JPH07500831A - Ｃｎｓ活性テトラヒドロベンゾチエノピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＮＳ活性テトラヒドロベンゾチェノピリジン本発明は、薬理活性を有する化合 物、その製造方法、それを含有する組成物および哺乳動物の治療におけるその使 用に関する。

ＥＰ−Ａ−０３２７２２３（ビーチャム・グループ・ピー・エル・シー（Ｂｅｅ ｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐｌｃ））には、抗不安および／または抗デ活性を有す るテトラヒドロベンゾチェノビリシン類が開示されている。

ＷＯ９１／１７１６５　（１９９１年１１月１４日に公開）には、式（Ａ）・Ｃ 式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ５−４アルキルで あり（ここで、フェニル部分は、所望により、１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ １−、アルコキノ、Ｃ−１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ２−７アルカノイ ル、バー　トリフルオロメチル、ニトロ、所望により１もしくは２個の０１−６ アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、またはＣ２−７アルカノイル 、ンアノ、カルバモイルまたはカルボキン基によって置換されていてもよい）。

Ｒ２およびＲ３は、独立シテ、水素、Ｃ＋−ｅフルキル、Ｃ３−、フルーｊ−ル 、Ｃ３−７７クロアルキル、Ｃ３−７ンクロアルキルー０１−４アルキル、Ｃ２ −６アルケニル、ｃｌ−７アルカノイル、ｃｌ−８アルキルスルホニル、ノー（ Ｃ１−Ｓアルキル）アミノＣ１−、アルキル、３−オキツブチル、３−ヒドロキ シブチル、フェニル、フェニルＣ，−４アルキル、ベンゾイル、フェニルＣ２− ７フルカノイルまたはベンゼンスルホニルから選択されるかくここで、いずれの フェニル部分も、所望により、１または２個のハロゲン、Ｃ１，６アルキル、Ｃ Ｉ−＠アルコキシ、ＣＦ、、アミノまたはカルボキシによって置換されていても よい）、あるいは、Ｒ３およびＲ３は、−緒になって、所望により酸素またはＮ Ｒ，（ここで、Ｒ６は、水素または所望によりヒドロキシによって置換されてい てもよいＣｌ−６アルキルである）によって中断されていてもよいＲＣ２−６ポ リメチレンであり；Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ８は、水素 であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ８は、−緒になって、８位でＣｌ−８アルキ リデン基を形成し；ＣＯ２Ｒ４は、医薬的に許容されるエステル基であるコで示 される化合物類またはその医薬的に許容される塩が開示されており、この化合物 は、ＣＮＳ活性、特に、抗不安および／または抗ｒ活性を有することが開示され ている。

Ｗｏ　９１／１７１６５には、４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メ チル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂコチェノ［２，３−ｂ］ピリジ ン−３−カルボン酸のメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、プロ パー２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニルおよ び２．２゜２−トリフルオロエチルエステルを含む式（■）。

［式中、Ｒ４”は、Ｒ４′（ここで、Ｒｌｏは、式（Ａ）における定義と同じＣ Ｏ２Ｒ４または−Ｃ０２Ｒ４に転換可能な基である）であり、Ｘは、Ｎ　Ｒ２° Ｒ３°、ＯＨまたはクロロであり、Ｒ１′は、式（Ａ）における定義と同じＲ， またはそれに転換可能な基てあり、Ｒ２°およびＲ３′は、式（Ａ）における定 義と同じＲ２およびＲ３またはＮ−保護基てあり、ＪおよびＫは、−緒になって ケト基またはそれに転換可能な基を表し、Ｒ３およびＲ８は、式（Ａ）における 定義と同じであり、ただし、ＸがＮＲ，Ｒｓであり、ＪおよびＫが一緒になって ケト基を表し、ＲｌｏがＲ，である場合、Ｒ４”は、ＣＯ２Ｒ４以外である］で 示される化合物またはその塩エステルもしくはアミドからなる中間体が開示され ている。これらの化合物は、いずれの薬理活性を有することも全く記載されてい ない。

今、式（■）で示される特定の化合物がＣＮＳ活性、特に、抗不安および／また は抗−および／または抗痙章活性および／または睡眠障害の治療に有用な活性を 有することが見いだされた。

したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ１は、水素、Ｃｌ−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルで あり（ここで、フェニル部分は、所望により１個以上のＣＩ−Ｖアルキル、ｃ１ ６アルコキノ、Ｃし６アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃドアアルカノイル、ハロ、 トリフルオロメチル、ニトロ、所望により１もしくは２個のＣＩ−Ｓアルキル基 によって置換されていてもよいアミノ、またはＣ２，７アルカノイル、シアノ、 カルバモイルまたはカルボキン基によって置換されていてもよい）：Ｒ２および Ｒ３は、独立して、水素、ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ１−７シクロアルキル、Ｃ３− ７７クロアルキルーＣ１−、アルキル、Ｃ３−、アルケニル、Ｃ１−７アルカノ イル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ノー（ＣＩ−Ｓアルキル）アミノＣ１−６ アルキル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、フェニルＣ１ ，□４アルキル、ベンゾイル、フェニルＣ２−７アルカノイルおよびベンゼンス ルホニルから選択されるか（ここで、いずれのフェニル部分も、所望により、１ または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ＣＦ３、アミ ノまたはカルボキシによって置換されていてもよい）、あるいは、Ｒ２およびＲ ３は、−緒になって、所望により酸素またはＮＲ６（ここで、Ｒｏは、水素また は所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいＣ３−６アルキルである ）によって中断されていてもよいＣ２−６ポリメチレンであり： Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１は、水素であるか、あるいは 、Ｒ５およびＲ８は、−緒になって、８位でＣｌ−６アルキリデン基を形成し； ＣＯ２Ｒ４は、医薬的に許容されるエステル基であり：Ｊは、Ｘ’Ｒ，３であり 、Ｋは、Ｚ’Ｒ，４であり、Ｘ′およびＺｏは、独立して、酸素または硫黄であ り、Ｒ１３およびＲＩ４は、独立して、ＣＩ−Ｓアルキルであるか、または、− 緒になって、所望により１個以上のＣ１１アルキル基で、もしくはＣ１−。アル キリデン基で置換されていてもよいＣ２−４ポリメチレンである］で示される化 合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する 医薬組成物を提供するものである。

さらに、本発明は、式（１）で示される新規化合物、特に、ＪおよびＫが一緒に なってエチレンンオキシ以外を表す式（Ｉ）で示される化合物を提供するもので もある。

可変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｓ、ＲＩｓおよびＲＩ４の範囲内のアルキル 部分は、好ましくは、メチル、エチルならびにｎ−および１ｓｏ−プロピルのよ うなＣ１−４アルキルである。

Ｒ１の定義としては、水素、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、フ ェニルならびにベンジルが挙げられる。好ましくは、Ｒ６は、メチルである。

窒素原子が不飽和脂肪族炭素に直接結合していない可変数Ｒ２およびＲ３を選択 するのが適切である。

Ｒ２およびＲ３の定義としては、水素、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プ ロピル、ｎ−１ｓｅｃ−１ｉｓｏ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−１ｓｅｃ−１ ｉｓｏ−およびｎｅ。

−ペンチル、シクロペンチル、ノクロヘキシル、シクロへブチル、シクロベンチ ルーＣ１−４アルキル、シクロヘキシルーＣＩ−４アルキルおよびシクロへブチ ル−０１−４アルキル［ここで、Ｃｌ−４アルキルについての定義は、メチレン およびエチレンを含む］、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチルプ ロパー２−エニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、メチルスルホニル、３ −ジメチルアミノブチル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル 、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルおよびベンゼンスルホニルが挙げ られるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、−緒になって、−（ＣＨ２）、−Ｘ” −（ＣＨ２）、−にこて、ｒおよびＳは、独立して、１．２または３であり、Ｘ ”は、結合、０またはＮＲ６である］、例えば、Ｃ４もしくはＣ，ポリメチレン 、（ＣＨ２）！　０−（ＣＨｚ）ｚ−または−（ＣＨ２）２　ＮＲ・−（ＣＨｚ ）ｚ−を形成し、ここで、Ｒ６は、好ましくは、メチルである。

好ましくは、Ｒ２は、水素であり、Ｒ８は、水素またはＣ１−、アルキル、例え ば、メチルである。

最も好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、水素である。

式（１）で示される化合物の医薬的エステルの好適な例としては、メチル、エチ ル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ＳｅＣ−およびｔｅｒｔ− ブチルおよび２、２．２−　ｈリフルオロメチルエステルのようなアルキル部分 が所望によりクロロ、フルオロおよびブロモから選択される３個までのハロ原子 によって置換されていてもよ−いＣ１−６アルキルエステル、ビニル、プロパー １−エニル、プロパー２−エニル、１−メチルビニル、ブタ−１−エニル、ブタ −３−エニル、ペンタ−４−エニル、１−メチレンプロピルおよび１−メチルプ ロパー２−エニルのようなＣ２−、アルケニルエステル（立体異性体が存在する 場合、ＥおよびＺ形の両方の形）、プロパー２−イニル、ブタ−２−イニル、ブ タ−３−イニルおよびペンタ−４−イニルのようなＣ２−６アルキニルエステル 、シクロヘキシルのようなＣ５−５ノクロアルキルエステル、ならびにシクロプ ロピルメチル、シクロプロピルエチルおよびシクロプチルメチルのようなＣ３− ６シクロアルキルーＣ３，４アルキルエステルが挙げられる。好ましくは、医薬 的に許容されるエステルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−ブチル、 ブ唱く−２−イニル、ブタ−３−エニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル またはシクロプロピルメチルエステルであり、最も好ましくは、エチル、シクロ プロピルメチル、プロパー２−イニル、ブタ−２−イニルまたはブタ−３−イニ ルエステルであり、すなわち、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ −ブチル、プロパー２〜イニル、ブタ−３−工二ル、ブタ−２−イニルまたはシ クロブロビルメチルであり、最も好ましくは、エチル、／クロプロピルメチル、 ブｏ　、　（２−イニル、ブタ−２−イニルまたはブタ−３−イニルである。

