JPH08509465A - ホルモンの肺内送達 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬学的に活性であるホルモン配合物（４）の肺内送達によって、ヒトの患者を治療する方法が提供される。該配合物は、患者の吸気流を解析する手段（２２）から得られた情報に応答して、そして聴取できるか、または視認できる信号が患者に送られた後に、測定された量の薬物を患者の吸気流路内に自動的に放出する手段（７）を含む、手で支えられる自給式の、携帯できる装置から自動的に放出される。測定された吸入像に応答しての自動的放出を与えることによって、再現できる投与が得られる。ホルモン配合物の過剰投与は、過剰投与を避けるように設計された、予めプログラムされたマイクロプロセッサを備えることによって、避けられる。

Description

【発明の詳細な説明】 ホルモンの肺内送達 発明の分野 本発明は、一般的には、内分泌療法のためにペプチドを投与する方法に関する 。より詳しくは、本発明は、制御された量のホルモンを患者の呼吸サイクルの最 適点で該患者に自動的に放出し、その後、薬物送達（drug delivery）の時刻お よび量を記録することができる、手で支えられる自給式装置からのホルモン薬の 肺内送達に関する。発明の背景 各種の治療法の適用のために、強力なペプチドホルモンが利用できる。例えば 、ロイプロリド（leuprolide）は、子宮内膜症や疲慧癌の治療に役立つＧｎＲＨ 超作用薬である。ロイプロリドは、乳癌の管理や早発青春期の治療の分野にも潜 在的な用途を有する。カルシトニンは、代謝を増進し、加齢の一般的な併発症で ある骨粗髭症の管理に役立ち得る。 内分泌系の状態または疾患を治療するには、強力なペプチドホルモンを含有す る製剤配合物を、注射で投与するのが代表的である。胃は強い酸性環境を与える ことから、ペプチドの経口製剤は、胃の環境中では不安定であり、容易に加水分 解される。現在、利用できる治療用ペプチド剤の経口製剤は皆無である。 カルシトニンおよびロイプロリドは、双方とも経鼻投与することができる［Ri zzatoら、Curr．Ther．Res.、第45巻、761〜766ページ（1989年）を参照された い］。両薬とも、エアゾル剤噴霧装置から鼻内に導入されたときに、血中レベル を達成する。しかし、Adjeiらによる実験は、鼻内投与されたときのロイプロリ ドの生物学的利用能は、比較的低いことを示した［AdjeiおよびGarren、Pharmac eutical Research 、第７巻、第６号（1990年）］。 ロイプロリドの生物学的利用能の増大は、薬物を肺内に投与することによって 達成することができる。ロイプロリドの肺内投与は、この薬物の非侵襲性投与の 効果的な手段であることが示されている［AdjeiおよびGarren、Pharmaceutical Research 、第７巻、第６号（1990年）］。ロイプロリド及びその他のペプチド薬 の肺内投与は、肺組織が与える、薬物吸収に利用できる広大な表面積を利用する という利点を更に有する。この広大な表面積は、比較的少量の薬物が、肺実質組 織の１cm²ごとに接触することを意味する。このことは、薬物や薬物配合物によ る組織の刺激の可能性を少なくする。局所刺激は、インシュリンの経鼻送達で認 められ、この薬物の経鼻製剤の商業化に対する問題点となっている。 ペプチドホルモンについては、それらが直ちには明示されない効果について非 常に強力であることが問題点である。例えば、疲態癌に対するロイプロリドによ る治療法は、一般に、いかなる急性の臨床効果も生じない。同様に、カルシトニ ンによる骨粗厭症の予防は、患者に認識できるいかなる急性の徴候も生じないで あろう。したがって、これらの薬物の各投与分の投与は、信頼でき、かつ再現可 能でなければならない。加えて、治療上の失敗を避けるには、処方された投与規 定に対する患者の厳守を注意深く追跡することによる、注意深い追従的な監視が 重要である。 さらに、これらの薬物は強力な治療剤であるため、過剰投与を避けるよう注意 しなければならない。 通院患者による薬物の肺内投与のための最も好都合な形態は、計量済み投与分 吸入器の使用による。計量済み投与分吸入器装置は、患者が吸気の際に該装置を 手動で作動するときに、薬物の計量済み巨丸薬の自己投与を可能にする。しかし 、そのような装置は、肺内への薬物の効果的な沈着を促進するには、適正な吸気 操作で用いなければならない。正しい吸気操作の実施に加えて、患者は、吸気サ イクルの適切な部分の間に計量済み投与分吸入器を自身で作動しなければならな い。更に、そのような装置を用いると、薬物を適正に、または不適正に投与した ことは、患者にとって一般的に自明であるとは限らない。即座の臨床効果のない これらの薬物については、患者は、計量済み投与分吸入器を容易に誤用し、本人 は処方通りに薬物を正しく自己投与しているとの誤った印象のもとに置かれるこ とがある。同様に、患者は、実際にはこれらの操作を適正に実施し、適切な量の 薬物を受容したときに、計量済み投与分吸入器の作動の際に正しくない吸入操作 を実 施したとの誤った印象のもとに置かれる可能性がある。 計量済み投与分吸入器の薬物を、呼吸で作動されるようにして肺内に送達する 装置が存在する。しかし、そのような装置は、装置を起動するのに用いられる吸 気息の特性を監視しない。したがって、装置を作動するのに、最適に達しない吸 気操作（例えば、高過ぎる吸気率での操作）を用い、肺内への薬物の、最適に達 しない沈着パターンを形成する結果、治療に達しない血中レベルの治療剤が送達 されることもあるであろう。 計量済み投与分吸入器を用いると、投与事象は、患者が手動で記録しなければ ならない。多くの強力な治療用ホルモンペプチド薬は、１日に１回のみ与えられ るにすぎない。患者が、処方された日次投与分を摂取することを記憶し、該投与 分はその日の正しい時刻に摂取されることが重要である。その上、患者が、処方 された１日あたりの投与分の数を越えて摂取しないことが重要である。強力な治 療用ホルモン薬の送達の時間的調節は、これらの薬物は、その望ましい効果を生 じるためには患者の生理的状態の時間生物学と密接に作用し合うことから、決定 的に重要である。 