、例えば、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルアルコールおよび二 価アルコールの中ではエチレングリコール、プロピレングリコールのような６個 を超えない炭素原子を持つ低級アルコールである。芳香脂肪族系のアルコールの 中で、殊に興味のあるものはベンジルおよびフェネチルアルコールのようなベン ゼン残基１個のみを持つものであり；脂環系のアルコールの中で好適なのはシク ロヘキシルアルコールのように環脂状環１個のみを持つものである。多環脂環系 の アルコールの中では、例えばコルチコステロイドのようなプレグナン群のような ステロイド、特にメチルプレドニソロンを指摘しなければならない。ヘテロ環系 のアルコールの中では、テトラヒドロフラノール、テトラヒドロピラノール、フ ルフリルアルコールおよびピリジルカルビノールを指摘すべきである。 アミドとその２−炭化水素化−グリコシドのパーアシル化誘導体では、２、４ 、７、８および９位にあるヒドロキシ基は脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、脂環系 およびヘテロ環系に属する酸でアシル化される。パーアシル化誘導体は、優先的 には、ギ酸、酢酸および酪酸およびその異性体；ノルマル−バレリアン酸または ピバリン酸のようなバレリアン酸；およびカプロン酸またはカプリル酸のような １０個を超えない炭素原子を持つ脂肪族系の酸；から誘導される。これらの酸も 置換されることができるので、パーアシル化誘導体は乳酸のようなヒドロキシ酸 、グリシンのようなアミノ酸またはコハク酸、マロン酸またはマレイン酸のよう な二塩基性酸からも誘導できる。芳香族酸の中では、ベンゼン環１個のみを持つ もの、殊に、例えばｐ−アミノ安息香酸、サリチル酸およびフタル酸のような安 息香酸およびそのメチル、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシル基を持つ誘導 体を指摘しなければならない。 本発明の新規化合物は、もし対応する塩基性または酸性官能基が存在すれば、 時にはそれらの酸性付加塩または金属塩、有機塩基との塩に変換することができ る。これらの塩も以下に述べるように、医療的な目的のために使用することがで きる。塩と遊離型のアミドの均等性に関して、遊離型にある化合物のための記載 は、特にその医薬的および医学的な応用は、対応する塩についてもこれらの塩が 医療的に許容しうる限り適用できることが明白なので、それ故にこれらも本発明 の目的を形成する。これらの塩はアミドを精製するために使用することもできる が、この場合には、ピクリン酸およびピクロロン酸のように医療的には許容され ない塩基および酸も使用できる。 本発明の化合物 本発明の定義する化合物にはアミド、メチルアミド、エチルアミド、ジメチル アミド、ジエチルアミド、プロピルアミド、グリシンアミド、Ｌ−セリンアミド 、 アミノ酪酸アミド、Ｌ−システインアミド、タウリンアミド、システイン酸、ホ モシステイン酸、Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸、Ｎ−ステアロイル−ノイラ ミン酸、Ｎ−アセチル−ノイラミン酸、Ｎ−プロピオニル−ノイラミン酸、Ｎ− ピバロイル−ノイラミン酸、Ｎ−バレロイル−ノイラミン酸、Ｎ−カプロイル− ノイラミン酸、Ｎ−ラウロイル−ノイラミン酸、Ｎ−サクシニル−ノイラミン酸 、フェニルアセチル−ノイラミン酸、ベンゾイル−ノイラミン酸、トリメトキシ ベンゾイル−ノイラミン酸、フタロイル−ノイラミン酸、クロロベンゾイル−ノ イラミン酸、バニロイル−ノイラミン酸、シクロペンタン−およびシクロヘキサ ン−カルボニル−ノイラミン酸、Ｎ−ニコチニル−ノイラミン酸、Ｎ−イソニコ チニル−ノイラミン酸、リゼルギル−ノイラミン酸、２−ブロモ−リゼルギル− ノイラミン酸、１−メチル−リゼルギル−ノイラミン酸およびテオフィリンアセ チル−ノイラミン酸のアミドおよび次のアルコールの一つから誘導されるそれら の２−グリコシド：メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール 、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、３級ブ チルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコ ール、メチルプレドニソロン、テトラヒドロフラノール、テトラヒドロピラノー ル、フルフリルアルコールおよびピリジルカルビノールを含む。 本発明による他の化合物にはアミド、メチルアミド、エチルアミド、ジメチル アミド、ジエチルアミド、プロピルアミド、グリシンアミド、Ｌ−セリンアミド 、アミノ酪酸アミド、Ｌ−システインアミド、次の酸の一つ：アミノ酪酸、メチ オニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、トリプトファンか ら誘導される、または胸腺に存在するペプチドから誘導されるアシル残基から誘 導されるアシル基を持つＮ−アシルノイラミン酸のタウリンアミド、および次の アルコールの一つ：メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール 、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、３級ブ チルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコ ール、メチル−プレドニソロン、テトラヒドロフラノール、テトラヒドロピラノ ール、フルフリルアルコールおよびピリジルカルビノールから誘導されるそれら の ２−グリコシドを含む。 本発明による興味ある化合物の別の群はピロリジン、ピペリジン、アゼピン、 エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ピペラジ ンまたはＮ−メチルまたはＮ−エチルピペラジン、アミノエタノール、アミノプ ロパノール、メルカプトエチルアミン、モルホリン、チオモルホリンまたは胸腺 に存在するもののようなペプチドから；およびホスファチジルエタノールアミン 、ホスファチジルセリン、スフィンゴシン、サイコシン、ジヒドロサイコシン、 スフィンゴシルホスホリルコリン、ジヒドロスフィンゴシルホスホリルコリンか ら；または次のＮ−アシルノイラミン酸の一つのフィトスフィンゴシンから：Ｎ −パルミトイル−ノイラミン酸、Ｎ−ステアロイル−ノイラミン酸、Ｎ−アセチ ル−ノイラミン酸、Ｎ−プロピオニル−ノイラミン酸、Ｎ−ピバロイル−ノイラ ミン酸、Ｎ−バレロイル−ノイラミン酸、Ｎ−カプロイル−ノイラミン酸、Ｎ− ラウロイル−ノイラミン酸、Ｎ−サクシニル−ノイラミン酸、フェニルアセチル −ノイラミン酸、フタロイル−ノイラミン酸、クロロベンゾイル−ノイラミン酸 、Ｎ−ニコチニル−ノイラミン酸、Ｎ−イソニコチニル−ノイラミン酸、リゼル ギル−ノイラミン酸、２−ブロモ−リゼルギル−ノイラミン酸、１−メチルリゼ ルギル−ノイラミン酸、テオフィリンアセチル−ノイラミン酸から誘導されるア ミドおよび次のアルコールの一つ：メチルアルコール、エチルアルコール、プロ ピルアルコール、イソプロピルアルチレート、パーバレリ アネート、パーピバレート、パーサクシネートおよびパーベンゾエートである。 本発明化合物の合成 本発明はＮ−アシル−ノイラミン酸の新規アミド、その２−炭化水素化グリコ シド、およびそれらの塩の新規アミドの製造のための工程も含む。 これらの工程は公知であって、Ｎ−アシルノイラミン酸への段階的なアミン官 能基の導入、および時には２−グリコシド性基の導入、および時にはそのヒドロ キシ基へのアシル基の導入、および最後にそれらの塩の形成から構成されるもの である。 好適な態様において、アシル基が最終化合物において所望のものであるＮ−ア シル−ノイラミン酸またはその２−炭化水素化−グリコシド誘導体、のカルボキ シル基をアミド基に変換し、要すれば、２−炭化水素化基を除去し、再びヒドロ キシル基を形成し；もし所望なら、得られた化合物をヒドロキシ官能基をパーア シル化誘導体に変換する。 ノイラミン酸のカルボキシ基をアミドに、時には２−ヒドロキシ基を炭化水素 化誘導体に、両順序で変換し、所期の酸で遊離アミノ基をアシル化し、また、所 望なら、遊離のヒドロキシ基をパーアシル化し、また、このパーアシル化は工程 のどの段階でも、たとえば最初に、実施する。 ノイラミン酸Ｎ−アシル化誘導体のカルボン酸またはその２−炭化水素化−グ リコシドの対応するアミドへの変換は酸から、またはその金属または有機塩基塩 から出発して直接的に、または間接的に初めにこの酸のエステル、無水物または ハロゲン化物を製造し、次にこれらの化合物をアミドに変換することができる。 好適な方法はカルボキシル基の活性化、次にこの中間体を酸性または塩基性の 条件を採用する方法を避けながらペプチド化学で公知の方法を応用して所期のア ミンと反応させることから構成される。もしこの酸のナトリウム塩のような金属 塩を用いるなら、塩をＤｏｗｅｘ型または同様なイオン交換樹脂で処理するのが 適当である。一例として、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンジ ルイソプロピルカルボジイミドまたはベンジルエチルカルボジイミドなどのカル ボジイミドの存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の縮合または Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下の縮合法を使用することが可能で ある。エステルまたは臭化物または塩化物などのハロゲン化物のような前記酸性 誘導体から出発するアミドへの変換は、たとえば、室温または−５℃から１０℃ などの比較的な低温または、例えば３０℃と１２０℃との間などの高温での所期 のアミンとの直接的処理により実施される。ケトン、芳香族炭化水素、ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランは 溶媒に使用できる。出発エステルは脂肪族エステル、たとえばエチルまたはメチ ルエステルまたは芳香族エステル、たとえばフェノールであることができる。 出発化合物の、またはアミン官能基を既に持っている化合物の、２−Ｏ−炭化 水素化誘導体はアルデヒドまたはケトンのアセチル化のためにまたはグリコシド の製造のために公知の条件に従って製造される。このグリコシドの２−Ｏ−炭化 水素化基は穏和な条件下に酸による加水分解によりどの段階ででもヒドロキシ基 に変換することができる。 もしノイラミン酸のアミン基のアシル化を操作の最後、たとえばアミドまたは グリコシド形成後、に実施するならば、既知のアシル化法、たとえば、化合物の 酸ハロゲン化物または無水物、時には無機または、ピリジンまたはコリジンのよ うな有機塩基の存在下に使用される。このアシル化はヒドロキシ基のアシル化と 同時に実行することができる。 最終化合物の塩への変換ならびに、例えば中間体塩がその精製のために製造さ れる時のような、塩の相互変換は既知の方式で実行される。 本発明による前記操作には、操作をどの段階かで停止するもの、または出発化 合物が中間体の一つであるもの、または出発物質が反応液内で製造されるものな どすべての変化をも含む。 本発明の化合物の合成を以下の実施例により例示する。実施例１ Ｎ−アセチルノイラミン酸ブチルアミド Ｋｕｈｎなど、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９巻、６１１頁（１９６６年）に従っ て製造したＮ−アセチルノイラミン酸メチルエステル３．２３ｇ（１０ｍＭ）を ５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、３．６６ｇ（５０ｍＭ）の２−ブチ ルアミンを添加した。混合物を４０℃で５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチ ルアルコール／水、１１０：４０：６を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイ ラミン酸ブチルアミドを含有する画分を集めて真空下に蒸発した。残渣を５０ｍ Ｌのｎ−プロピルアルコールから結晶化した。収率：８５％。 Ｒｆ＝０．２５、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例２ Ｎ−アセチルノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコ シド Ｋｕｈｎなど、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９巻、６１１頁（１９６６年）に従っ て製造した３．６５ｇ（１０ｍＭ）のＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステル のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを８０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、 ２−ブチルアミン３．６６ｇ（５０ｍＭ）を添加した。混合物を５時間４０℃で 攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより 、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２を使用して 精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリ コシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのｎ−プロピルア ルコールと１００ｍＬのエチルエーテルから結晶化させた。収率：７０％。 Ｒｆ＝０．３７、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。Ｒ ｆ＝０．１９、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、８０ ：２０：２。実施例３ Ｎ−アセチルノイラミン酸ベンジルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリ コシド Ｋｕｈｎなど、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９巻、６１１頁（１９６６年）に従っ て製造したＮ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリ コシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、こ れに５．３６ｇ（５０ｍＭ）のベンジルアミンを添加した。混合物を４０℃で５ 時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに より、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２の混合 物を使用して精製した。Ｎ−アセチルーノイラミン酸ベンジルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの イソプロピルアルコールから結晶化した。収率：６５％。 Ｒｆ＝０．５０、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。Ｒ ｆ＝０．１６、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、８０ ：２０：２。実施例４ Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３ ． ６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０． ２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２５ ℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ 、５５：４５：１０の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチルノイラミン酸ジ メチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め 、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水から結晶化した。収率：７５％。Ｒｆ ＝０．１９、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、４０： ６０：１５。実施例５ Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩） Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３ ．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０ ．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２ ５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4Ｏ Ｈ、５５：４５：１０の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン 酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を 集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、当量のマレイン酸を添 加し、物質を凍結乾燥した。収率：７５％。 Ｒｆ＝０．１９、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、４ ０：６０：１５。実施例６ Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリ コシド Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３ ．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに４． ５ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌し た。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒 とし て塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２の混合物を使用して精 製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリ コシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬのメチルアルコー ルと１５０ｍＬのエチルエーテルから結晶化した。収率：８０％。 Ｒｆ＝０．３８、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例７ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ− ２−Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに １０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物 を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４ ０：６の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチル アミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空 下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒ ｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、８０ ：２０：２。実施例８ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ− ２−Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩） Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに １０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物 を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４ ０：６の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチル アミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空 下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、当量のマレイン酸を添加し、物質 を凍結乾燥した。収率：７０％。 Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、４ ０：６０：１５。実施例９ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα− ２−Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．４８ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに １０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物 を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４ ０：６の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチル アミノプロピルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空 下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒ ｆ＝０．４０、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１2、６０： ４０：９。実施例１０ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα −２−Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩） Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．４８ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに １０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物 を２５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４ ０：６の混合物を使用して精製した。Ｎ−パルミトイルーノイラミン酸ジメチル アミノプロピルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空 下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、当量のマレイン酸を添加し、物質 を凍結乾燥した。収率：７０％。 Ｒｆ＝０．４０、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１2、６０ ：４０：９。実施例１１ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ナトリウム塩のβ−２−Ｏ−エチルグリコシド ５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬのピリジンに溶解し、これに２．３ｇ（２０ ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロ ヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジメチ ルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５°Ｃで一夜行った。溶液 を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒に塩化メ チレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を使用して精製した。 Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシ ドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、 ２０容のへキサンで沈殿させた。収率：９０％。 Ｒｆ＝０．６９、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例１２ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミドのα−２−Ｏ−エチ ルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．４８ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに ４．５ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪 拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、 溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１の混合物を使 用して精製した。Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミドのα−２−Ｏ −エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのア セトンに溶解し、２０容のヘキサンから沈殿させた。収率：９０％。 Ｒｆ＝０．６９、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例１３ Ｎ−アセチルノイラミン酸ブチルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリ コシド Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３ ．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに３． ６６ｇ（５０ｍＭ）のブチルアミンを添加した。混合物を２５℃で一夜攪拌した 。 溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶媒とし て塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：２０：２の混合物を使用して精 製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ブチルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコ シドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのメタノールと３０ ０ｍＬのエチルエーテルから結晶化させた。収率：７５％。 Ｒｆ＝０．５５、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。 Ｒｆ＝０．５３、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、４ ０：６０：１５。実施例１４ Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２ −Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３ ．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０ ．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２ ５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4Ｏ Ｈ、５５：４５：１０の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン 酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を 集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率： ７０％。Ｒｆ＝０．２１、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4 ＯＨ、４０：６０：１５。実施例１５ Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２ −Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩） Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３ ．６５ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解し、これに１０ ．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを添加した。混合物を２ ５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4Ｏ Ｈ、５５：４５：１０の混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチル−ノイラミン 酸ジ メチルアミノプロピルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め 、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、当量のマレイン酸を添加し 、物質を凍結乾燥した。収率：７０％。 Ｒｆ＝０．２１、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、４ ０：６０：１５。実施例１６ Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−アセチルノイラミン酸と のアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−アセチルノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３ ．６５ｇ（１０ｍＭ）を４０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬ（１０ｍＭ）のＮａＯ Ｈを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持し、１Ｎ−ＨＣｌで中和し、３０ｍ Ｌのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶 出液を凍結乾燥し、残渣を１００ｍＬの無水ピリジンに溶解した。Ｎ−ヒドロキ シサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）および４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ， Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを−１０℃で添加した。１５分後、温度 を２５℃まで上昇させ、混合物を５時間攪拌した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグル タミンベンジルエステル塩酸塩（Ｌｅ・ＦｒａｎｃｉｅｒとＫｕｓｕｍｏｔｏに 従って製造）５．１４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し 、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬのｎ−ブタノール／水／酢 酸、４：１：１の混合物に溶解し、Ｈ2気流下でＢａＳＯ4−担持パラジウムの存 在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、６０：３５：８の 混合物を使用して精製した。Ｎ−アセチルノイラミン酸とＬ−アラニン−Ｄ−イ ソグルタミンとのアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真 空下に蒸発した。残渣を水２００ｍＬに溶解し、凍結乾燥した。収率：６０％。 Ｒｆ＝０．５６、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、６ ０：３５：８。Ｒｆ＝０．１８、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％Ｃ ａＣ１2、６０：４０：９。実施例１７ Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−パルミトイル−ノイラミ ン酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのパーアセチル化体 Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のα−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム 塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに ２５℃で溶解し、３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを添加し 、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと１０．２ｇの無水酢酸を加え、 攪拌を３５℃で２４時間行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を１００ｍＬの水 に溶解し、２００ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を２回５０ｍＬの 水で洗い、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発した。得ら れた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中に２５℃で溶解し 、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを添加し、混合物を４時 間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エチルで 抽出し、１００ｍＬの冷１Ｎ−ＨＣｌと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬの水 に溶解し、３０ｍＬのピリジニウム塩型のＤｏｗｅｘ・５０×８樹脂を含むカラ ムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、残渣を１００ｍＬの無水ピリジンに 溶解した。Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）と４．１３ｇ （２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを−１０℃で添加し た。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｌ−アラニン− Ｄ−イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩（Ｌｅ・−ＦｒａｎｃｉｅｒとＫｕ ｓｕｍｏｔｏに従って製造）５．１４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合 物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬのＮ−ブタ ノール／水／酢酸、４：１：１の混合物に溶解し、Ｈ2気流中でＢａＳＯ4−持パ ラジウムの存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィーにより、溶媒として塩化メチレン／メチルアルコール／水、６０ ：３５：８の混合物を用いて精製した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ −アセチル−ノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画 分を集め、真空下に蒸発した。残渣を２００ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。 収率 ：５５％。 Ｒｆ＝０．５４、クロロホルム／メチルアルコール、９０：１０。実施例１８ Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−アセチルノイラミン酸と のアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド ＥｓｃｈｅｎｆｅｌｄｅｒとＢｒｏｓｓｍｅｒ、Ｈｏｐｐｅ・Ｓｅｙｌｅｒ’ ｓ・Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．・Ｃｈｅｍ．、３６０巻、１２５３頁（１９７９年） に従って製造したＮ−アセチルノイラミン酸ナトリウム塩のβ−２−Ｏ−エチル グリコシド３．５９ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルム アミドに２５℃で溶解し、これに３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェ ナシルを添加し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと１０．２ｇの無 水酢酸を添加し、攪拌を３５℃で２４時間行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣 を１００ｍＬの水に溶解し、３回２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層 を２回５０ｍＬの水で洗浄し、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空 下に蒸発した。得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに ２５℃で溶解し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを加え、 混合物を４時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの 酢酸エチルで抽出し、１００ｍＬの冷ＩＮ−ＨＣＩと２回５０ｍＬの水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を３ ０ｍＬの水に溶解し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ・５０×８樹脂を含 むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、残渣を１００ｍＬの無水ピリ ジンに溶解した。Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）と４． １３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドとを−１００ ℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｌ− アラニン−Ｄ−イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩（Ｌｅ・Ｆｒａｎｃｉｅ ｒとＫｕｓｕｍｏｔｏに従って製造）５．１４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加し た。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を無水メタノー ルに２５℃で溶解した。カリウム３級ブチレート１００ｍｇを添加し、混合物を ３０ 分間攪拌した。無水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂５ｍＬを添加した。溶液を濾 過し、真空下に蒸発し、残渣を３０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬのＩＮ−ＮａＯ Ｈを添加した。溶液を２５℃で１５分間攪拌し、Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂 ３０ｍＬから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ ーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水の６０：４０：９混合物を用い て精製した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−アセチルノイラミン酸と のアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した 。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：６０％。 Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、６ ０：３５：８。Ｒｆ＝０．１０、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％Ｃ ａＣｌ2、６０：４０：９。実施例１９ Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−パルミトイルノイラミン 酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム 塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに ２５℃で溶解し、これに３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを 添加し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと無水酢酸１０．２ｇを添 加し、３５℃で２４時間攪拌を行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を１００ｍ Ｌの水に溶解し、３回２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を２回５０ ｍＬの水で洗い、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発した 。得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶 解し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを添加し、混合物を ４時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エチ ルで抽出し、１００ｍＬの冷１Ｎ−ＨＣｌと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有機 層を無水硫酸ナトルムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬの 水に溶解し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂を含むカラムか ら水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、１００ｍＬの無水ピリジン溶解した。Ｎ −ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１０ｍＭ）と４．１３ｇ（２０ｍＭ） の Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを−１０℃で添加した。１５分後、 温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタ ミンベンジルエステル塩酸塩（Ｌｅ・ＦｒａｎｃｉｅｒとＫｕｓｕｍｏｔｏに従 って製造）５．１４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、 次に真空下に蒸発した。得られた残渣を６０ｍＬの無水メタノールに２５℃で溶 解し、１００ｍｇのカリウム３級ブチレートを添加し、混合物を３０分間攪拌し た。無水のＨ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂５ｍＬを添加した。溶液を濾過し、真 空下に蒸発した。残渣を３０ｍＬの水に溶解し、１０ｍＬのＩＮ−ＮａＯＨを添 加した。溶液を１５分間２５℃で攪拌し、３０ｍＬのＨ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８ 樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、シリカゲルクロマト グラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、６０：４０：９の混 合物を溶媒として用いて精製した。Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとＮ−パ ルミトイル−ノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画 分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水／ジオキサン、４：１混合物 に溶解し、凍結乾燥した。収率：６０％。 Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、１ １０：４０：６。Ｒｆ＝０．５７、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ ＣａＣｌ2、６０：４０：９。実施例２０ アルギニンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ− エチルグリコシド ｖａｎ・ｄｅｒ・Ｖｌｅｎｇｅｌなど、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１０ ２巻、１２１頁（１９８２年）に従って製造したＮ−アセチルノイラミン酸エチ ルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３．６５ｇ（１０ｍＭ）を４０ｍＬ の水に溶解し、１０ｍＬ（１０ｍＭ）のＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３ ０分間維持し、１Ｎ−ＨＣｌで中和し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ５ ０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥して残渣を１００ ｍＬの無水ピリジンに溶解した。Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド１．１５ｇ（１ ０ｍＭ）と４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ドを−１０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌 した。Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル（Ｂｏｎｎａｕｄ、Ｂｕｌ ｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１２１頁、１９８２年に従って製造した）４．６４ｇ （１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した 。得られた残渣を２００ｍＬのｎ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１混合物に 溶解し、Ｈ2気流中でＢａＳＯ4−担持パラジウムの存在下に水素化した。濾過後 、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／ メチルアルコール／水、６０：４０：９の混合物を溶媒として用いて精製した。 アルギニンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコ シドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結 乾燥した。収率：５０％。 Ｒｆ＝０．１３、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１2、６０ ：４０：９。実施例２１ アルギニンとＮ−アセチルノイラミン酸とのアミドのβ−２−Ｏ− エチルグリコシド Ｎ−アセチルノイラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム塩３ ．５９ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５ ℃で溶解し、これに３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを添加 し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと１０．２ｇの無水酢酸を添加 し、３５℃で２４時間攪拌を行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を水１００ｍ Ｌに溶解し、３回２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を２回５０ｍＬ の水で洗浄し、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発した。 得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で溶解 し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを添加し、混合物を４ 時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エチル で抽出し、１００ｍＬの冷１Ｎ−ＨＣｌと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を１００ｍＬ の無水ピリジンに溶解し、１．１５ｇ（１０ｍＭ）のＮ−ヒドロキシサクシンイ ミド、 ４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１ １．６ｇ（１０ｍＭ）の塩化ピリジニウムを−１０℃で添加した。１５分後、温 度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベン ジルエステル塩酸塩（Ｂｏｎｎａｕｄ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１２１ 頁、１９８２年に従って製造）４．６４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混 合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。