JPH08134075A - 新規なカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹：水素原子又は低級アルキル基， Ｒ²：陰電荷，水素原子，又はエステル残基， Ａ環：不飽和の含窒素５乃至６員複素環， 点線：いずれか一方が二重結合，他方が単結合， ＋：陽電荷。）で示されるカルバペネム誘導体又はその
塩。 【効果】 グラム陽性，陰性菌，殊にＭＲＳＡなどの耐
性菌に対する抗菌剤として有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，優れた抗菌活性を有
し，抗菌剤として有用な新規なカルバペネム誘導体及び
その塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム化合物は，ペニシリン骨格
の硫黄原子が炭素原子に置換され，２位に不飽和結合を
有する化合物の総称である。例えば，初期のカルバペネ
ム系抗生物質としては，ストレプトミセス カトレア
（Streptomyces cattleya）の発酵産物として得られる
チエナマイシンが挙げられる。このチエナマイシンは広
範囲にわたるグラム陽性菌，陰性菌に対して優れた抗菌
活性を有するものの，化学的安定性が悪く，実用化され
るまでには至っていない［Antimicrob. Agents Chemoth
er.,22,62,(1982)；同，23,300,(1983)］。次に，この
チエナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイミドイ
ル化したイミペネム［J.Med.Chem.,22,1435,(1979)］が
実用的抗菌剤として登場した。この化合物は，優れた抗
菌活性と化学的安定性はある程度確保されているものの
生体内において腎デヒドロペプチターゼ（ＤＨＰ）によ
り分解不活性化が生じやすくＤＨＰ阻害剤の一種である
シラスタチンと併用したイミペネム／シラスタチン（Ｉ
ＰＭ／ＣＳ）の配合処方となっている［Antimicrob.Age
nts Chemother.,12(SupplD),1,(1983)］。

【０００３】一方，カルバペネム骨格の１位にメチル基
を導入した１−メチルカルバペネム化合物が種々提案さ
れており，この中には，例えば，カルバペネム骨格の２
位に置換チオ基を導入したメロペネム［ＳＭ−７３３
８，特公昭６３−５５５１４号公報］，Ｌ−６２７（特
開平１−２５７７９号公報）といった開発中の化合物が
知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】現在，ペニシリン系，
セファロスポリン系等のβ−ラクタム系化合物は副作用
が少ない為，抗菌剤として広く治療に用いられている
が，近年，種々の既知抗生物質の濫用により出現する耐
性菌，中でも特に高い耐性度を示すメチシリン耐性黄色
ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や耐性緑膿菌が出現し，社会的
に深刻な問題となっている。かかる状況下，多剤耐性菌
であるＭＲＳＡあるいは耐性緑膿菌等の耐性菌に対して
も優れた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体あるいは
ＤＨＰ安定性を示し生物学的安定性が高いカルバペネム
誘導体の開発が要望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者とは，ＭＲＳＡ
などの耐性菌に対しても優れた抗菌活性を有するカルバ
ペネム誘導体の開発を目的として鋭意研究した結果下記
一般式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体又はその塩
が，ＭＲＳＡなどの耐性菌を含むグラム陽性，グラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有することを知見して本
発明を完成させるに至った。

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹：水素原子又は低級アルキル基， Ｒ²：陰電荷，水素原子，又はエステル残基， Ａ環：不飽和の含窒素５乃至６員複素環， 点線：いずれか一方が二重結合，他方が単結合， ＋：陽電荷。）すなわち，本発明は上記一般式（Ｉ）で
示される化合物又はその塩を発明の構成とし，その提供
を目的とする。本発明化合物（Ｉ）及びその塩は，Ａ環
が不飽和の含窒素５乃至６員複素環である点に化学構造
上の特徴を有する。以下，本発明化合物につき詳述す
る。本明細書の一般式の定義において「低級」なる用語
は炭素数が１乃至６個の直鎖または分岐状の炭素鎖を意
味する。Ｒ¹における「低級アルキル基」としては，具
体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソ
プロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル
基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）基，イソ
ペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，
１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジ
メチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−
メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチル
ペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメ
チルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジ
メチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−
ジメチルブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブ
チル基，１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，
２−トリメチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプ
ロピル基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げ
られる。

