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JPH075500B2 - ヒドロキノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ヒドロキノン誘導体及びその製造方法

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JPH075500B2
JPH075500B2 JP60258797A JP25879785A JPH075500B2 JP H075500 B2 JPH075500 B2 JP H075500B2 JP 60258797 A JP60258797 A JP 60258797A JP 25879785 A JP25879785 A JP 25879785A JP H075500 B2 JPH075500 B2 JP H075500B2
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methyl
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JP60258797A
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マーカード・インフエルド
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F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は(R,R,R)‐α‐トコフエロール(天然ビタミ
ンE)並びにラセミ性α‐トコフエロールを製造する際
に中間体として適するヒドロキノン誘導体の新規な製造
方法に関する。また、本発明は本方法の新規な生成物に
関する。
天然ビタミンEのいくつかの製造方法が公知であるが、
しかしこれらの方法は工業的観点から限定された興味が
あるにすぎない。従つて、天然ビタミンEはこれまでも
つぱら天然源から抽出されていた。従つて、天然ビタミ
ンEを良好な収率で且つ高い光学的純度で得ることがで
きる工業的に実現可能な方法に対する要求がある。
本発明による方法は一般式 式中、Rはヒドロキシル保護基を表わす、 の化合物をd10‐遷移金属触媒の存在下において3,4-エ
ポキシ‐3-メチル‐1-ブテンと反応させ、そして必要に
応じて、かくして得られる一般式 式中、Rは上記の意味を有する、 の化合物をクライゼン転位(Claisen rearrangement)
に付し、これによつて一般式 式中、Rは上記の意味を有し、そしてR′は水素または
アシル基を表わす、 の化合物を得ることからなる。
「ヒドロキシル保護基」なる用語は、本発明の範囲内
で、開裂させ得る基、即ち、加水分解によつて開裂させ
得る基、例えばシリル基、アルコキシメチル基、例えば
メトキシメチル、テトラヒドロピラニル基またはアシル
基、例えばアセチルのみならず、また酸化的に開裂させ
得る基、例えばC1〜C6‐アルキル基、例えばメチルを表
わす。好ましいヒドロキシル保護基Rはアセチルであ
る。
「アシル基」なる用語は脂肪族及び芳香族カルボン酸の
通常のアシル残基、好ましくは炭素原子10個までを含む
基、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等を表
わす。
式IIIはシス‐異性体(Z-型)、トランス‐異性体(E-
型)並びにシス‐及びトランス‐型の混合物が包含され
ることを意図する。
最後に、「d10‐遷移金属触媒」なる用語は、中心金属
原子がd10‐立体配置を有し且つ配位子が金属原子の酸
化度に応じて未帯電であり、そして/または負に帯電し
た遷移金属錯体を表わす。かくして、全体の錯体は未帯
電である。考えられる中心原子はニツケル(O)、銅(I)、
パラジウム(O)、銀(I)、白金(O)及び金(I)である〔ジエ
イ・ピー・コルマン(J.P.Collman)及びエル・エス・
ヘイジダス(L.S.Hegedus)、「有機遷移金属化学の原
理及び応用」(“Principles and Applications of Org
anotransition Metal Chemistry")、13頁以下、ユニバ
ースイテイー・サイエンス・ブツクス(University Sci
ence Books)、ミル・バレイ(Mill Valley)、カリホ
ルニア(California)、1980参照〕。適当な配位子の例
はトリオルガノホスフイン類、例えばトリフエニルホス
フインまたはトリメチルホスフイン;一酸化炭素;芳香
族配位子、例えばベンゼン:ハライド、例えばクロライ
ド;及びスルホネート、例えばトリフルオロメタンスル
ホネートである。適当な触媒の例として、次のものが挙
げられる: ビス‐(トルフエニルホスフイン)‐ニツケル(O)‐ジ
カルボニル〔メルク・インデツクス(Merck Index)9
1327、参照〕、 銅(I)トリフルオロメタンスルホネート‐ベンゼン錯体
〔テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)N