標準的な計量済み投与分吸入器を用いると、患者は、各投与分の投与時刻を手 動で記録しなければならない。加えて、患者は、薬物を自己投与する時刻を記憶 しなければならない。計量済み投与分吸入器による薬物送達の事象を自動的に記 録するための装置が存在する。しかし、そのような装置は、装置を発射させる時 点での吸気流の存在は記録しない。これは、従順でない患者は、計量済み投与分 吸入器を空中に発射させ、有効な薬物投与事象を自給式記録手段に記録させ得る ことを意味する。加えて、患者は、不適切な吸気操作で薬物を自己投与し、有効 な薬物投与事象を装置によって記録させることもできるであろう。これは、患者 が、実際には、投与事象ごとに不適切な量の薬物を受容していたときも従順であ ったことを医師に想定させることになるであろう。発明の概要 薬学的に活性であるホルモン配合物の肺内送達によって、人間の患者を治療す る方法が提供される。この配合物は、患者の吸気流を解析する手段から得られた 情報に応じて、測定された量の薬物を患者の吸気流路内に自動的に放出する手段 を含む、手で支えられる自給式の携帯用装置から自動的に放出される。測定され た吸入像に応じて自動的な放出を与えることによって、再現可能な投与が得られ る。過剰投与を避けるよう設計された、予めプログラムされたマイクロプロセッ サを与えることによって、ホルモン配合物の過剰投与が回避される。 薬学的に活性であるホルモン配合物の、安全かつ効果的な方式でのエアゾル化 された送達の方法を記述することが、本発明の目的である。 本発明の利点は、上記送達の方法が通院患者に用い得ることである。 ホルモン配合物のエアゾル化された送達に用いられる装置が、送達された配合 物の時刻および量を記録することは、本発明の特徴である。 本発明のもう一つの利点は、ホルモン配合物の送達に用いられる装置は、予定 された各投与事象のとき、聴取できる、および／または視覚的な信号を発するタ イマを含むことである。 本発明の更にもう一つの利点は、該方法は、ホルモン配合物を投与しつつ、同 時に、各投与事象での患者の吸気流像の質に対応する指標を維持することを含む ことである。 本発明のもう一つの特徴は、この送達方法を実施するときは、各投与事象の日 付けおよび時刻の記録が、薬物を送達する一元的装置内に電子的かつ自動的に生 成されることである。 本発明のもう一つの利点は、１回分の用量が投与された日付けおよび／または 時刻を詳細に患者に示す視覚的に表示されたカレンダーを、装置が与えることで ある。 本発明のもう一つの特徴は、薬物を投与する装置が、治療しようとする特定の 欠乏に対して処方されたより多い投与量の投与を防ぐようプログラムされたマイ クロプロセッサを含むことである。 本発明のもう一つの利点は、送達／記録装置からの情報を、患者の従順性の完 全な履歴を判定するために検査できる印刷出力装置へと伝えることによって、治 療する医師が、より良好な治療プロトコルを開発できることである。 本発明のもう一つの目的は、患者の呼吸パターンを解析して、送達以前に呼吸 率を決定するばかりでなく、呼吸流像の特性を決定して、エアゾル化されたホル モンの送達のための呼吸サイクル中の最適点を決定することもできる装置を提供 することである。 もう一つの利点は、記載された方法は、再現性が治療の決定的に重要な部分で あって、それがホルモンの各投与分に同じ臨床的効果を保有させる、ロイプロリ ドのようなホルモンの再現できる送達を提供することである。 本発明のこれらおよびその他の目的、利点ならびに特徴は、同様の参照番号が 同様の構成要素を一貫して表す図面と併せて本明細書の開示を読めば、当業者に は明白になるであろう。図面の簡単な説明 図１は、薬物送達装置の断面図である。 図２は、薬物送達装置の更に好適な実施態様の断面図である。好適な態様の詳細な説明 内分泌療法の本発明の方法および装置、ならびにそのようなものに関連して用 いられる配合物を説明する前に、本発明は、記載された特定の方法体系、装置お よび配合物に限定されないことを理解しなければならないが、それは、そのよう な方法、装置および配合物は、当然、変更できるからである。ここで用いられる 用語体系は、特定の実施態様の記載のみを目的とするにすぎず、添付の請求の範 囲によってのみ限定されるにすぎない本発明の範囲を限定することを意図するも のではないことも理解しなければならない。 ここで、および添付の請求の範囲で用いられる限りで、単数形の冠詞「ａ」、 「an」および「the」は、文脈が明確に別途指定しない限り、複数の言及の対象 を包含することに留意しなければならない。したがって、例えば、「配合物」へ の言及は、異なる配合物の混合物を包含し、「エアゾル化された化合物」への言 及は、複数のそのような化合物を包含し、「治療のその方法」への言及は、当業 者には公知の同等の段階や方法への言及を包含する。 特に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術用語や学術用語は 、 本発明が属する当業界の通常の技量を有する者に共通して理解されるのと同じ意 味を有する。本発明の実施または試験には、本明細書に記載されたものと類似ま たは同等のいかなる方法や材料を用いることもできるか、好適な方法および材料 をここで説明する。本明細書において言及されるすべての出版物は、それに関連 して引用された特定の情報を記載かつ開示するための参照文献によって、本明細 書に組み込まれる。 「ホルモン」、「ホルモン薬」、「薬学的に活性であるホルモン配合物」およ び「内分泌療法に用いられるペプチド」という用語は、本明細書では互換できる ように用いられる。ホルモン薬は、薬学的に有効な配合物として調製されたペプ チドであり、内分泌療法に役立つ。詳しくは、ホルモン薬は、患者の内分泌系の 挙動を外部から変更するのに役立つ。有用なホルモン薬は、表１に列挙されたも のを包含し、５０未満の、より好ましくは２７未満のアミノ酸を有するペプチド が、一般に比較的小さいそれらの大きさのために好ましいことが注目されている 。特に有用なホルモン薬は、ロイプロリドおよびカルシトニン、ならびにナファ レリン（nafarelin）を包含する。 