【０００８】Ｒ²における「エステル残基」としては，
生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基か，あ
るいはカルボキシル基の保護基となり得るエステル残基
が挙げられる。生体内で代謝を受け加水分解されるエス
テル残基としては，例えば，低級アルカノイルオキシ低
級アルキル基，低級アルケノイル低級アルキル基，シク
ロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基，低
級アルケノイルオキシ低級アルキル基，低級アルコキシ
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基，低級アルコキ
シ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシ低級
アルキル基，低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基，低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオキ
シ低級アルキル基，ベンゾイルオキシ低級アルキル基，
２−オキソテトラヒドフラン−５−イル基，２−オキソ
−５−アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ル基，テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチル
基，３−フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げ
られる。

【０００９】また，カルボキシル基の保護基となり得る
エステル残基としては，例えば，低級アルキル基，低級
アルケニル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級アルコキ
シベンジル基，ニトロベンジル基，低級アルコキシベン
ズヒドリル基，ベンズヒドリル基などが挙げられる。上
記において低級アルカノイル基として炭素数２乃至６個
のもの（例えばアセチル，プロピオニル，ピバロイルな
ど），低級アルキル基として炭素数１乃至６個のもの
（例えば，メチル，エチルなど），低級アルケノイル基
として炭素数３乃至６個のもの（例えばアクリロイル，
クロトノイル，マレオイルなど），シクロアルキル基と
して炭素数３乃至８個，殊に炭素数３乃至６個のもの
（例えばシクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキ
シルなど），アルコキシ基として炭素数１乃至６個，殊
に１乃至４個のもの（例えばメトキシ，エトキシな
ど），低級アルケニル基として炭素数が２乃至６個のも
の（例えばビニル，アリル，１−プロペニルなど）が好
適な例として挙げられる。また，ハロゲンとしてはフッ
素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が挙げられ
る。また，Ａ環が示す「不飽和の含窒素５乃至６員複素
環」としては，イミダゾール環，トリアゾール環，ピリ
ミジン環，トリアジン環等が挙げられる。

【００１０】本発明化合物（Ｉ）は酸および塩基と塩を
形成する。酸との塩としては，塩酸，臭化水素酸，ヨウ
化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸や，ギ酸，酢
酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フ
マール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒
石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンス
ルホン酸，グルタミン酸，アルパラギン酸等の有機酸と
の酸付加塩を挙げることができる。また塩基との塩とし
ては例えばナトリウム，カリウム，マグネシウム，カル
シウム，アルミニウムなど無機塩基，メチルアミン，エ
チルアミン，エタノールアミン，ジエタノールアミン，
プロカイン，Ｎ−メチルグルコサミン，フェネチルベン
ジルアミン，ジベンジルエチレンジアミン，リジン，オ
ルニチンなどの有機塩基との塩やアンモニウム塩が挙げ
られる。なお，Ｒ²が水素原子，エステル残基であると
きは，一般式には式示していないが，上記酸からプロト
ンが除かれたアニオンやｐ−トルエンスルホネートイオ
ン，トリフルオロアセテートイオンなどのアニオンが複
素環のカチオンとの塩となる。さらに，本発明化合物
（Ｉ）は水和物，エタノール等の溶媒和物や結晶多形の
物資として単離される場合もあり，本発明にはこれらの
物質が包含される。本発明化合物には不斉炭素原子が存
在するため，複数の異性体が存在する。本発明は，これ
らの異性体の分離したもの又は混合物を含む。本発明カ
ルバペネム環における好ましい異性体は次式で示され
る，１Ｒ，５Ｓ及び６Ｓの立体配置を有するものであ
る。

【００１１】

【化３】

【００１２】製造法 以下に本発明化合物の代表的な製法について説明する。
なお，本発明化合物は，下記製法以外にも従来公知の方
法を用いてあるいはその方法に準じて合成できる。 第１製法

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ａ環，点線及び＋は前
記の意味を有し，Ｒ³はカルボキシル基の保護基として
のエステル残基を，Ｒ⁴はジフェニルホスホリル基又は
フェニルスルフェニル基を，Ｘはハロゲン原子を，Ｐｈ
はフェニル基を意味する。） 本発明化合物（Ｉ）は，一般式（Ｖ）で示される公知中
間体に一般式（ＶＩ）で示されるチオール化合物を反応
させ，次いで所望により保護基を除去し，あるいは所望
によりエステル化反応あるいは造塩反応に付すことによ
り製造できる。中間体（Ｖ）は公知の方法，すなわち２
−オキソカルバペネム誘導体にハロゲン化ジフェニルホ
スホリル又はハロゲン化フェニルスルフェニルを作用さ
せるか，あるいは２−フェニルチオカルバペネム誘導体
を酸化することにより製造される。これらの中間体は単
離せずに次工程に付すことができるので，フローチャー
トでは化合物（ＩＩ），（ＩＶ）からの一連の反応とし
て示した。

