JPH0753747B2 - β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な工業生成物である、以下の構造式で示
すβ−Ｄ−フェニルチオキシロシド（β−Ｄ−phenylth
ioxyloside）に関するものである。さらにこの発明はそ
の調製方法および抗血栓症剤、特に抗静脈血栓症剤とし
ての治療への使用に関するものである。

ベンゾイルフェニルオシドおよびα−ヒドロキシベンジ
ルフェニルオシド誘導体を潰瘍治療薬、血小板凝集抑制
剤、抗血栓症剤、あるいは大脳に対する酸素付加剤（ce
rebral oxygenators）として用いることはヨーロッパ特
許B-0051023号から公知である。また、ヨーロッパ特許A
-0133103号には低コレステロール症剤（hypocholestero
lemics）あるいは低脂血症剤（hypolipidemics）として
有効なベンジルフェニルオシドが開示されている。ここ
で開示されている化合物のうちのあるもの、特に実施例
１の生成物は抗血栓症剤としても有効である。

従来の物質とは構造が異なるこの発明のβ−Ｄ−フェニ
ルチオキシロシド化合物は、循環器系の病気の治療およ
び予防用の薬剤、特に抗静脈血栓症剤として用いること
ができることがわかった。

この発明の化合物に従来の化合物に比べて格段に優れた
抗血栓作用があるというのは意外な事実であった（以下
の表Ｉの比較テストの結果を参照のこと）。

この発明の物質は以下の化合物からなる群より選ばれた
ものである。即ち、 （ｉ） 下の構造式Ｉで表わされる化合物 （上の構造式Ｉにおいて、R₁およびR₂は水素原子、トリ
フルオロメチル基、シアン基のいずれかを表わし、両者
は同じものであってもよいし異なるものであってもよ
く、ＡはCHOH基またはCO基を表し、Ｙは水素原子または
アシル基を表わす）、および、 （ii） ＡがCHOHの場合の上記化合物のエピマー。

β−Ｄ−チオキシロース残基（β−Ｄ−thioxylose res
idue）のヒドロキシル基はアシル化、特にアセチル化が
可能である。したがって上記構造式Ｉで示す化合物の誘
導体の内、β−Ｄ−チオキシロース残基のヒドロキシル
基がアシル化、特にアセチル化したものもこの発明の範
囲に入る。

この発明に適したアシル基としては、合計２〜５個の炭
素原子を含む脂肪族基が挙げられる。脂肪族基としては
CH₃COが好ましい。

上記構造式Ｉで示す化合物およびそれに対応するアシル
化化合物はグリコシデーション反応（glycosidation re
action）によって調製することができる。この反応の方
法は： （ｉ） 次の構造式II （この式中、A,R₁，R₂は上で説明したのと同じものを表
わしている）で表わされる化合物と、次式の構造式II
I、IV、 （この式中、HalはClもしくはBrのようなハロゲン原子
を表わし（好ましいハロゲン原子は臭素原子）、Ｙはア
シル基、特に合計２−５個の炭素原子を含む脂肪族アシ
ル基、そして好ましくはアセチル基を表わす）で表わさ
れるハロゲノアシルチオキシロシドおよびアシルチオキ
シロシドからなる群の中から選び出されたチオキシロー
ス誘導体とを、不活性溶媒中で、酸受容体あるいはルイ
ス酸の存在下で、構造式IIの化合物１モルに対してチオ
キシロース誘導体を約1.1-1.2モルの割合で反応させ、 （ii） 次に必要なら室温（15-20℃）と反応媒質の還
流温度との間の温度で、C1-C4の低級アルコール（好ま
しくはメタノール）中で、金属アルコラート（好ましく
はマグネシウムメチラートまたはナトリウムメチラー
ト）の存在下で、脱アシル化反応を行い、ＹがＨである
構造式Ｉの誘導体を得る。

このような方法の場合、（ｉ）の段階では構造式IIIの
化合物がα配置（α configuration）であることが大切
である。一方、構造式IVの化合物はα配置でもβ配置
（β configuration）でも、また両者の混合物でもよ
い。

ＡがCHOHである構造式Ｉで表わされるアシル化あるいは
非アシル化化合物は、ＡがCOである構造式Ｉの化合物
（アシル化あるいは非アシル化化合物）を公知の方法で
還元することによっても得られる。

またＡがCHOHである構造式Ｉで表わされるアシル化ある
いは非アシル化化合物は、ＡがCOである構造式Ｉの化合
物（アシレート化あいは非アシレート化化合物）を公知
の方法で酸化することによっても得られる。

当業者に公知のグリコシデーション法はいくつかある
が、なかでも次の方法を用いるのが望ましい。

・KOENIGS−KNORR法（ニューヨークおよびロンドンで発
行された「The Carbohydrates,Chemistryand Biochemis
try」、第２版、Academic Press（1972）、IA巻、295−
301ページに記載）、 ・HELFERICH法（上述文献の292−294ページ記載） この発明においてはグリコシデーション反応は、上記方
法のうちのどちらかを用いて行ない、フェノールをチオ
フェノールで置換する。