「投与事象」という用語は、それを必要とする患者へのホルモン薬の、肺内の 投与経路による投与を意味すると解釈すべきであり、それは、ホルモン薬投薬装 置からのホルモン薬配合物の、１５分以内の、好ましくは１０分以内の、より好 ましくは５分以内の時間にわたる１回またはそれ以上の放出を包含してよく、こ の時間内に、複数回の吸入が患者によって実施され、複数投与分のホルモン薬が 放出かつ吸入される。投与事象は、装置からの約１０μg〜約１００mgのホルモ ン薬の放出を含んでよい1回の投与事象で、約１μg〜約１０mgの量のホルモン薬 の患者への投与を含むことになる。 「監視事象」という用語は、「投与事象」に先立って発生する事象を意味する と解釈すべきであり、それによって、弁の弛緩を可能にする結果、患者にホルモ ン薬が送達できる、最適の吸気流量および累積体積を決定するために、患者の吸 入の吸気流が測定される。「監視事象」は、各投与事象ごとに同一量のホルモン 薬を患者に反復的に送達できる可能性を最適化するよう、各「投与事象」の前に 実施するのが好ましい。 「吸気流」という用語は、所定の地点を通過する空気の速度とともに、その地 点を通過する空気の体積に基づいて算出し、流量データの積分に基づき、かつ大 気圧、および約１８〜約３０℃の範囲の温度を想定して、体積を算出した空気流 の値を意味すると解釈すべきである。 「吸気流像」という用語は、吸気流量および累積体積を測定する１回またはそ れ以上の監視事象の際に算出されたデータを意味すると解釈すべきであって、そ れは、患者の呼吸サイクル内の、ホルモン薬を患者に放出するのに最適な点を決 定するのに用い得る。ホルモン薬の放出に最適な呼吸サイクル内の点は、サイク ル内の、ホルモン薬の最大の送達を招く可能性がある点ではなく、むしろ、サイ クル内の、装置からのホルモン薬の放出ごとに、患者への同一量のホルモン薬の 送達を招く可能性が最も高い点に基づいて算出されることが強調される。全般的な方法体系 制御された、反復できる方式での患者へのホルモン薬の肺内送達である。本発 明の装置は、好結果を招く内分泌療法に必要な、制御された、反復できる投与手 順を達成することを可能にする多くの特徴を与える。具体的には、装置は、患者 が物理的圧力を印加することによって、ボタンを押すことも、弁を弛めることも ないという意味で、患者によって直接には起動されない。見方を変えれば、本発 明の装置は、ホルモン薬を放出する弁が、吸気流を測定する空気流量監視装置の ような監視装置からデータを受けると信号を送るようプログラムされた、マイク ロプロセッサからの信号の受容に際して、自動的に開かれるようにする。 本発明の送達装置の重要な特徴は、該装置か、監視事象と投与事象の双方に関 する特定の情報を記録し、患者の治療を最適化するために各種の変化に反応する ようプログラムできることである。具体的には、装置は、投与に関する、より高 い反復可能性を与えることを可能にする患者の吸気流像を発現するために、監視 事象を記録できる能力を有する。更に、該装置は、各投与事象ごとに放出された 時刻、およびホルモン薬の量を具体的に記録する。薬物放出の日の日付けおよび 時刻が記録される。該装置は、視覚的および聴覚的発信手段を備えている。聴覚 的手段は、投与事象へと続くことになる監視事象を患者がいつ開始すべきかの聴 覚的信号を送るようプログラムされている。視覚的表示機構は、「監視事象を実 行せよ」や「投与事象を進行せよ」などの指示を患者に与えることのような特定 の情報を表示する。更に、視覚的表示機構は、日付けの暦（カレンダー）を表示 し、所定の田こいつ投与を実施するかについて暦に詳細に表示するであろう。上 記により、患者は、所定のいかなる日にもホルモン薬を投与したか否かを、視覚 的検査によって迅速に判定できる。自然なホルモンの放出（したがってホルモン の投与も）は患者の時間生物学に密接に関連するため、毎日同時刻に薬を投与す ることが重要である。 該装置を用いる患者は、マウスピースから空気を引き入れ、患者の吸気率、お よび算出された吸気量は、監視事象の際に１回またはそれ以上測定されるが、こ れが、１投与分のホルモン薬の放出のための１吸入サイクルでの最適点を決定す る。吸気流は、一定の患者に関する吸気流像を発現するために、該患者に関する １回またはそれ以上の監視事象の際に測定かつ記録される。記録された情報は、 患者の吸気サイクル内のホルモン薬の放出に好ましい点を推定するために、マイ クロプロセッサによって解析されるが、この好ましい時点は、再現できる送達事 象を招く可能性が最も高い点に基づいて算出される。 流速監視装置は、情報を継続的にマイクロプロセッサに送り、呼吸サイクル中 の最適点に達したことをマイクロプロセッサが決定すると、マイクロプロセッサ は弁の開口を作動させて、ホルモン薬の放出を可能にする。上記により、薬物は 、薬物送達の再現性、および薬物の末梢沈着を最大化するために特定して選ばれ る、特定の患者の吸気流像での予めプログラムされた個所で常に送達される。本 発明の装置は、薬物送達の有効性を向上させるために用いることができ、かつ実 際に向上させることが指摘される。しかし、これは決定的に重要な特徴ではない 。決定的に重要な特徴は、呼吸サイクルの特定の点での厳密に制御された量の薬 物の放出の、個別的な各患者の肺への制御され、かつ、反復できる量の薬物の送 達を保証するような再現性である。 ホルモン薬の放出に最適な流量および時間を算出するために頻繁な監視事象と 組み合わせた弁弛緩の自動的制御の併用は、患者にホルモン薬を送達する反復で きる手段の提供を結合する。弁は、自動的に弛められ、手動では弛められないた め、その都度の同じ時間量で、またはその特定の投与事象て望まれる予めプログ ラムされた測定された量の時間の間、予測できるように、かつ反復的に開かれる ことができる。投与事象は、好ましくは監視事象の後になるため、放出されたホ ルモン薬の量および/または放出の吸気サイクル中の点は、患者の特定の状態に 基づいて再調整することができる。例えば、患者の静止時の呼吸パターンが、例 えば運動後に変化するならば、そのようなことは、マイクロプロセッサによって 監視事象の際に斟酌され、これが各投与事象ごとの患者への同量のホルモン薬の 投与を与えるよう算出された方式で、ホルモン薬の量および／または放出点を再 調整することになる。 肺内経路を通じて送達される薬物の揮発性噴射剤配合物の量を厳密に制御でき る能力は、より少ない投与量の噴射剤／薬物配合物を弁の弛緩ごとに、および投 与事象ごとに送達することによって向上させ得ることが見出されている。