O.27、2529-2532(1973)参照〕、 テトラキス‐(トリフエニルホスフイン)‐パラジウム
(O)及び式Pdo(diop)2の化合物、ここで、「diop」は光
学的活性ホスフイン配位子、即ち、(2S,3S)‐2,3-イ
ソプロピリデン‐2,3-ジヒドロキシ‐1,4-ビス‐(ジフ
エニルホスフイノ)‐ブタン〔(+)diop〕または(2
R,3R)‐2,3-O-イソプロピリデン‐2,3-ジヒドロキシ‐
1,4-ビス‐(ジフエニルホスフイノ)‐ブタン〔(‐)
diop〕である〔例えばテトラヘドロン(Tetrahedron)3
3、2615-2649(1977)及びトピツクス・イン・ステレオ
ケミストリー(Topics in Stereochemistry)10、175-2
85(1978)参照〕、 (トリメチルホスフイン)‐塩化銀(I)〔例えばヘミツ
シエ・ベリヒデ(Chem.Ber.)105、3382-3388(1972)
参照〕、 テトラキス‐(トリフエニルホスフイン)‐白金(O)
〔例えばインオーガニツク・シンセシス(Inorganic Sy
nthesis)11、105-108(1968)参照〕及び (トリフエニルホスフイン)‐塩化金(I)〔例えばケミ
ストリー・アンド・インダストリー(Chemistry and In
dustry)1959、1628参照〕。
パラジウム(O)触媒の場合、このものを、例えば還元に
よつてその場で反応混合物中のパラジウム(II)塩か
ら、例えば還元剤、例えばギ酸、ヒドラジン水和物、第
三アミン、例えばトリエチルアミン、或いは脂肪族また
は環式エーテル、例えばテトラヒドロフランの存在下に
おいて酢酸パラジウム(II)及びパラジウム(O)によつ
て配位子を生ずる化合物、例えばトリフエニルホスフイ
ンから生成させることができる。
パラジウム(O)‐含有錯体が好ましいd10‐遷移金属触媒
である。
式Iの化合物と3,4-エポキシ‐3-メチル‐1-ブテンとの
反応は不活性希釈剤、特に有機溶媒、例えば脂肪族また
は環式エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテルまたはテトラヒドロフラン;芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン;或いは
ハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン
またはクロロホルム中で有利に行われる。エーテルの場
合、このものは度々用いるパラジウム(II)のパラジウ
ム(O)への転化に対する還元剤として作用する。かくし
て、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン
は、パラジウム(II)塩を用いる本発明による全ての方
法において、適当な溶媒であるのみならず、また適当な
還元剤であることがわかつた。
この反応は一般に0℃乃至30℃間の温度、好ましくは室
温で行われる。
d10‐変異金属触媒または存在するパラジウム(II)塩
の量は一般に式Iの化合物の量を基準にして少なくとも
0.01モル%、殊に0.05〜100モル%、好ましくは約0.3モ
ル%である。
式IIの化合物の式IIIの化合物への任意の転化を一般に
それ自体公知のクライゼン転位条件下で行うことができ
る。かくして、本発明における転位は不活性希釈剤、特
に有機溶媒、例えば脂肪族または芳香族炭化水素、例え
ばn-ヘプタン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン;ヘ
テロ芳香族、例えばピリジン;ハロゲン化された脂肪族
または芳香族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルムまたはクロロベンゼン;脂肪族または環式エーテ
ル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランま
たはジオキサン;エステル、例えば酢酸エチル;ニトロ
化された溶媒、例えばニトロメタン;或いはホルムアミ
ド、例えばジメチルホルムアミド中で有利に行われる。
反応温度は広い範囲で、例えば−10℃〜140℃に変える
ことができる。
この転位は好ましくは低温、即ち、−10℃乃至+30℃の
温度範囲で行われ、この場合、該転位はプロトン酸、例
え酢酸、塩化水素酸、トリフルオロ酢酸、リン酸もしく
は硫酸の存在下において、無水カルボン酸もしくはハラ
イド、例えば無水酢酸もしくはアセチルクロライドの存
在下において、またはルイス(Lewis)酸、例えば塩化
鉄(III)もしくは三フツ化ホウ素またはかかる酸の錯
体、例えばエーテレートの存在下において有利に行われ
るか、或いは該転位は昇温下で、即ち、80℃〜140℃の
温度範囲、特に約100℃で行われ、この場合、必要に応
じて、該転位は塩基、例えばピリジン、ピペリジンまた
はジメチルアミノピリジンの存在下において行われる。
無水カルボン酸またはカルボン酸ハライドの存在下にお
けるクライゼン転位により、R′がアシル基を表す式II
Iの化合物が誘導される。残りの場合、R′が水素を表
わす式IIIの化合物が得られる。
一般に上記の転位生成物は、もつぱらいずれか一方の異