この発明を実施するための最良の方法としては、約1.1-
1.2モルのハロゲノアシルチオキシロシドIIIと１モルの
チオフェニルIIを、不活性の、極性および非極性溶媒
（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、および以上のものの混合物）
より選択した不活性溶媒中で、シアン化第二水銀の存在
下で、縮合させるのが望ましい。

また、2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−α−
Ｄ−５−チオキシロピラノシドを、1.1-1.3モルのシア
ン化第二水銀の存在下で、０℃から反応媒質の還流温度
までの間の温度で、好ましくは約40°〜50℃の範囲の温
度で、１〜４時間、好ましくは約２時間用いるのがよ
い。

グリコシデーション反応によってすべての場合におい
て、様々な比率のα配置とβ配置の異性体の混合物が得
られた。

β配置の異性体を当業者に公知の方法、たとえば分別結
晶法やクロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグ
ラフィー（すなわち、W.C.STILL他がJ.Org.Chem.（197
8）、42（no.14）2923に記載している加圧下のシリカカ
ラム上で行うクロマトグラフィー）によって単離する。

ＡがCHOHである構造式Ｉで表わされるアシル化あるいは
非アシル化化合物を、これに対応したＡがCOである化合
物から作るための還元反応は、エーテル、テトラヒドロ
フラン、低級アルコール（特にメタノールやエタノー
ル）のような不活性溶媒に溶かした従来の試薬、たとえ
ばLiAlH₄、KBH₄、NaBH₄などの金属水素化物を用い、０
℃から室温（15°‐25℃）までの範囲の温度で、１−12
時間行う。金属水素化物としてはNaBH₄が好ましい。ま
た、この反応はメタノール中で20℃の温度で行うのがよ
い。

こうして得られた誘導体は必要に応じて脱アシル化、特
に脱アセチル化処理を行う。このような処理は室温から
反応媒質の還流温度までの間の温度で、対応する金属ア
ルコラートの存在下において、C1-C4の低級アルコール
中で行う。低級アルコールとしてはメタノールを用いる
のがよく、金属アルコラートとしてはナトリウムメタノ
ラートあるいはマグネシウムメタノラートを用いるのが
よい。

脱アシル化及び還元反応（特にCOをCHOHに転化する場
合）は、途中で生じる中間化合物を分離せずに連続的に
行ってもよい。

構造式IIで表わされるチオフェノールを調製するには、 （ａ） 次の構造式Ｖ で表わされる塩化ジメチルアミノチオカルバモイルを、
次の構造式VI （ただし、この式中、A,R₁，R₂の意味は上と同じ）で表
わされるフェノールとを、強塩基性媒質中で縮合し、次
の構造式VII （この式中、A,R₁，R₂の意味は上と同じ） で表わされる化合物を得る、 （ｂ） 得られた構造式VIIで表わされる化合物に加熱
によりNewmann転位（J.Org.Chem.（1966）31,p.3980）
をおこさせて、次の構造式VIII （この式中、A,R₁，R₂の意味は上と同じ） で表わされる化合物を得る、そして、 （ｃ） 得られた構造式VIIIで表わされる化合物をC1-C
4の低級アルコール中で、金属アルコラート、好ましく
はナトリウムメタノラートまたはマグネシウムメタノラ
ートで処理し、構造式IIで表わされるチオフェノールを
得る。

構造式IIで表わされる化合物は、R₁、R₂が共に水素原子
であるものを除けばすべて新規な化合物である。

構造式VIで表わされる化合物は、R₁が水素原子で、R₂が
水素原子またはシアノ基であるものを除けばすべて新規
な化合物である。

構造式VIIおよびVIIIで表わされる化合物はすべて新規
な化合物である。

この発明の治療用組成物は生理学的に問題のない賦形剤
と共、構造式Ｉで表わされる生成物およびそのエピマー
からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有
している。もちろん、この種の組成物中に含まれる有効
成分の量は治療効果が期待できるだけの量であることは
いうまでもない。

構造式Ｉで表わされる化合物は抗血栓症剤として治療に
用いることができ、特に静脈循環障害の予防および治療
に有効である。

この発明による構造式Ｉで表わされる化合物およびその
エピマーは静脈循環障害治療用の抗血栓症薬剤の調製に
用いるのが望ましい。

この発明のその他の特徴、利点は以下の調製例の説明及
び薬理学テストの結果から明らかになるものと思われ
る。これらの調製例は本発明の範囲を限定するものでは
なく、単に具体例として示すだけのものである。

調製例Ｉ （２−ベンゾイル−４−シアノフェニル）−1,5−ジチ
オ−β−Ｄ−キシロピラノシドの調製 Ｉ ａ） Ｏ−（２−ベンゾイル−４−シアノフェニ
ル）ジメチルチオカルバメートの調製 24g（0.107モル）の３−ベンゾイル−４−ヒドロキシベ
ンゾニトリルを240cm³のアセトンに溶かし、次に240cm³
の水と7.2g（0.121モル）の水酸化カリウムペレットと
を順次加えた。こうして得られた混合物を15分間撹拌し
た後、40cm³のアセトンを溶媒とする16.5g（0.121モ
ル）の塩化ジメチルチオカルバモイル溶液を加えた。こ
うして得られたエマルジョンを室温で３時間撹拌した。
その結果得られた混合物をデカントした。これに200cm³
の水を加えた後、酢酸エチルを用い水性相を抽出した。
こうして得られた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液と化
合させた後、同溶液で洗い流し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その結果得られた生成
物の一部（23g）が自然に結晶した。これを乾燥状態ま
で蒸発させ、次にエーテルで洗浄することにより8gの生
成物を得た。