得られた残渣を６０ｍＬの無水メチ ルアルコールに２５℃で溶解した。カリウムテルブチレート１００ｍｇを添加し 、混合物を３０分間攪拌した。無水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂５ｍＬを添加 した。溶液を濾過し、真空下に蒸発し、残渣を１００ｍＬのｎ−ブタノール／水 ／酢酸、４：１：１混合物に溶解し、Ｈ2気流中でＢａＳＯ4−担持パラジウムの 存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、１１０：４０：６の混合物 を溶媒として用いて精製した。アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸との アミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。 残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：５０％。 Ｒｆ＝０．１０、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣｌ2、６０ ：４０：９。実施例２２ アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム 塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに ２５℃で溶解し、これに３．０６ｇ（１１ｍＭ）の臭化ｐ−ブロモフェナシルを 添加し、溶液を一夜攪拌した。無水ピリジン１８ｍＬと１０．２ｇの無水酢酸を 添加し、３５℃で２４時間攪拌を行った。溶液を真空下に蒸発し、残渣を水１０ ０ｍＬに溶解し、３回２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を２回５０ ｍＬの水で洗浄し、次に集め、無水硫酸ナトリウムで無水化し、真空下に蒸発し た。得られた残渣を５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドに２５℃で 溶解し、２．６４ｇ（２０ｍＭ）のナトリウムチオフェネートを添加し、混合物 を４時間攪拌した。溶液を高真空下に蒸発した。残渣を３回２００ｍＬの酢酸エ チルで抽出し、１００ｍＬの冷１Ｎ−ＨＣｌと２回５０ｍＬの水で洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで無水化し、集め、真空下に蒸発した。残渣を３０ｍ Ｌの水に溶解し、３０ｍＬのピリジニウム型Ｄｏｗｅｘ・５０×８樹脂を含むカ ラムから水で溶出した。溶出物を凍結乾燥し、１００ｍＬの無水ピリジンに溶解 し、１．１５ｇ（１０ｍＭ）のＮ−ヒドロキシサクシンイミド、４．１３ｇ（２ ０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１１．６ｇ（１０ｍＭ ）の塩化ピリジニウムを−１０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、 混合物を５時間攪拌した。Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル塩酸塩 （Ｂｏｎｎａｕｄ、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１２１頁、１９８２年に従 って製造）４．６４ｇ（１５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、 次に真空下に蒸発した。得られた残渣を無水メタノール６０ｍＬに２５℃で溶解 した。カリウム３級ブチレート１００ｍｇを添加し、混合物を３０分間攪拌した 。無水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂５ｍＬを添加した。溶液を濾過し、真空下 に蒸発した。残渣を１００ｍＬのｎ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１の混合 物に溶解し、Ｈ2気流中でＢａＳＯ4−担持パラジウムの存在下に水素化した。濾 過後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレ ン／メチルアルコール／１．５Ｍ−酢酸、１１０：４０：６の混合物を溶媒とし て用いて精製した。アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのβ −２−Ｏ−エチルグリコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を１０ ０ｍＬのメチルアルコールと３００ｍＬのエチルエーテルから結晶化した。収率 ：６０％。 Ｒｆ＝０．１２、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例２３ アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのα−２− Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のα−２−Ｏ−エチルグリコシドのナトリウム 塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を４０ｍＬの水に溶解し、これを３０ｍＬのピリジニ ウム型Ｄｏｗｅｘ・５０×８樹脂を含むカラムから水で溶出した。溶出物を凍結 乾燥し、次に１００ｍＬの無水ピリジンに溶解し、１．１５ｇ（１０ｍＭ）のＮ −ヒドロキシサクシンイミド、４．１３ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘ キシルカルボジイミド、および１１．６ｇ（１０ｍＭ）の塩化ピリジニウムを− １０℃で添加した。１５分後、温度を２５℃に上げ、混合物を５時間攪拌した。 Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル塩酸塩（Ｂｏｎｎａｕｄ、Ｂｕｌ ｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．１２１頁、１９８２年に従って製造）４．６４ｇ（１ ５ｍＭ）を２５℃で添加した。混合物を一夜攪拌し、次に真空下に蒸発した。残 渣をｎ−ブタノール／水／酢酸、４：１：１混合物１００ｍＬに溶解し、Ｈ2気 流中でＢａＳＯ4−担持パラジウムの存在下に水素化した。濾過後、溶液を蒸発 し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコ ール／１．５Ｍ−酢酸、１１０：４０：６混合物を溶媒として用いて精製した。 アルギニンとＮ−パルミトイルノイラミン酸とのアミドのα−２−Ｏ−エチルグ リコシドを含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を４０ｍＬのメチルアルコ ールと１５０ｍＬのエチルエーテルの混合物から結晶化した。収率：７０％。Ｒ ｆ＝０．１４、クロロホルム／メチルアルコール／Ｈ2Ｏ、１１０：４０：６。 Ｒｆ＝０．３２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、６ ０：３５：８。実施例２４ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミド Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸のα−２−エチルグリコシド５．３４ｇ（１ ０ｍＭ）を１００ｍＬの０．１Ｍ−Ｈ2ＳＯ4／エタノール、４：１混合物に６０ ℃で懸濁し、１６時間攪拌した。生成物を１回１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し た。有機層を３回５０ｍＬの水で洗い、集め、真空下に蒸発した。得られた残渣 を２００ｍＬの無水メタノールに２５℃で溶解した。無水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０ ×８樹脂２０ｍＬを加えた。混合物を２時間攪拌した。濾過した溶液に４．５ｇ （１００ｍＭ）のジメチルアミンを２５℃で添加し、溶液を２４時間攪拌した。 混合物を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／ メチルアルコール／水、８０：２０：２混合物を溶媒として使用して精製した。 Ｎ−アセチルノイラミン酸ジメチルアミドを含む画分を集め、真空下に蒸発した 。 残渣を６０ｍＬの水／ジオキサン、４：１混合物に溶解し、凍結乾燥した。収率 ：７５％。 Ｒｆ＝０．６３、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例２５ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸モルホリノプロピルアミドのβ−２ −エチルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−エチルグリコシド５ ．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、１４．４ｇ（１０ ０ｍＭ）のＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンを添加した。混合物を２５℃ で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー により、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒と して使用して精製した。化合物を含む画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を１ ００ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：８５％。 Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム／メチルアルコール／Ｈ2Ｏ、８０：２０：２。 Ｒｆ＝０．６２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、１ １０：４０：６。実施例２６ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のモルホリノプロピルアミドのβ− ２−エチルグリコシド（マレイン酸塩） Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬのピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ シルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。Ｎ−（３− アミノプロピル）モルホリン１４．４ｇ（１００ｍＭ）を添加した。混合物を２ ５℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶 媒として使用して精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸モルホリノプロピル アミドのβ−２−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。 残渣を１００ｍＬの水に溶解した。当量のマレイン酸を添加後、混合物を凍結乾 燥した。収率：８５％。 Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。Ｒｆ ＝０．６２、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、１１０ ：４０：６。実施例２７ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミド Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸のα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．３４ｇ （１０ｍＭ）を１００ｍＬの０．１Ｍ−Ｈ2ＳＯ4／エタノール、４：１混合物に ６０℃で懸濁し、１６時間攪拌した。生成物を１回２００ｍＬの酢酸エチルおよ び次に２回１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を３回５０ｍＬの水で洗浄 し、集め、真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬの無水メタノールに２ ５℃に溶解した。無水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２０ｍＬを添加した。混合 物を２時間攪拌した。濾過した溶液に１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミ ノプロピルアミンを２５℃で添加し、溶液を２４時間攪拌した。混合物を蒸発し 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコー ル／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、６０：３５：８混合物を溶媒として使用して精製し た。化合物を含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水／ジ オキサン、１：２混合物に溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。 Ｒｆ＝０．２１、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣｌ2、６０ ：４０：９。実施例２８ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミド（マ レイン酸塩） Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸のα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．３４ｇ （１０ｍＭ）を１００ｍＬの０．１Ｍ−Ｈ2ＳＯ4／エタノール、４：１混合物に ６０℃で懸濁し、１６時間攪拌した。生成物を１回２００ｍＬの酢酸エチルおよ び２回１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を３回５０ｍＬの水で洗浄し、 集め、真空下に蒸発した。得られた残渣を２００ｍＬの無水メタノールに２５℃ に溶解した。無水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２０ｍＬを添加した。混合物を ２時間攪拌した。濾過した溶液に１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプ ロピルアミンを２５℃で添加し、溶液を２４時間攪拌した。混合物を蒸発し、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／ ２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、６０：３５：８混合物を溶媒として使用して精製した。 化合物を含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水／ジオキ サン、１：２混合物に溶解した。当量のマレイン酸を添加し、混合物を凍結乾燥 した。収率：７０％。 Ｒｆ＝０．２１、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣ１2、６０ ：４０：９。実施例２９ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチル グリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノール溶解し、これに３．６６ ｇ（５０ｍＭ）のブチルアミンを２５℃で添加した。混合物を４０℃で５時間攪 拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、 塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として使用 して精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬのジオ キサンに溶解し、凍結乾燥した。収率：７０％。Ｒｆ＝０．７１、クロロホルム ／メチルアルコール、８０：２０。 Ｒｆ＝０．６０、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、８ ０：２０：２。実施例３０ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノエチルアミドのβ− ２−Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．６２ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに４．４ ｇ（５０ｍＭ）の２−ジメチルアミノエチルアミンを添加した。混合物を４００ ℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、８０：２ ０：２混合物を溶媒に用いて精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチル ア ミノエチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空 下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：８０％。 Ｒｆ＝０．１１、クロロホルム／メチルアルコール、７０：３０。Ｒｆ＝０．４ ３、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、１１０：４０： ６。実施例３１ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノエチルアミドのβ− ２−Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩） Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシ ド５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬのピリジンに溶解し、これに２．３ｇ（２ ０ｍＭ）の塩化ピリジニウムと４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘ キシルカルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジメチル アミノエチルアミン８．８ｇ（１００ｍＭ）を添加し、２５℃で一夜反応を行っ た。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化 メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、８０：２０：２混合物を 溶媒として使用して精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミノエ チルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸 発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解した。当量のマレイン酸を添加し、混合物を 凍結乾燥した。収率：８０％。 Ｒｆ＝０．１１、クロロホルム／メチルアルコール、７０：３０。Ｒｆ＝０．４ ３、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、１１０：４ Ｏ ：６。実施例３２ Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミド のβ−２−Ｏ−エチルグリコシド Ｎ−ジクロロアセチル−ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグ リコシド４．３４ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、１０． ２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを加えた。混合物を４０℃ で５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、４０：６０：１５混合物を溶 媒として使用して精製した。Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミノ プロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下 に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：６５％。 Ｒｆ＝０．３７、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、４ ０：６０：１５。実施例３３ Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミド のβ−２−Ｏ−エチルグリコシド（マレイン酸塩） Ｎ−ジクロロアセチル−ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグ リコシド４．３４ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに １０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロピルアミンを加えた。混合物を ４０℃で５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、４０：６０：１５混合 物を溶媒として使用して精製した。Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチル アミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、 真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの水に溶解した。当量のマレイン酸を添加し 、混合物を凍結乾燥した。収率：６５％。Ｒｆ＝０．３７、クロロホルム／メチ ルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、４０：６０：１５。実施例３４ ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチル グリコシド ＳｃｈａｕｅｒとＢｕｓｃｈｅｒ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ ａ、３３８巻、３６９頁（１９７４年）に従って製造したノイラミン酸エチルエ ステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無 水メタノールに溶解し、これに１０．２ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミノプロ ピルアミンを加えた。混合物を４０℃で一夜攪拌した。溶液を真空下に蒸発し、 残渣を逆相クロマトグラフィーにより、固定相としてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ・Ｒ Ｐ１８（Ｍｅｒｃｋ、ダルムシュタット、ドイツ）を、また展開剤としてメチル アルコール／水、１：１混合物を用いて精製した。ノイラミン酸ジメチルアミノ プロピルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下 に蒸発した。残渣を５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：６０％。 Ｒｆ＝０．１、クロロホルム／メチルアルコール／０．３％ＣａＣｌ2、５５： ４５：１０。実施例３５ Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸のジメチルアミドのβ−２−Ｏ −エチルグリコシド Ｎ−ジクロロアセチル−ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグ リコシド４．３４ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに ４．５ｇ（１００ｍＭ）のジメチルアミンを加えた。混合物を４０℃で一夜攪拌 した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩 化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として使用し て精製した。Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ− エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬの メタノールと３００ｍＬのエチルエーテルから結晶化した。収率：６０％。 Ｒｆ＝０．４４、クロロホルム／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、１ １０：４０．６。実施例３６ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エタノールアミドのα−２−Ｏ−エ チルグリコシド Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコ シド５．４８ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解し、これに６． １１ｇ（１００ｍＭ）のエタノールアミンを加えた。混合物を３５℃で一夜攪拌 した。溶液を真空下に蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩 化メチレン／メチルアルコール、９０：１０混合物を溶媒として使用して精製し た。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エタノールアミドのα−２−Ｏ−エチルグリ コシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を６０ｍＬのジオキサン ／水、２：１に溶解し、凍結乾燥した。収率：８５％。 Ｒｆ＝０．６６、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：４０：６。実施例３７ ノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５０ｍＬの水に溶解し、これに１１ｍＬ（１０ｍＭ）１Ｍ−ＮａＯＨ を添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８ 樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無 水ピリジンに溶解した。塩化ピリジニウム２．３ｇ（２０ｍＭ）と４．１２ｇ（ ２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。混合物を ２５℃で２時間攪拌した。４．５ｇ（１００ｍＭ）のジエチルアミンを加え、一 夜２５℃で反応を行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー により、塩化メチレン／メチルアルコール／２．５Ｎ−ＮＨ4ＯＨ、１１０：４ ０：６混合物を溶媒として使用して精製した。ノイラミン酸ジメチルアミドのβ −２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を ５０ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥した。収率：５５％。 Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム／メチルアルコール／水、５５：４５：１０。実施例３８ Ｎ−カプリルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグ リコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに５℃で 溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ） 、２．０ｇ（４０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび３．４４ｇ（２０ｍＭ）のカ プリン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残 渣を１００ｍＬのメチルアルコール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+型 Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。 残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニ ウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１ ００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０： １０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−カプリルノイラミン酸ジメ チルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸 発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させ た。 収率：６５％。 Ｒｆ＝０．４８、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：１０：１。実施例３９ Ｎ−カプリロイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび２．８８ｇ（２０ｍＭ ）のカプリル酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発し た。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+型 Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。 残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニ ウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１ ００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０： １０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−カプリロイルノイラミン酸 ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下 に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿 させた。収率：６５％。 Ｒｆ＝０．６１、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４０ Ｎ−オレイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグ リコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ） 、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび５．６５ｇ（２０ｍＭ）のオ レ イン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣 を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１Ｍ −ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+型Ｄｏｗｅ ｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を５ ０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよ び４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加 した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍＭ ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール、９：１の混合物を溶 媒として用いて精製した。Ｎ−オレイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍ Ｌのｔ−ブタノールに溶解し、凍結乾燥した。収率：５０％。 Ｒｆ＝０．４２、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４１ Ｎ−バルプロイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ） 、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび２．８８ｇ（２０ｍＭ）のバ ルプロ酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残 渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１ Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+型Ｄｏｗ ｅｘ５Ｏ×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を ５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムお よび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添 加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍ Ｍ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルク ロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０： １の 混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−バルプロイルノイラミン酸ジメチルア ミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した 。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収 率：５０％。 Ｒｆ＝０．６０、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４２ Ｎ−フェニルアセチルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ− エチルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび２．７２ｇ（２０ｍＭ ）のフェニル酢酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発 した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍ Ｍ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+ 型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した 。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジ ニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ ミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（ １００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリ カゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０ ：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−フェニルアセチルノイラ ミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、 真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサン で沈殿させた。収率：６５％。 Ｒｆ＝０．４３、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４３ Ｎ−ミリストイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび４．５７ｇ（２０ｍＭ ）のミリスチン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発 した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍ Ｍ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+ 型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した 。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジ ニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ ミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（ １００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリ カゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０ ：１０：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−ミリストイルノイラミン 酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空 下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈 殿させた。収率：６０％。 Ｒｆ＝０．５６、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４４ Ｎ−ラウロイルノイラミン酸のジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび４．５７ｇ（２０ｍＭ ）のラウリン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発し た。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ ）の １Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+型Ｄｏ ｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣 を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウム および４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを 添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０ ：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−ラウロイルノイラミン酸ジメチ ルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発 した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた 。収率：６０％。 Ｒｆ＝０．５４、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４５ Ｎ−ニコチノイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ） 、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび２．４６ｇ（２０ｍＭ）のニ コチン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残 渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の１ Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+型Ｄｏｗ ｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣を ５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムお よび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを添 加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン４．５ｇ（１００ｍ Ｍ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルク ロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール／水、８０：１０： １の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−ニコチノイルノイラミン酸ジメチ ルア ミドのβ−２−０−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した 。残渣を５０ｍＬのメタノールに溶解し、２０容のｔ−ブチルエーテルで沈殿さ せた。収率：５０％。 Ｒｆ＝０．２７、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４６ Ｎ−トリメトキシベンゾイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２ −Ｏ−エチルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。これにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび４．２４ｇ（２０ｍＭ ）のトリメトキシ安息香酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、こ れを蒸発した。残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ （１０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。 無水のＨ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下 に蒸発した。残渣を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、２．３ｇ（２０ｍＭ）の 塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル カルボジイミドを添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ジエチルアミン ４．５ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一夜行った。溶液を蒸発し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール ／水、８０：１０：１混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−トリメトキシベ ンゾイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有す る画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのメタノールに溶解し、２０ 容のｔ−ブチルエーテルで沈殿させた。収率：６０％。 Ｒｆ＝０．５２、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４７ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸のピロリジルアミドのβ−２−Ｏ− エチルグリコシド Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシ ドのナトリウム塩５．５６ｇ（１０ｍＭ）を５０ｍＬの無水ピリジンに溶解し、 これに２．３ｇ（２０ｍＭ）の塩化ピリジニウムおよび４．１２ｇ（２０ｍＭ） のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。混合物を２５℃で２時 間攪拌した。ピロリジン７．１７ｇ（１００ｍＭ）を添加し、反応を２５℃で一 夜行った。溶液を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メ チレン／メチルアルコール、９：１の混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ− パルミトイルノイラミン酸ピロリジルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを 含有する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのアセトンに溶解し、 ２０容のｎ−ヘキサンで沈殿させた。収率：９０％。 Ｒｆ＝０．６７、クロロホルム／メチルアルコール／水、８０：２０：２。実施例４８ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５℃で１００ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに 溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ） 、２．０ｇ（２０ｍＭ）のトリエチルアミンおよび５．１２ｇ（２０ｍＭ）のパ ルミチン酸を添加し、混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。 残渣を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解し、１１ｍＬ（１０ｍＭ）の １Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無水Ｈ+型Ｄｏ ｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸発した。残渣 を１５０ｍＬの水に溶解し、生成物を１回３００ｍＬのクロロホルム、次に２回 １５０ｍＬのクロロホルムで抽出し、有機層を３回１５０ｍＬの水で洗い、集め 、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチ ルアルコール、９：１混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−パルミトイルノ イラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸 発した。残渣を１００ｍＬのｔ−ブチルエーテルで結晶化した。収率：８５％。 Ｒｆ＝０．４４、クロロホルム／メチルアルコール、９０：１０。実施例４９ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチ ルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド５．６５ｇ（１ ０ｍＭ）を１００ｍＬのエタノール／水、１：１に溶解した。これに１１ｍＬ（ １０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無 水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸 発した。収率：９５％。 Ｒｆ＝０．１４、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：１０：６。実施例５０ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸メチルエステルのα−２−Ｏ−エチ ルグリコシド ノイラミン酸メチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド３．３７ｇ（１ ０ｍＭ）を３０ｍＬの１Ｍ−ＮａＯＨに８０℃で溶解し、一夜維持攪拌した。溶 液をＢｉｏ−Ｒｅｘ７０＋弱塩基性樹脂２００ｍＬのカラムを通し、次に真空乾 燥した。残渣を５０ｍＬの無水メタノールに再溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ キシルカルボジイミド４．１３ｇ（２０ｍＭ）、２．３ｇの塩化ピリジニウムを 添加し、混合物を１時間攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を５℃で１０ ０ｍＬの無水メタノールと５０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ，Ｎ’− ジシクロヘキシルカルボジイミド８．２５ｇ（４０ｍＭ）、２．０ｇ（２０ｍＭ ）のトリエチルアミンおよび５．１２ｇ（２０ｍＭ）のパルミチン酸を添加し、 混合物を５℃で一夜攪拌した。濾過後、これを蒸発した。残渣を１５０ｍＬの水 に溶解し、１回３００ｍＬのクロロホルム、次に２回１５０ｍＬのクロロホルム で抽出し、有機層を３回１５０ｍＬの水で洗浄し、集め、蒸発した。残渣をシリ カゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルアルコール、９：１混 合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−パルミトイルノイラミン酸メチルエステ ルのα−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有する画分を集め、真空下に蒸発した。 残渣を１００ｍＬのｔ−ブチルエーテルで結晶化した。収率：７０％。 Ｒｆ＝０．６５、クロロホルム／メチルアルコール、９０：１０。実施例５１ Ｎ−パルミトイルノイラミン酸ナトリウム塩のα−２−Ｏ−エチル グリコシド ノイラミン酸エチルエステルのα−２−Ｏ−エチルグリコシド５．４７ｇ（１ ０ｍＭ）を１００ｍＬのメタノール／水、１：１に溶解した。これに１１ｍＬ（ １０ｍＭ）の１Ｍ−ＮａＯＨを添加した。溶液を２５℃に３０分間維持した。無 水Ｈ+型Ｄｏｗｅｘ５０×８樹脂２ｍＬを添加した。濾過した溶液を真空下に蒸 発した。収率：９５％。 Ｒｆ＝０．２５、クロロホルム／メチルアルコール／水、１１０：１０：６。実施例５２ Ｎ−ジクロロアセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ− エチルグリコシド ノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド３．２３ｇ（１ ０ｍＭ）を５０ｍＬの無水ピリジンに２５℃で溶解し、１４．３ｇ（１００ｍＭ ）のジクロロ酢酸メチルを添加した。