JPH08208603A

JPH08208603A - メラトニン剤としての３−アルコキシベンジルピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH08208603A
Application number: JP7333564A
Authority: JP
Inventors: Ronald J Mattson; ジェイマトソンロナルド; John D Catt; ディーキャットジョン; Daniel J Keavy; ジェイキーヴィダニエル
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1996-08-13
Also published as: US5530012A; EP0718286A1; ATE169000T1; AU4059995A; DK0718286T3; EP0718286B1; DE69503745D1; ES2121617T3; AU691057B2; DE69503745T2; CA2165603A1

Abstract

(57)【要約】【課題】鬱病、ジェット機疲労、ワークシフト症候群
(work-shift syndrome)、睡眠疾患、緑内障、生殖、ガ
ン、免疫不全症、神経内分泌疾患等の治療に有効な化合
物を提供すること。【解決手段】下記式の3-アルコキシベンジルピペリジ
ン誘導体、及びそれらの調製、それらを含む薬剤組成
物。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤及び生物に影
響する特性を有する、新しい3-アルコキシベンジルピペ
リジン誘導体 (即ち、アミド及び尿素の3-及び4-ベンジ
ルピペリジン) 、及びそれらの調製、それらを含む薬剤
組成物、及び使用方法に関する。特に、本発明は、N-ア
シル-3- ベンジルピペリジン及びN-アミド-4- ベンジル
ピペリジンに関する。これらは、ベンジル基のフェニル
環にメタアルコキシ置換基を有する。これら化合物は、
一定の医療疾患の治療に有用な、メラトニン特性(melat
onergic property) を有している。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】メラト
ニン (ｉ、N-アセチル-5- メトキシトリプタミン) は、
ホルモンであり、主に松果体で合成され、分泌される。
メラトニンの濃度は、一日の明暗周期の暗期に最も高い
濃度を生じて、周期的な概日パターンを示す。メラトニ
ンは、光周期性の情報の変換に関係があり、脊椎動物に
おける種々の神経及び内分泌機能を調整する。この調整
には、光周期性の哺乳類における生殖、体重及び代謝の
調節、日周期性のリズムの調節、及び網膜の生理機能の
調整が含まれる。

【０００３】

【化２】

【０００４】最近、メラトニンは、特異的な受容体を介
して生物学的影響を及ぼすことが証明されている。生物
学的に活性な、放射能標識したアゴニスト[¹²⁵I]-2- ヨ
ードメラトニンを使用して、様々な種の中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）における高親和性のメラトニン受容体を同定して
いる。カエルのメラニン細胞からクローニングされた、
高親和性のメラトニン受容体の配列が、報告されてい
る。哺乳類の脳における、オートラジオグラフィーの研
究により、メラトニン受容体の分布は、幾つかの特異的
な構造物にしぼられてきている。近い関係にある種の間
でメラトニン受容体の分布に大きな違いがあるが、一般
に、最も高い結合部位の密度は、視床下部の別々の核に
生ずる。人間では、視床下部内の特異的な[¹²⁵I]-2- ヨ
ードメラトニン結合は、完全に視交差上核に限られ、メ
ラトニン受容体が人間の生物時計内に位置していること
を強く示唆している。

【０００５】外因のメラトニン投与により、ラットにお
いて概日リズム(circadian rhythm)の同調が見出されて
いる（Cassone 等、J.Biol.Rhythms, １：219-229,198
6) 。人間では、メラトニンの投与は、睡眠の分布に関
連し、概日リズムの非同調が原因と考えられるジェット
症候群の治療に用いられている（Arendt等、Br.Med.J.2
92: 1170,1986)。さらに、人間に眠りを引き起こすメラ
トニン単一の投与量の使用については、Wurtman によ
り、国際特許出願第WO94/07487号で請求されている。従
って、メラトニンアゴニストは、睡眠疾患及び他の時間
生物学的疾患(chronobiological disorder) の治療に特
に有用である。メラトニンアゴニストは、メラトニン活
性の影響を受けた状態、例えば、鬱病、ワークシフト症
候群(work-shift syndrome) 、睡眠疾患、緑内障、生
殖、ガン、免疫不全症、神経内分泌疾患、及び種々の睡
眠疾患等の治療ならびにメラトニン受容体相互作用の一
層の研究にも有用であろう。メラトニン自体の簡単なイ
ンドール誘導体の他に、種々のアミド構造が生成され、
メラトニンリガンドとしての使用が開示されている。一
般に、これらのアミド構造は、次式で表される。

【０００６】

【化３】

【０００７】式中、Ｚは、アミド基に２炭素鎖で結合し
たアーリル又はヘテロアリール基である。幾つかの具体
的実施例を次に示す。欧州特許出願第EPA 527 687A号に
おいて、Yous等はメラトニンリガンドとしてアリールエ
チルアミン１を開示している。

【０００８】

【化４】

【０００９】式中、Ａｒ’は、中でも、置換又は非置換
のベンゾ[b] チオフェン-3- イル、ベンジミダゾール-1
- イル、ベンゾ[b] フラン-3- イル、1,2-ベンジソキサ
ゾール-3- イル、1,2-ベンズイソチアゾール-3- イル、
又はインダゾール-3- イル基であり；Ｒ₁は、中でも、
アルキル又はシクロアルキル基であり；及び、Ｒ₂は、
水素又は低級アルキルである。欧州特許出願第EPA 420
064A号では、Horn及びDubocovichは、メラトニンリガン
ドとして2-アミドテトラリン２を開示している。

【００１０】

【化５】

【００１１】式中、Ｒ₁は、中でも、水素、低級アルキ
ル、又は低級アルコキシルであり；Ｒ₂は、中でも、水
素、ハロゲン、又は低級アルコキシルであり；Ｒ₃は、
中でも、水素、又は低級アルキルであり；Ｒ₄は、中で
も、低級アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルで
あり；及び、Ｒ₅は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、
オキソ、アーリル、低級アルキル又はアルキルアリール
である。欧州特許出願第506 539A号では、Yous等は、メ
ラトニンリガンド３を請求している。