目的の生成物31gが最終的に得られた（収率:90％）。

融点＝92℃ Ｉ ｂ） Ｓ−（２−ベンゾイル−４−シアノフェニ
ル）ジメチル−チオカルバメートの調製 上記調製例Iaで得られたＯ−（２−ベンゾイル−４−シ
アノフェニル）ジメチルチオカルバメート10g（0.032モ
ル）を200℃で、30分間、アルゴン雰囲気中で、撹拌し
ながら加熱した。

油状の目的の生成物が10g得られた（収率:100％） n_D ^28.5℃＝1.6122 Ｉ ｃ） ３−ベンゾイル−４−メルカプトベンゾニト
リルの調製 こうして得られたＳ−（２−ベンゾイル−４−シアノフ
ェニル）ジメチルチオカルバメート10g（0.032モル）を
100cm³のメタノールに溶かした。その結果得られた緑色
の溶液を０℃まで冷却した後で、19.3cm³のナトリウム
メチラート（メタノール中のナトリウムの比率が８％w/
v）を滴下した（色が赤に変わった）。この反応媒質を
室温で３時間撹拌した後、1Nの塩酸水溶液で加水分解し
た。目的の生成物を酢酸エチルを用い抽出した。こうし
て得られた有機相に水酸化ナトリウム溶液を加え、水性
相を酸性化させ酢酸エチルで抽出した。その結果得られ
た有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。こうして
得られた結晶をヘキサンとエーテルで洗浄して、白色で
結晶した目的の生成物6g（収率:80％）を得た。

融点＝84℃ Ｉ ｄ） （２−ベンゾイル−４−シアノフェニル）−
2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キ
シロピラノシド（例1a）の調製 8.16g（0.024モル）の2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１
−ブロモ−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシドと、調
製例1cで得られた３−ベンゾイル−４−メルカプトベン
ゾニトリル5g（0.0205モル）と、5.8g（0.023モル）の
シアン化第二水銀とを、20gの0.4nmの分子ふるい（E.ME
RCK社製）上の125cm³のベンゼンと125cm³のニトロメタ
ンの混合物に順番に加えた。こうして得られた反応媒質
を室温で４時間撹拌した後、Celite^R（すなわち濾過用
の珪藻シリカ）で濾過した。残留物を酢酸エチルで数回
洗い流した。こうして得られた有機相を1Nの塩酸溶液
と、1Nの水酸化ナトリウム溶液と、塩化ナトリウムの飽
和溶液とで順番に洗い流し、次に硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。こうして得られた油状
物質をトルエン／酢酸エチル混合物（8/2,v/v）を溶離
剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって精
製した。

油状の目的の生成物が9g得られた（収率:75％）。エタ
ノールを加えるとこの生成物は結晶した。得られた結晶
をエーテルから再晶出した。

こうして目的の生成物5.38g（収率:46％）が得られた。

融点＝173℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋34.9°（ｃ＝0.53;CHCl₃） Ｉ ｅ） （２−ベンゾイル−４−シアノフェニル）1,
5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド （例１）の調製 調製例Idで得られた（２−ベンゾイル−４−シアノフェ
ニル）−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β
−Ｄ−キシロピラノシド4g（0.0078モル）を、アルゴン
雰囲気中で80cm³のメタノールに溶かした。この溶液を
０℃まで冷却した後、0.2cm³のナトリウムメチラート
（メタノール中のナトリウムの比率が10％w/vの溶液）
を加えた。こうして得られた混合物を室温で１時間撹拌
した後、Amberlite^R IR120H₊樹脂を用い中和した。濾過
後、この溶液の溶媒を減圧下で蒸発させて、目的の生成
物2.9gを得た（収率:70％）。

融点＝100℃ 〔α〕_D ^22℃＝＋72℃（ｃ＝0.52;CH₃OH） 調製例II （４−シアノ−２−フェニルヒドロキシメチルフェニ
ル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例
２）の調製 調製例Ieで得られた（２−ベンゾイル−４−シアノフェ
ニル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド1g
（0.026モル）と、10cm³のメタノールとの混合物を０℃
まで冷却し、これに0.11g（0.00284モル）のNaBH₄を加
えた。その結果得られた反応混合物を０℃で45分間撹拌
した後、Amberlite^R IR120₊樹脂を加えて中和した。濾
過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。次にこれをクロロホ
ルム／メタノール混合物を溶離剤として用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物1g
（定量的収率）を得た。