患者に 送達されるホルモン薬の量という形での反復可能性は、患者による円滑で正常な 吸入の際にホルモン薬が送達されるときに向上する。一定程度までは、円滑な吸 入に備える能力は、より大量のホルモン薬と比較した場合、より少量のホルモン 薬が放出されたときに高められる。したがって、本発明の重要な一面は、患者が １回の吸入される呼吸を継続している間に、エアゾル化されたホルモン薬を一連 の中断されたバーストで患者に送達し、各バーストは、患者が最適の吸気流を維 持している間に送達されることである。 ホルモン薬の放出の短時間のバーストは、２回またはそれ以上のバーストとし て得ることができるが、好ましくは、３または４回のバーストである。弁を開く 時間の量は、一般的には約０．０５〜１秒の範囲内であるが、より好ましくは０ ．１〜０．２５秒である。ホルモン薬を一連の短時間のバーストで放出しようと するときは、弁は、閉じる時間より実質的に短い時間開くのが好ましい。例えば 、弁は約０．１秒間開き、約０．５秒間閉じ、その後もう一度０．１秒間開き、 更にもう一度０．５秒間閉じ、このパターンを複数回反復してよいであろう。反 復可能性や投与性は、３回の閉鎖によって分離されて弁が４回開かれることを各 バーストが可能にする、４回のバーストを与えることによって向上させることが でき、ここで、閉じる時間の量は、各開閉事象について開く時間の量より２〜８ 倍長い。特に好ましい反復可能性は、４回のバーストを可能にすることによって 得 ることができ、ここで、弁は、約０．０１５秒間開かれた後に約０．１秒間閉じ 、このパターンを、３回の閉鎖で分離される４回の開放について反復する。 患者に送達されるホルモン薬の量は、送達しようとする特定の薬物に大きく依 存して変化するであろう。本発明によれば、広範囲に異なるホルモン薬を送達す ることが可能である。薬物は、肺の膜を通過しなければならず、そのようなもの として、大きさが、好ましくは５０のアミノ酸より、より好ましくは２７のアミ ノ酸より小型である。最も好ましい薬物は、ロイプロリドやカルシトニンを包含 する。ホルモン薬は、一般的には、約１０〜１００μｇの範囲の量で患者に投与 される。有用なホルモンを下記の表１に列挙する。 これらの投与量は、肺内送達という方法体系を用いるとき、送達の効率は約１ ０％であり、装置の効率を斟酌するために、放出される量を補正しなければなら ないとの仮定に基づく。装置から実際に放出されるホルモン薬の量と、患者に実 際に送達されるホルモン薬の量との間の差は、多数の因子のために変動する。一 般に、本装置は約２０％の効率であるが、この効率は、１０％もの低さにも、５ ０％の高さにもなることができ、１０％という少量の放出されたホルモン薬が患 者の循環系に実際に到達するにすぎない可能性があり、５０％という多量が送達 され得るであろうことを意味する。送達の効率は、患者ごとに多少とも変動し、 装置をホルモン薬の放出のためにプログラムするときは、これを斟酌しなければ ならない。一般に、慣用の計量済み投与分吸入装置は約１０％の効率である。 本発明の吸入装置を用いてホルモン薬を投与するとき、投与事象全体は、１μ ｇ〜１００mgのいずれの投与を含むこともできるが、より好ましくは、約１０μ ｇ〜１０mgの投与を含む。送達され得るであろう量の大きな変動は、異なる薬物 は、非常に異なる効力を有し、送達される薬物の効率の面で非常に変動する装置 から送達される可能性があるという事実に起因する。投与事象全体は、それぞれ 装置からのホルモン薬の複数回のバーストが与えられる数回の吸入を含んでよい 。例えば、１回の吸入あたり約１mgのホルモン薬、または、１回の吸入につき３ 回のバーストが送達されて、１回のバーストあたり０．３３mgのホルモン薬を患 者に送達するのに充分なホルモン薬を放出するよう、装置をプログラムすること ができる。１０mgを送達しようとするならば、この１０mgは、１０回の異なる吸 入の際に３３回のバーストを放出することによって送達される。そのような投与 事象は、１０mgのホルモン薬を送達するのに約１〜２分を要するはずである。各 バーストごとに、そして各吸入ごとに少量が送達されるにすぎないことから、一 定の吸入またはバーストでホルモン薬を送達することが完全に失敗することさえ 、非常に重大ではなく、投与事象の再現性をひどく妨げることはないであろう。 更に、吸入および／またはバーストごとに比較的少量が送達されることから、患 者は、過剰投与を恐れることなく更に数mgのホルモン薬を安全に投与できる。 薬物の効力および送達効率に加え、ホルモン薬の感受性も斟酌しなければなら ない。本発明は、ホルモンの感受性が変化し、並びに／または使用者の従順性お よび／もしくは肺の効率が経時的に変化するならば、投与分を経時的に変動させ ることを可能にする。 上記に基づき、装置から実際に放出される投与量またはホルモン薬の量は、患 者の吸入の吸気流を測定する、最も直前の監視事象に基づいて変化させ得ること が理解されるであろう。 投与プログラムは、多少の柔軟性をもって設定できる。例えば、患者が１日あ たり２５mgのホルモン薬を通常必要とするならば、与えられた１日のうちに３５ mgが投与された後に弁のそれ以上の弛緩を防止するよう、吸入装置のマイクロプ ロセッサをプログラムすることができる。それよりやや高い限度を設定すること は、試みられた送達の際の咳またはくしゃみのようなホルモン薬の誤送達のため に、必要ならば、患者が追加のホルモン薬を送達できることを可能にするであろ う。 過剰投与を防止できることは、装置が放出されたホルモン薬の量を監視できる と同時に、呼吸率のような所定の事象の監視に基づいて、患者に送達されるホル モン薬のおよその量を算出できるということに起因した該装置の特徴である。本 装置が過剰投与を防止できることは、手動によるボタンのそれ以上の作動を防止 する単なる監視システムではない。上記のとおり、本発明に関連して用いられる 装置は、手動で作動されるのではなく、（吸気流を監視する装置のような監視装 置からデータを受けた）マイクロプロセッサから受けた電気信号に応答して発射 され（すなわち薬物が放出され）、吸気サイクルの最適点に達したときに装置の 内分泌療法の非侵襲的手段は、患者に投与される薬物の量に対する厳重な制御を 維持することを可能にするようにして与えられる。