【００１２】

【化６】

【００１３】式中、Ａは、酸素又は硫黄であり；Ｘは、
メチレン基又は結合であり；及び、Ｒは、Ｈ又は低級ア
ルキルであり、ｐが１のときＢは基４で定義される。

【００１４】

【化７】

【００１５】式中、Ｒ₁は、水素又は低級アルキルであ
り、Ｒ₂は、中でも、水素、低級アルキル又はシクロア
ルキルである。或いはまた、ｐが０又は１であり、かつ
Ｂが低級アルコキシであるとき、Ｒは基４で定義され
る。幾つかのナフタレン誘導体もまた、メラトニンリガ
ンドとして開示されている。欧州特許出願第447 285A号
では、Andrieux等は、アミドアルキルナフタレン５を開
示している。

【００１６】

【化８】

【００１７】式中、Ｒは、低級アルキルであり；Ｒ
₁は、水素又は低級アルキルであり；及び、Ｒ₂は、中
でも、水素、低級アルキル又はシクロアルキルである。
欧州特許出願第562 956A号では、Yous等は、アミド及び
尿素のナフタレン誘導体６を開示している。

【００１８】

【化９】

【００１９】式中、Ｒは、水素又はＯＲ₄であり（Ｒ₄
は、中でも、水素、アルキル、シクロアルキル又はシク
ロアルキルアルキルである）；Ｒ₁は、水素又はＣＯＯ
Ｒ₅であり（Ｒ₅は、水素又はアルキルである）；Ｒ₂
は、水素又はアルキルであり；Ｘは、ＮＨ又は結合であ
り；Ｒ₃は、中でも、アルキル、アルケニル又はシクロ
アルキルである。欧州特許出願第530 087A号では、Lesi
eur 等は、ナフチルエチルウレア及びナフチルエチルチ
オウレア７を開示している。

【００２０】

【化１０】

【００２１】式中、Ｒは、水素又はＯＲ₃であり（Ｒ₃
は、中でも、水素、低級アルキル、又はシクロアルキル
である）；Ｒ₁は、水素又は低級アルキルであり；Ｘ
は、酸素又は硫黄であり；及びＲ₂は、中でも、低級ア
ルキル又はシクロアルキルである。最後に、豪州特許出
願第 AU-A-48729/93号では、Langlois等は、メラトニン
リガンドとして、アーリルアルキル (チオ) アミド８を
開示する。

【００２２】

【化１１】

【００２３】式中、Ｒ₁は、水素又は低級アルキルであ
り；Ｒ₂は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一又は異なる基であって、中でも、
水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；Ｒ₅は、水素
又は低級アルキルであり；Ｘは、硫黄又は酸素であり；
及びＲ₇は、中でも、低級アルキル又はアルケニルであ
る。しかしながら、これらの参考文献は、本発明の新し
いメラトニン性のアルコキシベンジルピペリジン誘導体
を教示又は示唆していない。N-アシルピペリジンの3-又
は4-位に結合したアルコキシ置換したベンジル基を有す
る化合物の実施例は殆ど報告されていない。Begue 及び
Fetizon は、Bull.Soc.Chim.Fr.,1969,pp.781-787 にお
いて、架橋したピペリジン誘導体９の合成について述べ
ている。

【００２４】

【化１２】

【００２５】欧州特許出願第 532177A号では、Jacobs等
は、11の合成における中間体として10の化合物を開示し
ている。９又は10のいずれもメラトニン特性を有しない
ことが述べられていた。

【００２６】

【化１３】

【００２７】

【課題を解決するための手段】最も広い態様では、本発
明は、メラトニン特性を有し、従ってメラトニン活性に
より影響を受けた状態の治療において潜在的な有用性を
有している、式Ｉの化合物に関する。

【００２８】

【化１４】

【００２９】式Ｉ中：Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4
アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル又はＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ
⁷及びＲ⁸は、独立して水素及びＣ_1-4アルキルから選
択されるが、Ｒ⁷及びＲ⁸は、両方とも水素ではあり得
ない）であり；Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ水素又
はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキ
ル、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり；Ｒ⁶は、
Ｃ_1-4アルキルであり；Ｘは酸素又は硫黄のいずれかで
あり；該ベンジル基は、ピペリジン環の3-又は4-位に結
合している。ここで使用されるものは、以下のように解
される。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を
表し；「Ｃ_1-4アルキル」なる語は、炭素原子１〜４の
直鎖又は枝分かれ鎖の飽和炭素基であって、例えば、メ
チル、エチル、n-プロピル、1-メチル-1- エチル、1-メ
チル-1- プロピルを指し；「アルケニル」は、炭素−炭
素の二重結合を含む炭素原子２〜４の直鎖又は枝分かれ
鎖の炭素基であって、例えば、エテニル、プロペニルを
指し；「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６の単素環
式環に関し，例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルである。「ＮＲ⁷Ｒ⁸」は、アルキルアミ
ノ基を意味し、このとき、Ｒ⁷及びＲ⁸は、両方とも水
素でないという条件で、独立してＨ及びＣ_1-4アルキル
から選択される。より狭い態様では、本発明は、式Ｉの
化合物に関する。このとき、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水
素であり；Ｒ⁵は、水素又は2-フルオロのいずれかであ
り（このときＲ⁵が2-フルオロであるとき、アルコキシ
基はフルオロ基とパラ位にあることが条件である）；及
びＲ⁶はメチルである。