融点＝98°〜100℃ 〔α〕_D ^22℃＝＋30.3℃（ｃ＝0.52;CH₃OH） 調製例III （２−ベンゾイルフェニル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−
キシロピラノシドの調製 III ａ） Ｏ−（２−ベンゾイルフェニル）ジメチル
チオカルバメートの調製 9.5g（0.048モル）の２−ヒドロキシフェニルメタノン
と10.3g（0.083モル）の塩化ジメチルチオカルバモイル
とから出発して、調製例Iaと同じ方法で、目的の生成物
11.2gを得た（収率:82％）。

融点＝98℃ III ｂ） Ｓ−（２−ベンゾイルフェニル）ジメチル
チオカルバメートの調製 調製例Ibと同じ方法で、調製例IIIaで得られたＯ−（２
−ベンゾイルフェニル）ジメチルチオカルバメート9g
（0.031モル）から出発して、トルエン／酢酸エチル混
合物を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィ
により精製した後、油状の目的の生成物を1.8g得た。

ｎ_D ^32℃＝1.6142 III ｃ） ２−メルカプトフェニル フェニルメタノ
ンの調製 1.8gのＳ−（２−ベンゾイルフェニル）ジメチルチオカ
ルバメートを用い、調製例Icと同じ方法で、目的の生成
物1g（収率:74％）を得た。

III ｄ） （２−ベンゾイルフェニル）−2,3,4−トリ
−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノ
シド（例3a）の調製 1.03g（0.0048モル）の２−メルカプトフェニル フェ
ニルメタノンと、1.29g（0.0034モル）の2,3,4−トリ−
Ｏ−アセチル−１−ブロモ−５−ジチオ−α−Ｄ−キシ
ロピラノシドと、1.28g（0.0051モル）のシアン化第二
水銀とから出発して、調製例Idと同じ方法で、酢酸メチ
ル／トルエン混合物（1/9、v/v）を溶離剤として用い、
フラッシュクロマトグラフィにより精製して、目的の生
成物0.16g（収率:6％）を得た。

融点＝188℃ 〔α〕_D ^23℃＝＋34℃（ｃ＝0.2;CH₃OH） III ｅ） （２−ベンゾイルフェニル）−1,5−ジチオ
−β−Ｄ−キシロピラノシドの調製（例３） 調製例IIIaで得られた（２−ベンゾイルフェニル）−2,
3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピラノシド0.150g（3.06×10^-4モル）と、2mlのナト
リウムメチラート（メタノール中のナトリウムの比率が
８％w/vの溶液）とから出発して、メタノール／クロロ
ホルム混合物（5/96、v/v）を溶離剤として用い、フラ
ッシュクロマトグラフィにより精製して、目的の生成物
0.090g（収率:85％）を得た。

融点＝82°〜84℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋47.5°（ｃ＝0.225;CH₃OH） 調製例IV （２−（４−シアノベンゾイル）フェニル）−1,5−ジ
チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドの調製 IV ａ） ４−（２−メトキシベンゾイル）ベンゾニト
リルの調製 6.15ml（0.049モル）の２−ブロモアニソールを、3mlの
無水テトラヒドロフランに入れた1.8g（0.0074モル）の
マグネシウム中に滴下して加えた。20分撹拌すると、こ
の混合物は固化した。希釈（テトラヒドロフラン20mlを
添加）した後、得られた反応媒質を、−25℃に保たれた
無水テトラヒドロフラン30mlに8.18g（0.0496モル）の
塩化４−シアノベンゾイルを入れた混合物に、滴下し
た。次にこの反応媒質を室温まで加熱してから濃縮塩酸
と氷の混合物で加水分解し、酢酸エチル／エーテル混合
物を用いて目的の生成物を抽出した。これに石油エーテ
ルを加えて沈澱させることにより、目的の生成物9.65g
（収率:82％）を得た。

融点＝92°〜94℃ IV ｂ） ４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニ
トリルの調製 調製例IVaで得られた４−（２−メトキシベンゾイル）
ベンゾニトリル6g（0.0253モル）と、塩化ピリジニウム
17.53g（0.151モル）との混合物を220℃で12時間加熱し
た。この反応媒質を加水分解した後、酢酸エチルを用い
て目的の生成物を抽出した。その有機相を1Nの塩酸水溶
液およびNaClの濃縮溶液で洗ってから硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、次に酢酸エチルを減圧下で蒸発させた。
こうして得られた油状の生成物に酢酸エチル／エーテル
混合物を加えた。沈澱物を取り除き、濾液を濃縮した。
この濾液をエーテルを用い沈澱させることによって、目
的の生成物2.65g（収率:47％）が得られた。

融点＝116℃ IV ｃ） ０−２−（４−シアノベンゾイル）フェニル
ジメチルチオカルバメートの調製 調製例IVbで得られた４−（２−ヒドロキシベンゾイ
ル）ベンゾニトリルを、150cm³の水と100cm³のアセトン
の混合液中に懸濁させ、これに4.15g（0.0735モル）の
水酸化カリウムを加え、その結果得られた反応媒質を50
℃で20分間加熱撹拌した（完全に溶解すると、赤い色が
現れた）。こうして得られた溶液を０℃まで冷却した
後、これに80mlのアセトンを溶媒とする9.14g（0.074モ
ル）の塩化ジメチルチオカルバモイル溶液を加え、その
結果得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応
媒質を加水分解した。こうしてできた沈澱物を濾過し、
エーテル中で粉末状にすりつぶした。目的の生成物（ベ
ージュの固体）17.4g（収率:84％）が得られた。