Ｒｓの好適な定義としては、水素、メチル、エチルならびにｎおよびｉｓｏプロ ピルが挙げられ、好ましくは、水素である。他方、Ｒ３およびＲ８は、−緒にな って、８−（１−メチルエチリデン）基を表してもよい。

Ｘ“およびＺｏは、好ましくは、同一であり、Ｒ１！およびＲ，４は、Ｃ５−、 アルキルである場合、同一であるのが好ましく、最も好ましくは、メチルまたは エチルである。

ＪおよびＫが連結している場合、ＲＩ３およびＲ５４ポリメチレンは、所望によ り、１または２個のＣ１−６アルキル基によって、またはＣ１−６アルキリデン によって、より好ましくは、Ｃｌ−４アルキルまたはＣ５−４アルキリデンによ って置換されていてもよく、最も好ましくは、非置換である。

連結したＪおよびＫの例としては、エチレンジオキシ、エチレンジチオ、プロピ レンジオキシ、２．２−ジメチルプロピレンジオキシおよび２−メチレンプロピ レンジオキノが挙げられる。

式（Ｉ）で示される範囲内の化合物の好ましいグループは、式（■）：０式中、 Ｒ３゛は、水素またはＣｌ−ｓフルキルＴあり、Ｒ９、ＣＯ，Ｒ，、ＲｓおＪ： びＲ８は、式（Ｉ）における定義と同じであり、ＪおよびＫは、Ｘ’Ｒ＋ｓおよ びＺ’Ｒ，、であり、ここで、ＸｏおよびＺｏは、共に、酸素であり、Ｒ１３お よびＲ１４は、−緒になってエチレン基を表す〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

Ｒ，ＳＲ，ｌ、ＣＯ２Ｒ４、Ｒ６およびＲ６の好ましい定義は、式（Ｉ）におけ る対応する可変数の定義と同じである。

式（Ｉ）で示される化合物は、慣用の医薬的に許容される酸、例えば、マレイン 酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、ギ酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マ ンデル酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびシュウ酸のような酸で酸付加塩を形 成することができる。

Ｒ２またはＲ３が水素である式（１）で示される化合物が１以上の形態で互変異 性体として存在するのが適切である。本発明は、これらの形態およびその混合物 も含む。

式（Ｉ）で示される化合物は、水和物のような溶媒和物を形成してもよく、本発 明は、これらの形態も含む。本明細書で使用する場合、「式（Ｉ）で示される化 合物」なる語は、その溶媒和物も含むと解される。

