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JPH0769930A - 薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマーを含有するコポリマー／薬剤固体粉末材料及び該材料の製造方法 - Google Patents

薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマーを含有するコポリマー／薬剤固体粉末材料及び該材料の製造方法

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JPH0769930A
JPH0769930A JP6132221A JP13222194A JPH0769930A JP H0769930 A JPH0769930 A JP H0769930A JP 6132221 A JP6132221 A JP 6132221A JP 13222194 A JP13222194 A JP 13222194A JP H0769930 A JPH0769930 A JP H0769930A
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JP
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drug
copolymer
water
dispersion
self
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Jeffrey R Churchill
リチャード チャーチル ジェフリイ
Francis G Hutchinson
ゴーランド ハッチンソン フランシス
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ９９重量％までの薬剤及び残分が生分解性両
親媒性コポリマーから成る、水中自己分散性のコポリマ
ー／薬剤固体粉末材料の製造。 【構成】 最小重量平均分子量１０００を有し、標準生
理学的条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎水
性成分及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安定
であってもよいし又はそうでなくてもよい親水性成分を
含有し、水中自己分散性であって安定分散液を形成でき
る、薬剤学的又は獣医学的認容性のコポリマー及び薬剤
の凍結安定水性分散液を凍結乾燥する。 【効果】 該材料は薬剤の持続的連続放出製剤の製造に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬剤及び薬剤学的又は
獣医学的認容性で、生分解性両親媒性の非架橋線状、枝
分れ又はグラフトブロックコポリマーから成る、水中自
己分散性のコポリマー／薬剤固体粉末材料及びその製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】前記種類のコポリマーは、薬剤の連続放
出製剤の製造に有用であり、特に、有機溶剤、非中性ｐ
Ｈ又は高められた温度への暴露による変性又は分解に感
受性を有する薬剤、例えば多くのポリペプチド薬剤を含
有するような製剤の製造に有用である。
【０００３】本発明によるコポリマーは、非中性ｐＨ及
び高められた温度を回避する条件、及び有機溶剤への暴
露が回避されるか、又は少量の有機溶剤しか含有しない
溶剤混合物中での最低水準まで減少された条件下で該薬
剤の連続的放出製剤を製造することを許す。
【０００４】本明細書中でコポリマーに対して適用され
るような“自己分散性”という用語は、コポリマーを水
に加えた際任意の表面活性剤又は他の添加物を加えるこ
となく安定な分散液を形成するコポリマーを意味するこ
とは明らかである。前記の“安定な”分散液とは、該コ
ポリマーを連続放出薬剤製剤に加工するために通常要求
される時間以内に、例えば２４時間以内に著しく凝集し
ないか又は沈殿しない分散液のことである。
【０００５】ボスウェル（Ｂｏｓｗｅｌｌ）及びスクラ
イブナー（Ｓｃｒｉｂｎｅｒ）は米国特許第３，７７