混合物を２４時間攪拌し、次に真空下に蒸 発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メチルア ルコール／水、８０：１０：１混合物を溶媒として用いて精製した。Ｎ−ジクロ ロアセチルノイラミン酸エチルエステルのβ−２−Ｏ−エチルグリコシドを含有 する画分を集め、真空下に蒸発した。残渣を５０ｍＬのメタノールと２００ｍＬ のエチルエーテルの混合物から結晶化した。収率：８５％。 Ｒｆ＝０．４９、クロロホルム／メタノール、８０：２０。生物学的研究 本発明のノイラミン酸の新規アミドの抗ニューロン毒性活性をＮＤ３７と名付 けた式： で示されるＮ−パルミトイルノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチル グリコシドについて行った以下の実験的研究により証明した。実施例５３ 小脳顆粒細胞におけるＮＤ３７の試験管内抗ニューロン毒性効果： 外因性グルタメートに誘発される神経毒性に対する保護作用 材料および方法 細胞培養 小脳顆粒細胞の初代細胞培養物を６日齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット から作製した。ニューロンを３５ｍｍプレート上に１１〜１３日間成育させて湿 潤環境（９５％空気および５％ＣＯ2）下に維持した。培養物（３×１０6細胞／ プレート）は主に顆粒細胞（９５％）と少数のグリア細胞（５％）からなる（Ｇ ａｌｌｏ・Ｖ．など、培養物内で識別される小脳顆粒細胞からのグルタメートの 選択的放出、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７９巻、７９１ ９〜２３頁、１９８２年）。グリアの増殖はアラビノフラノシルシトシンにより 予防した。 誘導体ＮＤ３７をジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）に１×１０-2Ｍの濃 度に溶解し、次にロック溶液（１５４ｍＭ−ＮａＣｌ／５．６ｍＭ−ＫＣｌ／３ ．６ｍＭ−ＮａＨＣＯ3／２．３ｍＭ−ＣａＣｌ2／１ｍＭ−ＭｇＣｌ2／５．６ ｍＭ−グルコース／５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に種々の濃度に希釈し た。次の濃度で検定した：５×１０-6Ｍ、１×１０-5Ｍおよび２×１０-5Ｍ。外因性グルタメート神経毒性モデルの記載 プレートから細胞培地を吸引し（正確に維持する）、プレートをロック溶液（ ３×２ｍＬ）で洗浄し、被検化合物を（５×１０-6Ｍから２×１０-5Ｍまでの濃 度で）含む溶液（１．５ｍＬ）を添加し、インキュベータ（５％ＣＯ2）内で３ ７℃で２時間インキュベートした。 処理した細胞をロック溶液＋１０％牛胎児血清（３×２ｍＬ）で洗浄し、次に Ｍｇ++を欠くロック溶液（３×２ｍＬ）で洗浄する。ロック溶液（−Ｍｇ++）中 の１００μＭ−グルタメート（１．５ｍＬ）または培地（対照）を添加した。グ ルタメートとのインキュベーションは室温（２７℃）で１５分間行った。グルタ メートを除去し、プレートをロック溶液（２×２ｍＬ）で洗浄し、次に出発培地 （正確に維持した）の存在下に３７℃で２４時間インキュベータ（５％ＣＯ2） 内でインキュベートした。インキュベートの終期に、細胞の生存度をＭＴＴ呈色 テスト（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．：細胞生育および生存の迅速呈色検定法：増殖お よび細胞毒性検定への応用、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６５巻、５５、６ ３頁、１９８３年およびＳｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．など、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ ルテート受容体の病理学的活性化による培養海馬錐体ニューロンの死滅はモノシ アロガングリオシドにより低減される、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２５ ９巻、１４５２〜４５７頁、１９９１年に従って修飾）の定量化により検定した 。データは％生存率として表される。有意差はＤｕｎｎｅｔｔ検定に従って算出 した。結果 得られた結果（表１）を次に示した： −Ｎ３７は明らかな抗ニューロン毒性活性を持つ：グルタメートトキシンへの 暴露の間にインキュベーション培地内での遊離化合物の存在は必要ではない。Ｎ Ｄ３７のニューロン保護効果は強い：１×１０-5Ｍの濃度では約６３％の保護が あり、最高の保護（約８３％）は２×１０-5Ｍの濃度で達成される。 実施例５４ 小脳顆粒細胞におけるＮＤ３７の試験管内抗ニューロン毒性効果： 活性化合物と同時処理時の外因性グルタメート−誘導神経毒性に対する保護効果 材料および方法 細胞培養 初代の小脳顆粒細胞は８日齢ラット（Ｚｉｖｉｃ・Ｍｉｌｌｅｒ、ピッツバー グ、ＰＡ、米国）から作製した。ニューロンを３５ｍｍプレートで７〜８日培養 し、湿潤環境（９５％空気および５％ＣＯ2）内に維持した。培養物（３×１０6 細胞／プレート）は主に（９５％）顆粒細胞と少数（５％）のグリア細胞（５％ ）からなる（Ｇａｌｌｏ・Ｖ．など、培養物内で識別される大脳顆粒細胞からの グルタメートの選択的放出、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、 ７９巻、７９１９〜２３頁、１９８２年）。グリアの増殖はアラビノフラノシル シトシンにより予防した。 誘導体ＮＤ３７をジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）に１×１０-2Ｍの濃 度に溶解し、次にロック溶液（１５４ｍＭ−ＮａＣｌ／５．６ｍＭ−ＫＣｌ／３ ．６ｍＭ−ＮａＨＣＯ3／２．３ｍＭ−ＣａＣｌ2／１ｍＭ−ＭｇＣｌ2／５．６ ｍＭ−グルコース／５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に種々の濃度に希釈し た。次の濃度で検定した：５×１０-6Ｍ、１×１０-5Ｍおよび２×１０-5Ｍ。外因性グルタメ-ト神経毒性モデルの記載 プレートから細胞培地を吸引し（正確に維持する）、プレートをロック溶液（ ３×２ｍＬ）で洗浄し、被検化合物を（５×１０-6Ｍから２×１０-5Ｍまでの濃 度で）含む溶液（１．５ｍＬ）を添加し、インキュベータ（５％ＣＯ2）内で３ ７℃で２時間インキュベートした。 処理した細胞をロック溶液＋１０％牛胎児血清（３×２ｍＬ）で洗浄し、次に Ｍ++を欠くロック溶液（３×２ｍＬ）で洗浄する。 １．５ｍＬのロック溶液（−Ｍｇ++）または５０μＭ−グルタメート±被検化合 物（１〜４×１０-5Ｍ濃度）のロック溶液（−Ｍｇ++）１．５ｍＬを添加した。 インキュベーションを１５分間（３７℃）行った。 グルタメートと化合物を除去した。プレートをロック溶液（２×２ｍＬ）で洗浄 し、次に出発培地（正確に維持した）の存在下に２４時間インキュベータ（５％ ＣＯ2）中で３７℃でインキュベートした。インキュベーションの終期に、細胞 生存率を二酢酸フルオレッセイン（ＦＤＡ）とヨウ化プロピジウム（ＰＩ）によ る呈色測定法（Ｍａｎｅｖ，Ｈ．など、小脳顆粒細胞の初代培養物におけるグル タメート誘発ニューロンの死滅：内因性スフィンゴリピドの合成誘導体による保 護、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２５２巻、１、４１９〜４２７頁、 １９９０年）による定量化で検定した。単層をロック溶液で洗浄し、３６μＭ− ＦＤＡと７μＭ−ＰＩを含む溶液で３分間２２℃で染色した。着色した細胞をｅ ｐｉｉｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ（Ｖａｎｏｘ・Ｏｌｙｍｐｕｓ、４５０ｎＭ励起、 ５２０ｎｍ放射）のための標準的螢光顕微鏡を用いて直ちに分析した。ＦＤＡ、 非極性エステル、細胞膜を通り、細胞内エステラーゼにより加水分解され、続い て黄緑色を発色する。ニューロンの損害はＦＤＡ誘発呈色に影響し、極性化合物 であって核ＤＮＡと反応して輝赤色螢光を発するＰＩを浸透させる。 グルタメート処理後、いくらかのニューロンは変成しプレートから離脱する。 細胞の喪失はグルタメートの適用前および適用後２４時間目に撮影して確定した 視野内の無損傷または変性ニューロンの数を比較することによって評価した。各 単層の代表的視野（倍率４０×）内にある生存ニューロンの百分率を実験条件を 知らない研究者がＦＤＡ／ＰＩ色を評価して測定し、次式に従って算出した。 ＦＤＡ陽性細胞÷（ＦＤＡ陽性＋ＰＩ陽性＋弛緩細胞）×１００ データは生存細胞％で表した。有意性はＤｕｎｎｅｔｔ検定を用いて求めた。結果 表２のデータはグルタメータ毒性に関するＮＤ３７の神経保護効果は即時的で ある、すなわち、ＮＤ３７は１０〜４０ｐＭの用量で、トキシンの投与と同時に 投与したにも係わらずニューロンを保護することを示す。これはＮＤ３７の迅速 な作用機序を示す。 実施例５５ 新生児ラットでのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテートの脳室内（ｉｃ ｖ）注射により誘発された大脳障害に対するＮＤ３７の生体内効果 材料および方法 モデルに関する記載 実験は体重約１３グラムの７日齢新生児ラットについて行った。第７日に、動 物をエーテル麻酔後にＭｃＤｏｎａｌｄなど（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｗ．など 、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートの神経毒性は成長中のラット中枢神経系内で は著しく強化される、Ｂｒａｌｎ・Ｒｅｓ．：４５９巻、２００〜２０３頁、１ ９８８年）により記載された方法に従って、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ ＮＭＤＡ）、シグマ社、セントルイス、ＭＯ、米国の２５ナノモル／μＬのｉｃ ｖ注射により病変を起こさせた。興奮性トキシンを食塩水に溶解し、１Ｎ−Ｎａ ＯＨの添加によりｐＨを７．４に調整した。ＮＭＤＡ注射（２５ナノモル／μＬ ）はハミルトンシリンジを使用して右側脳室の位置に徐々に（２分間）行った。 対照動物には食塩水（１ｍＬ・ｉｃｖ）を投与した。 化合物を１％ＤＭＳＯ（実験番号１）または０．５％トラガカント（実験番号 ２）に懸濁後に皮下投与（ｓｃ）した。化合物は次の用量でテストした：１〜３ 〜５ｍｇ／ｋｇ・ｓｃ。 処置は２回の投与を行って実施した。 −ＮＭＤＡ注射１時間前。 −ＮＭＤＡ注射直後。実験群 １．（ｎ＝８）食塩水（１μＬ）＋食塩水（１μL）。 ２．（ｎ＝１４）ＮＭＤＡ（２５ナノモル／μL）＋食塩水（１μL）。 ３．（ｎ＝１５）ＮＭＤＡ（２５ナノモル／μL）＋ＮＤ３７（１mg/kg/μL）。 ４．（ｎ＝１５）ＮＭＤＡ（２５ナノモル／μL）＋ＮＤ３７（３mg/kg/μL）。 ５．（ｎ＝１５）ＮＭＤＡ（２５ナノモル／μL）＋ＮＤ３７（５mg/kg/μL）。 各実験群に使用した動物数（全動物数に対応、すなわち、表３による実験１＋ 実験２）を括弧内に示した。パラメータ 動物を第１２日（すなわち、ＮＭＤＡ注射後５日）に屠殺し、脳そのままの重 量を測定し、ｍｇで表した。 統計的有意性はＤｕｎｎｅｔｔ検定で評価した。結果 得られた結果（表３）は次のことを証明する。 −ＮＤ３７での処置は興奮性トキシンにより誘発される脳障害（全脳重量減少 として測定される）を軽減するのに有効である。 −ＮＤ３７は１ｍｇ／ｋｇｓｃの用量で有意（ｐ＜０．０１）に効果がある。 ｐ＜０．０１対非処置罹患群（２群）（全実験で標準誤差は５％以下） 括弧内は動物数。被検化合物は用量１〜３〜５ｍｇ／ｋｇでＮＭＤＡ注射 （２５ナノモル／１μＬ）１時間前および直後に投与した。脳重量はｍｇ値。小脳顆粒細胞における興奮性神経伝達物質の放出および／または取り込みに関す るＮＤ３７の試験管内調節効果：カリウム誘発脱分極におけるグルタメートおよ びアスパルテート含量の測定 材料と方法 細胞培養 小脳顆粒細胞の初代細胞培養物を８日齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット から作製した。 ニューロンを３５ｍｍプレート上に１１〜１３日間成育させて湿潤環境（９５ ％空気および５％ＣＯ2）下に維持した。培養物（３×１０6細胞／プレート）は 主に顆粒細胞（９５％）と少数のグリア細胞（５％）からなる（Ｇａｌｌｏ・Ｖ ． など、培養物内で識別される小脳顆粒細胞からのグルタメートの選択的放出、Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７９巻：７９１９〜２３頁、１ ９８２年）。グリアの増殖はアラビノフラノシルシトシンにより予防した。 誘導体ＮＤ３７をジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）に１０Ｍの濃度に溶 解し、次にロック溶液（１５４ｍＭ−ＮａＣｌ／５．６ｍＭ−ＫＣｌ／３．６ｍ Ｍ−ＮａＨＣＯ3／２．３ｍＭ−ＣａＣｌ2／１ｍＭ−ＭｇＣｌ2／５．６ｍＭ− グルコース／５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に種々の濃度（０．１〜１〜 １０〜２０μＭ）に希釈した。外因性グルタメート神経毒性モデルの記載 プレートから細胞培地を吸引した。プレートをロック溶液（３×２ｍＬ）で洗 浄し、被検化合物を（０．１から２０μＭの濃度）含む溶液（７５０μＬ）を添 加し、インキュベータ（５％ＣＯ2）内で３７℃で２時間、脱分極濃度のＫＣｌ （５と５０ｍＭとの間）の存在または不在下にインキュベートした。インキュべ ーション培地を集め、０．２μフィルターを通して濾過し、アミノ酸含量の分析 のために処理（２２０μＬ）した。パラメータ グルタメートとアスパルテート含有量（ｍＭで表す）をＢｉｄｌｉｎｇｍｅｒ ｙｅｒ，Ｂ．Ａ．など、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、３３６巻：９３〜１０４ 頁、１９８４年に従って、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により測定 した。結果 得られた結果はＮＤ３７は小脳顆粒細胞で、用量依存的に（表４）カリウム誘 発性のグルタメートおよびアスパルテート（表５）の増加を軽減させることが可 能なことを示す。この化合物は２０μＭまでの用量で細胞外グルタメートおよび アスパルテート（表５）の基礎水準（対照）を変化させなかったが、既に０．１ μＭ（表４）でＫＣｌカリウムにより誘発された細胞外グルタメートを約３０％ 減少させた。ＮＤ３７は２０μＭ（表５）の用量で培地内ＫＣｌにより誘発され たグルタメート増加を完全に止めた。 ２０μＭのＮＤ３７はＫＣｌ（１５、２５、３０および５０ｍＭ）により誘発 されたグルタメートおよびアスパルテートの細胞外増加を完全に止めた。ＮＤ３ ７の存在下にＫＣｌに暴露した培地内のグルタメートおよびアスパルテートの細 胞外値はこの化合物なしに得られた値の０．０１と０．２８％との間（表５）で あった。 ＮＤ３７の作用機構はおそらく内因性化合物の放出および／または取込みに帰 しうる。 ３回実験。ｐ＜０．０１（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）ＫＣｌのみで処理した 対応群に対する（全実験で標準偏差は５％以下）実施例５６ ＮＤ３７処理ニューロンの電気生理学的性質：グルタメート促進カ チオンチャネルに対する効果の不在 材料および方法 初代小脳顆粒細胞は８日齢ラット（Ｚｉｖｉｃ・Ｍｉ１ｌｅｒ、ピッツバーグ 、ＰＡ、米国）から作製した。 ニューロンを３５ｍｍプレートで７〜８日培養し、湿潤環境（９５％空気およ び５％ＣＯ2）内に維持した。培養物（２．５×１０６細胞／プレート）は主に （９５％）顆粒細胞と少数（５％）のグリア細胞からなる（Ｇａｌｌｏ・Ｖ．な ど、培養物内で識別される大脳顆粒細胞からのグルタメートの選択的放出、Ｐｒ ｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７９巻、７９１９〜２３頁、１９８２年 ）。グリアの増殖はアラビノフラノシルシトシンにより予防した。 初代皮質ニューロンは１日齢ラット（Ｚｉｖｉｃ・Ｍｉ１ｌｅｒ）ピッツバー グ、ＰＡ）米国）から作製した（ＢｅｒｔｏｌｉｎｏとＶｉｃｉｎｉ、 Ｍｏｌ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４巻：９８〜１０３頁、１９８８年）。 培養物を３５ｍｍプレートに５×１０5皮質ニューロン／プレートの密度まで 生育させ、これに１０μｇ／ｍＬのポリ−Ｌ−リジンを添加した。培地は１０％ 牛胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、２５ｍＭ−ＫＣｌ、２ｍＭ−グルタミンおよび１０ ０μｇ／ｍＬ−ゲンタマイシンを含む基本イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ）上に作製 した。接種２４時間後にグリアの増殖は１μＭ−アラビノフラノシルシトシンを 添加することによって予防した。皮質ニューロンは３週間培養した。 誘導体ＮＤ３７はジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）中に１×１０-2Ｍの 濃度で溶解し、次にロック溶液（１５４ｍＭ−ＮａＣ１／５．６ｍＭ−ＫＣｌ／ ３．６ｍＭ−ＮａＨＣＯ3／２．３ｍＭ−ＣａＣｌ2／１ｍＭ−ＭｇＣｌ2／５． ６ｍＭ−グルコース／５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中に種々の濃度に希釈 した。ＮＤ３７は２０および３０μＭの濃度で分析した。 培地中の小脳の顆粒ニューロンと皮質ニューロンにおけるグルタメート−関連カ チオンチャネル活性の電気生理学的測定の記載 実験は室温で下記を用いて行った：培地１４５ｍＭ−ＮａＣｌ、１ｍＭ−Ｃａ Ｃｌ2、５ｍＭ−グルコールスおよび５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、ｐＨ７． ４。パッチピペット。作製の終結に１４５ｍＭ−ＣｓＣｌ2、１ｍＭ−ＣａＣｌ2 、１１ｍＭ−エチレングリコール（β−アミノエチルエーテル）ビス−Ｎ，Ｎ’ −テトラ酢酸、１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ／Ｃｓ（ＯＨ）2、ｐＨ７．２。プレート は継続的に１ｍＬ／分の流速で灌流した。 ａ）全細胞の「シール（ｓｅａｌｅｄ）」登録（Ｈａｍｉｌｌ，Ｏ．Ｐ．など 、「細胞膜および細胞不在膜パッチからの高精度電流記録のためのパッチクラン プ技法」、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ・Ａｒｃｈ．、３９１：８５〜１００頁、１９８ １年）をラット新生児から得、各１から２週間培養した小脳の顆粒細胞または皮 質 ニューロンについて行った。 グルタメートをガラスマイクロピペット（パッチピペットの４〜６μＭよりも 出口の容量の大きいチップを持つもの）から圧力下（２〜６ｐｓｉ）にクランプ したニューロンの細胞体に注いだ（維持電圧−４０ｍＶ）。 ｂ）シングルチャネルのグルタメートによる活性化を外部的に３７℃で３０分 間ＮＤ３７で前処理した小脳顆粒細胞から調製した膜部分で記録した。グルタメ ートで満たしたマイクロピペット（１μＭ）を膜部分近くに置き、神経伝達物質 を滴加するために用いた。単一チャネル電流をＢｅｒｔｏｌｉｎｉとＶｉｃｉｎ ｉ（「ストリキニンによる培養物内のラット皮質ニューロン内にあるＮ−メチル −Ｄ−アスパラギン酸で活性化されるカチオン性チャネルの電圧依存性阻害」、 Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４巻：９８〜１０３頁、１９８８年）により記 載された方法に従って記録した。全細胞でのレジストレーション 細胞内に向かう電流を活性化するグルタメート（５０μＭ）を小脳および皮質 の電圧−クランプ細胞体に圧力により注いだ。これらの実験がＭｇ++の不在下に 行ったので、グルタメートに対する反応はおそらくＮＭＤＡおよび非−ＮＭＤＡ グルタメート受容体により仲介されるものである。小脳３種および皮質５種の調 製物について３種の異なる条件でＮＤ３７（３７μＭ）およびグルタメート（５ ０μＭ）の同時投与は対照とは違わない（電圧−５０ｍＶでは平均２００ｐＡ） 対照反応に影響しなかった。結果 グルタメート反応についてＮＤ３７の活性を測定するために、１０種の異なる 実験を行った。小脳顆粒細胞膜調製物では、高導電度、グルタメート−性化（５ ０ｐＳ）カチオンチャネルが優越している。２０μＭのＮＤ３７による３０分間 にわたる細胞の前処理はチャネル導電度およびその開口の頻度には影響しなかっ た（表６）。シングルチャネルのレジストレーションによれば、機械的および導 電度の変化はＮＤ３７処理後に観察されなかった。ＮＤ３７（３０μＭ）と同時 的に与えられたグルタメート（５０μＭ）により活性化される内部電流はグルタ メートのみにより活性化されたものｔ変らなかった。表６ 培地中の小脳顆粒ニューロンと皮質ニューロンにおけるグルタメートが 制御するカチオンチャネル活性に対するＮＤ３７の効果 結論 グルタメート受容体を介する毒性からニューロンを保護する化合物であるＮＤ ３７はカチオン性グルタメ-ト刺激チャネルの効果の不在から見ることができる ように、イオノトロピックなグルタメート受容体を阻害することでこの効果を発 揮するとは思われない。実施例５７ 本発明の新規化合物の軸索原活性は前記化合物ＮＤ３７および以下ではＮＦ３ ５と略称するＮ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドの ２−エチルグリコシドで行った実験で証明することができる。材料および方法 細胞培養 Ｃ１３００マウスニューロブラストマ細胞、ニューロ−２ａクローン（アメリ カン・セル・タイプ・カルチャー・コレクション、ベセスダ、ＭＤ）を１０％牛 新生児血清（ＦＣＳ、バッチＩＰＯ２、Ｓｅｒｏｍｅｄ）、ペニシリン（１００ 単位／ｍＬ、Ｉｒｖｉｎｅ）およびＬ−グルタミン（２ｍＭ、Ｓｉｇｍａ）を含 むダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む培地内で１００００細胞／ ウェルで培養した。細胞は３７℃で２４時間インキュベートし、培地を除き、３ ５０μＬの新鮮な培地プラス被検化合物で置換した。被検化合物とその溶解 化合物ＮＤ３５およびＮＤ３７はジメチルスルホキシド（１％ＤＭＳＯ）内に １×１０-2Ｍの濃度で溶解した。他の化合物については培地での段階的希釈（１ ×１０-5から１×１０-4Ｍ）を行った。パラメータ 軸索活性（軸索を持つ細胞数、光学顕鏡術） 培養プレートを被検化合物とインキュベートして位相差顕微鏡（×２５０×） を用いて分析した。前固定コオーディネートを９視野選択して撮影した。次に細 胞の全数および軸索（最低細胞直径の２倍）を持つものを無作為に計数した。軸 索を持つ細胞の百分率を最低１００個の細胞を数えた後に算出した（Ｆａｃｃｉ ，Ｌ．など、外因性ガングリオシドＧＭ１によるマウスニューロブラストマ細胞 におけるニューリトゲネシスの促進、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒａｖｅｎ・Ｐ ｒｅｓｓ、Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ、２９９〜３０５頁、１９８４年）。結果 得られた結果（表７）は誘導体ＮＤ３５およびＮＤ３７双方とも試験管内でニ ューリトゲネシスを誘発した。殊に、テストした実験条件下に次を示した： −ニューリトゲニック効果は５×１０-5Ｍ（ｐ＜０．０１）の濃度でも明らか で、最高効果（軸索を持つ細胞が約４８％）は１×１０-4Ｍの濃度で現れた。表７ Ｎ２ａニューロブラストマ細胞におけるＮＤ３７およびＮＤ３７の ニューリトゲニック効果 結論 以上の結果は本発明の化合物の優れた薬理学的プロファイルを証明する。それ らの興奮性神経伝達アミノ酸の細胞外水準への抗ニューロン毒性および調節効果 は殊に注目に値する。 それらの抗ニューロン毒性活性によってノイラミン酸の新規誘導体は興奮性ア ミノ酸の興奮毒性効果に関連する疾患に使用することができる。これらのアミノ 酸、たとえばグルタミン酸およびアスパラギン酸、はそれらの、例えば、シナプ ス性および可塑性のような重要な機能を別にしても、ニューロンの進化および／ または死に関連する種々の疾患のエチオゲネシスおよび／または発現に関わって いることが証明されている。ニューロンの損傷にはいくつかの原因があるが、ニ ューロンの機能障害は、Ｃａ++イオン−依存性酵素の活性化、Ｃａ++イオンの流 入、および第二伝達物質の活性化のような細胞のカスケードを興奮させ、これが ニューロン死を起こす。興奮性アミノ酸による神経系の損傷は虚血、低酸素症、 てん かん、外傷、圧迫、代謝性機能障害、加齢およびトキシン疾患およびアルツハイ マおよびハンチントン病のような慢性神経変性疾患に見られる。 放出および／または取込みの過程への新規誘導体の調節効果、また細胞内空間 の増加の故に、これらの新規化合物は神経伝達アミノ酸についての前記プロセス の不均衡から導かれる病理学的な神経精神医学的疾患に治療的関連を持つ。興奮 性アミノ酸の毒性に対する本発明の誘導体の保護作用がグルタメート受容体の活 性化により起きるので、これらの化合物の使用はこれらの受容体を阻害する他の 誘導体の持つ欠陥を持たない（Ｏｌｎｅｙ，Ｊ．Ｗ．など、「フェニルシクリジ ンおよび関連薬品による大脳皮質ニューロンに誘発される病理学的変化」、Ｓｃ ｉｅｎｃｅ）２２４巻、１３６０〜１３６２頁、１９８９年。Ｏｌｎｅｙ，Ｊ． Ｗ．など、「ＮＭＤＡ拮抗剤神経毒性：機構および予防」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２ ５４巻、１５１５〜１５１８頁、１９９１年参照）。 最後に、本発明の新規化合物は、ニューリトゲニック作用のために、末梢性神 経疾患のようなニューロン損傷に関連する病理学における神経機能回復に関連す る治療において価値がある。本発明化合物の医薬的応用 本発明の目的の中には前記新規化合物、殊に前記実施例に特定的に指摘したも のおよび記載したもの、１個またはそれ以上を活性成分として持つ医薬的製剤も 含む。 これらの医薬的製剤は経口、経直腸、非経口、局所または皮内に用いることが できる。それ故、それらは固体または半固体型、たとえば丸剤、錠剤、ゼラチン 軟カプセル、カプセル、軟ゼラチン坐剤などであることができる。非経口的使用 のためには、筋肉内、皮下または経皮的使用または点滴または静脈内注射に適当 な剤型を使用することが可能であり、それらは、それ故活性成分の溶液として、 または活性成分の凍結乾燥粉末として、時には添加剤または医薬的に許容しうる 溶媒に添加されて、前記目的のために使用できるものであって、生理学的液体と 浸透圧である溶液として製造することができる。局所的な適用のためにはたとえ ば鼻スプレーなどのスプレー製剤を採用でき、または局所的使用のための軟膏剤 、 または経皮投与のための硬膏剤も使用することができる。 本発明の製剤はヒトと動物と両方に使用できる。好ましくは、それらは液剤、 スプレー剤、軟膏およびクリーム剤のためには約０．０１％と１０％との間、固 体型製剤のためには１％と１００％の間、好ましくは５％と５０％との間の活性 成分を含む。 用量は処方、所期の効果および投与経路に従って変化する。治療的投与のため または非経口経路による予防のためには、用量は主として１日当り、体重ｋｇ当 り０．０５と１０ｍｇの間、特に１日当り、体重ｋｇ当り０．０５と２ｍｇ、の 間で変化する。 本発明は以上に記載したので、こえは多くの方向に変化させうる。そのような 変化は本発明の本質と範囲から逸脱するとして見做されるべきではなく、そのよ うな修飾は当業者に自明であるなら以下の請求項の範囲内に含まれることが意図 されている。Detailed Description of the Invention                           New derivatives of neuraminic acid                                 BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the invention   The present invention relates to novel derivatives of neuraminic acid, in particular of the formula: [Wherein Ac is an aliphatic, araliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic carbo Indicates an acylate residue] , A carboxylic acid amide, its 2-hydrocarbyl-glycoside, and Calcium containing its peracylated derivative at the hydroxyl group of both series amides It relates to a boric acid amide.   These compounds have interesting pharmacological properties, especially the glutamate-type excitatory amino acid. It has a protective effect against acid-induced neurotoxicity, and therefore the degeneration and Is injury, eg ischemia, hypoxia, epilepsy, trauma or pressure, metabolic dysfunction Harm, aging, virulence-infectious diseases and Alzheimer's disease, Parkinson's disease and haunch Can be used for medical treatment of the central nervous system such as chronic neurodegenerative diseases such as Ngton's disease it can.   The carboxamides of formula I and their derivatives according to the invention are new. Description of related technology   In the literature the synthesis of tetrazolyl-2-decarboxy-N-acetylneuraminic acid Description of an unsubstituted amide of N-acetylneuraminic acid as an intermediate (Ann., 19 1986, see pages 2104-11).   Hoppe / Seyler's / Physiol. Chemie, 1983 364 (109), 1411-17, contains N-acetylno. Benzylketoside of ilamic acid and L-glycine, L-glutamic acid and L- Obtained by reaction with phenylalanine, followed by elimination of the benzyl group by catalytic hydrogenation. There is no description of the pharmacological action of these derivatives.                                 SUMMARY OF THE INVENTION   In addition to providing new derivatives of neuraminic acid, the present invention provides for therapeutic use. A pharmaceutical preparation containing the above derivative is also provided.   A third object of the invention relates to the therapeutic use of these formulations.   The final object of the invention relates to a procedure for the production of these novel derivatives.   Further areas of applicability of the present invention will become apparent from the detailed description provided hereinafter. But However, the detailed description and specific examples show the preferred embodiments of the present invention. It should be understood that is provided for illustrative purposes only. Why Within the essence and scope of the present invention, various changes and modifications can be made by those skilled in the art from this detailed description. It will be obvious.                             Detailed description of the invention   The following detailed description is provided to aid those skilled in the art in practicing the invention. is there. Nevertheless, departures from the nature or scope of the inventive discoveries by those skilled in the art Without further regard, modifications and variations may be made to the aspects discussed herein and the detailed description below. Should not be understood as unduly limiting the present invention.   The contents of each reference presented here are incorporated by reference in their entirety. Things.   The amides and their derivatives according to the present invention have both possible Derived from the anomeric form, therefore all novel compounds are of the type at that position. Can be one thing. Conformation of neuraminic acid residues at other carbon atoms. The position is the same as that of natural acid.   The acyl group Ac on the nitrogen atom of the neuraminic acid residue in the above formula is at least 4 Unsubstituted or, preferably, halo, which is present and has not more than 24 carbon atoms. Gen atom; free, esterified or etherified hydroxyl or merca Pto group; free or esterified carboxyl or sulfonic acid group, or Conversion of these groups into amides; and free hydrocarbon radicals or hydrocarbons Substituted with 1 to 3 functional groups selected from the group consisting of group-substituted amine groups Derived from acid   These acids are -SO-, -SO in the carbon atom chain of the hydrocarbon group.2-Or It may contain a phenylene group. The halogen atom is preferably fluorine, bromine or Is chlorine. Esterified hydroxyl or mercapto groups are related to Ac groups. Derived from one of the acids mentioned above, but preferentially not more than 8 charcoals Derived from aliphatic or aromatic acids containing elementary atoms. Further they are, for example: Inorganic acids such as sulfuric acid or phosphoric acid, or especially their mono- or polyhydric aliphatic alkanes. Cole, sometimes with hydrocarbon residues replaced by hydroxyl or amine functional groups Can be derived from partial esters with Finally, they are charcoal It can be derived from hydrogenated sulfonic acid.   Etherified hydroxy or mercapto groups, or esterified carboxyl groups Or sulphonic acid groups, preferentially aliphatic alcohols with not more than 8 carbon atoms Or only one benzene ring and one or two carbon atoms Derived from araliphatic alcohols with 1 alkylene. Amine group Substitutable hydrocarbon groups are preferentially derived from these alcohols. amino The group may be of the quaternary ammonium salt type, for example a tetraalkyl group, for example tetrabutyl. It can be lumonium.   Ac group containing functional group-modified hydroxy, mercapto or amino group is also Ac acyl Can exist in the form of a hydrocarbon residue of a group, where the chain of carbon atoms is interrupted Is a heteroatom —O—, —S— or —NH—, with a sulfuric acid or phosphoric acid moiety. Examples of chemically esterified esters of hydroxy or mercapto groups include: A group of the type -OS-O-, -P (OH) -O- or -OP (-O-)-O-. And also hydrocarbonated sulfonic acids (eg p-toluene sulfonic acid or Is an ester of methane sulfonic acid,2Ac interrupted by It can be present in the form of a hydrocarbon residue of the acyl group.   As mentioned above, the hydrocarbon residue Ac comprises a sulfoxide or sulfonyl residue. be able to. In the amide, the converted carboxylic acid or sulfonic acid group is Preferentially from lower aliphatic amines with not more than 4 carbon atoms or from benzene An araliphatic amine with one ring and one or two carbon atoms in the alkenyl residue Be induced from.   The acid from which the aliphatic Ac group is derived is saturated or unsaturated, and in this case Preferentially, it has only one double bond and has a straight or branched chain. You can The following acids are of particular interest: butyric acid, valeric acid, especially n- Valerianic acid and isovalerianic acid, trimethylacetic acid (pivalic acid), capro Acid, isocapuric acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, Undecyl acid, di-tert-butyl acetic acid, 2-prolyl valeric acid, (valve Pro acid), lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, palmi Tinoic acid, margaric acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, and lignose phosphoric acid.   It is worth noting that among the substituted aliphatic acids levulinic acid; among the dicarboxylic acids Succinic acid; and among the natural amino acids, eg valine, leucine, phenyl Alanine, tryptophan, aminobutyric acid, methionine, lysine, aspartic acid , Glutamic acid, proline, hydroxyproline; mono in halogen-substituted acids -And dichloroacetic acid, trichlorobutyric acid and dibromobutyric acid.   The Ac group of formula I is also preferentially selected, for example, from the naturally occurring amino acids mentioned above, Derived from natural or synthetic peptides with no more than 12 amino acids.   Of particular note in the present invention is where Ac is an acyl residue belonging to the thymic peptide. Is. The acid from which the araliphatic Ac group is derived is, for example, phenylacetic acid or cinnamic acid. Cinamic acid, phenylpropionic acid or atropic acid. Among the aromatic acids, rest Aromatic acid and its methylated analogs, salicylic acid, anthranilic acid, trimethoxyammonium Benzoic acid, phthalic acid or terephthalic acid, o, o-dicarboxylic acid, chlorobenzoic acid , It should be pointed out that vanillic acid and beliatrinic acid or piperonic acid.   Among the Ac acyl groups that belong to alicyclic acids, it must be pointed out that cyclohexyl Xan- and cyclopentane-carboxylic acid, hexahydrophthalic acid, hexahydo Droisophthalic and hexahydroterephthalic acid, camphor and apocamphu Acids and acids containing a large number of carbon atoms include prostaglandins and sterols. Idic acids such as colanic or cholic acid.   If Ac represents an acyl group belonging to a heterocyclic acid, this is one of the following acids Can be: nicotine or isonicotinic acid, cinchoninic acid, lyselle Formic acid, isolysergic acid, dihydrolysergic acid, 2-bromolysergic acid, 2-broth Modihydrolysergic acid, 1-methyllysergic acid, 1-methyl-dihydrolysergic acid Acid, 1-methyl-2-bromolysergic acid or theophylline acetic acid.   Carboxamide functional groups according to the present invention are ammonia (and in this case Amid amide-CONH2) Derived from, or primary or secondary aliphatic, aromatic Derived from aromatic, araliphatic, cycloaliphatic or heterocyclic amines, which are further charcoal Hydroxyl or methyl groups free, esterified or etherified in hydrogen fluoride residues. Lucapto group, halogen, free, esterified or amido-modified carboxyl or Is a sulfonyl group and a free or hydrocarbon group-substituted amino group, which is a hydrocarbon chain Is -SO- or -SO2A functional group selected from the group consisting of: It can be replaced by 1 to 3. No more than 24 of these amines Has a carbon atom.   Functional groups that can sometimes be substituted on the carbon atom chain of the amide or amine are preferred. It was previously pointed out for the Ac group of formula I. Aliphatic amines are open and saturated It can have unsaturated, linear, branched or cyclic chains. I'm particularly interested Is, for example, methylamine, ethylamine, propylamine, hexylamine, diamine Ethylamine, dimethylamine, diisopropylamine, dihexylamine Such alkyl- and dialkylamines and rings with 1 to 12 carbon atoms An alkylenylamine having 3 to 6 carbon atoms, wherein the ring is saturated or unsaturated. Sum, preferentially C1~ C141 to 3 alkyl groups, eg methyl groups of With a gap, such as pyrrolidine, piperidine and azepine. It ’s like that.   Hydrocarbon chains may also be heterogeneous, such as, for example, -O-, -S- or -NH- groups. Child, and in particular alcohol, amino, mercapto, carboxy And sulfonic acid functional groups or their esters, ethers or alkylation derivatives It may be substituted with various functional groups as described above, such as functionally modified forms of the body. You can Of particular interest are: ethylenediamine, trimethyl Diamine, tetramethylenediamine, penta- and hexa-methylenedia Min, piperazine and its C1~ CFourN-alkyl having C-alkyl or C- Aliphatic diamines such as alkyl derivatives; aminoethanol or aminopropa Amino alcohols such as norols; aminomels such as mercaptoethylamine Captans; aliphatic amino acids such as all those noted for the Ac group of formula I; And aminosulfonic acids such as taurine. Moreover, morpholine and thiomol Holin and its alkylated derivatives, such as N- or C-methylated forms Things can also be used.   