性体型よりも一般式 の異性体化合物の混合物の状態で存在する。転位の反応
条件に応じて、E-型(IIIa):Z-型(IIIb)の比は特に5
0:50乃至ほとんど100:0になる。例えば転位を塩化メチ
レン中の塩化水素を用いて、酸性媒質中で行つた場合、
ほとんど排他的に生成物のE型(トランス‐異性体)が
得られることがわかつた。一方、トルエン中のジメチル
アミノピリジンを用いて塩基性媒質中での転位は生成物
のZ-型(シス‐異性体)を生ずるが、しかしながら、シ
ス(Z):トランス(E)の比は塩基の量を減少させる
ことによつて増加する。
かくして製造した式II及びIIIの化合物の単離及び精製
はそれ自体公知の方法に従つて行うことができる。式II
Iの化合物の純粋なE-型及びZ-型、即ち、式IIIaの純粋
な化合物及び式IIIbの純粋な化合物をそれ自体公知の方
法、例えばカラムクロマトグラフイーによつて単離する
ことができる。
一般式II、III、IIIa及びIIIbの化合物は新規なもので
あり、そして上記の如く、同様に本発明の一目的であ
る。これらの式において、R及びR′は好ましくはアセ
チルである。
一般式III、IIIa及びIIIbの化合物を例えば下記の反応
式1に従つて(R,R,R)‐α‐トコフエロール(天然ビ
タミンE)に転化することができる。この反応式はE-型
(式IIIaの化合物)から出発しているが、しかしまた、
出発物質として異性体混合物(式IIIa及びIIIbの化合
物)またはZ-型(式IIIbの化合物)を用いる場合にも、
この反応工程を適用する。この過程により、各々の場合
に所望の異性体、即ち、(R,R,R)‐α‐トコフエロー
ルが誘導される。反応式において、くさび形の は対応する残基が分子の面の上に位置することを表わ
し、一方、点線は対応する残基が分子の面の下に位置す
ることを表わす。
式IIIaaの化合物の式IVの化合物への転化(ヒドロキシ
ル保護基Rの開裂)は、保護基Rの性質に応じて、これ
に関連する条件下で行うことができる。保護基Rが加水
分解によつて開裂され得る場合には、これを簡単な方法
において、例えば酸で処理して(Rが例えばシリル、ア
ルコキシメチルまたテトラヒドロピラニルを表わす)、
または塩基で処理して(Rが例えばアシルを表わす)行
うことができる。保護基Rが酸化的に開裂され得る場合
には、またこの転化は簡単な方法において、例えば硝酸
第二セリウムアンモニウム〔(Ce(NH4)2(NO3)6〕で処理
し、次に得られるキノンの還元的環式化によつて行われ
る。
また式IVの化合物の式Vの化合物への選択的O-メチル化
はそれ自体公知の反応条件下で、例えばメチル化剤とし
て硫酸ジメチル、溶媒として塩化メチレン/水、塩基例
えば水酸化ナトリウムまた水酸化カリウム及び相間移動
触媒、例えば臭化テトラブチルアンモニウムを用いて、
相間移動条件下で行うことができる。
式Vの化合物の式VIの化合物への続いてのシヤープレス
・エポキシド化はそれ自体公知の反応であり、通常の条
件下で、例えば塩化メチレン中のチタンテトライソプロ
ポキシド及びD-酒石酸ジブチルの存在下において、酸化
剤としてtert.-ブチルヒドロパーオキシドを用いて‐20
℃乃至室温の温度範囲で行うことができる。
式VIの化合物の式VIIの化合物の還元はラネーニツケル
の存在下における水素を用いて、または水素化リチウム
アルミニウムを用いて行うことができる。最初に述べた
方法は水性有機溶媒中で有利に行われ、溶媒の有機部分
として、適当には水和性有機溶媒が考えられる。好まし
い有機溶媒は低級アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール及びプロパノール;脂肪族または環式エーテ
ル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び
ジオキサン;或いはケトン、例えばアセトンである。更
に、還元は中性乃至弱アルカリ性pH範囲、特に約7〜10
のpH範囲で且つ約70℃〜約100℃の温度、好ましくは反
応混合物の還流温度で有利に行われる。100℃にできる
だけ近い沸点を有する溶媒混合物が特に好ましい。水素
化リチウムアルミニウムによる還元は脂肪族または環式
エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン中にて室温で有利に行われる。
式VIIの化合物の式VIIIのエポキシドへの転化はそれ自
体公知の方法において行うことができる。この目的のた
めに、式VIIの化合物における第一ヒドロキシ基をまず
離脱性基、例えばハライド(ハロゲンとして塩素、臭素
またはヨウ素が考えられる)、またはスルホン酸エステ
ル(例えばトシレートまたはメシレート)等に転化す
る。この転化はそれ自体公知の方法において行うことが
できる。次にかくして得られる化合物をまたそれ自体公
知の方法において塩基で処理する。塩基として、無機塩
基のみならず、また有機塩基も適当であり、好ましくは
無機塩基、例えば特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等が適当である。
また式VIIIのエポキシドと式IXのグリニアール化合物と