本発明の本質的特徴は、制作 動を可能にする。本発明を用いると、患者の吸入に応答して弁が弛められるため 、弁のそれぞれの弛緩は、患者に薬物を投与することになる放出となる。より詳 しくは、装置は、空気中または容器内へとホルモン薬のバーストを発射するため のボタンの手動での作動によるのみで、ホルモン薬の放出を可能にするわけでは ない。 本出願人の発明のマイクロプロセッサは、調時装置も含むことになる。この調 時装置は、視覚的表示機構の信号ばかりでなく聴覚的警報信号にも電気的に接続 され得る。調時装置を用いて、マイクロプロセッサは、患者がホルモン薬を投与 するものと通常予測されるであろうときに、視覚的または聴覚的信号が送られる のを可能にするようプログラムできる。投与の時刻を（好ましくは聴覚的信号に よって）示すことに加えて、視覚的表示機構を与えることによって、該装置は、 投与すべきホルモン薬の量を表示できる。例えば、聴覚的警報は、ホルモン薬を 投与すべきであると患者に音で警告することもできるであろう。同時に、視覚的 表示機構は、投与すべきホルモン薬の量として「５０μｇ」を示すこともできる であろう。この時点で、監視事象を生起することもできるであろう。監視事象の 完了後は、投与が進行し、視覚的表示機構は、投与すべきホルモン薬の残量を継 続的に示すことになるであろう。５０μｇという予め決定された投与量が投与さ れた後、視覚的表示機構は、投与事象が終了したことを示すことになるであろう 。患者が決められた量のホルモン薬を投与することによって投与事象を完了しな いならば、患者は、もう一つの聴覚的信号の開始に続く、患者に投与を継続する よう指示する視覚的表示機構によって、そのことを喚起されることになるであろ う。 注射によるホルモン薬の投与に関する追加的な情報は、ホルモン薬の投与に関 する情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれるL．L．Wearleyの 「非侵襲的経路通行体によるタンパク質およびペプチドの送達における最近の進 歩（Recent Progress in Protein and Peptide Delivery by Noninvasive Route r）」［治療薬担持系における評論（Critical Reviews in Therapeutic Drug Ca rrier Systems ）、第８巻、第４号、331〜394ページ（1991年）］、およびHarri sonの米国ニューヨーク所在、McGraw Hill Book Company社より出版の「内科学 の原理（Principles of Internal Medicine）」（最新版）中に見出される。送達装置 図１および２に示した送達装置の具体的な態様を参照する前に、ホルモンの肺 内投与の方法に関連して用いられ得る一般的機構に関して説明を与えることにす る。そのような装置は、（ａ）患者の吸気流を解析する手段、および（ｂ）見積 もられた量のホルモン薬を患者の吸気流路内に自動的に放出する手段、例えば自 動弁作動手段からなる、手で支えられる、携帯できる装置である。該装置を用い るには、装置を「装填する」、すなわち（ｃ）一般的には、低沸点の噴射剤中に 分散された強力なホルモン薬の懸濁液であるホルモン薬の供給源に接続しなけれ ばならない。装置全体は軽量（装填して１kg未満）かつ携帯可能である。 低沸点噴射剤へのホルモン薬の配合物は、典型的には、「装填されていない」 装置、すなわち容器なしの装置に接続できる加圧された缶に収める。噴射剤およ びホルモン薬の容器を装置に接続したときは、容器は、一端に弁開日を有するこ とになるが、この開口は、装置内の流路中に着座する。好ましくは、装置は、流 路の末端にマウスピースを有し、患者は、測定しようとする吸気流を流路内に生 起するこのマウスピースから吸入する。この吸気流は、空気流変換器に信号を発 生させる。この信号はマイクロプロセッサに伝達され、これが、吸気流路内の変 換器からの信号を1分間あたりのリットルでの流量へと連続的に転換することが できる。このマイクロプロセッサは、更に、この連続的な空気流量の信号を累積 吸気量の表示へと積分することができる。吸気サイクルの適切な点で、マイクロ プロセッサは、信号を作動手段へと送ることができる。信号が与えられると、作 動手段は弁を弛めて、ホルモン薬および噴射剤が装置の吸気流路内へと、かつ最 終的には患者の肺内へと流出するのを可能にする。放出された後、薬物および噴 射剤は、好ましくは、ノズルを通過してから装置の吸気流路に、そしてその後、 患者の肺に進入することになる。 装置の発射閾値は、装置を通過する空気流の流量、または患者が吸入を開始し た後の特定の時間のような単一の基準に基づくのではないことに留意することが 重要である。発射閾値は、患者の吸気流像の解析に基づく。これは、装置を制御 するマイクロプロセッサが、患者の吸気サイクル中の、薬物の放出ごとに同一量 の薬物を患者に送達する再現性に関して最も好ましいであろう最適点を決定する ときに、瞬間的な空気流量はもとより、累積した吸気流容も斜酌することを意味 する。更に、装置は、好ましくは、読取り／書き込み記憶手段および流れ測定値 変換器と併用されるマイクロプロセッサを有することによって可能となる、患者 に関する吸気流像の特徴付けを記録する手段も有する。そのような装置を用いる ことによって、患者の吸気流像の解析に応じていつでも発射閾値を変化させるこ とが可能になり、経時的に薬物投与事象を記録することも可能になる。 図１は、本発明に関連して使用できる、手で支えられ、携帯できる電子式の、 呼吸で作動される吸入器装置の断面図である。この装置は、円筒形の側壁、およ び取り外しできる蓋を有するホルダ１とともに示されている。ホルダ１は、加圧 された缶３を含むことから、「装填されて」いる。缶３は、計量しない弁５を有 するが、これは、蓋２をねじ込んだときに開位置に抑え付けられ、こうして、流 路８に接続する着座６内に弁５を固定する。 ロイプロリドまたはカルシトニンのようなホルモン、および適切な噴射剤、例 えば低沸点噴射剤を含む配合物４は、加圧された缶３の中に収容される。噴射剤 およびホルモン薬は、電気的に制御されるソレノイド７を経由して缶３から放出 される。