【００３０】

【発明の実施の形態】生物学的試験を基にすると、次の
式Ｉの化合物が好ましい。全てが250nM 以下のＭＬ₁活
性を有している。好適な式Ｉの化合物とは、式中のＸが
Ｏであり；Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が全てＨであり；Ｒ
⁵が、水素又は2-フルオロであり；Ｒ⁶がＣＨ₃である
化合物である。

【００３１】本発明のさらに好適な化合物は、次のリス
トの化合物を含んでいる。即ち：1-( シクロプロピルカ
ルボニル)-4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチ
ル] ピペリジン；4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニ
ル) メチル]-1-(1- オキソブチル) ピペリジン ;4-[(2-
フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]-1-(1- オキソ
プロピル) ピペリジン ;4-[(2-フルオロ-5- メトキシフ
ェニル) メチル]-1-(1- オキソ-2- プロペニル) ピペリ
ジン ;1-( シクロブチルカルボニル)-4-[(2-フルオロ-5
- メトキシフェニル) メチル] ピペリジン；4-[(2-フル
オロ-5- メトキシフェニル) メチル]-N,N-ジメチル-1-
ピペリジンカルボキサミド ;1-( シクロプロピルカルボ
ニル)-4-[(3-メトキシフェニル)-メチル] ピペリジン；

【００３２】4-[(3-メトキシフェニル) メチル]-1-(1-
オキソブチル) ピペリジン ;4-[(2-フルオロ-5- メトキ
シフェニル) メチル]-1-(2- メチル-1- オキソブチル)
ピペリジン ;N-エチル-4-[(3- メトキシフェニル) メチ
ル]-1-ピペリジンカルボキサミド ;4-[(3-メトキシフェ
ニル) メチル]-N-メチル-1- ピペリジンカルボキサミド
;4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]-N-メ
チル-1- ピペリジンカルボキサミド ;4-[(2-フルオロ-5
- メトキシフェニル) メチル]-N-プロピル-1- ピペリジ
ンカルボキサミド ;N-エチル-4-[(2- フルオロ-5- メト
キシフェニル) メチル]-1-ピペリジンカルボキサミド ;
4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]-N-プロ
ピル-1- ピペリジンカルボチオ酸アミド ;3-[(3-メトキ
シフェニル) メチル]-1-(1- オキソブチル) ピペリジン
;及びN-エチル-3-[(3- メトキシフェニル) メチル]-1-
ピペリジン- カルボキサミド。

【００３３】式Ｉの化合物は、次の一般的スキームで述
べられるようにして生成できる。スキームＩで示される
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸの基は、上述のように定義され
る。スキームＩで表す別の記号Ｍは、マグネシウム又は
リチウム等の金属を表し、そのときその金属はそれぞれ
グリニャ−ル又は有機リチウム試薬である。一般的スキーム

【００３４】

【化１５】

【００３５】式Ｉの化合物の調製には、次の段階が含ま
れる。（１）商業的に入手可能な3-又は4-シアノピリジンIIa
を有機金属試薬III で処理し、続いて加水分解し、式IV
a のケトン中間体を得る。あるいは、3-又は4-ピリジン
カルボキシアルデヒドIIb を試薬III で処理して、アル
コール中間体IVbを得ることができる。（２）パラジウム炭素触媒の存在下で、中間体IVa 又は
IVb のいずれかを触媒還元して、式Ｖのベンジルピリジ
ン中間体を得る。（３）酸性条件で酸化パラジウム触媒存在下、ベンジル
ピペリジンＶのピリジン環を水素化して、式VIの中間体
を生ずる。（４）式Ｉの化合物（式中、Ｒ¹は低級アルキル又はシ
クロアルキルであり、Ｘは酸素である）は、プロセス＃
１又はプロセス＃２のいずれかにより生成することがで
き、このときプロセス＃１は、塩化アシル又は塩化カル
バモイルを用いた式VIの中間体のN-アシル化を伴うもの
であり、プロセス＃２は、縮合剤としてのカルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）存在下で式VIの中間体と適当な
カルボン酸との反応を行うものである。プロセス＃３
は、アルキルイソシアネート又はアルキルイソチオシア
ネートのいずれかと中間体VIの反応を伴って、式Ｉの尿
素又はチオ尿素誘導体を生ずる。このとき、式中、Ｒ¹
が低級アルキル置換アミノであり、Ｘはそれぞれ酸素又
は硫黄である。

【００３６】上述の調製段階のための試薬、溶媒及び反
応条件は、有機合成の技術分野において技能を有する者
には既知であり、それは全ての段階が、化学文献で多く
の先例がある標準的な有機反応であるからである。これ
らの調製方法を変更して、本発明に含まれる他の化合物
を生成することもできるが、特に開示していない。さら
に、式Ｉの化合物はまた、薬剤として許容できる全ての
溶媒化合物、水和物を含んでおり、溶媒化合物を含むの
が好ましい。本発明はまた、光学異性体、立体異性体を
含んでおり、例えば、個々の鏡像体、鏡像体の混合物及
びジアステレオマー、を含んでおり、これらは、本発明
の化合物における構造的な不斉の結果として生ずる。個
々の異性体の分離は、当該技術分野における従業者に周
知の種々の方法を利用して行われる。後述の「具体的な
実施態様の説明」の部分は、式Ｉの化合物及び式IV−VI
の中間体の合成を非常に詳細に記述している。