【００１５】なお，カルボキシ基の保護基のエステル残
基やハロゲン原子としては，前記のものが挙げられる。
また，化合物（ＶＩ）は，式示の単量体の他，化合物
（ＶＩ）２分子がジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ）で結合し
た化合物をトリフェニルメルカプタンなどのジスルフィ
ド結合を切断する化合物と共に反応に付すことができる
ので，かかるジスルフィド結合化合物をも包含するもの
である。

【００１６】チオールエーテル化の反応は，２−（ジフ
ェニルホスホリル）カルバペネム誘導体［活性中間体
（Ｖ）］を原料化合物とする場合と２−フェニルスルフ
ェニルカルバペネム誘導体を原料化合物とする場合とほ
ぼ同様に実施することができる。これらの反応に用いら
れる溶媒としては，反応に不活性な有機溶媒例えばアセ
トン，メチルエチルケトン等のケトン類，ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシ
ド，テトラヒドロフラン，ジクロロメタン，クロロホル
ム，アセトニトリルや水あるいはこれらの混合溶媒が好
適である。また，反応を促進するために塩基を添加する
ことができ，かかる塩基としては，例えばトリメチルア
ミン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミ
ン，１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウン
デセン，Ｎ−メチルモルホリン，キヌクリジン等の有機
塩基，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸カリウ
ム等の無機塩基，ナトリウム メトキシド等の金属アル
コラート等が挙げられる。反応温度は，冷却下乃至室温
下，好ましくは冷却下に設定される。

【００１７】保護基の除去は，保護基の種類によっても
異なるが，保護基がｐ−ニトロベンジル基，ベンジル
基，ベンズヒドリル基等のアラルキル系の保護基である
場合は １）亜鉛又は鉄を使用する還元 ２）液安還元，又は ３）パラジウム−炭素，水酸化パラジウム−炭素等を触
媒とする接触還元 を適用して保護基を脱離させることができる。これらの
処理は，常法によって行うことができ，例えば上記１）
の還元法は化合物（ＶＩ）を緩衝液（必要に応じて不活
性溶媒を添加する）中に加え，次いで反応対応量もしく
は過剰量の亜鉛を添加し冷却下乃至加温下攪拌すること
により行うことができる。２）の還元法は化合物（Ｖ
Ｉ）を液体アンモニア中に加え，次いで金属ナトリウム
を添加し攪拌することにより行うことができる。また，
３）の還元法はパラジウム−炭素又は水酸化パラジウム
−炭素のような触媒存在下，冷却下乃至加温下で行うこ
とができる。

【００１８】エステル化も常法によって行うことがで
き，置換カルバペネムカルボン酸又はその反応性誘導体
（例えばそのエステル，ハライド，酸無水物など）と，
生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基に対応
するアルコール又はそのハライド，スルホネート，スル
フェイト，ジアゾ化合物などの反応性誘導体とを用いて
エステル化することにより行われる。なお，エステル残
基の種類によっては，予め保護基としてのエステル残基
に代えて導入し，上記一連の反応に付すことによって製
造することもできる。塩は分子内塩として形成される
他，常法の造塩反応に付して製造できる。

【００１９】なお，原料化合物（ＶＩ）は，下記反応式
で示される方法を適用して製造，入手することができ
る。

【００２０】

【化５】

【００２１】

【化６】

【００２２】（式中，Ａ環，点線，＋及びＸは前記の意
味を有し，Ｒ⁵はメルカプト基の保護基を，Ｍ¹はアルカ
リ金属を，Ｒ⁶及びＲ⁷は同一又は異って低級アルキル基
を，Ｒ⁸は水酸基の保護基を，Ｍ²はリチウムなどの金属
原子を，Ｒ⁹はハロゲン原子又はＭ²−Ｒ⁹と一体でグリ
ニヤール試薬を，Ｒ¹⁰は水酸基の活性化基で^-ＯＲ¹⁰と
なって塩形成可能な基を，^-ＯＲ¹¹はメルカプトの保護
基の除去に用いられる酸のアニオンを，−は陰電荷をそ
れぞれ意味する。）