Sometimes the amide group can also be derived from peptides such as those noted for Ac.   Of particular interest are phospholipids or sphingolipids or similar derivatives It is a class of amine derivatives with a large number of body-related aliphatic carbon atoms.   According to the present invention, the carboxyl group of N-acylneuraminic acid has 14 carbon atoms. Present in saturated or unsaturated aminic groups having between 24 and the next lipid Can contain bases: phosphatidyl ethanolamine, phosphatidyl ces Phosphorus, sphingosine, dihydrosphingosine, psychosine, dihydropsycho Syn, phosphorylcholine-sphingosine, phosphorylcholine-dihydrosphere Ngosin and phytosphingosine.   The carboxylamides of the present invention are aromatic or araliphatic amines, preferentially aromatic. Has only one fragrance ring, halogen, hydroxyl or methoxy group, carbo Acid or sulfonic acid group or C1~ CFour-Composed of lower aliphatic hydrocarbon radicals Those which can be substituted with 1 to 3 functional groups selected from the group Aniline, anthranilic acid, 1-amino-4-sulfonic acid and benzylamide It can also be derived from something like. In the aliphatic amine, carbonized water A phenyl group can also be included in the carbon chain at one or more positions on the strand.   Amines that can be used to convert the amides of the invention include, for example, cyanmethine. , A pyrimidine amine such as 2,4-dimethyl-6-aminopyrimidine Purine derivatives such as amine, adenine, 4-aminouracil and guanine, and And alkaloids such as ephedrine, tyramine and adrenaline.   The 2-hydrocarbonated glycoside of the amide of neuraminic acid of formula I is a fat Group, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic alcohols, especially 12 From aliphatic alcohols with carbon atoms not exceeding, or preferentially benze Only one ring, sometimes C1~ CFour-With 1 to 3 alkyl groups, such as methyl groups From an araliphatic system which is substituted and has not more than 4 carbon atoms in the aliphatic chain, and Has 1 aliphatic ring and not more than 14 carbon atoms, especially 6 carbon atoms, Alicyclic or aliphatic-alicyclic alcohols, and -NH-, -O-, -S- A heterocyclic group containing one or two heteroatoms selected from the group consisting of Having only one, or not more than 12 carbon atoms, especially having 6 carbon atoms, Derived from the heterocyclic ring system. These alcohols are especially hydroxy, amino and And an alkoxy group having not more than 4 carbon atoms and a carboxyl and an alk Group consisting of carboalkoxy groups having less than 4 carbon atoms It can also be substituted with a functional group selected from   The alcohols can be monohydric and polyhydric, in particular dihydric. Aliphatic Of alcohols of particular interest are, for example, methyl, ethyl, propyl. , Isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl alcohols and di Among the polyhydric alcohols, 6 such as ethylene glycol and propylene glycol It is a lower alcohol with carbon atoms not exceeding. Of araliphatic alcohol Of particular interest are benzines such as benzyl and phenethyl alcohol. It has only one zen residue; the preferred alicyclic alcohol is sikh It has only one alicyclic ring such as lohexyl alcohol. Polycyclic alicyclic system of In alcohol, for example, pregnanes like corticosteroids Steroids, especially methylprednisolone, should be pointed out. Heterocyclic system Among the alcohols, tetrahydrofuranol, tetrahydropyranol, fluorine Rufryl alcohol and pyridyl carbinol should be pointed out.   In the peracylated derivative of amide and its 2-hydrocarbonated-glycoside, 2,4 Hydroxy groups at positions 7, 7, 8 and 9 are aliphatic, aromatic, araliphatic, alicyclic And acylated with acids belonging to the heterocyclic system. Peracylated derivatives are preferred Include formic acid, acetic acid and butyric acid and their isomers; normal-valeric acid or Valerian acid such as pivalic acid; and like caproic acid or caprylic acid Derived from an aliphatic acid having not more than 10 carbon atoms. These acids too Peracylated derivatives are hydroxy acids such as lactic acid because they can be substituted. Amino acids such as glycine or succinic acid, malonic acid or maleic acid It can also be derived from various dibasic acids. Has only one benzene ring among aromatic acids Especially those such as p-aminobenzoic acid, salicylic acid and phthalic acid. Benzoic acid and its derivatization with methyl, hydroxy, amino or carboxyl groups You have to point out your body.   The novel compounds of the present invention, if the corresponding basic or acidic functional groups are present, Sometimes they can be converted into their acid addition salts or metal salts, salts with organic bases It These salts can also be used for medical purposes, as described below. Wear. Equivalence between salt and free amide, description for compounds in free form These salts also have corresponding salts, especially for their pharmaceutical and medical applications. Since it is clear that they are applicable as long as they are medically acceptable, these Form the purpose of. These salts can also be used to purify the amide. However, in this case, it is medically acceptable like picric acid and picronic acid. Absent bases and acids can also be used.                             Compound of the present invention   The compounds defined in this invention include amide, methylamide, ethylamide, dimethyl. Amide, diethylamide, propylamide, glycineamide, L-serinamide , Aminobutyric acid amide, L-cysteine amide, taurine amide, cysteic acid, Mocysteic acid, N-palmitoyl-neuraminic acid, N-stearoyl-neura Minic acid, N-acetyl-neuraminic acid, N-propionyl-neuraminic acid, N- Pivaloyl-neuraminic acid, N-valeroyl-neuraminic acid, N-caproyl- Neuramic acid, N-lauroyl-neuraminic acid, N-succinyl-neuraminic acid , Phenylacetyl-neuraminic acid, benzoyl-neuraminic acid, trimethoxy Benzoyl-neuraminic acid, phthaloyl-neuraminic acid, chlorobenzoyl-no Ilamic acid, vanilloyl-neuraminic acid, cyclopentane- and cyclohexa N-carbonyl-neuraminic acid, N-nicotinyl-neuraminic acid, N-isonico Tinyl-neuraminic acid, lysergyl-neuraminic acid, 2-bromo-lysergyl- Neuramic acid, 1-methyl-lysergyl-neuraminic acid and theophylline aceate Amides of tyl-neuraminic acid and those derived from one of the following alcohols 2-glycosides: methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol , Isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, tertiary Chill alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, benzyl alcohol , Methylprednisolone, tetrahydrofuranol, tetrahydropyrano Include furfuryl alcohol and pyridyl carbinol.   Other compounds according to the invention include amides, methylamides, ethylamides, dimethyl Amide, diethylamide, propylamide, glycineamide, L-serinamide , Aminobutyric acid amide, L-cysteine amide, one of the following acids: aminobutyric acid, methyl Onin, lysine, aspartic acid, glutamic acid, proline, tryptophan Derived from an acyl residue derived from a thymus or a peptide present in the thymus A taurinamide of N-acylneuraminic acid having an acyl group introduced, and One of the alcohols: methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol , Isopropyl alcohol, butyl alcohol, isobutyl alcohol, tertiary Chill alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, benzyl alcohol , Methyl-prednisolone, tetrahydrofuranol, tetrahydropyrano Derived from alcohol, furfuryl alcohol and pyridyl carbinol of Contains 2-glycosides.   Another group of compounds of interest according to the invention is pyrrolidine, piperidine, azepine, Ethylenediamine, trimethylenediamine, hexamethylenediamine, piperazi Or N-methyl or N-ethylpiperazine, aminoethanol, aminop Lopanol, mercaptoethylamine, morpholine, thiomorpholine or thymus From peptides such as those present in; and phosphatidylethanolamine , Phosphatidylserine, sphingosine, psychosine, dihydropsychosin, Sphingosylphosphorylcholine, dihydrosphingosylphosphorylcholine Or from phytosphingosine, one of the following N-acylneuraminic acids: N -Palmitoyl-neuraminic acid, N-stearoyl-neuraminic acid, N-acetyl Le-neuraminic acid, N-propionyl-neuraminic acid, N-pivaloyl-neura Minic acid, N-valeroyl-neuraminic acid, N-caproyl-neuraminic acid, N- Lauroyl-neuraminic acid, N-succinyl-neuraminic acid, phenylacetyl -Neuraminic acid, phthaloyl-neuraminic acid, chlorobenzoyl-neuraminic acid , N-nicotinyl-neuraminic acid, N-isonicotinyl-neuraminic acid, lysel Gil-neuraminic acid, 2-bromo-lysergyl-neuraminic acid, 1-methyl lysate Argyl-neuraminic acid, theophylline acetyl-neuraminic acid Mido and one of the following alcohols: methyl alcohol, ethyl alcohol, pro Pill alcohol, isopropyl alkylate, parvaleri Anates, perpivalates, persuccinates and perbenzoates.                             Synthesis of the compound of the present invention   The present invention relates to a novel amide of N-acyl-neuraminic acid, its 2-hydrocarbonated glyco Also included are processes for the preparation of new amides of sides and their salts.   These steps are known and include stepwise amine conversion to N-acylneuraminic acid. Functional groups, and sometimes 2-glycosidic groups, and Constituting the introduction of an acyl group into a xy group and finally the formation of their salts Is.   In a preferred embodiment, the N-ar is where the acyl group is as desired in the final compound. Carboxy of sil-neuraminic acid or its 2-hydrocarbonated-glycoside derivatives The sil group is converted to an amide group and, if necessary, the 2-hydrocarbonated group is removed and the A xyl group is formed; if desired, the resulting compound can be substituted with a hydroxy functional group. Convert to silylated derivative.   Carboxy group of neuraminic acid to amide, sometimes 2-hydroxy group to hydrocarbon To the modified derivative in both sequences, acylating the free amino group with the desired acid, and If desired, free hydroxy groups can be peracylated, and this It is carried out at any stage of, for example, first.   Carboxylic acid of neuraminic acid N-acylated derivative or its 2-hydrocarbonated group The conversion of lycoside to the corresponding amide can be done from the acid or its metal or organic base salts. Directly or indirectly starting from the ester, anhydride or Halides can be prepared and then these compounds can be converted to amides.   A preferred method is activation of the carboxyl group, which is followed by acidification or basicity of this intermediate. Applying known methods in peptide chemistry while avoiding the method that adopts the conditions, Composed of reacting with min. If a metal such as the sodium salt of this acid If salt is used, treating it with a Dowex type or similar ion exchange resin Appropriate. As an example, for example, dicyclohexylcarbodiimide, benzyl Calcium such as isopropylcarbodiimide or benzylethylcarbodiimide Condensation in the presence of bodiimide, in the presence of 1-hydroxybenzotriazole or It is possible to use the condensation method in the presence of N, N'-carbonyldiimidazole is there. Said acidic such as an ester or a halide such as bromide or chloride Conversion of the derivative to the starting amide can be carried out, for example, at room temperature or -5 ° C to 10 ° C. Expected to be at a relatively low temperature, such as, or at a higher temperature, such as between 30 and 120 ° C Is carried out by direct treatment with the amine. Ketone, aromatic hydrocarbon, dimethyl Formamide, dimethyl sulfoxide, dioxane or tetrahydrofuran It can be used as a solvent. The starting ester is an aliphatic ester such as ethyl or methyl. It can be a ruster or an aromatic ester, for example phenol.   2-O-carbonization of starting compounds or of compounds already having amine functionality Hydrogenated derivatives are used for the acetylation of aldehydes or ketones or glycosides Is manufactured according to known conditions. 2-O-carbonization of this glycoside Hydrogenated groups can be hydrolyzed at any stage by hydrolysis with acid under mild conditions. Can be converted to.   If the acylation of the amine group of neuraminic acid is at the end of the operation, for example an amide or If performed after glycoside formation, known acylation methods, such as Acid halides or anhydrides, sometimes inorganic or pyridine or collidine Used in the presence of such organic bases. This acylation is similar to that of hydroxy Can be run simultaneously.   Conversion of the final compound to a salt, and for example the intermediate salt prepared for its purification Interconversion of salts is carried out in a known manner, such as   The operation according to the present invention includes a step at which the operation is stopped or a start operation. The compound is one of the intermediates, or the starting material is not prepared in the reaction solution. Including all changes.   The synthesis of compounds of the invention is illustrated by the examples below.Example 1 N-acetylneuraminic acid butyramide   Kuhn et al., Chem. Ber. , 99, p. 611 (1966) 3.23 g (10 mM) of N-acetylneuraminic acid methyl ester produced by Dissolve in 50 mL of anhydrous methyl alcohol and dissolve 3.66 g (50 mM) of 2-butyl alcohol. Luamine was added. The mixture was stirred at 40 ° C. for 5 hours. Evaporate the solution under vacuum , The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl as solvent. Purified using ethanol / water, 110: 40: 6. N-acetyl-neu Fractions containing laminic acid butyramide were collected and evaporated under vacuum. 50m residue Crystallized from L n-propyl alcohol. Yield: 85%. Rf = 0.25, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 2 β-2-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid butyramide Sid   Kuhn et al., Chem. Ber. , 99, p. 611 (1966) 3.65 g (10 mM) of N-acetylneuraminic acid ethyl ester produced by .Beta.-2-O-ethyl glycoside was dissolved in 80 mL of anhydrous methyl alcohol, 3.66 g (50 mM) of 2-butylamine was added. Mix for 5 hours at 40 ° C It was stirred. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. , Using methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 20: 2 as solvent Purified. N-acetyl-neuraminic acid butyramide β-2-O-ethylglycol Fractions containing coside were collected and evaporated under vacuum. The residue was added to 50 mL of n-propyl acetate. Crystallized from rucor and 100 mL of ethyl ether. Yield: 70%. Rf = 0.37, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6. R f = 0.19, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 80 : 20: 2.Example 3 β-2-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid benzylamide Coside   Kuhn et al., Chem. Ber. , 99, p. 611 (1966) Β-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid ethyl ester produced by Dissolve 3.65 g (10 mM) of coside in 50 mL of anhydrous methyl alcohol. To this was added 5.36 g (50 mM) benzylamine. Mix the mixture at 40 ° C for 5 Stir for hours. The solution is evaporated under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel. Mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 20: 2 as solvent The product was used for purification. Β--2- of N-acetyl-neuraminic acid benzylamide Fractions containing O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. 50 mL of residue Crystallized from isopropyl alcohol. Yield: 65%. Rf = 0.50, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6. R f = 0.16, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 80 : 20: 2.Example 4 β-2- of N-acetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide O-ethyl glycoside   Β-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and add 10. 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. 25 mixture Stir overnight at ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Depending on the solvent, methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NH3 as a solventFourOH , 55:45:10 mixture. N-acetylneuraminic acid di Collect the fractions containing β-2-O-ethyl glycoside of methylaminopropylamide , Evaporated under vacuum. The residue was crystallized from 50 mL of water. Yield: 75%. Rf = 0.19, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 40: 60:15.Example 5 β-2- of N-acetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide O-ethyl glycoside (maleate)   Β-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methyl alcohol and add 10 ． 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. Mix 2 Stir overnight at 5 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. , The solvent is methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NHFourO Purified using a mixture of H, 55:45:10. N-acetyl-neuramine The fraction containing β-2-O-ethylglycoside of acid dimethylaminopropylamide Collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of water and add an equal amount of maleic acid. The material was lyophilized. Yield: 75%. Rf = 0.19, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 4 0:60:15.Example 6 β-2-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid dimethylamide Coside   Β-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methyl alcohol and add to it 4. 5 g (100 mM) dimethylamine was added. The mixture was stirred at 25 ° C overnight It was The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel using the solvent age Purify using a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 20: 2. Made. Β-O-ethylglycol of N-acetyl-neuraminic acid dimethylamide Fractions containing coside were collected and evaporated under vacuum. Residue in 30 mL of methyl alcohol And 150 mL of ethyl ether. Yield: 80%. Rf = 0.38, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 7 β-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide 2-O-ethyl glycoside   Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.62 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol. 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. mixture Was stirred overnight at 25 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. According to Raffy, methylene chloride / methyl alcohol / water as solvent, 110: 4 Purified using a 0: 6 mixture. N-palmitoyl-dimethyl neuraminic acid Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide were collected and vacuumed. Evaporated down. The residue was dissolved in 60 mL of water and freeze-dried. Yield: 70%. R f = 0.12, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 80 : 20: 2.Example 8 β-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide 2-O-ethyl glycoside (maleate)   Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.62 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol. 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. mixture Was stirred overnight at 25 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. According to Raffy, methylene chloride / methyl alcohol / water as solvent, 110: 4 Purified using a 0: 6 mixture. N-palmitoyl-dimethyl neuraminic acid Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide were collected and vacuumed. Evaporated down. Dissolve the residue in 50 mL of water, add an equal amount of maleic acid, Was freeze-dried. Yield: 70%. Rf = 0.12, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 4 0:60:15.Example 9 α-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide 2-O-ethyl glycoside   Α-2-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.48 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. mixture Was stirred overnight at 25 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. According to Raffy, methylene chloride / methyl alcohol / water as solvent, 110: 4 Purified using a 0: 6 mixture. N-palmitoyl-dimethyl neuraminic acid The fractions containing α-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated down. The residue was dissolved in 60 mL of water and freeze-dried. Yield: 70%. R f = 0.40, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaC12, 60: 40: 9.Example 10 α of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide -2-O-ethyl glycoside (maleate)   Α-2-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.48 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. mixture Was stirred overnight at 25 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. According to Raffy, methylene chloride / methyl alcohol / water as solvent, 110: 4 Purified using a 0: 6 mixture. Dimethyl N-palmitoiuroneuraminate The fractions containing α-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated down. Dissolve the residue in 50 mL of water, add an equal amount of maleic acid, Was freeze-dried. Yield: 70%. Rf = 0.40, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaC12, 60 : 40: 9.Example 11 β-2-O-Ethyl N-palmitoylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside   Β-2-O-ethylglycoside of N-palmitoylneuraminic acid sodium salt 5.56 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of pyridine, to which 2.3 g (20 mM) was added. mM) pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) N, N'-dicyclo Hexyl carbodiimide was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. Dimethi Luamine 4.5 g (100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C overnight. solution Was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel with the solvent chloride. Purified using a mixture of Tylene / methyl alcohol / water, 80: 10: 1. N-2-palmitoyl-neuraminic acid dimethylamide β-2-O-ethylglycosyl The fractions containing the dode were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of acetone, Precipitated with 20 volumes of hexane. Yield: 90%. Rf = 0.69, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 12 α-O-Ethyl N-palmitoylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside   Α-2-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.48 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and 4.5 g (100 mM) dimethylamine was added. Stir the mixture overnight at 25 ° C. Stirred. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel by Use a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 10: 1 as the solvent. And purified. Α-O of N-palmitoyl-neuraminic acid dimethylamide -The fractions containing ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. Add 50 mL of the residue to the residue. It was dissolved in seton and precipitated from 20 volumes of hexane. Yield: 90%. Rf = 0.69, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 13 α-2-O-ethylglycol of N-acetylneuraminic acid butyramide Coside   Α-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL of anhydrous methyl alcohol, and add 3. 66 g (50 mM) butylamine was added. The mixture was stirred at 25 ° C overnight . The solution was evaporated under vacuum and the residue was taken as solvent by silica gel chromatography. Purify using a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 20: 2. Made. Α-2-O-ethylglycol of N-acetyl-neuraminic acid butyramide Fractions containing sid were collected and evaporated under vacuum. The residue is mixed with 50 mL of methanol and 30 Crystallized from 0 mL ethyl ether. Yield: 75%. Rf = 0.55, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6. Rf = 0.53, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 4 0:60:15.Example 14 α-2 of N-acetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide -O-ethyl glycoside   Α-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methyl alcohol and add 10 ． 