【００３７】本発明の化合物は、外因性の松果体ホルモ
ンであるメラトニンの受容体に親和性を有しており、こ
れは、受容体結合検定で測定され、また、機能検定によ
り測定すると部分的なアゴニスト活性を示す。この生物
学的試験については後述する。上述したように、メラト
ニンは、種々の生物学的なリズムの制御と関係があり、
特異的な受容体との相互作用を介して生物学的な影響を
及ぼしている。メラトニンアゴニストの投与が、メラト
ニン活性で制御される種々の状態の治療において、臨床
的に有用であるという証拠がある。そのような状態に
は、鬱病、ジェット機疲労、ワークシフト症候群、睡眠
疾患、緑内障、生殖に関する種々の疾患、ガン、免疫不
全症及び神経内分泌疾患が含まれる。式Ｉの化合物の全
身の投与及び投与の方法は、メラトニン自体について述
べたものと同様の方法で行われることが考えられる。そ
の投与量及び投与の方法は、専門家の判断(sound profe
ssional judgment) を用いて調節し、また、年齢、体
重、性別及び患者の体調等の変化、投与経路及び治療す
る病気の性質を考慮して調節する必要がある。経口、経
皮、皮下、静脈、筋内、直腸、口内、鼻内及び目の経路
を投与に使用することができる。

【００３８】本発明の一種以上の化合物は、薬剤として
許容できる量の一種以上の慣用の薬剤賦形剤と混合し
て、配合物を生成し、所望の経路より投与する。一般
に、そのような配合物は、一種又は数種のキャリヤー又
は希釈剤を含む。有用なキャリヤーは、固体、半固体及
び液体であって、活性成分と混和性又は他の相溶性を有
しており、患者又はホストへ運ぶことができる。適当な
キャリヤーは、ラクトース、デキストロース、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビア
ゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント
ゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロッ
プ、メチルセルロース、メチル- 及びプロピル- ヒドロ
キシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、
鉱油等を含む。混合物が使用可能である。他の有用な賦
形剤は、潤滑剤、湿潤剤、ゲル化剤、乳化剤、防腐剤、
着色剤、香料、風味増強剤(flavor enhancers)、乾燥剤
等を含む。混合物が使用できる。一般に、本発明の化合
物を含む組成物は、約0.10〜約10％の活性化合物、及び
99.90 〜90％又は他の適切な量の賦形剤を含む。投薬量
は、患者の要求及び治療医師の医療判断により決められ
るであろう。しかしながら、一般に、一日当たり約0.1m
g 〜約100mg の投薬は、睡眠又は概日リズムの疾患の治
療に有益である。本発明の化合物を用いる治療方法で
は、該治療は、該化合物の一種以上の調剤をホストへ投
与する段階を含んでいる。このときホストは、哺乳類で
あるのが好ましく、例えば、そのような治療を必要とす
る人間のホストが好ましい。

【００３９】具体的実施態様の説明本発明を構成する化合物、それらの調製方法及びそれら
の生物学的作用は、次の実施例を考慮した後にさらに十
分に明らかとなるであろう。このとき、実施例は、例証
の目的のみのために与えられ、本発明の範囲を制限する
ものとして構成されるのではない。次の実施例では、温
度は、摂氏の度数 (℃) で表され、時間は、"h" 又は"h
r"で示され、融点は補正されていない。プロトン及び炭
素核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特徴は、化学シフ
トと関係し、この化学シフト（δ）は参考基準としての
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリ
オン（ｐｐｍ）で表される。種々の化学シフトにおける
ＮＭＲシグナルを示す相対的な面積は、分子中の特定形
式の水素原子の数と一致する。該シグナルの多重性は、
広い一重線(bs)、一重線(s) 、二重線(d) 、三重線(t)
、四重線(q) 又は多重線(m) として示される。該ＮＭ
Ｒスペクトルは、ジュウテロジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆)又はジュウテロクロロホルム（ＣＤＣｌ₃)
のいずれかの化合物の溶液を使用して得られた。

【００４０】赤外（ＩＲ）スペクトルの記載は、官能基
同定値を有する吸収波数（ｃｍ^-1)のみを含んでおり、
ＩＲの測定は、希釈剤として臭化カリウム(KBr) を使用
して行われた。元素分析は、重量％で示される。表１
は、ＩＲのカルボニル伸縮振動数及び請求の範囲に具体
的に記載した式Ｉの化合物全ての元素分析を列挙してい
る。次の実施例は、式Ｉの化合物及び合成した中間体の
代表的な例の調製を詳細に述べている。材料及び方法の
両方の変更により、ここで開示される他の化合物の調製
をできることは、当該技術分野で技能を有する者には明
らかであろう。前記及び次の実施例から、当該技術分野
で技能を有する者は、本発明を最も広く実施できると考
えられる。

【００４１】

【実施例】Ａ．中間体(IV)の調製実施例１ 4-[(3-メトキシフェニル) メチル] ピペリジン第一段階テトラヒドロフラン(THF) 中に4-シアノピリジン(20.8
g、200mmol)を含む溶液を、 -78℃でTHF(400ml)中の、3
-ブロモアニソール(37.4g、200mmol)及びマグネシウム
(4.8g 、200mmol)から生成したグリニャール試薬中に加
えた。該溶液を、25℃まで温め、塩化アンモニウム溶液
で急冷した。有機相を分離し、水及び3Nの塩酸で洗浄し
た。該酸洗浄液を、0.5 時間攪拌して、50％の水酸化ナ
トリウムで中和した。該塩基性混合物をエーテルで抽出
した。該抽出物を、減圧下で、乾燥し濃縮した。該粗原
料をヘキサンから結晶化させて、 4-(3-メトキシベンゾ
イル) ピリジン (27ｇ、63％) を得た。