の反応はそれ自体公知の方法において行うことができ
る。しかしながら、銅(IまたはII)触媒、特に銅(I)n
-プロピルアセチリドまたは銅(I)ハライド‐ジメチルス
ルフアイド錯体の存在下における反応が好ましい。グリ
ニアール反応の場合に通常考えられる全ての触媒がこの
反応に対する適当な溶媒である。
式Xの化合物は公知のものであり、公知の方法において
(R,R,R)‐α‐トコフエロール(IX)に転化すること
ができる。この転化は例えば簡単な方法において、例え
ば硝酸第二セリウムアンモニウム〔(Ce(NH4)2(NO3)6
で処理し、次に得られるキノンの還元的環式化によつて
行うことができる。
R′がアシル基を表わす式IIIの化合物を、側鎖におけ
るアシル基を選択的に開裂させた後、式Vの化合物に対
する方法と同様にして、更に反応させることができる。
アシル基の開裂をそれ自体公知の方法に従つて、例えば
三フツ化ホウ素、チタン(IV)塩、トリエチルアミンま
たは水酸化ナトリウムの存在下において行うことができ
る。
しかしながら、また一般式IIIの化合物を例えば次の反
応式2に従つて、ラセミ性α‐トコフエロールに転化す
ることができる。
式IIIcの化合物の式XIIの化合物への転化(離脱性基Y
の導入)を、離脱性基Yの性質に応じて、これに関する
それ自体公知の反応条件下で、例えば式IIIの化合物を
ピリジン中のメタンスルホニルクロライドまたはp-トル
エンスルホニルクロライドで処理することによつて行う
ことができる。また式XIIの化合物と式IX′の化合物と
の続いての反応をそれ自体公知の反応条件下で行うこと
ができる。ラセミ性α‐トコルフエロールを誘導する最
後の反応工程は有利には有機希釈剤、好ましくはトルエ
ン、酢酸、1,2-ジクロロエタンまたはn-ヘプタン中で、
水性無機酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸の存
在下において及び/またはルイス酸例えば三塩化アルミ
ニウムもしくは三フツ化ホウ素の存在下において行われ
る。
上記反応式1及び2に示した全ての反応生成物の単離及
び精製をそれ自体公知の方法に従つて行うことができ
る。
本発明による方法を以下の実施例1及び2によつて説明
し、一方、式IIIの生成物の(R,R,R)‐α‐トコフエロ
ールへの段階的転化を以下の参考例1〜8によつて説明
する。
実施例1 (1)2,3,6−トリメチル‐4-(1′‐ヒドロキシメチ
ル‐1′‐メチル‐アリルオキシ)‐フエニルアセテー
トの製造 a)塩化メチレン40ml中の2,3,6-トリメチルヒドロキノ
ン‐1-モノアセテート(式I、R=CH3CO)10gの溶液に
室温でテトラキス‐(トリフエニルホスフイン)‐パラ
ジウム(O)120mg、次に3,4-エポキシ‐3-メチル‐1-ブテ
ン5.0gを加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物
を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣か
ら、カラムクロマトグラフイーにより(シリカゲル、ジ
エチルエーテル/n-ヘキサン)、無色の油状物として純
粋な生成物、2,3,6-トリメチル‐4-(1′‐ヒドロキシ
メチル‐1′‐メチル‐アリルオキシ)‐フエニルアセ
テート12gが得られた。
b)方法a)をくり返し行うが、但し、異なる点とし
て、溶媒としてジエチルエーテルを用い、テトラキス‐
(トリフエニルホスフイン)‐パラジウム(O)の代り
に、酢酸パラジウム(II)(116mg)及びトリフエニル
ホスフイン(540mg)を用いた。この場合、パラジウム
(O)触媒をかくしてその場で生成させた。方法a)と同
様の生成物が得られた。
c)方法a)をくり返し行うが、但し、異なる点とし
て、テトラキス‐(トリフエニルホスフイン)‐パラジ
ウム(O)の代りに酢酸パラジウム(II)(116mg)、トリ
フエニルホスフイン(680mg)及びギ酸(50mg、還元
剤)を用いた。この場合、またかくして、パラジウム
(O)触媒をその場で生成させた。方法a)と同様の生成
物が得られた。
d)方法a)をくり返し行うが、但し、異なる点とし
て、触媒として銅(I)トリフルオロメタンスルホネート
‐ベンゼン錯体(40mg)を用い、そして混合物を4時間
攪拌した。方法a)と同様の生成物が得られた。
e)方法a)をくり返し行うが、但し、異なる点とし
て、触媒としてビス‐(トリフエニルホスフイン)‐ニ
ツケル(O)‐ジカルボニル(980mg)を用い、そして混合
物を還流温度に約16時間加熱した。方法a)と同様の生
成物が得られた。
f)方法a)をくり返し行うが、但し、異なる点とし
て、触媒としてテトラキス‐(トリフエニルホスフイ
ン)‐白金(O)(180mg)を用いた。方法a)と同様
の生成物が得られた。
(2)4−ヒドロキシ‐5-(4′‐ヒドロキシ‐3′‐
メチル‐2′‐ブテニル)‐2,3,6-トリメチル‐フエニ
ルアセテートの製造 a)塩化メチレン80ml中の2,3,6-トリメチル‐4-(1′
‐ヒドロキシメチル‐1′‐メチル‐アリルオキシ)‐
フエニルアセテート5gの溶液中に0℃で塩化水素の弱い