缶の弁５は持続的に開いているため、ソレノイド７の中に収容されたも う一つの弁が薬物の放出を促進する。ソレノイド７が噴射剤および薬物の放出を 可能にすると、噴射剤および薬物は、流路８を経由して流れ、次いで、ソレノイ ドで作動される弁９を経由して流路１０に流入し、ノズル１３から流出し、次い で壁１２に囲まれた吸気流路１１へと流入する。 本発明の内分泌療法を実施するには、各種の装置を使用できることに留意する ことが重要である。しかし、装置は、マイクロプロセッサ２２が読み取れる予め プログラムされた基準に基づいて、計量された量のホルモン薬の放出を可能にで きるものでなければならない。予めプログラムされた情報は、外部の装置を介し て変更され得る不揮発性記憶機構に収容される。もう一つの態様では、この予め プログラムされた情報は、この装置から電流を断つことができ、異なるプログラ ミングの情報を収めたもう一つの記憶機構と交換され得る「読取り専用」記憶機 構に収められる。更にもう一つの態様では、予めプログラムされた情報をやはり 収める読取り専用記憶機構を含むマイクロプロセッサ２２が、装置に電気的に接 続される。これら３つの態様のそれぞれについて、マイクロプロセッサ２２が読 み取れる記憶装置のプログラミングの変更は、マイクロプロセッサ２２が異なる 方式でプログラムされるようにすることによって、装置の挙動を根本的に変化さ せることになる。本発明に関する限り、不揮発性記憶機構は、ロイプロリドのよ うな特定のホルモン薬の投与にのみ関連する情報を収める。マイクロプロセッサ ２２は、吸気流路内に送達される薬物の量を決定するソレノイド７に信号を送る 。更に、マイクロプロセッサ２２は、外部の装置が今度は読み取れる不揮発性の 読 取り／書き込み記憶機構を用いて、薬物投与の時刻や量のすべての記録を保持す る。缶３に収められた配合物４は、吸気流路１１に開口するノズル１３を経由し て、最終的には大気中に放出される。配合物４中の低沸点噴射剤がフラッシュす る、すなわち急速に気化して、こうして、患者の口内に、そして最終的には肺内 に導入されるエアゾル中にホルモン薬の粒子を与えるのは、この時点においてで ある。使用を容易にするために、装置を用いる特定の患者の口に適合するよう特 別に設計できるマウスピース内に吸気流路を形成することが可能である。 上記のマウスピースに代えて、鼻孔に嵌合できる１本もしくは２本の比較的細 い管、または鼻孔の開口を包囲する「鼻マスク」様の覆いを有するように、流路 １１を設計することが可能である。このようにして流路１１の末端を設計するこ とによって、経鼻送達に備えることが可能である。この手法を用いると、ホルモ ン薬は、粘膜横断浸透によって送達され、一般的に肺に吸入されることはない。 発射の前に最小限の経鼻吸気流を必要とすることは、薬物送達によって悪化する おそれのある鼻の充血が存在しないことを確実にする。本発明のその他の特徴は 、同じままである。特に、各監視事象、ならびに投与事象の日の日付けおよび時 刻は、装置内に記録され、患者は、各投与事象で送達されるべき時刻および薬物 の量に関する信号を与えられ、その情報も記録される。しかし、そのような方法 体系によれば、肺内送達と経鼻送達との間の効率の差を斟酌することが重要であ る。投与の調整は、いかなる投与量が、適切な内分泌療法を実施するのに要する ホルモン薬の量を送達するのかを決定するために、初めは少量を送達し、送達さ れたホルモン薬の血中レベルの監視を継続しつつ、連続的に投与分を増やすこと によって、当業者が実施することができる。ある種のホルモン薬の経鼻送達によ る生物学的利用能に関する情報を、下記の表２に提供する。 ソレノイド７および付随する弁９、流路８および１０、ならびにノズル１３は 、図１中に点線によって示したエアゾル送達システム１４を構成する。このシス テム１４は、毎分約０〜約３００リットルの流量を測定することができるフロー センサ１５に接続されている。フローセンサ１５は、相互に約４分の１インチ（ 約０．６cm）離れて位置するスクリーン１６、１７および１８を含む。管１９お よび２０は、スクリーン１６、１７および１８の間の部域に開口し、管１９およ び２０は、慣用の差圧変換器２１に接続されている。使用者が吸気流路１１内に 空気を吸引すると、空気は、スクリーン１６、１７および１８を通過させられ、 差動空気圧変換器２１によって空気流を測定することができる。フローセンサ１ ５はエアゾル送達装置システム１４に接続されていて、空気流の閾値に到達する と、 エアゾル送達装置システム１４が配合物４の放出を可能にし、その結果、制御さ れた量のホルモン薬が患者に送達される。ソレノイド７は、電気的接続を介して マイクロプロセッサ２２に接続されている。マイクロプロセッサの詳細、および 本発明に関連して用いてもよいその他の薬物送達装置の詳細は、「吸気用エアゾ ル医薬の送達（Delivery of Aerosol Medications for Inspiration）」と題す る1991年３月５日出願の米国特許出願第07/664,758号明細書に記載かつ開示され ていて、この出願は、その全体について引例として本明細書に組み込まれ、特に 、図１内に示すとおりの装置、ならびにそれとともに用いられるマイクロプロセ ッサおよびプログラム技術を記載かつ開示するために組み込まれる。 本発明の、手で支えられ、呼吸で作動される、電子的吸入器装置の更にもう一 つの（かつ、より好ましい）態様の断面図を図２に示す。図２の装置は、単一の 、手で支えられ、携帯できる装置内に存在するすべての構成要素を示す、すなわ ち、図１に示されていない動力源が図２の装置には示されている。図１に示した 装置と同様に、図２の装置は、缶の弁５を有する缶３を含む。しかし、図１の装 置とは異なり、図２の装置は、継続的に開いている弁を有さないで、缶３に接続 された弁５が、弁作動機構２６が生成する機械力によって開かれるのを可能にし 、この弁作動機構２６は、電池２３および２３’のような動力源によって動力が 供給されるモータ駆動の機械的機構である。しかし、図１に示した装置と同様に 、患者は、差圧変換器２１を用いて計量事象を達成するために、マウスピースを 形成できる吸気流路１１から吸入する。