【００４２】第二段階ギ酸アンモニウム(25g) を、酢酸(250ml) 中で10％パラ
ジウム- 炭素(7g)と 4-(3-メトキシベンゾイル) ピリジ
ン (27ｇ、127mmol)の混合物に加えた。該混合物を、0.
5 時間、還流しながら加熱した。該混合物を冷却し、等
量の塩化メチレンで希釈した。該触媒を取り除き、該溶
液を減圧下で濃縮した。その残留物を水に溶解し、水酸
化ナトリウムで塩基性にした。該混合物をエーテルで抽
出した。その抽出物を、減圧下で乾燥し濃縮し、 4-(3-
メトキシベンジル) ピリジンの粗生成物 (25ｇ、99％)
を得た。この粗生成物は、次の段階に精製をせずに使用
した。第三段階酢酸(250ml) 中に 4-(3-メトキシベンジル) ピリジン
(25ｇ、126mmol)及び酸化白金(2.4ｇ) を含む混合液
を、２時間水素化した。触媒を取り除き、該溶液を減圧
下で濃縮した。その残留物を水で溶解し、その溶液を水
酸化ナトリウムで塩基性にした。該塩基性混合物をエー
テルで抽出した。その抽出物を、減圧下で、乾燥し濃縮
した。その残留物を減圧蒸留し、油分 (22.6ｇ、88％)
として 4-(3-メトキシ−ベンジル) ピペリジンを得た。
塩酸塩のサンプルはエーテル中で生成した (融点:146-1
47℃) 。Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、64.59 ％；Ｈ、8.
34％；Ｎ、5.80％実測値：Ｃ、64.38 ％；Ｈ、8.34％；Ｎ、5.66％

【００４３】実施例２ 3-[(3-メトキシフェニル) メチル] ピペリジン塩酸塩この化合物は、実施例１で述べた手順に従って生成し
た。該手順は、3-ブロモアニソール(18.7g、100mmol)、
マグネシウム(2.4g 、100mmol)及び3-ピリジンカルボキ
シアルデヒド(10.7g、100mmol)で開始した。生成物全体
の収量は、16.6g(81％) であった。塩酸塩のサンプル
は、エーテル中で生成した (融点:137-140℃) 。Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、64.59 ；Ｈ、8.3
4；Ｎ、5.79 実測値：Ｃ、64.36 ；Ｈ、8.15；Ｎ、5.74

【００４４】実施例３ 4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル] ピペリ
ジン第一段階ブチルリチウム(2.22Mの溶液47.5ml、106mmol)を、 -70
℃で、THF(150ml)中にペンタメチルジエチレントリアミ
ン(15ml)及び4-フルオロアニソール(12.61g 、0.1mol)
を含む溶液にゆっくりと加えた。その溶液を -75℃で２
時間攪拌し、そこに、 -75℃で、THF 中にピリジン−4-
カルボキシアルデヒド (9.55ml、0.1ml)を含む溶液を加
えた。該混合物を25℃までゆっくりと温め、次いで、塩
化アンモニウム溶液で急冷した。該混合物を酢酸エチル
で希釈し、有機層を分離した。該有機層は、水及び3Nの
塩酸で洗浄した。次に、酸洗浄液を水酸化ナトリウムで
塩基性にし、エーテルで抽出を行い、エーテル溶液を減
圧下で濃縮した。粗生成物を80％エタノールより再結晶
させ、白色粉末として (2-フルオロ-5- メトキシ-フェ
ニル)-4-ピリジルメタノールを得た(12.22g ＋3.12g 第
二生成物、全収率66％) 。

【００４５】第二段階三フッ化酢酸中に10％パラジウム- 炭素と (2-フルオロ
-5- メトキシフェニル)-4-ピリジルメタノールを含む混
合液を、前記実施例の第二段階と同じ方法を用いて水素
化した。触媒を取り除き、該溶液を減圧下で濃縮した。
その残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウムで塩基性に
した。該塩基性混合液をエーテルで抽出し、エーテル抽
出液を減圧下で濃縮した。 4-(2-フルオロ-5- メトキシ
ベンジル) ピリジンの粗生成物は、精製せずに次の段階
で使用した。第三段階酢酸(75ml)中に 4-(2-フルオロ-5- メトキシベンジル)
ピリジン (7.7g、35.5mmol) 及び酸化白金(0.7g)を含む
混合液を、３時間、水素化した。触媒を除去し、減圧下
で酢酸を除去した。残留物を水に溶解し、該溶液を水酸
化ナトリウムで塩基性にした。該塩基性混合液を、エー
テルで抽出した。該抽出液を減圧下で、乾燥し濃縮し
た。その残留物を減圧蒸留して、生成物を得た (６ｇ、
76％) 。

【００４６】Ｂ．生成物(I) の調製実施例４プロセス＃１の一般的な説明は次のようになる。乾燥ア
セトニトリル（５mL）中に適切な酸塩化物(5.1mmol) を
含む溶液を、５℃で無水アセトニトリル（15mL）中にベ
ンジルピペリジン（5.00mmol) 及び超微粉砕したK₂CO
₃(15mmol) を含む、攪拌した懸濁液に滴下した。該懸濁
液を５℃で0.5時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌し
た。該懸濁液を氷(50g) の上に注ぎ、水(50mL)とジエチ
ルエーテル(100mL) との間に分配した。その有機層を分
離し、水層は新しいジエチルエーテル(3x100mL) で逆抽
出を行った。該有機抽出液を合わせ、５％HCl(200mL)、
５％NaOH(200mL) 、水(200mL) 、飽和ブライン(200mL)
で洗浄した。有機性溶液をK₂CO₃ で乾燥し、濾過して、
次いで減圧下で濃縮して油分を得た。この粗生成物をク
ーゲルロール蒸留(0.2torr、120-200 ℃) により精製し
て、生成物を得た。