気流を導入した。0℃で30分間攪拌した後、生じた懸濁
液を重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、残渣(4.9g)から、カラムク
ロマトグラフイーにより(シリカゲル、ジエチルエーテ
ル/n-ヘキサン)、融点144〜146℃のE-型として4-ヒド
ロキシ‐5-(4′‐ヒドロキシ‐3′‐メチル‐2′‐
ブテニル)‐2,3,6-トリメチル‐フエニルアセテート4.
3gが得られた。
b)トルエン150ml中の2,3,6-トリメチル‐4-(1′‐
ヒドロキシメチル‐1′‐メチル‐アリルオキシ)‐フ
エニルアセテート6.3gの溶液を還流温度で6時間加熱し
た。その後、反応混合物を蒸発させ、生じた残渣をクロ
マトグラフイーにかけた(シリカゲル、ジエチルエーテ
ル/n-ヘキサン/メタノール)。融点144〜146℃のE-型
における4-ヒドロキシ‐5-(4′‐ヒドロキシ‐3′‐
メチル‐2′‐ブテニル)‐2,3,6-トリメチル‐フエニ
ルアセテート4.7g及び融点138〜139℃のZ-型における対
応する生成物0.7gを単離した。
参考例1 4-(2′,5′‐ジヒドロキシ‐3′,4′,6′‐トリメチ
ルフエニル)‐2-メチル‐2-ブテノールの製造 4-ヒドロキシ‐5-(4′‐ヒドロキシ‐3′‐メチル‐
2′‐ブテニル)‐2,3,6-トリメチル‐フエニルアセテ
ート2.9gを水性エタノール(エタノール50ml、水10ml)
中の水酸化カリウム2.0gの溶液に加え、この混合物をア
ルゴン下にて還流温度に2時間加熱した。その後、反応
混合物を室温に冷却し、そして水に注いだ。水性混合物
をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を順次重炭酸
ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。得
られた粗製の生成物(3.0g)を塩化メチレンから再結晶
させた。融点149℃(分解)の黄色結晶状で4-(2′,
5′‐ジヒドロキシ‐3′,4′,6′‐トリメチルフエニ
ル)‐2-メチル‐2-ブテノール1.32gが得られた。
参考例2 4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリメチル
フエニル)‐2-メチル‐2-ブテノールの製造 4-(2′,5′‐ジヒドロキシ‐3′,4′,6′‐トリメチ
ルフエニル)‐2-メチル‐2-ブテノール3.0g、塩化メチ
レン40ml、水6ml、水酸化ナトリウム5.6g、炭酸カリウ
ム0.6g、硫酸ジメチル1.6g及びtert,-ブチルアンモニウ
ムブロマイド0.25gの混合物をアルゴン下にて30℃で3
時間十分に攪拌し、その後、水に注いだ。水性混合物を
ジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を順次重炭酸ナ
トリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。残渣(3.7
g)から、カラムクロマトグラフイーにより(シリカゲ
ル、ジエチルエーテル/n-ヘキサン)、融点87〜88℃の
白色結晶状で4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′
‐トリメチルフエニル)‐2-メチル‐2-ブテノール1.6g
が得られた。
参考例3 (2R,3R)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′
‐トリメチルフエニル)‐2,3-エポキシ‐2-メチルブタ
ノールの製造 チタンテトライソプロポキシド0.594mlを乾燥塩化メチ
レン10mlに溶解した。次にD-酒石酸ジブチル524mlを滴
下し、この混合物を−20℃で10分間放置した。次に4-
(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリメチルフ
エニル)‐2-メチル‐2-ブテノール197mgを加え、続い
てtert。‐ブチルヒドロパーオキシド(80%)180mgを
滴下した(塩化メチレン0.5ml中の溶液として)。かく
して得られた黄色溶液を−20℃で4〜5日間放置し、次
に1N水酸化ナトリウム溶液5mlで処理し、放置して室温
に加温し、そして1時間攪拌した。次に相を分離し、水
相を塩化メチレンで2回洗浄した。合液した有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。かくし
て得られた無色の油をジエチルエーテル20mlに溶解し、
1N水酸化ナトリウム溶液5mlと共に1時間攪拌した。再
び相を分離し、水相をジエチルエーテルで2回洗浄し、
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。(2R,3R)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,
6′‐トリメチルフエニル)‐2,3-エポキシ‐2-メチル
ブタノール188mg(98%)が得られた、 ▲〔α〕20 D▼+18.2°(c=2%、CHCl3)。