３，９１９号で、またヨルス（Ｙｏｌｌｅｓ）は米国特
許第３，８８７，６９９号で、持効性薬剤製剤の製造で
生分解性ポリマー、特にポリラクチド及びポリ（ラクチ
ドコーグリコリド）を使用することを記載した。これら
の記載は若干のポリペプチド薬剤を包含しているけれど
も、少なくとも１３０℃の温度を包含する製造条件は、
多数のポリペプチド薬剤を殆ど完全に分解するのに十分
なので、前記米国特許の技術を用いて満足すべき連続放
出製剤を得ることはできないことが判明した。
【０００６】また、ハッチンソン（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏ
ｎ）はヨーロッパ特許発明第５８４８１号明細書で、ボ
スウェル及びスクライブナーによって、またヨルスによ
って記載されたコポリマーは、ポリペプチド薬剤の分解
を回避するように別法で加工した場合にも、満足すべき
ポリペプチドの連続放出製剤を得るために使用できない
ことを記載した。むしろ放出プロフィルは２段階でかつ
不連続的であり、ポリペプチドの表面溶出から結果する
初期放出時間に続いて、全然又は僅かしか放出されない
長時間の“不動段階（ｄｅａｄ ｐｈａｓｅ）”があっ
て、次に今度は水を吸収しかつ生分解されるポリペプチ
ドマトリックスに関して生じる該コポリマーの主要放出
が起こる。
【０００７】しかし、ハッチンソンは、若干のポリペプ
チドの満足すべき連続放出製剤は、ボスウェル及びスク
ライブナー、及びヨルスによって記載されたポリラクチ
ド又はポリ（ラクチドコーグリコリド）よりも一般に低
分子量の同コポリマーを使用することによって低温で製
造されうるが、加工にはなお多数のポリペプチドにとっ
て不安定な有機溶剤を使用する必要のあることを発表し
た。
【０００８】チャーチル（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ）及びハ
ッチンソンはヨーロッパ特許第９２９１８号明細書で、
連続放出製剤の製造で本発明で使用される一般的種類の
生分解性両親媒性コポリマーを使用することを記載し
た。しかし同明細書に記載されたコポリマーは、安定分
散液の形成に当って水中で自己分散性ではないが、しか
し前記のように、連続放出製剤を得る後続加工において
ポリペプチドを変性する恐れのある有機溶剤の使用を必
要とする。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、水中
で自己分散性であり、従って薬剤の連続放出製剤を製造
するに当って高温又は非中性ｐＨを用いることなくかつ
ポリペプチドのような水溶性薬剤の場合には前記製造中
に該薬剤を有機溶剤の使用に暴露することなく使用する
ことのできる生分解性両親媒性コポリマーを含有するコ
ポリマー／薬剤固体粉末材料を提供することである。
【００１０】前記種類のコポリマーは合成当初のまま自
己分散性であってもよいし又は本来自己分散性でないコ
ポリマーが本明細書に記載した方法によって自己分散性
に変えられていてもよい。
【００１１】また、本発明の生分解性両親媒性コポリマ
ーは、ポリペプチドとは反対に低分子量及び低水溶解性
を有する薬剤の持続的連続放出注射性製剤の製造にも有
用である。このような薬剤に関しては、本発明のコポリ
マーは極めて有効な分散剤として働き、かつ注射によっ
て投与されると親油性薬剤の持続的連続放出を与えるこ
とのできるコロイド懸濁液を生成することができる。
【００１２】さらに、本発明の生分解性両親媒性コポリ
マーは、人体又は動物体の特定器官を標的としうる薬剤
製剤の製造のために使用することができる。異なる大き
さの粒子又は微小球が、静脈内注射後に注射された粒子
の大きさに依って身体の異なる器官に蓄積することは公
知である［再調査のためには、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａ
ｒｍ． Ｔｅｃｈ． ａｎｄ Ｐｒｏｄ． Ｍｆｒ．，
４，（３），（１９８３）４９〜５７頁のトムリンソン
（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ）：“マイクロスフィア・デリバ
リー・システムス・フォア・ドラッグ・タージェッティ