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. Mix 2 Stir overnight at 5 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. , The solvent is methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NHFourO Purified using a mixture of H, 55:45:10. N-acetyl-neuramine The fraction containing α-2-O-ethyl glycoside of acid dimethylaminopropylamide Collected and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. yield: 70%. Rf = 0.21, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFour OH, 40:60:15.Example 15 α-2 of N-acetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide -O-ethyl glycoside (maleate)   Α-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methyl alcohol and add 10 ． 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. Mix 2 Stir overnight at 5 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. , The solvent is methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NHFourO Purified using a mixture of H, 55:45:10. N-acetyl-neuramine Acid di Fractions containing α-2-O-ethylglycoside of methylaminopropylamide were collected , Evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of water and add an equal amount of maleic acid. The material was freeze dried. Yield: 70%. Rf = 0.21, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 4 0:60:15.Example 16 L-alanine-D-isoglutamine and N-acetylneuraminic acid Α-2-O-ethyl glycoside of amide of   Α-2-O-ethyl glycoside 3 of N-acetylneuraminic acid ethyl ester ． Dissolve 65 g (10 mM) in 40 mL water, and add 10 mL (10 mM) NaO. H was added. The solution is kept at 25 ° C. for 30 minutes, neutralized with 1N HCl, 30 m The column containing L pyridinium type Dowex 50 × 8 resin was eluted with water. Melting The eluate was freeze-dried and the residue was dissolved in 100 mL of anhydrous pyridine. N-hydroxy 1.15 g (10 mM) of sisuccinimide and 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added at -10 ° C. 15 minutes later, temperature Was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. L-alanine-D-isoglu Tamine benzyl ester hydrochloride (for Le Francier and Kusumoto Therefore, 5.14 g (15 mM) of the preparation was added at 25 ° C. Stir the mixture overnight , Then evaporated under vacuum. The obtained residue is mixed with 200 mL of n-butanol / water / vinegar. Acid, dissolved in a 4: 1: 1 mixture, H 22BaSO under airflowFour-Presence of supported palladium It has been hydrogenated. After filtration, the solution is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. Depending on the solvent, methylene chloride / methyl alcohol / water as the solvent, 60: 35: 8 Purified using the mixture. N-acetylneuraminic acid and L-alanine-D-I The fractions containing the amide α-2-O-ethyl glycoside with soglutamine were collected and It evaporated in the air. The residue was dissolved in 200 mL of water and freeze-dried. Yield: 60%. Rf = 0.56, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 6 0: 35: 8. Rf = 0.18, chloroform / methyl alcohol / 0.3% C aC12, 60: 40: 9.Example 17 L-alanine-D-isoglutamine and N-palmitoyl-neurami Peracetylated β-2-O-ethyl glycoside of amide with acid   Sodium N-palmitoylneuraminic acid α-2-O-ethyl glycoside 5.56 g (10 mM) of salt was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide. Dissolve at 25 ° C. and add 3.06 g (11 mM) p-bromophenacyl bromide The solution was stirred overnight. 18 mL of anhydrous pyridine and 10.2 g of acetic anhydride were added, Stirring was carried out at 35 ° C. for 24 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue was washed with 100 mL water. And was extracted 3 times with 200 mL of methylene chloride. 50 mL of organic layer twice Washed with water, then collected, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. Got The residue obtained was dissolved in 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide at 25 ° C. 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate was added and the mixture was added at 4 h It was stirred for a while. The solution was evaporated under high vacuum. Residue three times with 200 mL of ethyl acetate Extracted and washed twice with 100 mL cold 1N HCl and 50 mL water. Organic layer Anhydrous with anhydrous sodium sulfate, collected and evaporated under vacuum. The residue in 30 mL of water A solution containing 30mL of Pyridinium salt type Dowex 50x8 resin It was eluted from the column with water. The eluate is lyophilized and the residue is taken up in 100 mL anhydrous pyridine. Dissolved. N-hydroxysuccinimide 1.15 g (10 mM) and 4.13 g (20 mM) N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added at -10 ° C. It was After 15 minutes, the temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. L-alanine- D-isoglutamine benzyl ester hydrochloride (Le.-France and Ku 5.14 g (15 mM)) was added at 25 ° C. mixture The material was stirred overnight and then evaporated under vacuum. 200 mL of N-pig obtained residue Dissolve in a mixture of knoll / water / acetic acid, 4: 1: 12BaSO in airflowFour-Hold Hydrogenated in the presence of radium. After filtration, the solution was evaporated and the residue was washed with silica gel. Methylene chloride / methyl alcohol / water, 60 as solvent : 35: 8 mixture was used for purification. L-alanine-D-isoglutamine and N -Acetyl-neuramic acid-containing amide α-2-O-ethyl glycoside-containing fraction The fractions were collected and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 200 mL of water and freeze-dried. yield : 55%. Rf = 0.54, chloroform / methyl alcohol, 90:10.Example 18 With L-alanine-D-isoglutamine and N-acetylneuraminic acid Β-2-O-ethyl glycoside of amide of   Eschenfelder and Blossmer, Hoppe Seyler ' s.Z. Physiol. -Chem. 360, 1253 (1979) Β-2-O-ethyl N-acetylneuraminic acid sodium salt prepared according to Glycosides 3.59 g (10 mM) in 50 mL anhydrous N, N'-dimethylform It was dissolved in amide at 25 ° C., and 3.06 g (11 mM) of p-bromophenbromide was added to it. Nacil was added and the solution was stirred overnight. 18 mL anhydrous pyridine and 10.2 g nothing Hydroacetic acid was added and stirring was carried out at 35 ° C. for 24 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue Was dissolved in 100 mL of water and extracted 3 times with 200 mL of methylene chloride. Organic layer Was washed twice with 50 mL of water, then collected, dried over anhydrous sodium sulfate and vacuum Evaporated down. The residue obtained was dissolved in 50 mL of anhydrous N, N-dimethylformamide. Melt at 25 ° C., add 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate, The mixture was stirred for 4 hours. The solution was evaporated under high vacuum. 200 mL of the residue three times Extract with ethyl acetate, wash with 100 mL cold IN-HCI and twice with 50 mL water. It was   The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, collected and evaporated under vacuum. 3 residues Dissolves in 0 mL of water and contains 30 mL of pyridinium-type Dowex.50x8 resin The column was eluted with water. The eluate was lyophilized and the residue was added to 100 mL of anhydrous Dissolved in gin. 3.15 g (10 mM) N-hydroxysuccinimide and 4. 13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added to -100 Added at ° C. After 15 minutes, the temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. L- Alanine-D-isoglutamine benzyl ester hydrochloride (Le. Francie 5.14 g (15 mM) added at 25 ° C. It was The mixture was stirred overnight and then evaporated under vacuum. The residue obtained is treated with anhydrous methanol Melted at 25 ° C. Add 100 mg of potassium tertiary butyrate and mix the mixture. 30 Stir for minutes. Anhydrous H+5 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Filter the solution And evaporated under vacuum, the residue was dissolved in 30 mL water and 10 mL IN-NaO H was added. The solution is stirred at 25 ° C for 15 minutes and+Type Dowex 50 × 8 resin Elution with water from 30 mL. Lyophilize eluate and silica gel chromatography , Using a 60: 40: 9 mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water. Refined. L-alanine-D-isoglutamine and N-acetylneuraminic acid Of the amide containing β-2-O-ethylglycoside were collected and evaporated under vacuum. . The residue was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. Yield: 60%. Rf = 0.12, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 6 0: 35: 8. Rf = 0.10, chloroform / methyl alcohol / 0.3% C aCl2, 60: 40: 9.Example 19 L-alanine-D-isoglutamine and N-palmitoylneuramine Β-2-O-ethyl glycosides of amides with acids   Sodium N-palmitoylneuraminic acid β-2-O-ethyl glycoside 5.56 g (10 mM) of salt was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide. Dissolve at 25 ° C. and add 3.06 g (11 mM) of p-bromophenacyl bromide. Addition and the solution was stirred overnight. Add 18 mL of anhydrous pyridine and 10.2 g of acetic anhydride. Then, the mixture was stirred at 35 ° C. for 24 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue was It was dissolved in L water and extracted 3 times with 200 mL methylene chloride. 50 organic layers twice Wash with mL of water, then collect, anhydrate with anhydrous sodium sulfate, and evaporate under vacuum. . The obtained residue was dissolved in 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide at 25 ° C. Dissolve, add 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate, and mix the mixture. Stir for 4 hours. The solution was evaporated under high vacuum. Residue 3 times with 200 mL of ethyl acetate And washed with 100 mL cold 1N HCl and twice with 50 mL water. Organic The layers were anhydrified with anhydrous sodium sulphate, collected and evaporated under vacuum. 30 mL of residue Is the column soluble in water and containing 30 mL of pyridinium-type Dowex 50x8 resin? And eluted with water. The eluate was lyophilized and dissolved in 100 mL of anhydrous pyridine. N -Hydroxysuccinimide 1.15 g (10 mM) and 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added at -10 ° C. 15 minutes later, The temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. L-alanine-D-isogluta Minbenzyl ester hydrochloride (according to Le Francier and Kusumoto) 5.14 g (15 mM) was added at 25 ° C. Stir the mixture overnight, Then evaporated under vacuum. Dissolve the obtained residue in 60 mL of anhydrous methanol at 25 ° C. Dissolve, add 100 mg of potassium tertiary butyrate and stir the mixture for 30 minutes. It was Anhydrous H+5 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. The solution is filtered and It evaporated in the air. Dissolve the residue in 30 mL of water and add 10 mL of IN-NaOH. Added The solution was stirred for 15 minutes at 25 ° C and 30 mL of H+Type Dowex 50 × 8 The resin containing column was eluted with water. Lyophilize the eluate and chromatograph on silica gel. According to the graph, a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 60: 40: 9. The compound was used as a solvent for purification. L-alanine-D-isoglutamine and N-pa Fractions Containing β-2-O-Ethyl Glycoside of Amides with Lumitoyl-neuraminic Acid The fractions were collected and evaporated under vacuum. Residue in 50 mL water / dioxane, 4: 1 mixture And lyophilized. Yield: 60%. Rf = 0.12, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 1 10: 40: 6. Rf = 0.57, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaCl2, 60: 40: 9.Example 20 α-2-O- of amide of arginine and N-acetylneuraminic acid Ethyl glycoside   van, der, Vlengel, etc., Carbohydr. Res. 10, 2, p. 121 (1982), N-acetylneuraminic acid ethi. 40 mL of 3.65 g (10 mM) of α-2-O-ethyl glycoside of luster Dissolved in water and added 10 mL (10 mM) NaOH. Bring the solution to 25 ° C 3 Hold for 0 min, neutralize with 1 N HCl, 30 mL of pyridinium form Dowex5 The column containing 0x8 resin was eluted with water. Lyophilize the eluate to 100 Dissolved in mL anhydrous pyridine. 1.15 g of N-hydroxysuccinimide (1 0 mM) and 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimid Was added at -10 ° C. After 15 minutes, raise the temperature to 25 ° C and stir the mixture for 5 hours. did. N-nitro-L-arginine benzyl ester (Bonaud, Bul l. Chim. Farm. 121 pages, manufactured according to 1982) 4.64 g (15 mM) was added at 25 ° C. The mixture was stirred overnight and then evaporated under vacuum . The residue obtained was taken up in 200 mL of n-butanol / water / acetic acid, 4: 1: 1 mixture. Dissolve, H2BaSO in airflowFourHydrogenated in the presence of supported palladium. After filtration , The solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / Purified using a mixture of methyl alcohol / water, 60: 40: 9 as solvent. Α-2-O-ethylglycol of amide of arginine and N-acetylneuraminic acid Fractions containing sid were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of water and freeze Dried. Yield: 50%. Rf = 0.13, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaC12, 60 : 40: 9.Example 21 β-2-O- of amide of arginine and N-acetylneuraminic acid Ethyl glycoside   Sodium salt of β-2-O-ethylglycoside of N-acetylneuraminic acid 3 ． 59 g (10 mM) was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide. Dissolve at 0 ° C. and add 3.06 g (11 mM) of p-bromophenacyl bromide And the solution was stirred overnight. Add 18 mL anhydrous pyridine and 10.2 g acetic anhydride Then, the mixture was stirred at 35 ° C. for 24 hours. The solution is evaporated under vacuum and the residue is taken up with 100 m of water. It was dissolved in L and extracted 3 times with 200 mL of methylene chloride. 50 mL of organic layer twice Washed with water, then collected, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The obtained residue was dissolved in 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide at 25 ° C. Then, 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate was added and the mixture was added to 4 Stir for hours. The solution was evaporated under high vacuum. Residue 3 times with 200 mL of ethyl acetate And washed with 100 mL cold 1N HCl and twice with 50 mL water. Organic layer Was dried over anhydrous sodium sulfate, collected and evaporated under vacuum. 100 mL of residue Dissolved in anhydrous pyridine, 1.15 g (10 mM) of N-hydroxysuccinyl Mid, 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 1 1.6 g (10 mM) of pyridinium chloride was added at -10 ° C. 15 minutes later, warm The temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. N-nitro-L-arginine ben Dil ester hydrochloride (Bonaud, Bull. Chim. Farm. 121) P., 1982) 4.64 g (15 mM) was added at 25 ° C. Mixed The mixture was stirred overnight and then evaporated under vacuum. The residue obtained is treated with 60 mL of anhydrous methyl ester. It was dissolved in alcohol at 25 ° C. Add 100 mg of potassium terbutyrate The mixture was stirred for 30 minutes. Anhydrous H+Type Dowex 50 × 8 resin 5mL added did. The solution was filtered, evaporated under vacuum and the residue was added to 100 mL of n-butanol / water. / Acetic acid, dissolved in 4: 1: 1 mixture, H2BaSO in airflowFour-Supported palladium Hydrogenated in the presence. After filtration, the solution is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. Mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 110: 40: 6 Was used as a solvent for purification. Of arginine and N-palmitoylneuraminic acid Fractions containing the amide β-2-O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. Yield: 50%. Rf = 0.10, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaCl2, 60 : 40: 9.Example 22 β-2- of amide of arginine and N-palmitoylneuraminic acid O-ethyl glycoside   Sodium N-palmitoylneuraminic acid β-2-O-ethyl glycoside 5.56 g (10 mM) of salt was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide. Dissolve at 25 ° C. and add 3.06 g (11 mM) of p-bromophenacyl bromide. Addition and the solution was stirred overnight. 18 mL anhydrous pyridine and 10.2 g acetic anhydride The mixture was added and stirred at 35 ° C. for 24 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue was washed with water 10 It was dissolved in 0 mL and extracted 3 times with 200 mL of methylene chloride. 50 organic layers twice Wash with mL of water, then collect, anhydrate with anhydrous sodium sulfate, and evaporate under vacuum. It was The resulting residue was added to 50 mL of anhydrous N, N'-dimethylformamide at 25 ° C. Dissolve, add 2.64 g (20 mM) sodium thiophenate, mix Was stirred for 4 hours. The solution was evaporated under high vacuum. The residue was washed with 200 mL of acetic acid three times. Extract with chill and wash with 100 mL cold 1N HCl and twice with 50 mL water. Existence The organic layers were anhydrified with anhydrous sodium sulfate, collected and evaporated under vacuum. 30m residue A solution containing 30 mL of pyridinium type Dowex.50x8 resin dissolved in L water. The rum was eluted with water. Lyophilize eluate and dissolve in 100 mL anhydrous pyridine Then, 1.15 g (10 mM) of N-hydroxysuccinimide, 4.13 g (2 0 mM N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 11.6 g (10 mM ) Pyridinium chloride was added at -10 ° C. After 15 minutes, raise the temperature to 25 ° C, The mixture was stirred for 5 hours. N-nitro-L-arginine benzyl ester hydrochloride (Bonnaud, Bull. Chim. Farm. 121, 1982. Manufactured) was added at 25 ° C. Stir the mixture overnight, Then evaporated under vacuum. Dissolve the obtained residue in 60 mL of anhydrous methanol at 25 ° C did. 100 mg of potassium tertiary butyrate was added and the mixture was stirred for 30 minutes . Anhydrous H+5 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Filter the solution under vacuum Evaporated. Mix the residue with 100 mL of n-butanol / water / acetic acid, 4: 1: 1. Dissolves in things, H2BaSO in airflowFourHydrogenated in the presence of supported palladium. Filter After that time, the solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with methyl chloride. Solvent / methyl alcohol / 1.5M acetic acid, 110: 40: 6 as a solvent It was used and purified. Β of amide of arginine and N-palmitoylneuraminic acid Fractions containing -2-O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. 10 residues Crystallized from 0 mL methyl alcohol and 300 mL ethyl ether. yield : 60%. Rf = 0.12, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 23 α-2- of the amide of arginine and N-palmitoylneuraminic acid O-ethyl glycoside   Sodium N-palmitoylneuraminic acid α-2-O-ethyl glycoside 5.56 g (10 mM) of salt was dissolved in 40 mL of water, and this was dissolved in 30 mL of pyridinine. The column containing the Um-type Dowex 50 × 8 resin was eluted with water. Freeze eluate Dry and then dissolve in 100 mL anhydrous pyridine to give 1.15 g (10 mM) N 2. -Hydroxysuccinimide, 4.13 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexyl Xylcarbodiimide, and 11.6 g (10 mM) of pyridinium chloride Added at 10 ° C. After 15 minutes, the temperature was raised to 25 ° C. and the mixture was stirred for 5 hours. N-nitro-L-arginine benzyl ester hydrochloride (Bonaud, Bul l. Chim. Farm. 121 pages, manufactured according to 1982) 4.64 g (1 5 mM) was added at 25 ° C. The mixture was stirred overnight and then evaporated under vacuum. The rest Dissolve the residue in 100 mL of n-butanol / water / acetic acid, 4: 1: 1 mixture,2Qi BaSO in the flowFourHydrogenated in the presence of supported palladium. After filtration, evaporate the solution The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl alcohol. /1.5 M acetic acid, 110: 40: 6 mixture as solvent. Α-2-O-ethyl group of amide of arginine and N-palmitoylneuraminic acid Fractions containing lycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue is added to 40 mL of methyl alcohol It was crystallized from a mixture of alcohol and 150 mL of ethyl ether. Yield: 70%. R f = 0.14, chloroform / methyl alcohol / H2O, 110: 40: 6. Rf = 0.32, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 6 0: 35: 8.Example 24 N-palmitoylneuraminic acid dimethylamide   5.34 g (1 of α-2-ethylglycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid 0 mM) to 100 mL of 0.1M-H2SOFour/ Ethanol, 60 in 4: 1 mixture Suspended at 0 ° C. and stirred for 16 hours. The product was extracted once with 100 mL ethyl acetate It was The organic layer was washed 3 times with 50 mL of water, collected and evaporated under vacuum. The obtained residue Was dissolved in 200 mL of anhydrous methanol at 25 ° C. Anhydrous H+Type Dowex 50 20 mL of x8 resin was added. The mixture was stirred for 2 hours. 4.5 g in the filtered solution (100 mM) dimethylamine was added at 25 ° C. and the solution was stirred for 24 hours. The mixture is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / Purified using a mixture of methyl alcohol / water, 80: 20: 2 as solvent. Fractions containing N-acetylneuraminic acid dimethylamide were collected and evaporated under vacuum. . The residue was dissolved in 60 mL water / dioxane, 4: 1 mixture and lyophilized. yield : 75%. Rf = 0.63, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 25 N-palmitoylneuraminic acid morpholinopropylamide β-2 -Ethyl glycoside   Β- 2-ethylglycoside of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5 ． 62 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol to obtain 14.4 g (10 mM). 0 mM N- (3-aminopropyl) morpholine was added. The mixture at 25 ° C It was stirred overnight. The solution is evaporated under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel. To a solvent of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 10: 1. And then used for purification. Fractions containing compound were collected and evaporated under vacuum. 1 residue It was dissolved in 00 mL of water and freeze-dried. Yield: 85%. Rf = 0.30, chloroform / methyl alcohol / H2O, 80: 20: 2. Rf = 0.62, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 1 10: 40: 6.Example 26 β-of morpholinopropylamide of N-palmitoylneuraminic acid 2-ethylglycoside (maleate)   Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.56 g (10 mM) of sodium chloride was dissolved in 50 mL of pyridine, and 2.3 g (20 mM) ) Pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexyl Sylcarbodiimide was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. N- (3- 14.4 g (100 mM) of aminopropyl) morpholine was added. Mix 2 Stir overnight at 5 ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Dissolve an 80: 10: 1 mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water according to It was used as a medium and purified. Morpholinopropyl N-palmitoylneuraminic acid Fractions containing the amide β-2-ethylglycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 100 mL of water. After adding an equal amount of maleic acid, freeze-dry the mixture. Dried Yield: 85%. Rf = 0.30, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2. Rf = 0.62, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 110 : 40: 6.Example 27 N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide   5.34 g of α-2-O-ethyl glycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid (10 mM) to 100 mL of 0.1M-H2SOFour/ Ethanol, in a 4: 1 mixture It was suspended at 60 ° C. and stirred for 16 hours. The product was added once to 200 mL of ethyl acetate and And then extract twice with 100 mL of ethyl acetate and wash the organic layer 3 times with 50 mL of water. , Collected and evaporated under vacuum. The obtained residue was added to 200 mL of anhydrous methanol to obtain 2 Melted at 5 ° C. Anhydrous H+20 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. mixture Stirred for 2 hours. Add 10.2 g (100 mM) of dimethylamido to the filtered solution. Nopropylamine was added at 25 ° C. and the solution was stirred for 24 hours. Evaporate the mixture , The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl alcohol. Le / 2.5N-NHFourPurified using OH, 60: 35: 8 mixture as solvent It was Fractions containing compound were collected and evaporated under vacuum. Residue in 60 mL water / di It was dissolved in oxane, 1: 2 mixture and lyophilized. Yield: 70%. Rf = 0.21, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaCl2, 60 : 40: 9.Example 28 N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminopropylamide (Leanate)   5.34 g of α-2-O-ethyl glycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid (10 mM) to 100 mL of 0.1M-H2SOFour/ Ethanol, in a 4: 1 mixture It was suspended at 60 ° C. and stirred for 16 hours. The product was added once to 200 mL of ethyl acetate and And twice with 100 mL of ethyl acetate and the organic layer was washed 3 times with 50 mL of water, Collected and evaporated under vacuum. The obtained residue is added to 200 mL of anhydrous methanol at 25 ° C. Was dissolved. Anhydrous H+20 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. The mixture Stir for 2 hours. Add 10.2 g (100 mM) of dimethylaminop to the filtered solution. Lopyramine was added at 25 ° C. and the solution was stirred for 24 hours. The mixture is evaporated and the residue The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NHFourPurified using OH, 60: 35: 8 mixture as solvent. Fractions containing compound were collected and evaporated under vacuum. 