参考例4 (S)‐4-(2′,5′,ジメトキシ‐3′,4′,6′‐ト
リメチルフエニル)‐2-メチル‐1,2-ブタンジオールの
製造 a)(2R,3R)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,
6′‐トリメチルフエニル)‐2,3-エポキシ‐2-メチル
ブタノール185mgをメタノール5mlに溶解し、次にこの溶
液を水5mlで希釈した。次にラネーニツケルを加え、混
合物を水素下にて2時間還流温度に加熱した。水素吸収
の終了後、混合物を過し、過残渣をメタノール及び
塩化メチレンで洗浄し、合液した液及び洗液を回転蒸
発機で濃縮した。残つている水を塩化メチレンの添加に
よつて共沸的に留去した。得られた油をn-ヘキサン/ジ
エチルエーテルから再結晶させ、55%(S)‐4-(2′,
5′‐ジメトキシ‐3′,4′6′‐トリメチルフエニ
ル)‐2-メチル‐1,2-ブタンジオール161mgを得た(収
率48%;アセトニドのGC分析)。純物質のデータ:融点
86-87℃; ▲〔α〕20 D▼+2.55°(c=5.3%、CHCl3)。
b)(2R,3R)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,
6′‐トリメチルフエニル)‐2,3-エポキシ‐2-メチル
ブタノール1.10gをピリジン2mlに溶解し、次にトリメチ
ルクロロシラン0.5mlを加え、この混合物を室温で1時
間放置した。次に重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物
をトルエンで抽出した。合液した有機相を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして濃縮した。かくして得られた
(2R,3R)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′
‐トリメチルフエニル)‐2,3-エポキシ‐2-メチル‐1-
(トリメチルシリルオキシ)‐ブタンをジエチルエーテ
ル10mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム40mgで処
理し、室温で16時間攪拌した。次に二フツ化水素アンモ
ニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合
液した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
し、残渣を高真空下で更に乾燥した。かくして、(S)‐4
-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリメチル
フエニル)‐2-メチル‐1,2-ブタンジオール804mg(73
%)が得られた、 融点86〜87℃、▲〔α〕20 D▼+2.53° (c=5.3%、CHCl3)。
参考例5 (S)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリ
メチルフエニル)‐1,2-エポキシ‐2-メチルブタンの製
造 トシルクロライド237mg及び(S)‐4-(2′,5′‐ジメト
キシ‐3′,4′,6′‐トリメチルフエニル)‐2-メチル
‐1,2-ブタンジオール350mgを塩化メチレン1mlに溶解し
た。次にピリジン0.180mlを0℃で滴下し、この混合物
を0℃で1時間、次に室温で16時間放置した。次に氷1g
及び濃塩酸0.3mlを加えた。混合物を塩化メチレンで抽
出し、抽出液を乾燥し、そして濃縮した。(S)‐4-
(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリメチルフ
エニル)‐2-メチル‐1-トルイルスルホニルオキシ‐2-
ブタノール511mg(95%)が得られた、 ▲〔α〕20 D▼+1.2゜(c=2.6%、CHCl3)。
(S)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリ
メチルフエニル)‐2-メチル‐1-トルイルスルホニルオ
キシ‐2-ブタノール177mgをエタノール1mlに溶解し、ア
ルコール性水酸化ナトリウム溶液(1.5N)0.3mlで処理
した。混合物を室温で10分間放置し、次に塩化メチレン
30mlを加え、混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして濃縮した。(S)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐
3′,4′,6′‐トリメチルフエニル)‐2-メチル‐1,2-
エポキシ‐ブタン105mgが得られた、融点47-48℃、▲
〔α〕20 D▼+4.91°(c=2.2%、CHCl3)。
参考例6 (3R,7R,11R)‐1-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,
6′‐トリメチルフエニル)‐3,7,11,15-テトラメチル
‐ヘキサデカン‐3-オールの製造 (3R,7R)‐3,7,11-トリメチル‐ドデシルブロマイド5.