ング・アンド・コントロルド・リリース（Ｍｉｃｒｏｓ
ｐｈｅｒｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｏ
ｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎｄ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ）”を参照］。例えば、
５０ｎｍ未満の粒子は肝臓内皮の小孔を通過することが
可能であって、恐らくリンパ管輸送後に脾臓、骨髄及び
おそらく腫瘍組織に局在化してくる。約０．１〜２．０
μｍの粒子の静脈内、動脈内及び腹腔内注射によれば、
細網内皮系のマクロファージによる血流からの粒子の急
速な除去が起こり、場合により肝臓のクッパー細胞のリ
ソソーム（Ｌｙｓｏｓｏｍｅ）に前記粒子が局在化す
る。７〜１２μｍを越える粒子の静脈内送出は肺によっ
て機械的に濾過され、他方２〜１２μｍの粒子は肺のみ
ならず肝臓及び脾臓の毛細管網状構造内に閉じ込められ
るようになる。１２μｍよりも大きい粒子の動脈内送出
の場合には、粒子が、遭遇せる最初の毛細血管床を遮断
する。本発明によるコポリマーは、前記のようにして器
管標的を与えられうる調整粒径の分散液を製造するため
に、使用することができる。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、９９重
量％までの薬剤から成り、かつ残分が最小重量平均分子
量１０００を有し、標準生理学的条件下で生分解性又は
加水分解的に不安定の疎水性成分及び同条件下で生分解
性又は加水分解的に不安定であってもよいし又はそうで
なくてもよい親水性成分を含有し、水中自己分散性であ
って安定分散液を形成できる、薬剤学的又は獣医学的認
容性、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロ
ックコポリマーから成るコポリマー／薬剤固体粉末材料
において、該固体粉末材料が水中で自己分散性であって
安定な分散液を形成することができることを特徴とする
前記コポリマー／薬剤固体粉末材料によって解決され
る。
【００１４】前記のコポリマー／薬剤固体粉末材料は、
該ポリマー及び薬剤から成る凍結安定水性分散液を凍結
乾燥することによって製造される。
【００１５】本明細書で“水性分散液”と記載される場
合には水のみの中の分散液又は少量、例えば１０％まで
の水混和性有機溶媒を含有する水中の分散液から成ると
理解すべきである。
【００１６】前記方法で出発物質として使用することの
できるコポリマーは、前記引用のヨーロッパ特許発明第
９２９１８号明細書で記載されたものである。
【００１７】前記方法の出発物質として使用される凍結
安定水性分散液は、前記の自己分散性コポリマーを水中
で分散し、この分散液を生理学的又は中性ｐＨに調節
し、調節された分散液を水溶性薬剤の水性溶液を混合し
かつ生じるコポリマー／薬剤分散液を凍結することによ
って製造してもよい。
【００１８】本発明で使用することのできる特定の水溶
性薬剤（ポリペプチド）は、例えばオキシトシン、バゾ
プレッシン、向副腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＨ）、表皮
生長ホルモン（ＥＧＦ）、変形生長因子拮抗体、プロラ
クチン、ルリベリン又は黄体形成ホルモン放出ホルモン
（ＬＨ−ＲＨ）、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタゴニ
スト、生長ホルモン、生長ホルモン放出因子、インシュ
リン、ソマトスタチン、ボムベシン拮抗体、グルカゴ
ン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリ
ン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、
カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アン
ギオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、
ポリミキシン、コリスチン、タイロシジン、グラミシジ