60 mL of water / dioc residue Sun, dissolved in 1: 2 mixture. Add an equal amount of maleic acid and freeze-dry the mixture did. Yield: 70%. Rf = 0.21, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaC12, 60 : 40: 9.Example 29 Beta-2-O-ethyl N-palmitoylneuraminic acid butyramide Glycoside   Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.62 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol, and 3.66 g of this was dissolved. g (50 mM) butylamine was added at 25 ° C. The mixture is stirred at 40 ° C for 5 hours. Stirred. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel by Methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 10: 1 mixture used as solvent And purified. N-palmitoylneuraminic acid butyramide β-2-O-ethyl Fractions containing luglycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue is 60 mL Geo It was dissolved in xanthan and freeze dried. Yield: 70%. Rf = 0.71, chloroform / Methyl alcohol, 80:20. Rf = 0.60, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 8 0: 20: 2.Example 30 β-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminoethylamide 2-O-ethyl glycoside   Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester Dissolve 5.62 g (10 mM) in 50 mL anhydrous methanol and add 4.4 g (50 mM) 2-dimethylaminoethylamine was added. 400 mixture Stir overnight at ° C. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Depending on the methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 80: 2 The 0: 2 mixture was used as solvent for purification. Dimethyl N-palmitoylneuraminate A The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of minoethylamide were collected and vacuumed. Evaporated down. The residue was dissolved in 60 mL of water and freeze-dried. Yield: 80%. Rf = 0.11, chloroform / methyl alcohol, 70:30. Rf = 0.4 3, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 110: 40: 6.Example 31 β-of N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminoethylamide 2-O-ethyl glycoside (maleate)   Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.56 g (10 mM) of sodium hydroxide was dissolved in 50 mL of pyridine, and 2.3 g (2 mM) 0 mM) pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) N, N'-dicyclohexyl Xylcarbodiimide was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. Dimethyl Aminoethylamine (8.8 g, 100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C overnight. It was The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Methylene / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 80: 20: 2 mixture Purified using as solvent. N-palmitoylneuraminic acid dimethylaminoe The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of tilamide were collected and evaporated under vacuum. Fired. The residue was dissolved in 60 mL of water. Add an equal amount of maleic acid and mix Lyophilized. Yield: 80%. Rf = 0.11, chloroform / methyl alcohol, 70:30. Rf = 0.4 3, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 110: 4 O : 6.Example 32 N-dichloroacetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide Β-2-O-ethyl glycoside   Β-2-O-ethyl group of N-dichloroacetyl-neuraminic acid ethyl ester Lysoside 4.34 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol, and 2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. 40 ° C of the mixture And stirred for 5 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Dissolve the mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 40:60:15. It was used as a medium and purified. N-dichloroacetylneuraminic acid dimethylamino The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of propylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated. The residue was dissolved in 60 mL of water and freeze-dried. Yield: 65%. Rf = 0.37, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 4 0:60:15.Example 33 N-dichloroacetylneuraminic acid dimethylaminopropylamide Β-2-O-ethyl glycoside (maleate)   Β-2-O-ethyl group of N-dichloroacetyl-neuraminic acid ethyl ester Lysoside 4.34 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol. 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopropylamine was added. The mixture The mixture was stirred at 40 ° C for 5 hours. The solution was evaporated under vacuum and the residue chromatographed on silica gel. Raffy mixes methylene chloride / methyl alcohol / water, 40:60:15 The product was used as a solvent for purification. Dimethyl N-dichloroacetylneuraminate Collecting the fractions containing β-2-O-ethylglycoside of aminopropylamide, Evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 60 mL of water. Add an equivalent amount of maleic acid The mixture was freeze dried. Yield: 65%. Rf = 0.37, chloroform / meth Rualcohol / 2.5N-NHFourOH, 40:60:15.Example 34 β-2-O-ethyl neuraminic acid dimethylaminopropylamide Glycoside   Schauer and Buscher, Biochim. Biophys. Act a, 338, 369 (1974). Stell's β-2-O-ethyl glycoside 3.23 g (10 mM) was added to 50 mL of Dissolve in water methanol and add 10.2 g (100 mM) of dimethylaminopro Pyramine was added. The mixture was stirred at 40 ° C overnight. Evaporate the solution under vacuum, The residue was subjected to reverse-phase chromatography to obtain Lichroprep.R as a stationary phase. P18 (Merck, Darmstadt, Germany), also methyl as a spreading agent Purified with alcohol / water, 1: 1 mixture. Dimethylamino neuraminic acid The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of propylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated. The residue was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. Yield: 60%. Rf = 0.1, chloroform / methyl alcohol / 0.3% CaCl2, 55: 45:10.Example 35 β-2-O of dimethylamide of N-dichloroacetylneuraminic acid -Ethyl glycoside   Β-2-O-ethyl group of N-dichloroacetyl-neuraminic acid ethyl ester Lysoside 4.34 g (10 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol. 4.5 g (100 mM) dimethylamine was added. Stir the mixture at 40 ° C overnight did. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel to give a salt. Using a mixture of methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: 10: 1 as solvent Refined. Β-2-O- of N-dichloroacetylneuraminic acid dimethylamide Fractions containing ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. 60 mL of residue Crystallized from methanol and 300 mL of ethyl ether. Yield: 60%. Rf = 0.44, chloroform / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 1 10: 40.6.Example 36 N-palmitoylneuraminic acid ethanolamide α-2-O-E Chill glycoside   Α-2-O-ethylglycol of N-palmitoyl-neuraminic acid ethyl ester 5.48 g (10 mM) of side was dissolved in 50 mL of anhydrous methanol, and 6. 11 g (100 mM) ethanolamine was added. Stir the mixture at 35 ° C overnight did. The solution was evaporated under vacuum and the residue was chromatographed on silica gel to give a salt. Purified using a 90:10 mixture of methylene chloride / methyl alcohol as solvent It was N-palmitoylneuraminic acid ethanolamide α-2-O-ethylglycol Fractions containing coside were collected and evaporated under vacuum. 60 mL of dioxane residue / Water, dissolved 2: 1 and lyophilized. Yield: 85%. Rf = 0.66, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 40: 6.Example 37 β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid dimethylamide   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) was dissolved in 50 mL of water, and 11 mL (10 mM) 1M-NaOH was added to the solution. Was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+Type Dowex 50 × 8 2 mL of resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. 50 mL of residue Dissolved in water pyridine. Pyridinium chloride 2.3 g (20 mM) and 4.12 g ( 20 mM N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added. The mixture The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. Add 4.5 g (100 mM) diethylamine and add The reaction was carried out at 25 ° C at night. The solution is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. By methylene chloride / methyl alcohol / 2.5N-NHFourOH, 110: 4 Purified using 0: 6 mixture as solvent. Β of neuraminic acid dimethylamide Fractions containing -2-O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue It was dissolved in 50 mL of water and freeze-dried. Yield: 55%. Rf = 0.30, chloroform / methyl alcohol / water, 55:45:10.Example 38 β-2-O-Ethyl N-caprylneuraminic acid dimethylamide Lycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) in 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride at 5 ° C. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (40 mM) triethylamine and 3.44 g (20 mM) Puric acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C overnight. After filtration it was evaporated. The rest Dissolve the residue in 100 mL of methyl alcohol / water (1: 1) to prepare 11 mL (10 mM ) 1M-NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+Type 2 mL of Dowex 50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 50 mL anhydrous pyridine and 2.3 g (20 mM) pyridinyl chloride was added. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimi Was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine (1 00 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was silica By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: Purified using a 10: 1 mixture as solvent. N-caprylneuraminic acid dime The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of tilamide were collected and evaporated under vacuum. Fired. The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. It was Yield: 65%. Rf = 0.48, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 10: 1.Example 39 N-Capryloylneuraminic acid dimethylamide β-2-O-ethyl Luglycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 2.88 g (20 mM ) Caprylic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration, evaporate it It was The residue was dissolved in 100 mL of ethanol / water 1: 1 and 11 mL (10 mM ) 1M-NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+Type 2 mL of Dowex 50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. The residue was dissolved in 50 mL anhydrous pyridine and 2.3 g (20 mM) pyridinyl chloride was added. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimi Was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine (1 00 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was silica By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80: Purified using a 10: 1 mixture as solvent. N-capryloyl neuraminic acid Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of dimethylamide were collected and collected under vacuum. Evaporated. The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. Let Yield: 65%. Rf = 0.61, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 40 Beta-2-O-ethyl group of N-oleylneuraminic acid dimethylamide Lycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (20 mM) triethylamine and 5.65 g (20 mM) triethylamine. Les In acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C overnight. After filtration it was evaporated. Residue Was dissolved in 100 mL of ethanol / water 1: 1 to give 11 mL (10 mM) of 1M -NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+Type Dowe 2 mL of x50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. 5 residues Dissolve in 0 mL of anhydrous pyridine, 2.3 g (20 mM) of pyridinium chloride and And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide were added. did. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine (100 mM ) Was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was washed with silica gel. Dissolve a mixture of methylene chloride / methyl alcohol, 9: 1 by means of chromatography. It was used as a medium and purified. Β--2- of N-oleylneuraminic acid dimethylamide Fractions containing O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. 50m residue It was dissolved in L-t-butanol and freeze-dried. Yield: 50%. Rf = 0.42, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 41 β-2-O-Ethyl N-valproylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (20 mM) triethylamine and 2.88 g (20 mM) bar. Luproic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration it was evaporated. The rest Dissolve the residue in 100 mL of ethanol / water 1: 1 and add 11 mL (10 mM) of 1 M-NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+Type Dow 2 mL of ex5Ox8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. The residue Dissolve in 50 mL anhydrous pyridine and add 2.3 g (20 mM) pyridinium chloride. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added. Added The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5g of diethylamine (100m M) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was washed with silica gel. By chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80:10: One Purified using the mixture as solvent. Dimethyl N-valproyl neuraminate Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of the amide were collected and evaporated under vacuum. . The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. Income Rate: 50%. Rf = 0.60, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 42 β-2-O- of N-phenylacetylneuraminic acid dimethylamide Ethyl glycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 2.72 g (20 mM) ) Phenylacetic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. Evaporate this after filtration did. The residue was dissolved in 100 mL of ethanol / water, 1: 1 and 11 mL (10 m M) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+ 2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum . The residue was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine and 2.3 g (20 mM) of pyridinium chloride was added. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiyl Mid was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine ( 100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution is evaporated and the residue is By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80 Purified using a: 10: 1 mixture as solvent. N-phenylacetyl neura Fractions containing β-2-O-ethyl glycoside of dimethyl amide amide were collected, Evaporated under vacuum. The residue is dissolved in 50 mL of acetone and 20 volumes of n-hexane are added. Precipitated in. Yield: 65%. Rf = 0.43, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 43 β-O-Ethyl N-myristoylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 4.57 g (20 mM ) Myristic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. Evaporate this after filtration did. The residue was dissolved in 100 mL of ethanol / water, 1: 1 and 11 mL (10 m M) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+ 2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum . The residue was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine and 2.3 g (20 mM) of pyridinium chloride was added. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiyl Mid was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine ( 100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution is evaporated and the residue is By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80 Purified using a: 10: 1 mixture as solvent. N-myristoyl neuramine Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of acid dimethylamide were collected and vacuumed. Evaporated down. The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. I let you. Yield: 60%. Rf = 0.56, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 44 β-2-O-Ethyl dimethylamide of N-lauroylneuraminic acid Luglycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 4.57 g (20 mM ) Lauric acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration, evaporate it It was The residue was dissolved in 100 mL of ethanol / water 1: 1 and 11 mL (10 mM )of 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+Type Do Wex 50 × 8 resin 2 mL was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. Residue Was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine to give 2.3 g (20 mM) of pyridinium chloride. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide Was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5 g of diethylamine (100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution is evaporated and the residue is silica gel. Chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80:10 Purified using the mixture of 1: 1 as the solvent. N-lauroyl neuraminic acid dimethy The fractions containing β-2-O-ethylglycoside of luamide were collected and evaporated under vacuum. did. The residue was dissolved in 50 mL of acetone and precipitated with 20 volumes of n-hexane. . Yield: 60%. Rf = 0.54, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 45 β-2-O-Ethyl N-nicotinoylneuraminic acid dimethylamide Luglycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (20 mM) triethylamine and 2.46 g (20 mM) diethylamine. Cotic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C overnight. After filtration it was evaporated. The rest Dissolve the residue in 100 mL of ethanol / water 1: 1 and add 11 mL (10 mM) of 1 M-NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+Type Dow 2 mL of ex50 × 8 resin was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. The residue Dissolve in 50 mL anhydrous pyridine and add 2.3 g (20 mM) pyridinium chloride. And 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added. Added The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. 4.5g of diethylamine (100m M) was added and the reaction was carried out at 25 ° C. overnight. The solution was evaporated and the residue was washed with silica gel. By chromatography, methylene chloride / methyl alcohol / water, 80:10: Purified using the mixture of 1 as the solvent. N-nicotinoylneuraminic acid dimethy Lure Fractions containing β-2-0-ethylglycoside of the amide were collected and evaporated under vacuum. . The residue was dissolved in 50 mL of methanol and precipitated with 20 volumes of t-butyl ether. I let you. Yield: 50%. Rf = 0.27, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 46 N-trimethoxybenzoylneuraminic acid dimethylamide β-2 -O-ethyl glycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. To this, 8.25 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (40 mM), 2.0 g (20 mM) triethylamine and 4.24 g (20 mM ) Trimethoxybenzoic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration, It was evaporated. Dissolve the residue in 100 mL of ethanol / water, 1: 1 and add 11 mL. (10 mM) 1 M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Filtered solution under vacuum Evaporated. The residue was dissolved in 50 mL anhydrous pyridine and treated with 2.3 g (20 mM) Pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) of N, N'-dicyclohexyl Carbodiimide was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. Diethylamine 4.5 g (100 mM) was added and the reaction was carried out at 25 ° C overnight. Evaporate the solution, The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl alcohol. / Water, 80: 10: 1 mixture was used as solvent for purification. N-trimethoxy ester Containing β-2-O-ethylglycoside of Nazoylneuraminic acid dimethylamide Fractions were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of methanol and add 20 Volume of t-butyl ether. Yield: 60%. Rf = 0.52, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 47 P--2-O- of pyrrolidyl amide of N-palmitoylneuraminic acid Ethyl glycoside   Β-O-ethylglycosyl ester of N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester 5.56 g (10 mM) of sodium salt of sodium chloride was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine, To this 2.3 g (20 mM) pyridinium chloride and 4.12 g (20 mM) Of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added. Mix for 2 hours at 25 ° C It was stirred for a while. 7.17 g (100 mM) pyrrolidine was added and the reaction was incubated at 25 ° C. I went at night. The solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with methyl chloride. It was purified using a mixture of ethylene / methyl alcohol, 9: 1 as solvent. N- Palmitoyl neuraminic acid pyrrolidylamide β-2-O-ethyl glycoside The containing fractions were collected and evaporated under vacuum. Dissolve the residue in 50 mL of acetone, Precipitated with 20 volumes of n-hexane. Yield: 90%. Rf = 0.67, chloroform / methyl alcohol / water, 80: 20: 2.Example 48 β-2-O-Ethyl N-palmitoylneuraminic acid ethyl ester Luglycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) at 5 ° C into 100 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. Dissolved. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM) , 2.0 g (20 mM) triethylamine and 5.12 g (20 mM) Lumitic acid was added and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. After filtration it was evaporated. Dissolve the residue in 100 mL ethanol / water, 1: 1 to give 11 mL (10 mM) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Anhydrous H+Type Do Wex 50 × 8 resin 2 mL was added. The filtered solution was evaporated under vacuum. Residue Was dissolved in 150 mL of water and the product was added once to 300 mL of chloroform, then twice. Extract with 150 mL of chloroform, wash the organic layer 3 times with 150 mL of water and collect. , Evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl chloride. Purified using a 9: 1 mixture of alcohol, as the solvent. N-palmitoirno Fractions containing β-2-O-ethylglycoside of ilamic acid were collected and evaporated under vacuum. Fired. The residue was crystallized with 100 mL of t-butyl ether. Yield: 85%. Rf = 0.44, chloroform / methyl alcohol, 90:10.Example 49 N-palmitoyl neuraminic acid ethyl ester β-2-O-ethyl Luglycoside   5.65 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) was dissolved in 100 mL ethanol / water, 1: 1. 