8ミリモルをジエチルエーテル20ml中で、エツチングし
たマグネシウムと共に1/4時間還流下で加熱した。次に
(S)‐4-(2′,5′‐ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリ
メチルフエニル)‐2-メチル‐1,2-エポキシ‐ブタン1g
及び銅(I)2-プロピルアセチリド0.9g(または臭化銅(I)
‐ジメチルスルフアイド錯体1.2g)を0℃で加えた。反
応混合物の温度を放置して室温に上昇させ、混合物を約
16時間攪拌した。次に塩化アンモニウム10mlを加え、混
合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を乾燥し、
濃縮し、そして球管中で蒸留した(沸点0.01=140
℃)。無色の油として(3R,7R,11R)‐1-(2′,5′‐
ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリメチルフエニル)‐3,
7,11,15-テトラメチル‐ヘキサデカン‐3-オール1.28g
(72%)〔また1.41g(79%)〕が得られた、 ▲〔α〕20 D▼=‐0.67°(c=0.9%、CHCl3)。
元素分析:C31H56O3(476.79)に対する 計算値:C=78.09%、H=11.84% 実測値:C=77.92%、H=11.88% 参考例7 (2R,4′R,8′R)‐α‐トコフエロールの製造 水5ml中の硝酸第二セリウム(IV)アンモニウム1.38gを
アセトニトリル50ml中の(3R,7R,11R)‐1-(2′,5′
‐ジメトキシ‐3′,4′,6′‐トリメチルフエニル)‐
3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカン‐3-オール530mg
(1.12ミリモル)の溶液に攪拌しながら加え、この混合
物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン
各20mlで3回抽出し、合液した有機相を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、回転蒸発機中で蒸発させた。
(3′R,7′R,11′R)‐2-(3′‐ヒドロキシ‐3′,
7′,11′,15′‐テトラメチル‐ヘキサデカン‐1′‐
イル)‐3,4,5-トリメチル‐1,4-ベンゾキノン480mgが
得られた。
この生成物をメタノール100mlに溶解し、10%パラジウ
ム/炭素上で水素添加した。次濃塩酸0.5mlを加え、混
合物を50℃に2時間加熱した。その後、混合物を固体の
炭酸水素ナトリウムの添加によつて中和し、次に過し
た。液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、トルエン
/酢酸エチル(2:1)を用いてクロマトグラフイーにか
けた。この方法において、やや帯黄色油として(2R,4′
R,8′R)‐α‐トコフエロール(天然ビタミンE)375
mg(90%)が得られた。この方法で得られた(2R,4′R,
8′R)‐α‐トコフエロールのエナンチオマー純度は9
5%であつた。
実施例2 (E,Z)‐4-(2′,5′‐ジアセトキシ‐3′,4′,6′
‐トリメチルフエニル)‐2-メチル‐2-ブテニルアセテ
ートの製造 2,3,6-トリメチル‐4-(1′‐ヒドロキシメチル‐1′
‐メチルアリルオキシ)‐フエニルアセテート実施例1
(1)に従つて製造したもの)5.0gを無水酢酸50mlに溶
解し、ジメチルアミノピリジン0.1gで処理した。室温で
5時間攪拌した後、混合物を100℃に7時間保持し、次
に室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水
性混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を順
次重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固さ
せた。4-(2′,5′‐ジアセトキシ‐3′,4′,6′‐ト
リメチルフエニル)‐2-メチル‐2-ブテニルアセテート
の結晶5.4gが得られ、このものはE-異性体生成物約70%
及びZ-異性体生成物約30%からなつていた。純粋なE-異
性体(融点128〜130℃)をジイソプロピルエーテルから
再結晶させて製造することができた。
参考例8 (E)‐4-(2′,5′‐ジアセトキシ‐3′,4′,6′‐ト
リメチルフエニル)‐2-メチル‐2-ブテノールの製造 (E)‐4-(2′,5′‐ジアセトキシ‐3′,4′,6′‐ト
リメチルフエニル)‐2-メチル‐2-ブテニルアセテート