更に、予めプログラムされた基準の閾値 を吸気流が満たすと、マイクロプロセッサ２４はアクチュエータ弛め機構２５に 信号を送り、これが作動機構２６を作動して缶３を押し下げ、その結果、缶の弁 ５は、配合物を吸気流路１１内に放出する。図２の装置に関するそれ以上の詳細 は、出願番号第08/002,507号として1993年１月29日付けの同時係属出願である「 エアゾル医薬送達の装置システムおよび方法（An Aerosol Medication Delivery System and Methods）」と題する米国特許出願に記載されていて、この出願は 、その全体について引例として本明細書に組み込まれ、特に、図２に記載された とおりの装置、ならびにそれとともに用いられるマイクロプロセッサおよびプロ グラム技術を記載かつ開示するために組み込まれる。 図２のマイクロプロセッサ２４は、外部の不揮発性読取り／書き込み記憶下位 装置システム、この記憶装置システムを支援する周辺装置、リセット回路、刻時 発振器、データ取得下位装置システムおよびＬＣＤ報知器下位装置システムを含 む。別個の構成要素は、慣用の部品であって、慣用の方式で配置された入出力ピ ンを有し、装置の製造業者が与える指示に従って接続される。本発明の装置に接 続して用いられるマイクロプロセッサは、作動に際して、制御された、反復でき る量のホルモン薬を患者に与えるよう特に設計かつプログラムされている。患者 の吸気流像が変化したときは、その旨が斟酌されるようにプログラムの調整を実 施することができる。これは、個々の患者の各々による数回の吸入の結果に基づ いて決定される好ましい薬物送達点で空気流を測定するための試験として、患者 が該装置を用いて吸入するのを可能にすることによって実施できる。この過程は 、吸気流像が何らかの理由、例えば、腹部切開による疼痛が招く少ない潮汐的な 体積のために変化したときに、容易に反復できる。吸気流中の最適薬物送達点の 決定は、各投与事象ごとに、毎日、毎週、または装置での新たな缶の交換ととも に実施できる。 本発明のマイクロプロセッサは、その付随する周辺装置とともに、缶からの薬 物の放出が、与えられた時間内の与えられた回数より多く発生するのを防止する ようプログラムすることができる。この特徴は、強力なホルモンを患者に過剰投 与するのを防止することを可能にする。過剰投与を防止する特徴は、念頭にある 個々の患者の各々について、または念頭にある患者の特定の群について個々に設 計することができる。例えば、患者が、通常、１日約１００μｇのロイプロリド を投与されているときに、１日約２００μｇを超えるロイプロリドの放出を防止 するようにマイクロプロセッサをプログラムすることができる。一定の投与事象 では一定の量の特定のホルモン薬のみが与えられるように、装置システムを設計 することもできる。例えば、与えられた１５分という、その間に、各吸入ごとに １０μｇのロイプロリドが送達されて、患者が約１０回の吸入を行なうと思われ る時間内に、約１００μｇのロイプロリドのみが与えられるように、装置系を設 計できる。この特徴を与えることによって、ホルモン薬を経時的に徐々に送達し 、それによって、患者に過剰投与することなく、制御された内分泌療法を与える こ とに関する、より多大な保証が得られる。 この装置のもう一つの特徴は、意図される使用者が装着する送信器によって伝 達される信号をそれが受容しないならば、薬物を放出しないように、それをプロ グラムしてよいことである。そのような装置システムは、装置の防護を向上させ 、認可されていない使用者による乱用を防止する。 本発明のマイクロプロセッサは、外部の情報を本発明のマイクロプロセッサに 伝達し、マイクロプロセッサにとって利用できる不揮発性の読取り／書き込み記 憶機構内に記憶することを許す外部装置に接続できる。そうして、本発明のマイ クロプロセッサは、外部装置から伝達されたこの情報に基づいて、その薬物送達 の挙動を変化させることができる。本発明の特徴はすべて、既存の計量済み投与 分吸入器装置に優に匹敵する大きさを有する、携帯でき、プログラムでき、電池 から動力が得られる、手で支えられる装置として、患者の使用に供される。 本発明のマイクロプロセッサは、吸気流監視装置からのデータを薬物の送達な しに監視かつ記録するのを可能にするようプログラムされる。これは、好ましく は投与事象の前に発生する、与えられた数の監視事象での患者の吸気流像を特徴 付けるために実施される。監視事象を実施した後、吸気サイクルの、薬物送達に 好適な点を算出することができる。この算出された点は、測定された吸気流量の 関数であるとともに、算出された累積吸気流容でもある。この情報は、記憶され 、投与事象の際に吸入サイクルを反復するときに、弁の活性化を可能にするのに 用いられる。図１および２の装置は、低沸点噴射剤を用い、好ましくは、この噴 射剤を、該低沸点噴射剤中に乾燥粉末化されたホルモン薬を含有する懸濁配合物 と併用する装置に関連して発表された。当業者は、そのような装置は、低沸点噴 射剤へのホルモン薬の溶液を投与するのに用い得ることを容易に認識するであろ う。しかし、当業者は、異なる配合物、例えば、いかなる噴射剤もなしの乾燥粉 末を送達するためには、異なる機構が必要とされるであろうことも容易に認識す るであろう。装置を、与えられた部域への所定量の乾燥粉末の機械的移動に備え るように設計することもできるであろう。乾燥粉末は、ゲートによって隠匿する ことになるであろうが、このゲートは、上記と同じようにして開かれる、すなわ ち、それ以前の監視事象に基づいて、所定の流量レベルおよび累積体積が達成さ れた ときに開かれることになるであろう。そうして、患者の吸入が、乾燥粉末に乾燥 塵雲を形成させ、吸入されるようにすることになるであろう。圧縮ガスを用いて 乾燥粉末をエアゾル化することもでき、同様にして放出される圧縮ガスを用いて 溶液をエアゾル化し、次いで吸入することもできる。 本発明は、最も実際的かつ好適な実施態様であると考えられる形態でここに示 され、説明されている。