【００２３】すなわち，化合物（ＶＩ）は，ハロゲノブ
チロラクトン（VII）を原料とするときは，これを第１
製法のチオールエーテル化と同様に反応させて，ｐ−ニ
トロベンジル基などのメルカプトの保護基を導入して保
護メルカプトブチロラクトン（ＩＸ）となし，これに
Ｎ，Ｏ−ジ低級アルキルヒドロキシルアミン（Ｘ）を反
応させてラクトン環を開裂させアミド化してアミド化合
物（ＸＩ）となし，これに第１製法と同様にして，ｔ−
ブチルジメチルシリル基などの水酸基の保護基を導入し
てＯ−保護，Ｓ−保護アミド化合物（XIII）となし，こ
れに反応性の異なるハロゲンが２個置換したクロロヨー
ドメタン（XIV）と臭化リチウムなどの金属試薬とを用
いてアミド化合物よりα−ハロケトン化合物（ＸＶ）と
なし（アミドからのケトン合成），これに含窒素複素環
アミン（XVI）を反応させて，イミダゾ縮合含窒素複素
環化合物（XVII）となし（α−ハロケトンからのイミダ
ゾール合成），これを濃塩酸などの酸で処理して水酸基
の保護基を除去してヒドロキシプロピル化合物（XVII
I）となし，この水酸基にさらに塩形成アニオンとなり
うる水酸基の活性化基（例えばメタンスルホニル基，ｐ
−トルエンスルホニル基など）を導入してＯ−活性化化
合物（ＸＸ）となし，次いでこれを加熱し環化して三環
化合物（XXI）となし，トルフルオロメタンスルホン酸
などメルカプト保護基の除去に用いられ，^-ＯＲ¹¹とし
て塩形成可能な酸で処理して保護基を除去することによ
り製造できる。

【００２４】これらのチオエーテル化によるメルカプト
基の保護基の導入，ラクトン環開裂を伴うアミド化，Ｏ
−シリル化による水酸基の保護基の導入，アミドからの
α−ハロケトンの合成，α−ハロケトンからのイミダゾ
ール合成，酸による水酸基保護基の除去，Ｏ−スルホニ
ル化による水酸基活性化基の導入，ヒドロキシアルキル
アミンからのピロリジン合成，酸によるメルカプト基の
保護基の除去の反応は，いずれも常法であり，その常法
を適用して実施できる。

【００２５】上記の製法により得られた反応生成物は，
抽出，結晶化，再結晶，各種クロマトグラフィー等通常
の化学操作を適用して単離，精製される。また，異性体
の分離は，予め適当な原料化合物を選択して反応させる
ことにより，あるいは異性体間の物理化学的性質の差を
利用して（例えばクロマトグラフィー等を適用して）行
うことができる。

【００２６】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）又はその塩は，グラ
ム陽性菌及び陰性菌に対して優れた抗菌活性を有する。
殊に多剤耐性菌，例えばメチシリン耐性黄色ブドウ状球
菌（ＭＲＳＡ）や耐性緑膿菌（P.aeruginosa）に対する
抗菌活性が顕著に優れている。さらに本発明化合物は腎
における分解酵素デヒドロペプチターゼ（ＤＨＰ−１）
に安定であり生物学的安定性が高い。また，優れた感染
防禦作用を示す。従って，本発明化合物は，グラム陽
性，陰性菌，殊にＭＲＳＡや耐性緑膿菌などの耐性菌が
原因菌となる各種感染症，合併症などの疾患を予防・治
療するための抗菌剤として有用である。 （抗菌活性）以下に，本発明化合物のＭＩＣを示す。

【００２７】

【表１】 ＊：ＭＲＳＡ 対象化合物，ＩＰＭ／ＣＳ：イミペネム／シラスタチン

【００２８】一般式（Ｉ）で示される化合物やその塩の
１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物
は，通常用いられている製剤用の担体や賦形剤，その他
の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプ
セル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐剤，軟膏，貼付剤等に
調製され，経口的又は非経口的に投与される。本発明化
合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症
状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定される。