ン、及びそれらの合成的類似物質及び変性物質ならびに
薬剤学的活性断片、モノクロン抗体及び可溶性ワクチン
である。
【００１９】薬剤が水不溶性の場合には、前記方法で使
用される凍結安定水性分散液は、薬剤及び自己分散性ポ
リマーを、水混和性有機溶剤、例えばジオキサン、酢
酸、アセトニトリル、メタノール又はエタノールの中
で、過剰の水を徐々に加えながら溶し、激しく撹拌した
溶液と成して微細安定分散液を生成させかつこの分散液
を凍結することによって製造してもよい。
【００２０】本発明の前記態様の場合には、低水溶解性
の任意の薬剤が使用に適している。
【００２１】また、凍結乾燥法の一つは、該コポリマー
をその非自己分散性の形で採り、同コポリマーを水混和
性有機溶剤に溶かし、激しく撹拌しながら過剰の水を徐
々に加えて微細な分散液として沈殿させ、このコポリマ
ー分散液に、薬剤が水溶性の場合には水中の薬剤溶液又
は薬剤が水不溶の場合には水混和性有機溶剤又は同溶剤
と水との混合物中の薬剤溶液を加え、次に全混合物を凍
結しかつ凍結乾燥することによって回避してもよい。
【００２２】最小重量平均分子量１０００を有し、標準
生理学的条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎
水性成分及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安
定な親水性成分を含有する若干の、薬剤学的又は獣医学
的認容性で、両親媒性の、非架橋線状、枝分れ又はグラ
フトブロックコポリマーは、合成されたまま水中で自己
分散性である。このようなコポリマーは、疎水性成分と
比べて大きな割合の、つまり５０％を越える親水性成分
を含有するコポリマーか又は低分子量、例えば５０００
未満のＭｗを有する疎水性成分を含有するコポリマーで
ある。
【００２３】また、コポリマーの構造及びコポリマー中
の個々の親水性及び疎水性ポリマーの性質が、これらの
ポリマーから得られたコポリマーの水中での自己分散性
の程度を支配する。すなわち、例えばポリラクチド−グ
ラフト−ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、５０％以
上のＰＶＰを含有する場合には、たとえポリラクチドが
比較的高い分子量、例えば３０，０００よりも大きいＭ
ｗを有していても自己分散性であり；またポリラクチド
／ポリエチレングリコール１９００（等しい重量）も自
己分散性である。しかしポリアクチド／ポリエチレング
リコール５０００（等しい重量）は難自己分散性であ
り、この分子量を越えるとコポリマーは直接水中自己分
散性ではなく、初めに少量の有機溶剤（爾後蒸発又は凍
結乾燥によって除去することができる）を加える必要が
ある。
【００２４】前記のように、本発明の物質は薬剤の持続
的連続放出製剤の製造で有用である。前記のように本発
明のコポリマーと薬剤との混合物は、該薬剤が高温、非
中性ｐＨ、有機溶剤の高濃度は高められた温度の有機溶
剤に暴露されないような条件下で製造することができ、
このようなコポリマー／薬剤混合物は、慣用手段によっ
て適当な薬剤学的又は獣医学的製剤に加工されうる、例
えば低温での圧縮成形によって（多くは約６０℃−高め
られた温度で分解に極めて感受性のある薬剤の中にある
ポリペプチド薬剤を包含する大抵の薬剤の分解温度を十
分下まわる−で有利に圧縮成形されうる）、例えばハッ
チンソン（ヨーロッパ特許発明第５８４８１号明細書）
及びチャーチルならびにハッチンソン（ヨーロッパ特許
発明第９２９１８号明細書）によって記載されたよう
な、薬剤を持続的に連続放出する移植性蓄積製剤を形成
する。また水に不溶な薬剤の場合には、コポリマー−薬
剤混合物を単に滅菌水に分散して、注射可能な持続的連
続放出製剤として又は粒度を適当に調節する場合には前
記のように特定器官に標的を有する製剤として使用する
ことのできる微細水性分散液を得ることができる。
【００２５】このような水性分散液の粒度は、使用され
るコポリマーの粒度を調節することによって相当に近い
範囲内で調節することができる。これは、使用されるコ
ポリマーの自己分散形の製造の間に達成され、かつ凍結
乾燥性の水混和性溶剤中のコポリマー溶液に加える水の
添加速度の適当な調節及びこの工程中の撹拌速度の調節