【００４７】実施例５プロセス＃１の具体的な実施例は次のようになる。 1-(シクロプロピルカルボニル)-4-[(2-フルオロ-5- メ
トキシフェニル) メチル] ピペリジン無水アセトニトリル(15mL)中にアミン (0.908g、4.07mm
ol) 及び超微粉砕した無水炭酸カリウム(1.65g、11.9mm
ol) を含む懸濁液を室温で電磁攪拌して、そこに、シク
ロプロパンカルボン酸(0.469g 、4.40mmol) の乾燥アセ
トニトリル（５mL) 溶液を滴下処理した。該懸濁液を48
時間攪拌した。該懸濁液を氷(50g) の上に注ぎ、水(50m
L)及びジクロロメタン(50mL)で処理した。各層を分離し
て、水相は新しいジクロロメタン (３x50mL)で逆抽出
し、有機性部分と合わせ、それを塩酸溶液（１Ｎ、200m
L)、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、200mL)、飽和ブライ
ン(200mL) で洗浄し、乾燥し(K₂CO₃) 、濾過し、減圧下
で濃縮して、油分とした。生成物をクーゲルロール蒸留
(0.2torr、120-200 ℃) し、透明な油分を収率91％で得
た：ＩＲ (フィルム) 3006、2932、1636、1270、1210、
1034cm^-1；¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ6.86(t、J=9.0Hz 、１
Ｈ）、6.65-6.57(ｍ、２Ｈ）、4.51（bd、J=12.6Hz、１
Ｈ）、4.12（bd、J=13.0Hz、１Ｈ）、3.70（ｓ、３
Ｈ）、2.95(t、J=12.6Hz、１Ｈ）、2.49(dd 、J=7.2 、
1.0Hz 、２Ｈ）、2.47(t、J=13Hz、１Ｈ）、1.82-1.59
(ｍ、４Ｈ）、1.19-1.10(ｍ、２Ｈ）、0.91-0.86(ｍ、
２Ｈ）、0.69-0.62(ｍ、２Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃) δ
171.6 、155.6 (d、J=237.0Hz)、155.4、116.5 (d、J=
4.6Hz)、115.5 (d、J=24.1Hz) 、112.1 (d、J=8.2Hz)、
55.6、45.7、42.4、37.3、36.1、32.6、31.7、11.0、7.
2 ；ＭＳ m/z292(Ｍ⁺＋１、遊離塩基）。Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＦＮＯ₂・0.13Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ、69.52 ；
Ｈ、7.64；Ｎ、4.77。実測値：Ｃ、69.54 ；Ｈ、7.64；Ｎ、4.68。

【００４８】実施例６プロセス＃２の具体的な実施例は次のようになる。 4-[(2- フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]-1-(2-
メチル-1- オキソブチル) ピペリジン N,N'−カルボニルジイミダゾール(0.681g 、4.20mmol)
を、2-メチル酪酸(0.409g 、3.92mmol) を無水CH₂Cl₂ 1
5ml に含む攪拌した溶液へ、室温でゆっくりと加えた。
該溶液を加熱して２時間還流し、室温に冷却した。乾燥
CH₂Cl₂ (5mL)に4-(2- フルオロ-5- メトキシベンジル)
ピペリジン (４mmol) を含む溶液を、該反応混合液に加
えた。72時間攪拌した後、該溶液をCH₂Cl₂(250mL) と水
(250mL)に分離した。その有機層を分離し、水層は新し
いCH₂Cl₂ (３x100mL) で逆抽出した。該有機抽出液を合
わせ、それを５％塩酸溶液(200mL) 、５％水酸化ナトリ
ウム溶液(200mL) 、水(200mL) 及び飽和ブライン(200m
L) で洗浄した。有機性溶液をK₂CO₃ で乾燥し、濾過
し、次に減圧下で油分に濃縮した。この粗生成物をクー
ゲルロール蒸留(0.2torr、120-200 ℃) により精製し
た。透明油状物。収率79％であり、以下のようになっ
た。：ＩＲ (フィルム) 2934、1638、1272、1228、121
0、1036、814cm ^-1；¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ6.81(t、J=
9.0Hz 、１Ｈ）、6.60-6.53(ｍ、２Ｈ）、4.54（bd、J=
12.7Hz、１Ｈ）、3.82（bd、J=13.2Hz、１Ｈ）、3.65
（ｓ、３Ｈ）、2.84 (bt、J=12.8Hz、１Ｈ）、2.52 (六
重線、J=6.8Hz 、１Ｈ）、2.43(d、J=6.8Hz 、１Ｈ）、
2.38 (bt、J=13.0Hz、１Ｈ）、1.73-1.57(ｍ、４Ｈ）、
1.34-1.23(ｍ、１Ｈ）、1.06 (qd、J=12.1、4.0Hz 、２
Ｈ）、0.98(t、J=8.1Hz 、３Ｈ）、0.77(q、J=8.0Hz 、
３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃) δ174.6、155.5 (d、J=23
7.1Hz)、155.4 (d、J=1.6Hz) 、127.5 (d、J=18.0Hz)
、116.4 (d、J=4.6Hz)、115.5 (d、J=24.7Hz) 、112.1
(d、J=8.0Hz)、55.5、45.6、41.9(d、J=7.2Hz)、37.
2、36.8、36.0、32.8(d、J=2.7Hz)、31.9(d、J=17.5Hz)
、27.0、17.2(d、J=16.6Hz) 、11.9(d、J=5.3Hz)；Ｍ
Ｓ m/z308(Ｍ⁺＋１、遊離塩基）。Ｃ₁₈Ｈ₂₆ＦＮＯ₂・0.11Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ、69.88 ；
Ｈ、8.54；Ｎ、4.53。実測値：Ｃ、69.88 ；Ｈ、8.56；Ｎ、4.56。

【００４９】実施例７プロセス＃３の一般的な説明は次のようになる。乾燥CH
₂Cl₂ (５mL) に適切なイソシアネート又はイソチオシア
ネートを含む溶液を、無水CH₂Cl₂(15ml)にベンジルピペ
リジン (４mmol) を含む攪拌した溶液に、５℃で加え
た。該懸濁液を、５℃で0.5 時間攪拌し、次いで室温で
48時間攪拌した。該懸濁液を氷(50g) へ注ぎ、該溶液を
水(200mL) とCH₂Cl₂(250mL) とに分離した。その有機層
を分離し、水層は新しいCH₂Cl₂ (３x100mL) で逆抽出し
た。該有機抽出液を混ぜ、それを５％HCl (200mL) 、５
％NaOH(200mL) 、水(200mL)、及び飽和ブライン(200mL)
で洗浄した。有機性溶液をK₂CO₃で乾燥し、濾過し、
次に減圧下で油分に濃縮した。 60-80℃、減圧下で乾燥
して、所望の生成物を得た。プロセス＃３の具体的な実
施例は次のようになる。