融点＝156°〜157℃ IV ｄ） Ｓ−２−（４−シアノベンゾイル）フェニル
ジメチルチオカルバメートの調製 調製例IVcで得られた０−２−（４−シアノベンゾイ
ル）フェニル ジメチルチオカルバメート2g（0.0064モ
ル）から出発して、調製例Ibと同じ方法で、トルエン／
酢酸エチル混合物（99/1、v/v）を溶離剤として用いた
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して目的の生
成物1.35g（収率:45％）を得た。

IV ｅ） ４−（２−メルカプトベンゾイル）ベンゾニ
トリルの調製 2.25g（0.00725モル）のＯ−２−（４−シアノベンゾイ
ル）フェニル ジメチルチオカルバメートから出発し
て、調製例Icと同じ方法で、酢酸エチル／ヘキサン混合
物（1/6、v/v）を溶離剤として用い、フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、目的の生成物を得た。

融点＝98°〜100℃ IV ｆ） （２−（４−シアノベンゾイル）フェニル）
−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−
キシロピラノシド（例4a）の調製 1.54g（0.00643モル）の４−（２−メルカプトベンゾイ
ル）ベンゾニトリルと、3.7g（0.010モル）の2,3,4−ト
リ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−５−チオ−α−Ｄ−キ
シロピラノシドと、2.526g（0.010モル）のシアン化第
二水銀Hg(CN)₂とから出発して、調製例Idと同じ方法
で、酢酸エチル／トルエン混合物（1/12、v/v）を溶離
剤として用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製
し、次にメタノール中で沈澱させることによって、目的
の生成物0.4g（収率:12％）を得た。

融点＝160℃ 〔α〕_D ^22℃＝−2.4°（ｃ＝0.5;CHCl₃） IV ｇ） （２−（４−シアノベンゾイル）フェニル）
−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例４）の
調製 調製例IVfで得られた（２−（４−シアノベンゾイル）
フェニル）−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ
−β−Ｄ−キシロピラノシド0.36g（0.00070モル）から
出発して、調製例Ieと同じ方法で、メタノール／クロロ
ホルム混合物（1/25、v/v）を溶離剤として用いたフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製して、次にメタノー
ル中で沈澱させることによって、目的の生成物0.170g
（収率:63％）を得た。

融点:154°〜155℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋33.4°（ｃ＝0.1;CH₃OH） 調製例Ｖ （２−（４−シアノフェニルヒドロキシメチル）フェニ
ル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例
５）の調製 5mlのメタノールを溶媒とする450mg（0.00087モル）の
（２−（４−シアノベンゾイル）フェニル）−2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピ
ラノシド溶液に、0.2mlのナトリウムメチラート（メタ
ノール中のナトリウムの比率が８％ w/vの溶液）を加え
た。脱アセチル化を行った後、クロロホルム／エタノー
ル混合物（9/1、v/v）を溶離剤として用い、クロマトグ
ラフィを行った。脱アセチル化終了後、０℃に保たれた
この反応媒質に0.050g（0.0013モル）のホウ化水素ナト
リウム（NaBH₄）を加えた。その結果得られた混合物をA
mberlite^R IR120H⁺樹脂を加えて中和した。これを濾過
して、その溶媒を減圧下で蒸発させて目的の生成物0.06
5gを得た。

融点＝85°〜95℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋12.5°（ｃ＝0.12;CHCl₃） 調製例VI （２−（３−シアノベンゾイル）フェニル）−1,5−ジ
チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドの調製 VI ａ） ３−（２−メトキシベンゾイル）ベンゾニト
リル 30g（0.16モル）の２−ブロモアニソールを、ヨー素の
結晶を含有する3.85g（0.16モル）のマグネシウムを0.7
5mlの無水テトラヒドロフランに入れたものに、滴下す
る。この反応混合物を１時間、還流する。生じた溶液
を、26.48g（0.16モル）の塩化３−シアノベンゾイルを
無水テトラヒドロフランに入れた溶液中に、滴下し、−
75℃まで冷却する。温度を20℃まで上げるようにし、反
応媒質を塩酸の1N水溶液で、加水分解する。次に、目的
の生成物を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧下で
蒸発させる。目的の生成物が結晶と成って30g（収率:80
％）得られた。

融点＝180℃ VI ｂ） ３−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニ
トリルの調製 16g（0.0675モル）の３−（２−メトキシベンゾイル）
ベンゾニトリルと50g（0.43モル）の塩化ピジリニウム
との混合物を、180℃で12時間に亘り、加熱し、反応混
合物を140℃に冷却し、氷／濃縮塩酸混合物で加水分解
する。15時間撹拌した後、目的の生成物を酢酸エチルで
抽出する。得られた有機相を水で、次にブライン（NaCl
の飽和水溶液）で、pHが中性になるまで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させる。生
成した油状物質を、トルエン／酢酸エチル混合物を溶離
剤として用いて、シリカ上で精製する。溶出液から溶媒
を蒸発させた後、8.5gの黄色の固体が得られた（収率60
％）。