によって達成される。このようにして得られた分散液の
粒度は、慣用方法で、例えば光学顕微鏡、クールテ（Ｃ
ｏｕｌｔｅｒ）カウンター又はナノサイザー（ｎａｎｏ
ｓｉｚｅｒ）によって測定することもできる。
【００２６】前記コポリマー／薬剤混合物を用いてポリ
ペプチドの持続的連続放出製剤の製造における有用な共
同賦形剤（ｃｏ−ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）は、前記混合物
と相溶性の又は部分的に相溶性の、低又は高分子量水溶
性ポリマーであり、例えばゼラチン、ポリビニルピロリ
ドン、デキストラン、ポリエチレングリコール、アルギ
ン酸ナトリウム及び非治療性の水溶性合成ポリペプチド
である。このような共同賦形剤は、ポリマーマトリック
スに付加的親水性領域つまり小孔を与え、また同剤がポ
リペプチドと相溶性であるか又は部分的に相溶性である
ことによって得られる鎖のからみ合いによってポリペプ
チドの第三構造を安定化する。
【００２７】実施例 例 １ 分子量５９００のメトキシポリエチレングリコール（成
分Ａ）２５重量％及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（成分
Ｂ）７５重量％から成るＡＢ型生分解性コポリマー２ｇ
を、氷酢酸（２ｍｌ）に溶かし、この溶液を、蒸留水
（２１ｍｌ）を除除に加えながら激しく撹拌して極めて
微細な分散液を製造した。この水散液を凍結し、水銀
０．０１ｍｍ（１３．３Ｐａ）で２４時間凍結乾燥して
乾燥粉末ポリマーを得た。
【００２８】該乾燥粉末を撹拌しながら水に加えると、
同粉末は再分散して極めて微細な分散液を形成した。
【００２９】例 ２ 例１の乾燥粉末コポリマー（０．５ｇ）を激しく撹拌し
ながらアジ化ナトリウム（０．０１％）を含有する蒸留
水（５ｍｌ）に分散し、この分散液を０．１Ｎ水酸化ナ
トリウムを用いてｐＨ８に調節した。牛の血清アルブミ
ン（ＢＳＡ）（０．１２５ｇ）を蒸留水（１．０ｍｌ）
に溶かし、14Ｃ−メチル化ＢＳＡ（０．０１Ｍ燐酸ナト
リウム緩衝液中の５ｕＣｉ／ｍｌ溶液１０ｕｌ）を加
え、このＢＳＡ溶液を前記コポリマー分散液に加え、こ
の混合物を凍結し、水銀０．０１ｍｍ（１３．３Ｐａ）
で２４時間凍結乾燥した。
【００３０】凍結乾燥生成物を６０〜７０℃で成形し、
厚さ０．２ｃｍ、０．０９ｃｍ及び０．０４ｃｍの１ｃ
ｍ2スラブを得た。異なるスラブをそれぞれ別個に、ア
ジ化ナトリウム０．０２％を含有する燐酸塩緩衝塩水
（ｐＨ７．４）２ｍｌ中に３７℃で浸漬した。時時、媒
体を除去し、新しい緩衝液と取り代え、除去した媒体中
に放出された放射能を検定した。
【００３１】 時間 放出ＢＳＡの累積％ ０.２ｃｍスラブ ０.０９ｃｍスラブ ０.０４ｃｍスラブ １時間 １０．８ ２３．８ ４６．６ ４ 〃 ２３．４ ４８．５ ７７．３ ２４ 〃 ６４．４ ８６．５ ８６．７ ３ 日 ８６．４ ９２．２ ８８．８ １２ 〃 ９０．１ ９２．３ ９０．９ 例 ３ 等モル量のラクチド及びグリコリドから成るポリ（Ｄ，
Ｌ−ラクチド−コグリコリド）５０重量％及びポリビニ
ルピロリドン５０重量％を含有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラク
チド−コグリコリド）−グラフト（ポリビニルピロリド
ン）コポリマー２．５ｇを、氷酢酸（５ｍｌ）中に溶か
しかつ蒸留水（２０ｍｌ）を除々に加えながら激しく撹
拌し、極めて微細な分散液を生成し、次に凍結しかつ水
銀０．１ｍｍ（１３．３Ｐａ）で２４時間凍結乾燥して
乾燥粉末コポリマーを得た。
【００３２】この乾燥粉末コポリマーを撹拌しながら水
に加えると、同コポリマーは殆ど即座に再分散して極め
て微細な分散液を形成した。
【００３３】例 ４ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（成分Ａ）８０重量％及び分
子量２０００のポリエチレングリコール（成分Ｂ）２０
重量％から成るＡＢＡ型生分解性ブロックコポリマー
２．０ｇを、無水エタノール（３ｍｌ）に加え、水
（１．５ｍｌ）を徐々に加えながら激しく撹拌して極め
て微細な分散液を生成した。さらに水１５ｍｌの激しく
撹拌しながら加えて、該コポリマーの希薄分散液を与