11mL ( 10 mM) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Nothing Water H+2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Steam the filtered solution under vacuum. Fired. Yield: 95%. Rf = 0.14, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 10: 6.Example 50 [alpha] -2-O-Ethyl N-palmitoylneuraminic acid methyl ester Luglycoside   3.37 g of α-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid methyl ester (1 (0 mM) was dissolved in 30 mL of 1 M NaOH at 80 ° C., and the mixture was maintained and stirred overnight. Melting The solution was passed through a column of 200 mL of Bio-Rex 70+ weak basic resin and then vacuum dried. Dried The residue was redissolved in 50 mL anhydrous methanol. N, N'-dicyclohexyl Xylcarbodiimide 4.13 g (20 mM), 2.3 g of pyridinium chloride Added and the mixture was stirred for 1 hour. After filtration it was evaporated. The residue at 5 ° C for 10 It was dissolved in 0 mL anhydrous methanol and 50 mL anhydrous methylene chloride. N, N'- Dicyclohexylcarbodiimide 8.25 g (40 mM), 2.0 g (20 mM ) Triethylamine and 5.12 g (20 mM) palmitic acid are added, The mixture was stirred at 5 ° C overnight. After filtration it was evaporated. Residue in 150 mL of water Dissolve in 300 mL of chloroform once, then 150 mL of chloroform twice. Extracted with and the organic layer was washed 3 times with 150 mL of water, collected and evaporated. Siri the residue By gel chromatography, methylene chloride / methyl alcohol, 9: 1 mixture The compound was used as a solvent for purification. N-palmitoylneuraminic acid methyl ester The fractions containing the α-2-O-ethyl glycoside were collected and evaporated under vacuum. The residue was crystallized with 100 mL of t-butyl ether. Yield: 70%. Rf = 0.65, chloroform / methyl alcohol, 90:10.Example 51 α-O-ethyl N-palmitoylneuraminic acid sodium salt Glycoside   5.47 g of α-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) was dissolved in 100 mL of methanol / water, 1: 1. 11mL ( 10 mM) 1M NaOH was added. The solution was maintained at 25 ° C for 30 minutes. Nothing Water H+2 mL of mold Dowex 50x8 resin was added. Steam the filtered solution under vacuum. Fired. Yield: 95%. Rf = 0.25, chloroform / methyl alcohol / water, 110: 10: 6.Example 52 β-2-O- of N-dichloroacetylneuraminic acid ethyl ester Ethyl glycoside   3.23 g of β-2-O-ethyl glycoside of neuraminic acid ethyl ester (1 0 mM) was dissolved in 50 mL of anhydrous pyridine at 25 ° C., and 14.3 g (100 mM) ) Of methyl dichloroacetate was added. The mixture is stirred for 24 hours and then steamed under vacuum. Fired. The residue was chromatographed on silica gel with methylene chloride / methyl acetate. Purification was carried out using a mixture of rucol / water, 80: 10: 1 as solvent. N-diclo Contains β-2-O-ethylglycoside of ethyl acetyl acetylneuraminate The relevant fractions were collected and evaporated under vacuum. 50 mL methanol and 200 mL residue Crystallized from a mixture of ethyl ether. Yield: 85%. Rf = 0.49, chloroform / methanol, 80:20.Biological research   The novel neuraminic acid amide of the present invention was named ND37 for its antineuronal toxic activity. Digit type: Β-O-ethyl N-palmitoylneuraminic acid dimethylamide represented by It was proved by the following experimental studies carried out on glycosides.Example 53 In vitro anti-neuronal toxicity effect of ND37 on cerebellar granule cells: Protective effect against exogenous glutamate-induced neurotoxicity Materials and methods Cell culture   Primary cell cultures of cerebellar granule cells from 6-day-old Sprague-Dawley rats It was made from. The neurons were grown on a 35 mm plate for 11 to 13 days and then moistened. Humid environment (95% air and 5% CO2) Kept below. Culture (3 x 106cell/ The plate mainly consists of granule cells (95%) and a few glial cells (5%) (G allo.V. Of glutamate from cerebellar granule cells identified in culture, such as Selective release, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Volume 79, 791 9-23, 1982). Glial proliferation is arabinofuranosylcytosine I prevented it.   Derivative ND37 was added to dimethyl sulfoxide (1% DMSO) at 1 × 10.-2M no M , Then lock solution (154 mM-NaCl / 5.6 mM-KCl / 3 ． 6 mM-NaHCO3/2.3mM-CaCl2/ 1mM-MgCl2/5.6 Diluted to various concentrations in mM-glucose / 5 mM-HEPES, pH 7.4) It was Assayed at the following concentrations: 5 x 10-6M, 1 x 10-FiveM and 2x10-FiveM.Description of exogenous glutamate neurotoxicity model   Aspirate the cell culture medium from the plate (maintain exactly) and place the plate in lock solution ( 3 × 2 mL) and washed with the test compound (5 × 10 mL).-62 x 10 from M-FiveUp to M Solution (1.5 mL) was added and the incubator (5% CO 22) Within 3 Incubated at 7 ° C for 2 hours.   Wash treated cells with lock solution + 10% fetal calf serum (3 x 2 mL), then Mg++Wash with Rock solution lacking (3 x 2 mL). Lock solution (-Mg++)During 100 μM-glutamate (1.5 mL) or medium (control) was added. Gu Incubation with tatamate was carried out at room temperature (27 ° C.) for 15 minutes. Gluta Remove mate, wash plate with lock solution (2 x 2 mL), then start medium Incubator (5% CO2) for 24 hours at 37 ° C in the presence of (maintained exactly)2) Incubated in. At the end of the incubation, the viability of the cells is shown by MTT Test (Mosmann, T .: Rapid colorimetric assay for cell growth and survival: proliferation and growth And application to cytotoxicity assay, J. Immunol. Meth. Volume 65, 55, 6 P. 3, 1983 and Skaper, S .; D. , N-methyl-D-aspa Death of cultured hippocampal pyramidal neurons by pathological activation of lutetate receptor Reduced by Aloganglioside, J. Pharm. Exp. Ter. 25 Volume 9, pages 1452-457, modified according to 1991). . Data are expressed as% survival. Significant difference calculated according to Dunnett's test did.result   The results obtained (Table 1) are shown below:   -N37 has clear anti-neuronal toxic activity: to glutamate toxin The presence of free compound in the incubation medium during exposure is not required. N The neuroprotective effect of D37 is strong: 1 × 10-FiveApproximately 63% protection at M concentration Yes, the best protection (about 83%) is 2x10-FiveA concentration of M is achieved. Example 54 In vitro antineuronal toxic effect of ND37 on cerebellar granule cells: Protective effect against exogenous glutamate-induced neurotoxicity when co-treated with active compounds Materials and methods Cell culture   Primary cerebellar granule cells were 8 day old rats (Zivic Miller, Pittsburgh , PA, USA). Culture neurons in 35 mm plate for 7-8 days Wet environment (95% air and 5% CO2) Kept within. Culture (3 x 106 Cells / plate are mainly (95%) granule cells and a few (5%) glial cells (5%) From the cerebral granule cells identified in the culture, such as Gallo V. Selective release of glutamate, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, pp 7919-23, 1982). Glial proliferation is arabinofuranosyl Prevented by cytosine.   Derivative ND37 was added to dimethyl sulfoxide (1% DMSO) at 1 × 10.-2M no M , Then lock solution (154 mM-NaCl / 5.6 mM-KCl / 3 ． 6 mM-NaHCO3/2.3mM-CaCl2/ 1mM-MgCl2/5.6 Diluted to various concentrations in mM-glucose / 5 mM-HEPES, pH 7.4) It was Assayed at the following concentrations: 5 x 10-6M, 1 x 10-FiveM and 2x10-FiveM.Description of exogenous glutamate neurotoxicity model   Aspirate the cell culture medium from the plate (maintain exactly) and place the plate in lock solution ( 3 × 2 mL) and washed with the test compound (5 × 10 mL).-62 x 10 from M-FiveUp to M Solution (1.5 mL) was added and the incubator (5% CO 22) Within 3 Incubated at 7 ° C for 2 hours.   Wash treated cells with lock solution + 10% fetal calf serum (3 x 2 mL), then M++Wash with Rock solution lacking (3 x 2 mL). 1.5 mL of lock solution (-Mg++) Or 50 μM-glutamate ± test compound Things (1 to 4 x 10-FiveM concentration) lock solution (-Mg++) 1.5 mL was added. Incubation was for 15 minutes (37 ° C). Glutamate and compounds were removed. Wash plate with lock solution (2 x 2 mL) And then in the presence of starting medium (preserved exactly) for 24 hours incubator (5% CO2A) at 37 ° C. At the end of the incubation, cells Survival was determined by fluorescein diacetate (FDA) and propidium iodide (PI). Colorimetric assay (Manev, H., et al. Tamate-induced neuronal death: protection by synthetic derivatives of endogenous sphingolipids Mamoru, J. Pharm. Exp. Ther. 252, pp. 419-427, (1990) and quantified. The monolayer was washed with lock solution, 36 μM- It was stained with a solution containing FDA and 7 μM-PI for 3 minutes at 22 ° C. E with colored cells pilumination (Vanox Olympus, 450 nM excitation, Immediately analyzed using a standard fluorescence microscope (for 520 nm emission). FDA, Non-polar ester, passing through cell membrane, hydrolyzed by intracellular esterase, To produce a yellow-green color. Neuronal damage affects FDA-induced coloration Therefore, PI which reacts with nuclear DNA and emits bright red fluorescence is permeated.   After glutamate treatment, some neurons degenerate and detach from the plate. Cell loss was determined by photography before and 24 hours after application of glutamate It was assessed by comparing the number of intact or degenerating neurons in the visual field. each The experimental condition was defined as the percentage of surviving neurons within a single layer representative field (40x magnification). An unknown researcher evaluated and measured the FDA / PI color and calculated according to the following formula. FDA positive cells ÷ (FDA positive + PI positive + relaxed cells) × 100   Data are expressed as% viable cells. Significance was determined using the Dunnett test.result   The data in Table 2 show that the neuroprotective effect of ND37 on glutamate toxicity is immediate. Yes, that is, ND37 was administered at a dose of 10-40 pM at the same time as the administration of the toxin. It is shown to protect neurons despite their administration. This is the speed of ND37 Shows a different mechanism of action. Example 55 Intracerebroventricular (ic) of N-methyl-D-aspartate in neonatal rats v) In vivo effect of ND37 on cerebral injury induced by injection Materials and methods Description about the model   The experiment was performed on 7-day old newborn rats weighing approximately 13 grams. On the 7th day, motion After anesthetizing the object with ether, McDonald etc. (McDonald, JW etc.) , N-Methyl-D-aspartate Neurotoxicity in the Developing Rat Central Nervous System Is significantly enhanced, Brarn Res. : 459, pp. 200-203, 1 1988), N-methyl-D-aspartate ( NMDA), Sigma, St. Louis, MO, USA 25 nmol / μL ic The lesion was caused by v injection. Excitable toxin is dissolved in saline and 1N-Na The pH was adjusted to 7.4 by adding OH. NMDA injection (25 nmol / μL ) Was performed gradually (2 minutes) to the position of the right ventricle using a Hamilton syringe. Control animals received saline (1 mL · icv).   Compounds were treated with 1% DMSO (experimental number 1) or 0.5% tragacanth (experimental number) After suspension in 2), subcutaneous administration (sc) was performed. The compounds were tested at the following doses: 1-3 ~ 5 mg / kg-sc.   The treatment was carried out with two administrations.   -1 hour before NMDA injection.   -Immediately after NMDA injection.Experimental group 1. (N = 8) saline (1 μL) + saline (1 μL). 2. (N = 14) NMDA (25 nmol / μL) + saline (1 μL). 3. (N = 15) NMDA (25 nmol / μL) + ND37 (1 mg / kg / μL). 4. (N = 15) NMDA (25 nmol / μL) + ND37 (3 mg / kg / μL). 5. (N = 15) NMDA (25 nmol / μL) + ND37 (5 mg / kg / μL).   Number of animals used for each experimental group (corresponding to the total number of animals, ie Experiment 1+ according to Table 3) Experiment 2) is shown in parentheses.The parameter   Animals were sacrificed on day 12 (ie, 5 days after NMDA injection) and left intracerebral weight. The quantity was measured and expressed in mg.   Statistical significance was assessed by Dunnett's test.result The results obtained (Table 3) prove that:   -Treatment with ND37 caused excitatory toxin-induced brain damage (total brain weight loss) (Measured as) is effective in reducing.   -ND37 is significantly (p <0.01) effective at a dose of 1 mg / kg sc.   p <0.01 vs untreated affected group (2 groups) (standard error within 5% in all experiments) Number of animals in parentheses. The test compound is NMDA injected at a dose of 1 to 3 to 5 mg / kg.   (25 nmol / 1 μL) was administered 1 hour before and immediately after. Brain weight is mg value.Involved in the release and / or uptake of excitatory neurotransmitters in cerebellar granule cells In vitro regulatory effect of ND37: glutamate and potassium in potassium-induced depolarization And aspartate content measurement Materials and methods Cell culture   Primary cell cultures of cerebellar granule cells from 8-day-old Sprague-Dawley rats It was made from.   The neurons were grown on a 35 mm plate for 11 to 13 days to obtain a humid environment (95 % Air and 5% CO2) Kept below. Culture (3 x 106Cells / plate) Mainly composed of granule cells (95%) and a few glial cells (5%) (Gallo V ． Release of glutamate from cerebellar granule cells identified in culture, such as P roc. Natl. Acad. Sci. USA, 79: 7919-23, 1 982). Glial growth was prevented by arabinofuranosylcytosine.   The derivative ND37 was dissolved in dimethyl sulfoxide (1% DMSO) at a concentration of 10M. And then lock solution (154 mM-NaCl / 5.6 mM-KCl / 3.6 m M-NaHCO3/2.3mM-CaCl2/ 1mM-MgCl2/5.6 mM- Various concentrations (0.1 to 1) in glucose / 5 mM-HEPES, pH 7.4. 10-20 μM).Description of exogenous glutamate neurotoxicity model   The cell culture medium was aspirated from the plate. Wash plate with lock solution (3 x 2 mL) Then, add a solution (750 μL) containing the test compound (concentration of 0.1 to 20 μM). Incubator (5% CO2) At 37 ° C. for 2 hours at a depolarizing concentration of KCl Incubated in the presence or absence (between 5 and 50 mM). Incubate Solution, collected and filtered through a 0.2μ filter for amino acid content analysis. For treatment (220 μL).The parameter   Glutamate and aspartate content (expressed in mM) by Biddingmer yer, B.I. A. Etc. Chromatogr. Volume 336: 93-104 Page, 1984, measured by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) did.result   The results obtained indicate that ND37 is cerebellar granule cells and is potassium-induced in a dose-dependent manner (Table 4). Can reduce the increase in spontaneous glutamate and aspartate (Table 5) It shows the ability. This compound contains extracellular glutamate and up to 20 μM Although the basic level (control) of aspartate (Table 5) was not changed, it was already 0.1. About 30% of extracellular glutamate induced by potassium KCl at μM (Table 4) Reduced. ND37 was induced by KCl in medium at a dose of 20 μM (Table 5) It completely stopped increasing glutamate.   20 μM ND37 induced by KCl (15, 25, 30 and 50 mM) It completely abolished the extracellular increase of glutamate and aspartate. ND3 Of glutamate and aspartate in medium exposed to KCl in the presence of 7. Extracellular values were between 0.01 and 0.28% of the values obtained without this compound (Table 5). there were.   The mechanism of action of ND37 is probably due to the release and / or uptake of endogenous compounds. You can.   Experiment three times. p <0.01 (Dunnett's test) treated with KCl only   Corresponding group (standard deviation is less than 5% in all experiments)Example 56 Electrophysiological properties of ND37-treated neurons: glutamate-stimulated mosquitoes Absence of effects on thion channels Materials and methods   Primary cerebellar granule cells are 8 day old rats (Zivic Mi1er, Pittsburgh , PA, USA).   The neurons were cultured in a 35 mm plate for 7-8 days and exposed to a humid environment (95% air and air). And 5% CO2) Kept within. Cultures (2.5 x 106 cells / plate) are mainly (95%) granule cells and a small number (5%) of glial cells (Gallo V. N. , Selective release of glutamate from cerebral granule cells identified in culture, Pr oc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, pp 7919-23, 1982. ). Glial growth was prevented by arabinofuranosylcytosine.   Primary cortical neurons are 1 day old rats (Zivic / Mi1ler) Pittsburgh G., PA) USA) (Bertolino and Vicini, Mol. ． Pharmacol. 34: 98-103, 1988).   5x10 the culture on a 35 mm plateFiveUp to the density of cortical neurons / plates It was grown and 10 μg / mL of poly-L-lysine was added thereto. Medium is 10% Fetal bovine serum (Gibco), 25 mM-KCl, 2 mM-glutamine and 10 Prepared on a basic Eagle medium (Gibco) containing 0 μg / mL-gentamicin did. Twenty-four hours after the inoculation, the proliferation of glia was 1 μM-arabinofuranosylcytosine Prevented by adding. Cortical neurons were cultured for 3 weeks.   Derivative ND37 was 1 x 10 in dimethyl sulfoxide (1% DMSO).-2M's Dissolve at a concentration, then lock solution (154 mM-NaC1 / 5.6 mM-KCl / 3.6 mM-NaHCO3/2.3mM-CaCl2/ 1mM-MgCl2/ 5. Diluted to various concentrations in 6 mM-glucose / 5 mM-HEPES, pH 7.4) did. ND37 was analyzed at concentrations of 20 and 30 μM. Glutamate-related proteins in cerebellar granule and cortical neurons in culture Description of electrophysiological measurements of thione channel activity   The experiments were performed at room temperature with the following: Medium 145 mM-NaCl, 1 mM-Ca. Cl25 mM-glucose and 5 mM-HEPES / NaOH, pH 7. 4. Patch pipette. 145 mM-CsCl for termination of production21 mM-CaCl2 , 11 mM-ethylene glycol (β-aminoethyl ether) bis-N, N ′ -Tetraacetic acid, 10 mM-HEPES / Cs (OH)2PH 7.2. plate Was continuously perfused at a flow rate of 1 mL / min.   a) "sealed" registration of whole cells (Hamill, OP, etc.) , "Patch clan for accurate current recording from cell membrane and cell-free membrane patches. Technique ", Pfluegers Arch. , 391: 85-100, 198. 1 year) from rat newborns and cultured for 1 to 2 weeks each for cerebellar granule cells or skin quality Performed on neurons.   Glutamate was added to a glass micropipette (4-6 μM Clamp under pressure (2-6 psi) from the one with a large outlet tip) It poured into the cell body of the neuron (maintenance voltage -40 mV).   b) Single channel glutamate activation externally at 37 ° C for 30 minutes Recorded on membrane sections prepared from cerebellar granule cells pretreated with ND37. Glutame Place a micropipette (1 μM) filled with a tablet near the membrane part to Was used to add dropwise. Single channel currents Bertolini and Vicin i ("N-methyl in rat cortical neurons in culture with strychnine -Voltage-dependent inhibition of cationic channels activated by D-aspartate ", Mol. Pharmacol. 34: 98-103, 1988). Recorded according to the method listed.Registration in whole cells   Glutamate (50 μM), which activates the current flowing into cells, is applied to the cerebellum and cortex. Voltage-clamped on the cell body by pressure. These experiments are Mg++In the absence of As done, the response to glutamate is probably NMDA and non-NMDA It is mediated by glutamate receptors. 3 cerebellum and 5 cortex tones ND37 (37 μM) and glutamate (5 (0 μM) co-administration does not differ from controls (200 pA average at -50 mV voltage) It did not affect the control reaction.result   To determine the activity of ND37 on glutamate reaction, 10 different An experiment was conducted. In the cerebellar granule cell membrane preparation, high conductivity, glutamate-activated (5 The 0 pS) cation channel is dominant. 30 minutes with 20 μM ND37 Pretreatment of cells across the cells did not affect channel conductivity and the frequency of their opening (Table 6). Single-channel registration allows mechanical and conductive No change in electrical conductivity was observed after ND37 treatment. Simultaneous with ND37 (30 μM) The internal current activated by glutamate (50 μM), which is given to Those activated by the mate alone did not change.Table 6   Glutamate in cerebellar granule neurons and cortical neurons in the medium       Effect of ND37 on regulated cation channel activity Conclusion   ND, a compound that protects neurons from glutamate receptor-mediated toxicity 37 can be seen from the absence of effects of cationic glutamate stimulatory channels Thus, it inhibits the ionotropic glutamate receptor to produce this effect. I don't think it will happen.Example 57   The axonogenic activity of the novel compounds of the present invention is Of N-palmitoyl-neuraminic acid dimethylaminopropylamide, abbreviated as 5 It can be demonstrated by experiments performed with 2-ethylglycoside.Materials and methods Cell culture   C1300 mouse neuroblastoma cells, neuro-2a clone (American 10% beef from the Can Cell Type Culture Collection, Bethesda, MD) Neonatal serum (FCS, batch IPO2, Seromed), penicillin (100 Unit / mL, Irvine) and L-glutamine (2 mM, Sigma) 10000 cells / medium in medium containing Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) Cultured in wells. Cells were incubated at 37 ° C for 24 hours, media was removed and 3 Replaced with 50 μL of fresh medium plus test compound.Test compound and its dissolution   Compounds ND35 and ND37 are in dimethyl sulfoxide (1% DMSO) 1 × 10-2It was dissolved at a concentration of M. For other compounds, serial dilution (1 × 10-FiveFrom 1 × 10-FourM) was performed.The parameter   Axon activity (number of cells with axons, optical microscopy)   Incubate culture plate with test compound and phase contrast microscope (× 250 ×) Was analyzed using. 9 images of pre-fixed coordinate were selected and photographed. Next thin Those with the total number of vesicles and axons (twice the smallest cell diameter) were randomly counted. axis The percentage of cells with cords was calculated after counting at least 100 cells (Facci L. Neuroblastoma cells by exogenous ganglioside GM1 Promotion of neuritogenesis in J. Neurochem. Raven P Press, New York, pp. 299-305, 1984).result   The results obtained (Table 7) show that both derivatives ND35 and ND37 were in vitro. Induced uritogenesis. In particular, under the experimental conditions tested:   -New ritogenic effect is 5 × 10-FiveClear even at M (p <0.01) concentration And the highest effect (about 48% of cells with axons) is 1 x 10-FourAppeared at a concentration of M.Table 7   Of ND37 and ND37 in N2a neuroblastoma cells       New ritogenic effect Conclusion   The above results demonstrate the excellent pharmacological profile of the compounds of the present invention. That Antineuronal toxicity and regulatory effects on the extracellular levels of these excitatory neurotransmitter amino acids Is especially noteworthy.   Due to their anti-neuronal toxic activity, novel derivatives of neuraminic acid are excitatory It can be used for diseases associated with the excitotoxic effects of mino acids. These aminos Acids, such as glutamic acid and aspartic acid, can be used in these, for example, synapses. Aside from important functions such as elasticity and plasticity, neuronal evolution and / or Or involved in the etiogenesis and / or expression of various diseases associated with death Proved to be present. There are several causes of damage to neurons, but The dysfunction of URON is Ca++Activation of ion-dependent enzymes, Ca++Flow of ions And excites cellular cascades such as activation of the second transmitter and this Causes neuron death. Nervous system damage caused by excitatory amino acids is associated with ischemia, hypoxia, Ten Can, trauma, pressure, metabolic dysfunction, aging and toxin disease and Alzhai It is found in chronic neurodegenerative diseases such as Ma and Huntington's disease.   Modulatory effect of new derivatives on the process of release and / or uptake, as well as intracellular space Because of the increase in Has a therapeutic implication for pathological neuropsychiatric disorders derived from the imbalance of excitement The protective effect of the derivative of the present invention against the toxicity of the amino acid is the activity of glutamate receptors. The use of these compounds, as caused by sexualization, may interfere with other receptors that block these receptors. It does not have the defects of derivatives (Olney, JW, et al. Changes Induced by Cerebral Cortex Neurons by Insulin and Related Drugs, ”Sc ience) 224, 1360-1362, 1989. Olney, J. et al. W. Et al., "NMDA Antagonist Neurotoxicity: Mechanism and Prevention," Science, 2 54, pp. 1515-1518, 1991).   Finally, the novel compounds of the present invention, due to their neuritogenic effects, are Related to neurological function recovery in pathologies associated with neuronal damage such as transdisorder Is valuable in treatment.Pharmaceutical applications of the compounds of the invention   Among the objects of the invention are the novel compounds mentioned above, in particular the examples mentioned above. Of the above and also the pharmaceutical preparations having one or more as active ingredients Including.   These pharmaceutical preparations may be used orally, rectally, parenterally, topically or intradermally it can. Therefore, they are in solid or semi-solid form, such as pills, tablets, gelatin. It can be a soft capsule, capsule, soft gelatin suppository and the like. Parenteral use Suitable for intramuscular, subcutaneous or transdermal use or drip or intravenous injection It is possible to use different dosage forms, which are therefore solutions of the active ingredient, Or as a lyophilized powder of the active ingredient, sometimes an additive or pharmaceutically acceptable It can be added to a solvent and used for the above purpose, which is It can be prepared as a solution that is osmotic. Even for topical application Ointment for topical use, or can adopt a spray formulation such as nasal spray , Alternatively, plasters for transdermal administration can also be used.   The formulations of the present invention can be used in both humans and animals. Preferably, they are liquids, For sprays, ointments and creams, between about 0.01% and 10%, Activity between 1% and 100%, preferably between 5% and 50% for body formulation Contains ingredients.   The dose will vary according to the formulation, the intended effect and the route of administration. For therapeutic administration Alternatively, for prophylaxis by the parenteral route, the dose is predominantly per kg of body weight per day. Between 0.05 and 10 mg, especially 0.05 and 2 mg per kg body weight per day Change between   Since the present invention has been described above, the voice can vary in many ways. like that Changes should not be considered as departing from the essence and scope of the invention, as Such modifications are intended to be within the scope of the following claims if they are obvious to those skilled in the art. Has been done.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 マネブ，ハリ アメリカ合衆国ペンシルバニア15228、ピ ッツバーグ、クレセント・ドライブ２番 (72)発明者 トリマルコ，マルティノ イタリア国35100パドバ、ビア・デロルナ １／ビ番 (72)発明者 トッファーノ，ジーノ イタリア国パドバ、35036モンテグロッ ト・テルメ、ビア・デ・アミチス２番─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, HU, J P, KP, KR, LK, LU, MG, MN, MW, NL , NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US (72) Inventor Maneb, Hari             United States Pennsylvania 15228, Pi             Tsburg, Crescent Drive No. 2 (72) Inventor Trimarco, Martino             Via de Lorna, Padua, 35100, Italy             1 / bi number (72) Inventors Tofano and Gino             35036 Montegrog, Padova, Italy             To Terme, Via de Amitis No. 2