融点＝100℃ VI ｃ） ０−２−（３−シアノベンゾイル）フェニル
ジメチルチオカルバメートの調製 調製例Iaに記載の手順に従い、調製例VIbで得られた３
−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリル8.5g
（0.038モル）と、2.56g（0.0046モル）の水酸化カリウ
ムと、5.65g（0.046モル）の塩化ジメチルチオカルバモ
イルとからスタートして、目的の生成物を11g得た（収
率94％）。

融点＝90℃ VI ｄ） Ｓ−２−（３−シアノベンゾイル）フェニル
ジメチルチオカルバメートの調製 調製例Ibに従い、7g（0.0226モル）のＯ−２−（３−シ
アノベンゾイル）フェニル ジメチルチオカルバメート
からスタートして、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル
混合物（90/2、v/v）を用いたフラッシュクロマトグラ
フィにより精製した後、目的の生成物を4.2g（収率60
％）得た。

融点＝86℃ VI ｅ） ３−（２−メルカプトベンゾイル）ベンゾニ
トリルの調製 調製例Icに記載の手順に従って、調製例VIdで得たＳ−
２−（３−シアノベンゾイル）フェニル ジメチルチオ
カルバメート3.3g（0.0106モル）より出発して、溶離剤
としてトルエン／酢酸エチル混合物（85/15、v/v）を使
用したシリカカラム上でのクロマトグラフィにより精製
した後、目的の生成物を計1.29g（収率51％）得た。そ
れは、NMR特性を備えていた。

VI ｆ）（２−（３−シアノベンゾイル）フェニル）−
2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キ
シロピラノシド（例6a）の調製 調製例Idに記載の手順に従い、調製例VIeで得られた３
−（２−メルカプトベンゾイル）ベンゾニトリル0.300g
（0.0012モル）からスタートすると、溶離剤としてトル
エン／酢酸エチル混合物（8/2、v/v）を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、次にエチルエーテルよ
り晶出した後で、計0.200gの目的生成物が得られた（収
率35％）。

融点＝140℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋21℃（ｃ＝0.24;CH₃OH） VI ｇ） （２−（３−シアノベンゾイル）フェニル）
−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例６）の
調製） 調製例Ieに記載の手順に従い、調製例VIfで得た（２−
（３−シアノベンゾイル）フェニル）−2,3,4−トリ−
Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド0.200g（0.00039モル）からスタートし、目的の生成
物計0.105g（収率70％）を、溶離剤としてクロロホルム
／メタノール混合物（95/5、v/v）を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した後で、得た。

融点＝70°〜83℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋25.16℃（ｃ＝0.15;CH₃OH） 調製例VII （２−（３−シアノフェニルヒドロキシメチル）フェニ
ル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例７
の調製） 調製例II記載の手順に従い、調製例VIgで得た（２−
（３−シアノベンゾイル）フェニル）−1,5−ジチオ−
β−Ｄ−キシロピラノシド0.170g（0.00033モル）から
出発して、クロロホルム／メタノール混合物を溶離剤と
して用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た後、目的の生成物を0.070g（収率60％）得た。

融点＝57°〜80℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋38.3°（ｃ＝0.1;CH₃OH） 調製例VIII （２（２−シアノベンゾイル）フェニル）−1,5−ジチ
オ−β−Ｄ−キシロピラノシドの調製 VIII ａ） ２−ブロモフェニル ２−メトキシフェニ
ルメタノンの調製 調製例VIa記載の手順に従って、9.4g（0.050モル）の２
−ブロモアニソールと、1.7g（0.069モル）のマグネシ
ウムと、11g（0.050モル）の塩化２−ブロモベンゾイル
とから出発して、エーテルから晶出した後、目的の生成
物を9.6g（収率66％）得た。

融点＝68℃ VIII ｂ） ２−ブロモフェニル ２−ヒドロキシフェ
ニルメタノンの調製 調製例VIIIaで得た２−ブロモフェニル ２−メトキシ
フェニルメタノン21g（0.072モル）と、臭化水素酸の30
％水溶液50mlと、酢酸50mlとの混合物を、４時間に亘っ
て、還流する。この反応混合物を、氷で加水分解し、次
に酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を、pHが水性に
なるまで水で洗浄し、次に真空中で蒸発させる。ジイソ
プロピルエーテルから晶出した後、目的の生成物が6.4g
（収率85％）得られた。