え、このものを次に０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨ８に調節した。
【００３４】牛の血清アルブミン（ＢＳＡ）（０．５
ｇ）を水（５ｍｌ）中に溶かしかつ14Ｃ−メチル化ＢＳ
Ａ（燐酸ナトリウム０．０Ｍ中の５ｕＣｉ／ｍｌ溶液７
０μｌ）を加えた。次にＢＳＡ溶液を該コポリマー分散
液と混合し、凍結しかつ水銀０．０１ｍｍ（１３．３Ｐ
ａ）で３０時間凍結乾燥した。
【００３５】凍結乾燥粉末を６０℃で成形して、厚さ
０．３６ｃｍ、０．１６ｃｍ及び０．０６ｃｍの１ｃｍ
2スラブを製造した。異なるスラブをそれぞれ別個に、
燐酸塩緩衝塩水（ｐＨ７．４）２ｍｌ中に３７℃で浸漬
した。間隔をおいて、媒体を除去し、新しい緩衝液と取
り代え、かつ除去された媒体中に放出された放射能を検
定した。
【００３６】 時 間 放出ＢＳＡの累積％ ０.３６ｃｍスラブ ０.１６ｃｍスラブ ０.０６ｃｍスラブ １時間 ８．５ １２．８ ２３．８ ４時間 １７．０ ２８．０ ５８．４ ２４時間 ４０．３ ５８．２ ８７．２ ４ 日 ６５．８ ８２．０ ９６．０ １１ 日 ８２．１ ９６．０ １００ 例 ５ １６０℃、水銀０．１ｍｍ（１３．３Ｐａ）で１時間乾
燥した、分子量９００の精製メトキシポリエチレングリ
コール（１０ｇ）及び新しく製造し、激しく乾燥した
Ｄ，Ｌ−ラクチド（１０ｇ）を、１６０℃で窒素下に撹
拌し、オクタン酸第一錫（２−エチルヘキサン酸第一
錫）（５０ｕｌ）を加え、この混合物を１６０℃で３時
間保ち、わら色の、わずかに粘性を有する液体を生じ、
冷却すると凝固した。この固体生成物（０．５ｇ）を蒸
留水（５ｍｌ）に加え、３７℃で１８時間撹拌し、この
時間後に極めて微細な分散液又はコロイド顕濁液が生成
されていて、このものは、光に向ける時に極めて淡い青
色の曇りを生じる以外は全く透明であった。
【００３７】反対に、蒸留水（５ｍｌ）中の同じメトキ
シポリエチレングリコール（０．２５ｇ）及びポリ
（Ｄ，Ｌ−酪酸）（０．２５ｇ）の単純混合物は、３７
℃で同様の時間の間撹拌した後も分散液を与えず、ポリ
エステルが半固体の非分散相として残っていた。
【００３８】例 ６ ポリエステル５０重量％及びポリエーテル５０重量％を
含有するポリ（ｄ，ｌ−ラクチド）及びメトキシ−ポリ
エチレングリコールのＡＢ型ブロックコポリマーを、メ
トキシポリエチレングリコール５０００の存在で有機錫
触媒を用いて１６０℃でｄ，ｌ−ラクチドを開環重合す
ることによって製造した。
【００３９】ブロックコポリマー１００ｍｇ及び極めて
遅い水溶解性を有する抗エストロゲン（ＩＣＩ １８９
１５０）１０ｍｇを氷酢酸０．４ｍｌ中に溶かし、水２
ｍｌを激しく撹拌しながら徐々に加えて酢酸／水混合物
中の薬剤／ポリマーコロイド懸濁液を与えた。この混合
物を凍結し、Ｈｇ０．０１ｍｍ（１３．３Ｐａ）で２４
時間凍結乾燥すると凍結乾燥固体生成物が得られた。
【００４０】前記凍結乾燥生成物は、水中の０．９％塩
化ナトリウム溶液を加えると再分散して注射に適する安
定分散液を与えた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に包含された方法の工程図である。
フロントページの続き (72)発明者 フランシス ゴーランド ハッチンソン イギリス国 チエシヤー マクレスフイー ルド オールダリー パーク （番地な し)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ９９重量％までの薬剤から成り、かつ残
    分が最小重量平均分子量１０００を有し、標準生理学的
    条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分
    及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安定であっ
    てもよいし又はそうでなくてもよい親水性成分を含有
    し、水中自己分散性であって安定分散液を形成できる、
    薬剤学的又は獣医学的認容性、両親媒性の非架橋線状、
    枝分れ又はグラフトブロックコポリマーから成るコポリ
    マー／薬剤固体粉末材料において、該固体粉末材料が水