【００２９】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物
質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，
マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，微結晶セルロース，デンブン，ポリビニルピロリド
ン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加
剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクト
ースのような安定剤，グルタミン酸又はアスパラギン酸
のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していもよい。
錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物
は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロ
ップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不
活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この
組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤，
湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香
剤，防腐剤を含有していてもよい。

【００３０】非経口投与のための注射剤としては，無菌
の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤，懸濁剤の希釈剤としては，例えば注
射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液
剤，懸濁剤の希釈剤としては，例えばプロピレングリコ
ール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植
物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベー
ト８０（商品名）等がある。このような組成物は，さら
に等張化剤，防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化
剤（例えば，ラクトース），可溶化乃至溶解補助剤のよ
うな添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア
保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によ
って無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造
し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。

【００３１】

【実施例】以下に実施例を掲記し，本発明を詳細に説明
する。なお，本発明が実施例記載の化合物のみに限定さ
れるべきでないことは勿論である。本発明原料化合物に
は新規化合物が含まれている。参考例を掲記し，本発明
原料化合物の入手方法を示す。なお，参考例，実施例化
合物中の複素環基のナンバリングは以下の通りである。

【００３２】

【化７】

【００３３】参考例１

【００３４】

【化８】

【００３５】α−ブロモ−γ−ブチロラクトン１０．０
ｍｌ（１２１ｍｍｏｌ）に，ジメチルホルムアミド２５
０ｍｌ，４−メトキシ−α−トルエンチオール１８．５
ｍｌ（１３３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２０．０ｇ（１
４５ｍｍｏｌ）を加え，室温下６時間撹拌した。不溶物
を濾去し，ジメチルホルムアミドを減圧留去した。残渣
に水を加え，酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ヘ
キサン−酢酸エチル（１２：１，ｖ／ｖ）で溶出し，α
−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−γ−ブチロラクトン
２６．９ｇを得た。

【００３６】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ
⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．
８０（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６
Ｈｚ，８．６Ｈｚ），３．７７，４．０８（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．
２０−４．６５（２Ｈ，ｍ），６．８５，７．３２（４
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） 参考例２

【００３７】

【化９】

【００３８】Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩１１．８ｇ（１２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０
０ｍｌに懸濁し，１．０５規定のトリメチルアルミニウ
ム・ヘキサン溶液１１６ｍｌを滴下した。室温で１５分
撹拌後，α−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−γ−ブチ
ロラクトン２６．２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（８０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間還流後，１規
定塩酸をゆっくり加え，クロロホルムで抽出した。飽和
食塩水で洗浄，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し，クロロホルム−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）
で溶出し，Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ
−２−（ｐ−メトキシベンジル）チオブチルアミド２
９．８ｇを得た。

【００３９】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／
ｚ）：３００（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６５−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３
Ｈ，ｓ），３．５０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．６５
（３Ｈ，ｓ），３．７８（５Ｈ，ｓ），３．９８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８３，７．２５（４
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） 参考例３

【００４０】

【化１０】

【００４１】Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ヒドロキ
シ−２−（ｐ−メトキシベンジル）チオブチルアミド３
５．９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド
（２５０ｍｌ）溶液に，ｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン１９．０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を加え，室温で２時間
撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去し，残渣に
酢酸エチルを加え，水で３回，飽和食塩水で１回洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後，Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−
２−（ｐ−メトキシベンジル）チオブチルアミド４３．
２ｇを得た。

【００４２】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／
ｚ）：４１４（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），
１．６５−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，
ｓ），３．４０−４．１０（３Ｈ，ｍ），３．６３（３
Ｈ，ｓ），３．７８（５Ｈ，ｓ），６．８１，７．２５
（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） 参考例４

【００４３】

【化１１】

【００４４】Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシ−２−（ｐ−メトキシベン
ジル）チオブチルアミド５．００ｇ（１２．１ｍｍｏ
ｌ），クロロヨードメタン１．３２ｍｌ（１８．２ｍｍ
ｏｌ）と臭化リチウム１．０５ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に−７０℃で
１．０７規定のメチルリチウム・ジエチルエーテル溶液
を１８．１ｍｌ滴下した。同温で３０分撹拌後，１規定
塩酸を加え，ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水
で洗浄，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し，ヘキサン−酢酸エチル（２０：１，ｖ／ｖ）で溶
出し，５−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−
クロロ−３−（ｐ−メトキシベンジル）チオペンタン−
２−オン４．５６ｇを得た。