しかし、それからの、本発明の範囲内にある逸脱を行な ってもよく、本開示を読めば、当業者には明白な変更が生じるであろうことが認 識される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｍ 11/00 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/66 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ホルモン薬の肺内投与の方法であって、 計量された投与量のエアゾル化されたホルモン薬を、低沸点噴射剤と併せてホ ルモン薬を収容する加圧された缶から放出すること、 該計量された投与量のエアゾル化されたホルモン薬を患者の肺に吸入すること 、を含む方法。 ２．患者の吸気流を監視することを更に含み、放出、吸入および監視の段階が、 患者における望ましい、血液に対する薬の比率を維持するようにして、継続的に 反復される請求項１記載の方法。 ３．エアゾル化されたホルモン薬の放出の各々の日付けおよび時刻を記録するこ とを更に含む請求項１記載の方法。 ４．放出、吸入、監視および記録が、マイクロプロセッサを有する一元的な、手 で支えられる装置によって実施され、装置が患者に聴覚的信号を送った後に、放 出が実施される請求項３記載の方法。 ５．放出が、受容された電子的信号に応答して弁を開く弁作動手段に電子的信号 を送ることによって、自動的に実施される請求項４記載の方法。 ６．患者の吸気流を測定すること、ならびに吸気流量および累積吸気体積に基づ いて、放出が生ずるべき吸入サイクルでの最適点を算出することを更に含む請求 項２記載の方法。 ７．患者における薬物の望ましい治療レベルを維持するように、測定、放出、吸 入および監視をある時間にわたって反復することを更に含む請求項６記載の方法 。 ８．ホルモン薬がロイプロリドである請求項１記載の方法。 ９．ホルモンが、ソマトスタチン、オキシトシン、デスモプレッシン、ＬＨＲＨ 、ナファレリンＡＣＴＨ類似物質、セクレチン、グルカゴン、カルシトニン、Ｇ ＨＲＨ、ロイプロリド、インターフェロン−βおよび成長ホルモンからなる群か ら選ばれる請求項７記載の方法。 １０．内分泌療法の方法であって、 肺内経路により患者にホルモン薬を投与する工程であって、手で支えられる自 給式装置であって該装置が該患者に聴覚的信号を送った後に実施される患者の吸 入によって生成される閾値レベルの吸気流を検出するとホルモン薬を放出する自 給式装置から投与される該ホルモン薬を投与する工程と、 投与の日付けおよび時刻、放出されたホルモン薬の量、および吸気行動を特徴 付ける指標を記録する工程と、 を含む方法。 １１．患者のホルモン薬レベルを監視すること、および 患者の血中のホルモンの治療的レベルを維持するように、投与および監視の段 階をある時間にわたって複数回反復すること、 を更に含む請求項１０記載の方法。 １２．投与されたホルモン薬の量、および監視された呼吸率が継続的に記録され 、投与される薬物の量の調整が、患者の血中のホルモンである薬物のレベルに対 する薬物投与の効果に基づいて実施される請求項１０記載の方法。 １３．吸気流の閾値が、薬物の放出の際に患者に送達されるホルモン薬の量の反 復性を最大化するようにして決定される請求項１０記載の方法。 １４．ホルモン薬が、約１μg〜約４mgの範囲の量で投与される請求項１０記載 の方法。 １５．ホルモン薬がロイプロリドである請求項１０記載の方法。 １６．ホルモン薬が、ソマトスタチン、オキシトシン、デスモプレッシン、ＬＨ ＲＨ、ナファレリンＡＣＴＨ類似物質、セクレチン、グルカゴン、カルシトニン 、ＧＨＲＨ、ロイプロリド、インターフェロン−βおよび成長ホルモンからなる 群より選ばれる請求項１０記載の方法。 １７．投与されたホルモン薬の投与時刻および量に関して記録された情報を検索 することを更に含む請求項１０記載の方法。 １８．検索された情報を解析して、患者へのホルモン薬の更なる投与のための望 ましい投与レベルを決定することを更に含む請求項１０記載の方法。 １９．経皮投与される薬物がカルシトニンである請求項１８記載の方法。 ２０．ホルモン薬を投与すること、および該薬物を投与する前に吸気流の閾値レ ベルを算出することの直前の吸入サイクルの際に、患者の吸気流を監視すること を更に含む請求項１０記載の方法。 ２１．監視することが各投与事象の直前に実施され、ホルモン薬が患者に投与さ れ、閾値レベルが、薬物の放出ごとに患者に送達されるホルモン薬の量の再現性 を得るために算出されたレベルである請求項２０記載の方法。 ２２．ホルモン薬を、それを必要とする患者に投与する方法であって、 その中にホルモン薬および低沸点噴射剤を有する容器、ホルモン薬および噴射 剤を該容器からマウスピースへと放出するための弁、マウスピースから空気を吸 引することによって生成される空気流を測定する手段、および測定された空気流 の閾値に応答して弁を開く手段を含む、手で支えられる、計量済み投与分吸入器 装置のマウスピースを患者の口中に取付ける工程と、 該閾値が達成される結果、弁が開き、制御された量のホルモン薬および噴射剤 を放出するようにして、それによってホルモン薬が該患者の肺に吸引されるまで 、該マウスピースから空気を吸引する工程と、を含み、 前記装置は、吸気流を測定する手段および弁を開く手段に接続された、放出さ れるホルモン薬の量を患者の必要性に基づいて制御するようプログラムされてい るマイクロプロセッサを有する方法。 ２３．患者にホルモン薬を肺内投与するための装置であって、 その中にホルモン薬および低沸点噴射剤を収容する、該ホルモン薬および噴射 剤は圧力下でその中に保持される缶、 該容器からホルモン薬および噴射剤を放出する弁、 放出されたホルモン薬が該弁から、該弁と流体接続されているマウスピースへ と流れることを可能にする導管、 マウスピースを通じて空気を吸入する患者によって生成される吸気流を検出す ることができる空気流検出手段、 該空気流検出手段からデータを受容し、患者の呼吸サイクル中の、該患者に同 一量のホルモン薬を反復的に送達するのに最適な、マイクロプロセッサが電気的 信号を送る時点を決定するようにして、該データを処理するようプログラムされ たマイクロプロセッサ、および 該マイクロプロセッサからの該信号の受容に際して該弁を開き、ホルモン薬お よび噴射剤を該容器から放出する電子的弁作動手段、 を含む装置。 ２４．弁が開いている時間を含む情報を記録し、容器から放出されるホルモン薬 の量を決定するために弁の開放時間を算出する手段を更に含む請求項２３記載の 装置。