【００５０】実施例８ N-エチル-4-[(2- フルオロ-5- メトキシフェニル) メチ
ル]-1-ピペリジンカルボキサアミド無水ジクロロメタン(15mL)に4-[(2-フルオロ-5- メトキ
シフェニル) メチル]ピペリジン(0.895g 、4.01mmol)
を含む溶液を、５℃で電磁攪拌して、そこに、乾燥ジク
ロロメタン (５mL) にエチルイソシアネート (0.320g、
4.41mmol) を含む溶液を滴下した。該溶液を５℃で0.5
時間攪拌し、室温に温め、48時間攪拌した。該溶液を氷
(50g) の上に注ぎ、水(200mL) 及びジクロロメタン(250
mL) で処理した。各層を分離し、水層は新しいジクロロ
メタン (３x200mL) で逆抽出し、該有機部分を合わせ、
１Ｎ塩酸溶液(350mL) 、５％水酸化ナトリウム溶液(400
mL) 、水(400mL) 、及び飽和ブライン(400mL) で洗浄
し、乾燥(K₂CO₃) し、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧
下で乾燥 (85℃) して、透明な油分として所望の生成物
を1.08g(92％) 得た：ＩＲ (フィルム) 3346、2930、16
22、1592、1538、1498、1274、1252、1214、1036c
m^-1；¹ＨＮＭＲ(CDCl₃) δ6.90(t、J=9.0Hz 、１
Ｈ）、6.69-6.60(ｍ、２Ｈ）、4.50（bt、J=4.7Hz 、１
Ｈ）、3.89（bd、J=13.2Hz、２Ｈ）、3.74（ｓ、３
Ｈ）、3.27-3.17(ｍ、２Ｈ）、2.67(td 、J=12.8、2.4H
z 、２Ｈ）、2.52 (dd、J=7.1 、1.1Hz 、２Ｈ）、1.74
-1.61(ｍ、１Ｈ）、1.62 (bd、J=13.5Hz、２Ｈ）、1.18
(qd、J=12.0、4.0Hz 、２Ｈ）、1.10(t、J=7.2Hz 、３
Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ(CDCl₃) δ157.7 、155.7 (d、J=237.
1Hz)、155.4 (d、J=1.7Hz)、127.8 (d、J=18.0Hz) 、11
6.6 (d、J=5.1Hz)、115.5 (d、J=24.7Hz) 、112.1 (d、
J=8.0Hz)、55.7、44.1、37.0、36.2、35.7、31.7、15.
6；ＭＳ m/z295(Ｍ⁺＋１、遊離塩基）。Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏ₂の計算値：Ｃ、65.28 ；Ｈ、7.88；
Ｎ、9.52。実測値：Ｃ、64.96 ；Ｈ、7.94；Ｎ、9.52。

【００５１】プロセス１〜３より製造した式Ｉの化合物
の別の実施例に関する物理化学的データを下記に列挙す
る。

【００５２】

【化１６】

【００５３】

【化１７】

【００５４】実施例９メラトニン結合の測定１．試薬 (a) ＭｇＣｌ₂12.5mM及びＥＤＴＡ２mMを含み、濃塩酸
を用いて37℃でpH 7.4となっている50mMのトリスバッフ
ァー。 (b) 洗浄バッファー：ＭｇＣｌ₂２mMを含み、室温でpH
7.4である、20mMのトリスベース。 (c) 10^-4M の6-クロロメラトニン (最終濃度は10^-5M)。 (d) 2-[¹²⁵I]- ヨードメラトニン、最終濃度は44pMであ
る。原料：ＮＥＮ計算値：貯蔵濃度比活性＝2200 Ci/mMol 濃度＝ 236 mCi/ml 貯蔵濃度＝ (236x10^-6Ci/ml)/(2200 Ci/mMol)=107.3 nMｃｍｐ／20ml （濃度)(リットル／チューブ)=(0.44x10^-9m/L)(20x10^-6
L)＝8.8x10^-15m x1000 比活性を掛けて、 (8.8x10^-12mM)(2200 Ci/mMol)＝ 1.9
3x10^-8Ci 壊変因子を掛けて、(1.93x10^-8Ci)(1 (一日当たりの
量))＝ 1.93x10^-8Ci dpm/Ciの定数を掛けて、(1.93x10^-8)(2.22x10¹²dpm/Ci) ＝42979 dpm x 0.75 (機械の効率) ＝32234 cpm

【００５５】２．組織の調製。雄のニュージーランド白
ウサギ (ハゼルトンリサーチ) の首を切り、その脳を直
ちに取り出し、冷やす。頭頂の皮質をそのまま切り分
け、ドライアイスで冷凍し、分析するまで組織を-80 ℃
で保存する。組織を、秤量して、氷冷したトリスバッフ
ァー(a)20ml に溶かし、設定17で10秒間、ポリトロン(p
olytron)処理して、均質化する。氷冷したトリス(a) を
加えて、体積40mlとする。そのホモジェネートをSorval
l-SS-34 ヘッドにより、４℃、19000rpm(44,000 xg)で2
0分間遠心分離する。生じた上清をデカントして廃棄す
る。ペレットは、トリス20mlを加えて、再度均質化し、
希釈して、前述のように遠心分離する。その生じた上清
をデカントして廃棄する。生じたペレットを元の組織の
グラム当たりのトリス体積が20 (1:20 ホモジェネー
ト) となるようにして均質化し、それを冷やして、分析
するまで氷中で保存する。