融点＝78℃ VIII ｃ） ２−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾ
ニトリルの調製 10.1g（0.036モル）の２−ブロモフェニル２−ヒドロキ
シフェニルメタノンと6.6g（0.074モル）の第１銅シア
ニド（CuCN）との混合物を、180℃で２時間、加熱す
る。生成した反応媒質を1Nの、塩酸／氷混合物（50/10
0、v/v）で加水分解し、次に酢酸エチルで抽出する。有
機相を塩酸の1N水溶液で、次にNaClの飽和水溶液で洗浄
し、さらにpHが中性に成るまで水で洗浄し、この後、減
圧下で蒸発させる。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
混合物（5/1、v/v）を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィにより精製した後、目的の生成物が計5.8g（収率59
％）得られた。

融点＝100℃ VIII ｄ） Ｏ−２−（２−シアノベンゾイル）フェニ
ル ジメチルチオカルバメートの調製 200mlのテトラヒドロフランに、調製例VIIIcで得た２−
（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリル6.7g（0.
030）モルを加えた溶液に、1g（0.041モル）の水素化ナ
トリウムを、少しずつ加える。得られた混合物を、１時
間、50℃で撹拌する。反応媒質を室温に冷却し、これ
に、4.6g（0.037モル）の塩化ジメチルチオカルバモイ
ルを50mlのテトラヒドロフランに入れた溶液を、加え
る。得られた混合物を、３時間、室温で撹拌し、次に、
氷／水の混合物で加水分解する。抽出は、酢酸エチルを
用いて実行する。得られた有機相を水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。エーテルか
ら晶出した後、目的の生成物が6g（収率64.5％）得られ
た。

融点＝140℃ VIII ｅ） Ｓ−２−（２−シアノベンゾイル）フェニ
ル ジメチルチオカルバメートの調製 調製例Ib記載の手順に従い、調製例VIIIdで得られたＯ
−２−（２−シアノベンゾイル）フェニル ジメチルチ
オカルバメート6.5g（0.021モル）から スタートし
て、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（6/1、v
/v）を用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製
し、酢酸エチル／エーテル混合物より晶出した後、目的
の生成物を計4.65g（収率68.5％）得た。

融点＝130℃ VIII ｆ） ２−（２−メルカプトベンゾイル）ベンゾ
ニトリルの調製 調製例Ic記載の手順に従い、かつ調製例VIIIeで得たＳ
−２−（２−シアノベンゾイル）フェニル ジメチルチ
オカルバメート1g（0.0032モル）から出発して、フラッ
シュクロマトグラフィにより精製した後、目的の生成物
を1.2g（収率54.5％）得た。

融点＝94℃ VIII ｇ） （２−（２−シアノベンゾイル）フェニ
ル）−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−
Ｄ−キシロピラノシド（例8a）の調製 調製例Id記載の手順に従い、1.2g（0.0050モル）の２−
（２−メルカプトベンゾイル）ベンゾニトリルと、2.14
g（0.0060モル）の2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブ
ロモ−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシドと、1.27g
（0.0050モル）のシアン化第二水銀（Hg(CN)₂）とから
出発して、エーテルから晶出した後、目的の生成物を、
1.4g（収率54.5％）得た。

融点＝210℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋51.4℃（ｃ＝0.3;CH₃OH） VIII ｈ） （２−（２−シアノベンゾイル）フェニ
ル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例
８）の調製 調製例Ie記載の手順に従って、かつ、調製例VIIIgで得
た（２−（２−シアノベンゾイル）フェニル）−2,3,4
−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロ
ピラノシド0.500g（0.00097モル）から出発して、目的
の生成物を、エーテルからの晶出後、計0.250g得た（収
率70％）。

融点＝107°〜112℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋32.5°（ｃ＝0.36;CH₃OH） 調製例IX （２−（４−シアノベンゾイル）−４−トリフルオロメ
チルフェニル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノ
シドの調製 IX ａ） ４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチ
ルベンゾイル）ベンゾニトリルの調製 調製例IVa記載の手順に従い、また1.85g（0.076モル）
の２−ブロモ−４−トリフロオロメチルアニソールと、
1.86g（0.00765モル）のマグネシウムと、8.45g（0.051
モル）の塩化４−シアノベンゾイルからスタートして、
溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（8/1、v/v）
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
後で、計12gの目的生成物を得た（収率77.5％）。

融点＝88℃ IX ｂ） ４−（２−ヒドロキシ−５−トリフロオロメ
チルベンゾイル）ベンゾニトリルの調製 調製例IVbに記載の手順に従い、また13.5g（0.049モ
ル）の４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）ベンゾニトリルと31g（0.27モル）の塩化ピ
リジニウムとから出発して、ヘキサン／酢酸エチル混合
物を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィに
より精製した後、目的の生成物を8.4g（収率65％）得
た。

融点＝118℃ IX ｃ） Ｏ−２−（４−シアノベンゾイル−４−トリ
フルオロメチルフェニル ジメチルチオカルバメートの
調製 調製例IVcに記載の手順に従い、8g（0.0274モル）の４
−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）ベンゾニトリルと1.97g（0.035モル）の水酸化カリ
ウムと、4.1g（0.033モル）の塩化ジメチルチオカルバ
モイルとから出発して、ヘキサン／酢酸エチル混合物
（5/1、v/v）を溶離剤として用いたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した後、計8.1gの目的の生成物を
得た（収率77.9％）。