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ａｃは脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、脂環系またはヘテロ環系カルボン 酸のアシル残基を示す］ で示される化合物のカルボン酸アミド、その２−ヒドロカルビルーグリコシド、 該アミドのパーアシル化誘導体、酸性または塩基性官能基を持つ前記化合物の塩 基付加塩および前記化合物の酸付加塩から構成される群から選択される化合物。 ２．２位がα−配位である請求項１のカルボン酸アミド。 ３．２位がβ−配位である請求項１のカルボン酸アミド。 ４．該アシル基Ａｃが少なくとも４個で２４個を超えない炭素原子を持ち、非 置換酸または置換酸であって、ハロゲン原子、遊離、エステル化またはエーテル 化されたヒドロキシルまたはメルカプト基、遊離またはエステル化されたカルボ キシルまたはスルホン酸基、またはカルボキシルまたはスルホン酸基がアミドに 変換されているもの、および遊離またはアミノ基置換炭化水素基、および炭素原 子鎖中に−ＳＯ−、−ＳＯ2−またはフェニレン基を含む炭化水素基から構成さ れる群から選択される官能基１個から３個で置換されたものから誘導されるもの である請求項１〜３のいずれかのカルボン酸アミド。 ５．該ハロゲン原子がフッ素、塩素または臭素から構成される群から選択され るものである請求項４のカルボン酸アミド。 ６．該エステル化されたヒドロキシルまたはメルカプト基が８個を超えない炭 素原子を持つ脂肪族または芳香族酸から誘導されるものである請求項４のカルボ ン酸アミド。 ７．該エーテル化ヒドロキシまたはメルカプト基、または該エステル化カルボ キシルまたはスルホン酸基が、８個を超えない炭素原子を持つ脂肪族のアルコー ルから誘導されるか、ベンゼン環１個のみおよび炭素原子１個または２個のアル キレンを持つ芳香脂肪族アルコールから誘導されるものである請求項４のカルボ ン酸アミド。 ８．該アミノ基に置換している該炭化水素基が少なくとも８個を持つアルキル であるか、ベンゼン環１個および炭素原子１個または２個のアルキレンを持つア ラルキルである請求項４のカルボン酸アミド。 ９．該アシル基Ａｃが飽和である請求項４のカルボン酸アミド。 １０．該アシル基Ａｃが不飽和で、二重結合１個のみを含む請求項１〜９のい ずれかのカルボン酸アミド。 １１．該アシル基Ａｃが酪酸、バレリアン酸、カプロン酸、エナント酸、カプ リル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸 、２−プロリルバレリアン酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペン タデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン 酸およびリグノセリン酸から構成される群から選択される酸から誘導されるもの である請求項１〜４のいずれかのカルボン酸アミド。 １２．該アシル基Ａｃがレブリン酸、コハク酸、バリン、ロイシン、フェニル アラニン、トリプトファン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、メチオニン、リ ジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリンおよびヒドロキシプロリンから 構成される群から選択される酸から誘導されるものである請求項１〜４のいずれ かのカルボン酸アミド。 １３．該アシル基Ａｃがモノ−またはジクロロ酪酸、トリクロロ酪酸またはト リブロモ酪酸から誘導される請求項１〜４のいずれかのカルボン酸アミド。 １４．該アシル基Ａｃが１２個を超えないアミノ酸を持つ天然または合成ペプ チドから誘導される請求項１〜４のいずれかのカルボン酸アミド。 １５．該アシル基Ａｃが胸腺に含まれているペプチドから誘導される請求項１ 〜４のいずれかのカルボン酸アミド。 １６．該アシル基Ａｃがフェニル酢酸、桂皮酸、フェニルプロピオン酸または アトロパ酸から誘導される請求項１〜４のいずれかのカルボン酸アミド。 １７．該アシル基Ａｃが安息香酸およびそのメチル化同族体、サリチル酸、ア ントラニル酸、トリメトキシ安息香酸、フタル酸、テレフタル酸、ジフェニル− ｏ，ｏ’−ジカルボン酸、クロロ安息香酸、ワニリン酸、ベリアトリン酸または ピペロニル酸から誘導される請求項１〜４のいずれかのカルボン酸アミド。 １８．該アシル基Ａｃがニコチン酸、イソニコチン酸、シンコニニン酸、リゼ ルグ酸、イソリゼルグ酸、ジヒドロリゼルグ酸、２−ブロモリゼルグ酸、２−ブ ロモジヒドロリゼルグ酸、１−メチルリゼルグ酸、１−メチルジヒドロリゼルグ 酸、１−メチル−２−ブロモリゼルグ酸およびテオフィリン酢酸から構成される 群から選択されるヘテロ環系酸から誘導される請求項１〜４のいずれかのカルボ ン酸アミド。 １９．該アミド基が非置換アミド、−ＣＯＮＨ2であるか、または一級または 二級の脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、脂環系またはヘテロ環系アミンであって、 ２４個を超えない炭素原子を持つものから誘導される請求項１〜１８のいずれか のカルボン酸アミド。 ２０．該炭化水素残基が遊離、エステル化またはエーテル化されたヒドロキシ ルまたはメルカプト基、ハロゲン原子、遊離、エステル化またはアミド−修飾さ れたカルボキシルまたはスルホン酸基、遊離アミノ基および炭化水素基−置換ア ミノ基であって炭化水素鎖が−ＳＯ−または−ＳＯ2−を含むものから構成され る群から選択される基１個から３個により置換されている請求項１〜１９のいず れかのカルボン酸アミド。 ２１．該エステル化されたヒドロキシまたはメルカプト基が脂肪族または芳香 族の酸であって８個を超えない炭素原子を持つものから誘導される請求項２０の カルボン酸アミド。 ２２．該エステル化されたヒドロキシまたはメルカプト基、または該エステル 化したカルボキシルまたはスルホン酸基が８個を超えない炭素原子を持つ脂肪族 アルコールまたはベンゼン環１個のみと炭素原子１個または２個のアルキレンを 持つ芳香脂肪族アルコールから誘導される請求項２０のカルボン酸アミド。 ２３．該アミノ基に置換する該炭化水素基が８個を超えない炭素原子を持つア ルキルまたはベンゼン環１個のみと炭素原子１個または２個のアルキレンを持つ アラルキルである請求項２０のカルボン酸アミド。 ２４．該アミノ基が炭素原子１個と１２個の間を持つアルキル−またはジアル キルアミンから誘導される請求項１９のカルボン酸アミド。 ２５．該アミノ基が環を構成する炭素原子３個と６個の間を持つアルキレンア ミンから誘導される請求項１９のカルボン酸アミド。 ２６．該アミド基がメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキシル アミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジヘキシル アミン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼピンから誘導される請求項１９のカ ルボン酸アミド。 ２７．該アミド基が脂肪族ジアミンから誘導される請求項１９のカルボン酸ア ミド。 ２８．該ジアミンがエチレンジアミン、トリメチレンジアミン、テトラメチレ ンジアミン、ペンタメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ピペラジンお よびそのＣ1〜Ｃ4−アルキルを持つＮ−アルキルまたはＣ−アルキル誘導体から 構成される群から選択される請求項２７のカルボン酸アミド。 ２９．該アミド基がアミノエタノール、アミノプロパノール、メルカプトエチ ルアミン、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＣ1〜Ｃ4−アルキル化誘導体 から誘導される請求項１９のカルボン酸アミド。 ３０．該アミド基がバリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、 α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、グル タミン酸、プロリンおよびヒドロキシプロリンから構成される群から選択される アミノ酸から誘導される請求項１９のカルボン酸アミド。 ３１．該アミド基が１２個を超えない炭素原子を持つ天然または合成ペプチド から誘導される請求項１９のカルボン酸アミド。 ３２．該アミド基が胸腺に含まれるペプチドから誘導される請求項１９のカル ボン酸アミド。 ３３．該アミド基がホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン 、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、サイコシン、ジヒドロサイコシン 、ホスホリルコリンスフィンゴシン、ホスホリルコリン−ジヒドロスフィンゴシ ンおよびフィトスフィンゴシンから構成される群から選択されるアミンから誘導 される請求項１９のカルボン酸アミド。 ３４．該アミド基が非置換芳香環１個のみを持つ芳香族アミンまたはハロゲン 、ヒドロキシルまたはメトキシル基、カルボン酸またはスルホン酸基またはＣ1 〜Ｃ4−低級脂肪族炭化水素基から構成される群から選択される官能基１個から ３個で置換された芳香族アミンから誘導される請求項１９のカルボン酸アミド。 ３５．該アミド基がピリミジン塩基、プリン、エフェドリン、チラミンおよび アドレナリンから構成される群から選択されるヘテロ環アミンから誘導される請 求項１９のカルボン酸アミド。 ３６．該２−炭化水素化−グリコシドが１２個を超えない炭素原子を持つ脂肪 族アルコールから誘導される請求項１〜３５のいずれかのカルボン酸アミド。 ３７．該２−炭化水素化−グリコシドが非置換ベンゼン環１個のみを持つか、 または低級Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基１個〜３個で置換されたベンゼン環および脂肪 族鎖には４個を超えない炭素原子を持つ芳香脂肪族アルコールから誘導される請 求項１〜３５のいずれかのカルボン酸アミド。 ３８．該２−炭化水素化−グリコシドが脂環基１個のみを持ち、１４個を超え ない炭素原子を持つ脂環系アルコールまたは脂肪族−脂環系アルコールから誘導 される請求項１〜３５のいずれかのカルボン酸アミド。 ３９．該２−炭化水素化−グリコシドが１２個を超えない炭素原子を持ち、− ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から構成される群から選択されるヘテロ原子１個ま たは２個を含むヘテロ環１個のみを持つヘテロ環アルコールから誘導される請求 項１〜３５のいずれかのカルボン酸アミド。 ４０．該２−炭化水素化−グリコシドがコルチコステロイドのステロイドアル コールから誘導される請求項１〜３５のいずれかのカルボン酸アミド。 ４１．該パーアシル化誘導体において、アシル基が１０個を超えない炭素原子 を持つ脂肪族酸から誘導される請求項１〜４０のいずれかのカルボン酸アミド。 ４２．該パーアシル化誘導体において、アシル基がベンゼン環１個のみを持つ 芳香族酸から誘導される請求項１〜４１のいずれかのカルボン酸アミド。 ４３．Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸のβ−２−Ｏ−エチルグリコシド。 ４４．Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチル グリコシド。 ４５．Ｎ−アセチル−ノイラミン酸とアルギニンとのアミドのβ−２−Ｏ−エ チルグリコシド。 ４６．Ｎ−アセチルーノイラミン酸とアルギニンとのアミドのα−２−Ｏ−エ チルグリコシド。 ４７．Ｎ−パルミトイル−ノイラミン酸とＬ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン とのアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド。 ４８．Ｎ−アセチル−ノイラミン酸とＬ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとの アミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコシド。 ４９．Ｎ−アセチル−ノイラミン酸とＬ−アラニン−Ｄ−イソグルタミンとの アミドのα−２−Ｏ−エチルグリコシド。 ５０．Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのα−２− Ｏ−エチルグリコシド。 ５１．Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ブチルアミドのα−２−Ｏ−エチルグリコ シド。 ５２．Ｎ−アセチルーノイラミン酸ジメチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリ コシド。 ５３．Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ジメチルアミノプロピルアミドのβ−２− Ｏ−エチルグリコシド。 ５４．Ｎ−アセチルーノイラミン酸ベンジルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリ コシド、 ５５．Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ブチルアミドのβ−２−Ｏ−エチルグリコ シド。 ５６．Ｎ−アセチル−ノイラミン酸ブチルアミド。 ５７．次式： ［式中、Ａｃは脂肪族、芳香脂肪族、芳香族、脂環系またはヘテロ環系カルボン 酸のアシル基を示す］ で示される化合物のカルボン酸エステルから構成される群から選択される化合物 またはその炭化水素化−グリコシド、そのパーアシル化誘導体、およびその酸性 または塩基性官能基を持つものの塩基性または酸性付加塩。 ５８．段階的にアミド官能基、２−グリコシド基およびヒドロキシ基へのアシ ル基を導入することおよび塩を形成することを含む請求項１のＮ−アシルノイラ ミン酸のカルボン酸アミドの製造法。 ５９．Ｎ−アシルノイラミン酸または２−炭化水素化グリコシド誘導体のカル ボキシル基をアミド基に変換し、所望ならば、得られた化合物のヒドロキシ基を パーアシル化誘導体に変換するものである請求項５８の製法。 ６０．該ノイラミン酸のカルボキシル基を所期のアミドに変換し、時にはその 炭化水素化誘導体における２−ヒドロキシ基を所望の順序で変換し、および遊離 アミノ基を所期の酸でアシル化し、要すれば、遊離ヒドロキシ基をパーアシル化 する請求項５８の製法。 ６１．パーアシル化を工程のいずれかの段階で行う請求項６０の製法。 ６２．段階的にエステル官能基、および時にはＮ−アシル−ノイラミン酸に２ −グリコシド基、およびヒドロキシ基にアシル基を導入し、および時には該アミ ドの塩を形成することを含む請求項５７の該エステルまたはその誘導体を製造す る方法。 ６３．さらに中間体化合物から出発し、残余の段階を実施するか、またはいず れかの段階で工程を停止するか、または中間体を反応液内で製造することを含む 請求項５８または６２のいずれかの製法。 ６４．請求項１の化合物の医療的目的のための使用。 ６５．請求項１の化合物の中枢神経系疾病または障害の治療のための使用。 ６６．中枢神経系の該疾病または障害が虚血症、低酸素症、てんかん、外傷お よび圧迫症、代謝機能障害、加齢およびトキシン−感染症および神経変性的疾患 である請求項６５の使用。 ６７．活性成分としての請求項１の化合物および医薬的に許容しうる担体を含 む医薬的組成物。[Claims] 1. Formula I: [Wherein Ac represents an acyl residue of an aliphatic, araliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic carboxylic acid], a 2-carboxylic acid amide thereof, a 2-hydrocarbyl glycoside thereof, or an amide thereof. A compound selected from the group consisting of the peracylated derivative of, a base addition salt of the compound having an acidic or basic functional group, and an acid addition salt of the compound. The carboxylic acid amide according to claim 1, wherein the 2-position is α-coordinated. 3. The carboxylic acid amide according to claim 1, wherein the 2-position is β-coordinated. 4. The acyl group Ac has at least 4 and no more than 24 carbon atoms and is an unsubstituted or substituted acid, a halogen atom, a free, esterified or etherified hydroxyl or mercapto group, free or esterified. carboxyl or sulfonic acid group or the carboxyl or sulfonic group has been converted to an amide, and free or amino group-substituted hydrocarbon group, and -SO in the carbon atom chain, -, - SO 2 - or a phenylene group The carboxylic acid amide according to any one of claims 1 to 3, which is derived from one substituted with one to three functional groups selected from the group consisting of hydrocarbon groups containing. 5. A carboxylic acid amide according to claim 4, wherein said halogen atom is selected from the group consisting of fluorine, chlorine or bromine. 6. The carboxylic acid amide according to claim 4, wherein the esterified hydroxyl or mercapto group is derived from an aliphatic or aromatic acid having not more than 8 carbon atoms. 7. The etherified hydroxy or mercapto group or the esterified carboxyl or sulfonic acid group is derived from an aliphatic alcohol having not more than 8 carbon atoms, or has only one benzene ring and one or two carbon atoms. A carboxylic acid amide according to claim 4, which is derived from an araliphatic alcohol having 1 alkylene. 8. The carboxylic acid amide according to claim 4, wherein the hydrocarbon group substituting the amino group is alkyl having at least 8 or aralkyl having 1 benzene ring and alkylene having 1 or 2 carbon atoms. 9. The carboxylic acid amide according to claim 4, wherein the acyl group Ac is saturated. 10. The carboxylic acid amide according to any one of claims 1 to 9, wherein the acyl group Ac is unsaturated and contains only one double bond. 11. The acyl group Ac is butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, di-tert-butylacetic acid, 2-prolylvaleric acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid. 5. A carboxylic acid amide according to any one of claims 1 to 4, which is derived from an acid selected from the group consisting of, pentadecyl acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid and lignoceric acid. . 12. The acyl group Ac is selected from the group consisting of levulinic acid, succinic acid, valine, leucine, phenylalanine, tryptophan, α-aminobutyric acid, β-aminobutyric acid, methionine, lysine, aspartic acid, glutamic acid, proline and hydroxyproline. The carboxylic acid amide according to any one of claims 1 to 4, which is derived from an acid. 13. The carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 4, wherein the acyl group Ac is derived from mono- or dichlorobutyric acid, trichlorobutyric acid or tribromobutyric acid. 14. The carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 4, wherein said acyl group Ac is derived from a natural or synthetic peptide having no more than 12 amino acids. 15. The carboxylic acid amide according to claim 1, wherein the acyl group Ac is derived from a peptide contained in the thymus. 16. The carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 4, wherein the acyl group Ac is derived from phenylacetic acid, cinnamic acid, phenylpropionic acid or atropic acid. 17． The acyl group Ac is benzoic acid and its methylated homolog, salicylic acid, anthranilic acid, trimethoxybenzoic acid, phthalic acid, terephthalic acid, diphenyl-o, o′-dicarboxylic acid, chlorobenzoic acid, vanillic acid, beliatrinic acid or piperonyl. The carboxylic acid amide according to claim 1, which is derived from an acid. 18. The acyl group Ac is nicotinic acid, isonicotinic acid, cinchoninic acid, lysergic acid, isolysergic acid, dihydrolysergic acid, 2-bromolysergic acid, 2-bromodihydrolysergic acid, 1-methyllysergic acid, 1-methyldihydrolysergic acid. Carboxylic amide according to any of claims 1 to 4, which is derived from a heterocyclic acid selected from the group consisting of, 1-methyl-2-bromolysergic acid and theophylline acetic acid. 19. The amide group is unsubstituted amide, or a -CONH 2, or a primary or secondary aliphatic, aromatic, araliphatic, an alicyclic system or heterocyclic amines, carbon atoms not exceeding 24 A carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 18 derived from 20. The hydrocarbon residue is a free or esterified or etherified hydroxyl or mercapto group, a halogen atom, a free, esterified or amide-modified carboxyl or sulfonic acid group, a free amino group and a hydrocarbon group-substituted amino group. in a hydrocarbon chain -SO- or -SO 2 - one of the carboxylic acid amide according to claim 1 to 19 substituted by three from group 1 are selected from the group consisting of those comprising . 21. 21. The carboxylic acid amide of claim 20, wherein the esterified hydroxy or mercapto group is derived from an aliphatic or aromatic acid having no more than 8 carbon atoms. 22. The esterified hydroxy or mercapto group, or the esterified carboxyl or sulfonic acid group has only one aliphatic alcohol or a benzene ring having not more than 8 carbon atoms and an alkylene having 1 or 2 carbon atoms. 21. The carboxylic acid amide of claim 20 derived from an araliphatic alcohol having. 23. 21. The carboxylic acid amide according to claim 20, wherein the hydrocarbon group substituting the amino group is an alkyl having not more than 8 carbon atoms or an aralkyl having only one benzene ring and one or two alkylene. 24. 20. The carboxylic acid amide of claim 19 wherein said amino group is derived from an alkyl- or dialkylamine having between 1 and 12 carbon atoms. 25. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein said amino group is derived from an alkyleneamine having between 3 and 6 ring-constituting carbon atoms. 26. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein said amide group is derived from methylamine, ethylamine, propylamine, hexylamine, diethylamine, dimethylamine, diisopropylamine, dihexylamine, pyrrolidine, piperidine or azepine. 27. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein the amide group is derived from an aliphatic diamine. 28. The diamine is selected from the group consisting of ethylenediamine, trimethylenediamine, tetramethylenediamine, pentamethylenediamine, hexamethylenediamine, piperazine and its C 1 -C 4 -alkyl bearing N-alkyl or C-alkyl derivatives. The carboxylic acid amide of claim 27. 29. The amide group is aminoethanol, aminopropanol, mercaptoethylamine, morpholine, thiomorpholine and its C 1 -C 4 - carboxylic acid amide according to claim 19 which is derived from alkylated derivatives. 30. The amide group is derived from an amino acid selected from the group consisting of valine, leucine, phenylalanine, tryptophan, α-aminobutyric acid, β-aminobutyric acid, methionine, lysine, aspartic acid, glutamic acid, proline and hydroxyproline. A carboxylic acid amide according to item 19. 31. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein said amide group is derived from a natural or synthetic peptide having no more than 12 carbon atoms. 32. 20. The carboxylic acid amide of claim 19, wherein said amide group is derived from a peptide contained in the thymus. 33. 20. The amide group of claim 19 wherein said amide group is derived from an amine selected from the group consisting of phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, sphingosine, dihydrosphingosine, psychosine, dihydropsychosine, phosphorylcholine sphingosine, phosphorylcholine-dihydrosphingosine and phytosphingosine. Carboxylic amide. 34. The amide group is selected from the group consisting of aromatic amines having only one unsubstituted aromatic ring or halogen, hydroxyl or methoxyl groups, carboxylic acid or sulfonic acid groups or C 1 -C 4 -lower aliphatic hydrocarbon groups. 20. The carboxylic acid amide of claim 19 derived from an aromatic amine substituted with 1 to 3 functional groups represented. 35. 20. The carboxylic acid amide of claim 19 wherein said amide group is derived from a heterocyclic amine selected from the group consisting of pyrimidine bases, purines, ephedrines, tyramines and adrenalines. 36. 36. The carboxylic acid amide of any of claims 1-35, wherein the 2-hydrocarbonated-glycoside is derived from an aliphatic alcohol having no more than 12 carbon atoms. 37. The 2-hydrocarbonated-glycoside has only one unsubstituted benzene ring, or the benzene ring and the aliphatic chain substituted with 1 to 3 lower C 1 -C 4 -alkyl groups have 4 rings. 36. The carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 35, which is derived from an araliphatic alcohol having carbon atoms not exceeding. 38. 36. Any of claims 1-35, wherein the 2-hydrocarbonated-glycoside has only one alicyclic group and is derived from an alicyclic alcohol or an aliphatic-alicyclic alcohol having not more than 14 carbon atoms. That carboxylic acid amide. 39. A heterocycle in which the 2-hydrocarbonated-glycoside has not more than 12 carbon atoms and contains 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of -NH-, -O- and -S-. 36. A carboxylic acid amide according to any of claims 1 to 35 derived from a heterocyclic alcohol having only one. 40. 36. The carboxylic acid amide of any of claims 1-35, wherein the 2-hydrocarbonated-glycoside is derived from a corticosteroid steroid alcohol. 41. 41. The carboxylic acid amide of any of claims 1-40, wherein in the peracylated derivative, the acyl group is derived from an aliphatic acid having no more than 10 carbon atoms. 42. 42. The carboxamide according to any one of claims 1 to 41, wherein in the peracylated derivative, the acyl group is derived from an aromatic acid having only one benzene ring. 43. Β-2-O-ethyl glycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid. 44. Β-2-O-ethyl glycoside of N-palmitoyl-neuraminic acid dimethylamide. 45. Β-2-O-ethyl glycoside of the amide of N-acetyl-neuraminic acid and arginine. 46. Α-2-O-ethyl glycoside of an amide of N-acetyl-neuraminic acid and arginine. 47. Β-2-O-ethyl glycoside of the amide of N-palmitoyl-neuraminic acid and L-alanine-D-isoglutamine. 48. Β-2-O-ethyl glycoside of the amide of N-acetyl-neuraminic acid and L-alanine-D-isoglutamine. 49. Α-2-O-ethyl glycoside of the amide of N-acetyl-neuraminic acid and L-alanine-D-isoglutamine. 50. Α-2-O-ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid dimethylaminopropylamide. 51. Α-2-O-ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid butyramide. 52. Β-2-O-ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid dimethylamide. 53. Β-2-O-ethylglycoside of N-acetyl-neuraminic acid dimethylaminopropylamide. 54. [Beta] -2-O-Ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid benzylamide, 55. Β-2-O-ethyl glycoside of N-acetyl-neuraminic acid butyramide. 56. N-acetyl-neuraminic acid butyramide. 57. The following formula: [Wherein Ac represents an acyl group of an aliphatic, araliphatic, aromatic, alicyclic or heterocyclic carboxylic acid], or a compound selected from the group consisting of carboxylic acid esters of the compounds represented by: Basic or acidic addition salts of its hydrocarbonated-glycosides, its peracylated derivatives, and those with its acidic or basic functional groups. 58. The method for producing a carboxylic acid amide of N-acylneuraminic acid according to claim 1, which comprises stepwise introducing an acyl group to an amide functional group, a 2-glycoside group and a hydroxy group and forming a salt. 59. 59. The process according to claim 58, wherein the carboxyl group of the N-acylneuraminic acid or 2-hydrocarbonated glycoside derivative is converted into an amide group and, if desired, the hydroxy group of the resulting compound is converted into a peracylated derivative. 60. Converting the carboxyl group of the neuraminic acid to the desired amide, sometimes converting the 2-hydroxy group in the hydrocarbonated derivative in the desired order, and acylating the free amino group with the desired acid, if desired. 59. The method according to claim 58, wherein the free hydroxy group is peracylated. 61. 61. The method of claim 60, wherein the peracylation is performed at any stage of the process. 62. 58. The ester of claim 57, which comprises stepwise introducing an ester functional group, and sometimes an N-acyl-neuraminic acid 2-glycoside group, and an acyl group at the hydroxy group, and sometimes forming a salt of the amide. A method for producing the derivative. 63. 63. Any of claims 58 or 62, further comprising starting from an intermediate compound, performing the remaining steps, or stopping the process at any step, or preparing the intermediate in the reaction. Manufacturing method. 64. Use of the compound of claim 1 for medical purposes. 65. Use of the compound of claim 1 for the treatment of central nervous system diseases or disorders. 66. 66. The use according to claim 65, wherein said central nervous system disease or disorder is ischemia, hypoxia, epilepsy, trauma and pressure, metabolic dysfunction, aging and toxin-infection and neurodegenerative diseases. 67. A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
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