【００５６】３．実験計画チューブバッファー 10^-4M の実験 2-[¹²⁵I]- 組織の＃ (a) 6-クロロ化合物ヨードホモジェメラトニンメラトニンネート (1:20) 合計 1,2 20 ml -- -- 20 ml 160 ml ブランク 3,4 -- 20 ml -- 20 ml 160 ml 未知 5,6 -- -- 20 ml 20 ml 160 ml （濃度１） 7,8 -- -- 20 ml 20 ml 160 ml （濃度２）

【００５７】４．インキュベーション：37℃で１時間。
反応は、ブランデル細胞収集器(Brandel cell harveste
r)による濾過により終了させる。フィルターは３回洗浄
する。５．活性：250nM より小さいIC₅₀値を有する化合物を、
本発明では活性があるとする。６．参考文献：Stankov,B.,Cozzi,B.,Lucini,V.,Fumaga
lli,P.,Scaglione,F. 及び F.Franschini.、ウサギ、
馬、羊の三種類の哺乳類の脳におけるメラトニン受容体
の特徴とマッピング、Neuroendocrinology 53: 214-22
1,1991 。技能を有する技術者が行うような適当な変更
は、本発明の範囲を逸脱せずに、ここで行うことができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤＡＥＥＡＧＺＣ０７Ｄ 211/18 (72)発明者ジョンディーキャットアメリカ合衆国コネチカット州サウジングトンローパーストリート 88 (72)発明者ダニエルジェイキーヴィアメリカ合衆国コネチカット州ミドルタウンカンタベリーコート 44

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式Ｉで表される化合物。【化１】式中、Ｒ¹は低級のＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニ
ル、Ｃ_3-6シクロアルキル及びＮＲ⁷Ｒ⁸（ここでＲ⁷
及びＲ⁸は、Ｒ⁷及びＲ⁸が両方とも水素でないという
条件で、水素及びＣ_1-4アルキルから独立に選択され
る）から選択され；Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水素及びＣ
_1-4アルキルから独立に選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ
_1-4アルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチルであ
り；Ｒ⁶は、Ｃ _1-4アルキルであり；Ｘは、酸素又は硫
黄のいずれかであり；該フェニルメチル（ベンジル）基
は、ピペリジン環の3-又は4-位のいずれかに結合してい
る。
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、 1-アセチル-4-[(2- フルオロ-5- メトキシフェニル) メ
チル] ピペリジン；4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニ
ル) メチル]-1-(2- メチル-1- オキソプロピル) ピペリ
ジン；4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]-
1-(1- オキソブチル) ピペリジン；4-[(2-フルオロ-5-
メトキシフェニル) メチル]-1-(1- オキソプロピル) ピ
ペリジン；4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチ
ル]-1-(1- オキソ-2- プロペニル) ピペリジン；(E)-4-
[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]-1-(1- オ
キソ-2- ブテニル) ピペリジン；及び、4-[(2-フルオロ
-5- メトキシフェニル) メチル]-1-(2- メチル-1- オキ
ソブチル) ピペリジン、からなる群から選択される化合
物。
【請求項３】請求項１に記載の化合物であって、 1-( シクロプロピルカルボニル)-4-[(2-フルオロ-5- メ
トキシフェニル) メチル] ピペリジン；1-( シクロブチ
ルカルボニル)-4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル)
メチル] ピペリジン；及び、1-( シクロペンチルカルボ
ニル)-4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]
ピペリジン、からなる群から選択される化合物。
【請求項４】請求項１に記載の化合物であって、 4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]-N,N-ジ
メチル-1- ピペリジンカルボキサミド；4-[(2-フルオロ
-5- メトキシフェニル) メチル]-N-メチル-1- ピペリジ
ンカルボキサミド；4-[(2-フルオロ-5- メトキシフェニ
ル) メチル]-N-プロピル-1- ピペリジンカルボキサミ
ド；N-エチル-4-[(2- フルオロ-5- メトキシフェニル)
メチル]-1-ピペリジンカルボキサミド；及び、4-[(2-フ
ルオロ-5- メトキシフェニル) メチル]-N-プロピル-1-
ピペリジンカルボチオ酸アミド、からなる群から選択さ
れる化合物。
【請求項５】請求項１に記載の化合物であって、 1-( シクロプロピルカルボニル)-4-[(3-メトキシフェニ
ル) メチル] ピペリジン；4-[(3-メトキシフェニル) メ
チル]-1-(1- オキソブチル) ピペリジン；N-エチル-4-
[(3- メトキシフェニル) メチル]-1-ピペリジンカルボ
キサミド；4-[(3-メトキシフェニル) メチル]-N-メチル
-1- ピペリジンカルボキサミド；3-[(3-メトキシフェニ
ル) メチル]-1-(1- オキソブチル) ピペリジン；及び、
N-エチル-3-[(3- メトキシフェニル) メチル]-1-ピペリ
ジンカルボキサミド、からなる群から選択される化合
物。
【請求項６】 1-( シクロプロピルカルボニル)-4-[(2-
フルオロ-5- メトキシフェニル) メチル] ピペリジンで
ある、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】 1-( シクロプロピルカルボニル)-4-[(3-
メトキシフェニル)メチル] ピペリジンである、請求項
１に記載の化合物。
【請求項８】 N-エチル-[(2- フルオロ-5- メトキシフ
ェニル) メチル-1-ピペリジンカルボキサミドである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】患者の睡眠又は概日リズムの疾患を治療
する薬剤組成物であって、有効量の請求項１に記載の化
合物及び適切量の薬剤上許容されるキャリヤーを含む薬
剤組成物。
【請求項１０】有効量の請求項１に記載の化合物の投
与を含む、患者の睡眠又は概日リズムの疾患を治療する
方法。