融点＝142℃ IX ｄ） Ｓ−２−（４−シアノベンゾイル）−４−ト
リフルオロメチルフェニル ジメチルチオカルバイメー
トの調製 調製例IVdに記載の手順に従い、7.9g（0.0185モル）の
Ｏ−２−（４−シアノベンゾイル）４−トリフルオロメ
チルフェニル ジメチルチオカルバメートから出発し
て、ジイソプロピルエーテルから晶出させた後、目的の
生成物を6.7g（収率85％）得た。

融点＝159℃ IX ｅ） ４−（２−メルカプト−５−トリフルオロメ
チルベンゾイル）ベンゾニトリルの調製 調製例IVeに記載の手順に従って、また調製例IX dで得
られたＳ−２−（４−シアノベンゾイル）−４−トリフ
ルオロメチルフェニル ジメチルチオカルバイメートか
ら出発して、トルエン／酢酸エチル混合物（9/1、v/v）
を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した後、NMR特性を示す目的の生成物が3.3g得
られた（収率67％）。

IX ｆ） （２−（４−シアノベンゾイル）−４−トリ
フルオロメチルフェニル−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル
−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例9a）の
調製 調製例Idに記載の手順に従い、調製例IXeで得た４−
（２−メルカプト−５−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）ベンゾニトリル3g（0.0097モル）と、2,3,4−トリ
−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−５−チオ−α−Ｄ−キシ
ロピラノシド4.2g（0.012モル）と、シアン化第２水銀
（Hg(CN)₂）2.5g（0.0099モル）とから出発して、エー
テルから晶出した後、目的の生成物が1.3g（収率:22
％）得られた。

融点＝210℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋６℃（ｃ＝0.25;CHCl₃） IX ｇ） （２−（４−シアノベンゾイル）−４−トリ
フルオロメチルフェニル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キ
シロピチノシド（例９）の調製） 調製例Ieに記載の手順に従い、調製例IXfで得た（２−
（４−シアノベンゾイル）−４−トリフルオロメチルフ
ェニル−2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β
−Ｄ−キシロピラノシドから出発して、塩化メチレン／
酢酸アセテート混合物（8/2、v/v）を溶離剤として用い
たフラッシュクロマトグラフィにより精製した後、目的
の生成物を計0.45g得た（収率56％）。

融点＝106°〜111℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋39.8℃（ｃ＝0.63;CH₃OH） 調製例Ｘ （２−（４−シアノフェニルヒドロキシメチル）−４−
トリフルオロメチルフェニル）−1,5−ジチオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例10）の調製 調製例IIに記載の手順に沿って、また調製例IXgで得た
（２−（４−シアノベンゾイル）−４−トリフルオロメ
チルフェニル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド0.24g（0.000527モル）と、0.022g（0.000579モル）
のNaBH₄とから出発して、クロロホルム／メタノール混
合物（95/5、v/v）を溶離剤として用いたフラッシュク
ロマトグラフィにより精製した後、計0.2gの目的の生成
物を得た（収率83％）。

融点＝76°〜87℃ 〔α〕_D ^20℃＝＋42.8℃（ｃ＝0.25;CH₃OH） この発明による物質の抗血栓活性は、静脈血栓症に関す
る次の実験プロトコルにより立証された。

WESSLERその他による技法（J.Applied Physiol.1959,p.
943-946）に従って、高凝固作用（hypercoagulation）
下で静脈うっ血を作る。J.HAUPMANその他による技法（T
hrombosis and Heamostasis 43（２）,1980,p.118）の
場合のように、高凝固剤（hypercoagulant）としては、
Flow Laboratories社の供給する活性因子Ｘ（Xa）の溶
液を用いる（12.5ml当たり71Knatの生理学的血清）。

テストは、絶食させていなかったの雄のウィスターラッ
トを用いて行なった。ラットの体重は250g〜280gであ
り、ラットは10匹ごとのグループに分けた。テスト物質
を、PEG400中の懸濁液として、経口投与した。このあ
と、４時間に亘って血栓症を誘発させ、生じた血栓を取
り除いて、その重さを計った。

経口投与の量が12.5mg/kgの場合の結果を、表Ｉに示し
た。また、この表Ｉには、前述の公知物質を用いた場合
の結果も同時に示した。

この発明による物質が示す抗静脈血栓活性は、公知物質
が示すそれに比べて、著しくすぐれている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランソワ ベラミー フランス共和国 21910 ソーロン ラ シャペル ソーロン ラ リェ リュ バ ッス セデックス 11

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ｉ） 次の構造式のβ−Ｄ−フェニルチ
   オキシロシド（ただし、この式中、R₁とR₂は同じでも異
   なっていてもよく、それぞれ水素原子、トリフルオロメ
   チル基もしくはシアノ基を表わし、ＡはCHOH基もしくは
   CO基を表わし、Ｙは水素原子もしくはC₂‐C₅脂肪族アシ
   ル基を表わす）と、 （ii） ＡがCHOHの場合の上記化合物のエピマーと、よ
   りなる群から選択されたオシド化合物。