【００４５】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ
⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），
１．５０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．８０
（３Ｈ，ｍ），３．７９（５Ｈ，ｓ），４．２９（２
Ｈ，ｓ），６．７０，７．２０（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ） 参考例５

【００４６】

【化１２】

【００４７】５−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
−１−クロロ−３−（ｐ−メトキシベンジル）チオペン
タン−２−オン１８．３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のアセ
トン（１００ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム１０．０ｇ
（６８．０ｍｍｏｌ）を加え，室温で２０分間撹拌し
た。不溶物を濾去後２−アミノピリミジン４．３１ｇ
（４５．３ｍｍｏｌ）を加え２時間還流した。ジイソプ
ロピルエチルアミン９．５０ｍｌ（５４．４ｍｍｏｌ）
を加え，さらに２時間還流後，減圧下，アセトンを留去
した。残渣に水を加え，クロロホルムで抽出し，無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し，残渣をカラ
ムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノー
ル（６０：１，ｖ／ｖ）で溶出し，２−［３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシ−１−（ｐ−メトキシベン
ジル）チオプロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジ
ン５．９９ｇを得た。

【００４８】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／
ｚ）：４４４（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：−０．０１（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），
２．００−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０
（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７７（３
Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
６．７０−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．７７，７．２２
（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，
ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．８Ｈ
ｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．２Ｈ
ｚ） 参考例６

【００４９】

【化１３】

【００５０】２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ−１−（ｐ−メトキシベンジル）チオプロピル］
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン６．９８ｇ（１５．
７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に氷
冷下，濃塩酸５．２４ｍｌをゆっくり加えた。氷冷下で
４５分間撹拌後，飽和炭酸水素ナトリウム水を加え，減
圧下アセトニトリルを留去した。残渣に水を加え，酢酸
エチルで抽出し，飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し，残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール（６
０：１，ｖ／ｖ）で溶出し，２−［３−ヒドロキシ−１
−（ｐ−メトキシベンジル）チオプロピル］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン４．０６ｇを得た。

【００５１】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／
ｚ）：３３０（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．０（１Ｈ，
ｂｒｓ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７２
（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７８，７．１９（４
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０，６．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，
ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．７Ｈ
ｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈ
ｚ） 参考例７

【００５２】

【化１４】

【００５３】２−［３−ヒドロキシ−１−（ｐ−メトキ
シベンジル）チオプロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リミジン９６７ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下，トリエチルアミン０．
４５ｍｌ（３．２４ｍｍｏｌ）を加え，さらに塩化メタ
ンスルホニル０．２５ｍｌ（３．２４ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと滴下した。氷冷下で１．５時間撹拌後，水を加
え，ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後，溶媒を留去して，粗２−［３−（メタンスル
ホニル）オキシ−１−（ｐ−メトキシベンジル）チオプ
ロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン１．２２ｇ
を得た。

【００５４】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／
ｚ）：４０８（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：２．３０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｓ），３．６５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７６
（３Ｈ，ｓ），４．００−４．５０（３Ｈ，ｍ），６．
７８，７．２１（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，６．７Ｈｚ），
７．４９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，６．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，４．２Ｈｚ） 参考例８

【００５５】

【化１５】

【００５６】２−［３−（メタンスルホニル）オキシ−
１−（ｐ−メトキシベンジル）チオプロピル］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン１．２０ｇ（２．９４ｍｍｏ
ｌ）にアセトン３０ｍｌを加え，１５時間加熱還流し
た。減圧下アセトンを留去し，７−（ｐ−メトキシベン
ジル）チオ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１′，
２′：３，４］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム
・メタンスルホン酸塩１．１５ｇを得た。

【００５７】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／
ｚ）：３１２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５５−３．５０（２
Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，
ｓ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７
５−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．９０，７．３５（４
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．７，６．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，
ｓ），９．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．７Ｈ
ｚ），９．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈ
ｚ） 参考例９