5.0gをメタノール50mlに溶解し、三フツ化ホウ素エーテ
レート0.2gで処理した。この混合物を還流下で4時間沸
騰させ、次に室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液中
に注いだ。水溶液をジエチルエーテルで抽出し、水相を
順次重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固
させた。残渣(4.6g)から、カラムクロマトグラフイー
によつて(シリカゲル、ジエチルエーテル/n-ヘキサン
/メタノール)、融点118〜120℃の白色結晶状で(E)‐4
-(2′,5′‐ジアセトキシ‐3′,4′,6′‐トリメチ
ルフエニル)‐2-メチル‐2-ブテノール4.0gが得られ
た。
この生成物を参考例3またはオーガニツク・シンセシス
(Org.Synth.)62、66(1984)と同様の方法においてエ
ポキシド化し、このエポキシドをそれ自体公知の方法に
おいて、水素化物(例えばジボラン)を用いて、エステ
ル官能基の同時開裂に伴つて還元し、得られたヒドロキ
ノンアルコールを公知の方法に従つて(2R,4′R,8′
R)‐α‐に転化することができた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 41/48 43/315 67/333 69/035 69/157 C07F 7/08 A // C07B 61/00 300

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 式中、Rはヒドロキシル保護基を表わす、 の化合物を、d10−遷移金属触媒の存在下において、3,4
    −エポキシ−3−メチル−1−ブテンと反応させ、そし
    てかくして得られる一般式 式中、Rは上記の意味を有する、 の化合物をクライゼン転位に付すことを特徴とする一般
    式中、Rは上記の意味を有し、そしてR′は水素またア
    シル基を表わす、 のヒドロキノン誘導体の製造方法。
  2. 【請求項2】ヒドロキシル保護基Rがアセチルである特
    許請求の範囲第1項記載の方法。
  3. 【請求項3】d10−遷移金属触媒がビス−(トリフエニ
    ルホスフイン)−ニッケル(O)−ジカルボニル;銅
    (I)トリフルオロメタンスルホネート−ベンゼン錯
    体;テトラキス−(トリフエニルホスフイン)−パラジ
    ウム(O);式Pd0(diop)2の化合物、ここでdiopは(2
    S,2S)−2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキ
    シ−1,4−ビス−(ジフエニルホスフイノ)−ブタンま
    たは(2R,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジ
    ヒドロキシ−1,4−ビス−(ジフエニルホスフイノ)−
    ブタンである;(トリメチルホスフイン)−塩化銀
    (I);テトラキス−(トリフエニルホスフイン)−白
    金(O);または(トリフエニルホスフイン)−塩化金
    (I)である特許請求の範囲第1項または第2項記載の
    方法。
  4. 【請求項4】d10−遷移金属触媒がパラジウム(O)−
    含有錯体である特許請求の範囲第1〜3項のいずれかに
    記載の方法。
  5. 【請求項5】d10−遷移金属触媒またはパラジウム
    (O)触媒を生ずるパラジウム(II)塩の量が一般式I
    の化合物の量を基準にして0.05〜100モル%である特許
    請求の範囲第1〜4項のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項6】異性体混合物として或いは分離されたE−
    またはZ−型における一般式 式中、Rは加水分解によりまたは酸化的に開裂させ得る
    基を表わし、そしてR′は水素または脂肪族または芳香
    族カルボン酸のアシル残基を表わす、 の化合物。
  7. 【請求項7】Rがアセチルであり、そしてR′が水素ま
    たはアセチルである特許請求の範囲第6項記載の化合
    物。
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CH5558/84-0 1984-11-21
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CH3927/85-1 1985-09-11

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