    中で、自己分散性であって安定な分散液を形成すること
    ができることを特徴とする前記コポリマー／薬剤固体粉
    末材料。
  2. 【請求項２】 薬剤が水溶性でありかつオキシトシン、
    バゾプレッシン、向副腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＨ）、
    表皮生長ホルモン（ＥＧＦ）、変形生長因子拮抗体、プ
    ロラクチン、ルリベリン又は黄体形成ホルモン放出ホル
    モン（ＬＨ−ＲＨ）、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタ
    ゴニスト、生長ホルモン、生長ホルモン放出因子、イン
    シュリン、ソマトスタチン、ボムベシン拮抗体、グルカ
    ゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリ
    ン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、
    カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アン
    ギオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、
    ポリミキシン、コリスチン、タイロシジン、グラミシジ
    ン、及びそれらの合成的類似物質及び変性物質及び製剤
    的活性断片、モノクロン抗体及び可溶性ワクチンから選
    択される、請求項１記載の粉末材料。
  3. 【請求項３】 ９９重量％までの薬剤から成り、かつ残
    分が最小重量平均分子量１０００を有し、標準生理学的
    条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分
    及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安定であっ
    てもよいし又はそうでなくてもよい親水性成分を含有
    し、水中自己分散性であって安定分散液を形成できる、
    薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線
    状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマーから成るコ
    ポリマー／薬剤固体粉末材料を製造するに当り、前記コ
    ポリマー及び薬剤の凍結安定水性分散液を凍結乾燥する
    ことを特徴とする前記粉末材料の製造方法。
  4. 【請求項４】 コポリマー及び薬剤の凍結安定分散液
    が、自己分散性コポリマーを水中で分散し、この分散液
    を生理学的又は中性ｐＨに調節し、調節された分散液を
    水溶性薬剤の水性溶液と混合しかつ生じるコポリマー／
    薬剤分散液を凍結することによって得られる、請求項３
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 コポリマー及び薬剤の凍結安定分散液
    が、薬剤及び自己分散性コポリマーを、最小量の水混和
    性有機溶剤中に過剰の水を徐々に加えながら溶かして激
    しく撹拌した溶液と成して微細な安定分散液を生成さ
    せ、次いでこの分散液を凍結することによって得られ
    る、請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 コポリマー及び薬剤の凍結安定水性分散
    液が、非自己分散性の形のコポリマーを、過剰の水を徐
    々に加えることによって水混和性有機溶剤中に溶かして
    激しく撹拌した溶液と成し、薬剤が水溶性の場合には水
    中の薬剤溶液、又は薬剤が水不溶性の場合には水混和性
    溶剤又は同溶剤と水との混合物中の薬剤溶液をコポリマ
    ー分散液に加え、これによって得られたコポリマー／薬
    剤分散液を凍結することによって得られる、請求項３記
    載の方法。
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