【００５８】

【化１６】

【００５９】７−（ｐ−メトキシベンジル）チオ−８，
９−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１′，２′：３，４］イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム・メタンスルホン
酸塩１．１１ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）をアニソール２．
５ｍｌとトリフルオロ酢酸１０ｍｌの混合液に溶解し氷
冷下，トリフルオロメタンスルホン酸０．５ｍｌを加え
た。氷冷下で３０分間撹拌し，減圧下，溶媒を留去し
た。油状の残渣にジエチルエーテルを加え撹拌し静置
後，上層のジエチルエーテルをデカンテーションした。
同様な操作を３回行ない，減圧下ジエチルエーテルを完
全に除き粗７−メルカプト−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−
ピロロ［１′，２′：３，４］イミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジニウム・トリフルオロメタンスルホン酸塩９９
８ｍｇを得た。

【００６０】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／
ｚ）：１９２ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．５０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．
４５（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｄ），４．４
０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．７０−５．０５（１
Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８
Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），９．
０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．８Ｈｚ），９．３
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ） 実施例１

【００６１】

【化１７】

【００６２】ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート１．５３
ｇのアセトニトリル溶液３０ｍｌに氷冷下，７−メルカ
プト−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１′，２′：
３，４］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム・トリ
フルオロメタンスルホン酸塩９７２ｍｇとジイソプロピ
ルエチルアミン０．６４ｍｌを加え，氷冷下で３時間撹
拌した。溶媒を留去し，ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−２−［８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ
［１′，２′：３，４］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミ
ジン−７−イオ］チオ−１−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルパペン−２−エム−３
−カルボキシラート・トリフルオロメタンスルホン酸塩
粗製物２．９７ｇを得た。

【００６３】質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／
ｚ）：５３６ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１０−１．４０（６Ｈ，ｍ），２．６０−２．
８０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），
３．６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１０
（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．
１０−５．５０（３Ｈ，ｍ），７．１４，７．２５（４
Ｈ，ＡＢｑ），７．６０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．
４６，８．３９（１Ｈ，２ｓ），９．０５−９．１０
（１Ｈ，ｍ），９．３０，９．３５（１Ｈ，ｍ） 実施例２

【００６４】

【化１８】

【００６５】実施例１で得たｐ−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ロロ［１′，２′：３，４］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リミジン−７−イオ］チオ−１−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシラート・トリフルオロメタンスルホン
酸塩粗製物２．９１ｇを，テトラヒドラフラン１５ｍｌ
と０．３５規定のリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝６．
１）１５ｍｌに溶解し，亜鉛粉末２．９１ｇを加え，室
温で４０分間撹拌した。さらに亜鉛粉末３．５０ｇを加
え，室温で１．５時間撹拌後，亜鉛粉末を濾去した。減
圧下テトラヒドロフランを留去し，残った水溶液を酢酸
エチルで洗浄した。水溶液を濃縮し，ダイヤイオンＨＰ
−２０カラムクロマトグラフィーに付し，水−メタノー
ル（９：１〜７：１）で溶出する分画を集め濃縮，凍結
乾燥し，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［８，９−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピロロ［１′，２′：３，４］イミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン−７−イオ］チオ−１−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラートの粗製物
６１５ｍｇを得た。さらに得られた粗製物６１５ｍｇを
ＨＰＬＣ［水−アセトニトリル（９７：３，ｖ／ｖ）］
で精製し，ジアステレオマーを分取した。逆相ＨＰＬＣ
で先に溶出する高極性異性体をＡ，他方をＢとし，それ
ぞれの分画を集めた。凍結乾燥して，異性体Ａを３９．
０ｍｇ，異性体Ｂを５０．９ｍｇ，ＡＢの混合物３３．
９ｍｇを得た。

【００６６】異性体Ａ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：４０１
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６０−２．７０
（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．
９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３．２，１０．０Ｈｚ），４．４０−４．５５（２
Ｈ，ｍ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．６８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ），８．３６
（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，
４．４Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，
６．８Ｈｚ） 異性体Ｂ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：４０１
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０−２．６５
（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．
９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ），４．４５−４．６０（２
Ｈ，ｍ），５．００−５．０５（１Ｈ，ｍ），７．６８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ），８．３７
（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，
４．４Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，
６．８Ｈｚ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487:04 487:14） (72)発明者 新木 富雄 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波316 (72)発明者 鷲崎 清司 埼玉県上尾市富士見１−11−30

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹：水素原子又は低級アルキル基， Ｒ²：陰電荷，水素原子，又はエステル残基， Ａ環：不飽和の含窒素５乃至６員複素環， 点線：いずれか一方が二重結合，他方が単結合， ＋：陽電荷。）で示されるカルバペネム誘導体又はその
   塩。