Ｒ８が水素であり、Ｒ６が水素以外である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒｓ基 に隣接する炭素原子にキラル中心を有するのが適切である。さらに、Ｒ５および Ｒ８がアルキリデン基を表す化合物は、ＥおよびＺ形で存在し、一方、置換基Ｒ ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１４は、不斉炭素原子を含有して もよい。ＪがＫと同一ではない化合物は、ＪおよびＫに結合する炭素原子にキラ ル中心を有するのが適切である。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の鏡像異 性体もしくはジアステレオ異性体のような単一の立体異性体、またはラセミ化合 物を含むその混合物を含む。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法は、式（ Ｉ［［） ０式中、Ｒ１゛は、式（Ｉ）における定義と同じＲ１またはそれに転換可能な基 であり、Ｒ４゛は、式（１）における定義と同じ−ＣＯ２Ｒ４または−Ｃｏ、Ｒ ，に転換可能な電子吸引性基てあり、Ｒ５およびＲ８は、式（Ｉ）における定義 と同じであり、Ｒ７は、水素またはＮ−保護基であり、Ｊｏおよびに゛は、式（ １）における定義と同じＪおよびＫを表すか、または−緒になって、ケト基また はそれに転換可能な基を表し、Ｙは、ＣＮもしくはＣＯＬ、であり（ここで、Ｌ ｌは、離脱基である）、Ｍは、水素であるか、または、Ｙは、水素であり、Ｍは 、ＣＮもしくはＣ０Ｌ２である（ここで、Ｒ２は、離脱基である）］で示される 化合物またはそのイミン互変異性体を環化し、次いで、所望により、適切な順序 で、水素である場合のＲ７をＮ−保護基に転換させ、ＹまたはＭがＣＯＬ　、ま たはＣ０Ｌ２である場合、得られたヒドロキシ基を離脱基に転換させ、後者を化 合物ＨＮＲ２°Ｒ１′と反応させ（ここで、Ｒ２゛およびＲ３゛は、式（Ｉ）に おける定義と同じＲ２およびＲ３またはＮ−保護基である）、Ｒ２゛、Ｒ３゛ま たはＲ，Ｎ−保護基を除去し、いずれの電子吸引性基Ｒ４′もＣ０ｚＲ４に転換 させ、Ｒ９以外である場合のＲ＋’をＲ５に転換させ、ケト基である場合のＪ“ およびに°をＪおよびＫに転換させ、転換可能な基である場合のＪｏおよびに゛ をケト基に転換させた後にＪおよびＫに転換させ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ ８、ＪおよびＫを相互転換させ、鏡像異性体またはジアステレオ異性体のような 立体異性体を分離し、および／または、式（１）で示される化合物の医薬的に許 容される塩を形成することを特徴とする。

式（Ｉ［［）で示されるエナミンまたはそのイミン互変異性体の環化は、高温で 、メタノールまたはエタノールのような好適な溶媒中、例えばナトリウムメトキ ッドまたはナトリウムエトキッドなどのアルカリ金属アルコキシドのような強塩 基の存在下、または、高温で、酢酸ｎ−ブチルのような好適な溶媒中、ＺｎＣｌ ２．５ｎＣ４，またはＣｌｌＯＣＯＣＨ３のようなルイス酸の存在下、慣用の条 件下で行われる。

環化させて、直接、式（１）で示される化合物を得る場合、すなわち、Ｘｏおよ びＺｏが酸素であり、かつ、Ｒ４がエチルである場合にエタノール中のナトリウ ムエトキッドが一般に好ましい場合を除いて、Ｒ１゛がＣＯ２Ｈ２である場合、 酢酸銅（１）を使用するルイス酸触媒環化が特に好ましい。

好ましくは、Ｊｏおよびに゛がＪおよびＫを表すが、または−緒になって、保護 ヒドロキシ基のようなケト基に転換可能な基を表す。例えばトリメチルノリルエ ーテルのようなノリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルまたはｃ１→ア ルキルもしくはベンジルエステル（ベンジルの場合、所望により、保護基Ｑにつ いて以下に記載するように置換されていてもよい）などの保護ヒドロキシを、例 えば、慣用的に脱保護してヒドロキシ基を得、これを、例えば塩化オキサリル／ ジメチルスルホキシドまたはクロロギ酸ピリジニウムを使用して慣用的に酸化し てケトンを得る。

Ｊ　’　／に’ケト基のＪおよびＫへの転換は、無水塩酸、バラ−トルエンスル ホン酸または１０−７ヨウノウスルホン酸のような酸性条件下、またはトルエン もしくはアルコール自体のような不活性溶媒中、ＦｅＣ４３もしくはＢＦ３のよ うなルイス酸の存在下で、該ケトンを適当なアルコールまたはチオールＲ＋　ｓ 　Ｘ’　ＨおよびＲ，４Ｙ’Ｈと反応させることによって慣用的に行われる。

ＪおよびＫの転換は、ＪおよびＫをケト基に転換させ、次いで、ＪおよびＫの他 の定義に転換させることによって行ってもよく、あるいは、別法としては、Ｊお よびＫを直接内部転換させてもよく、例えば、ＪおよびＫが一緒になってエチレ ンジオキシ基を表す化合物を、クロロホルムなどの不活性溶媒中、Ｂ　Ｆ　３な どの酸触媒の存在下、エタン／チオールとの反応によって、ＪおよびＫが一緒に なってエチレンジチオ基を表す化合物に転換させてもよい。

ＸｏおよびＺｏが共に酸素である場合は、慣用的に、例えば、塩酸、ギ酸または トリフルオロ酢酸水溶液による処理によって、基−Ｘ’−Ｒ，３および−Ｚ°〜 Ｒ１４をケト基に転換させてもよい。

Ｘ゛またはＺ′の一方が酸素原子であり、他方が硫黄原子である場合は、慣用的 に、塩酸水溶液による処理、または例えば、ハロゲン化アルキルの次に水を使用 する硫黄原子の４級化後の加水分解によって基−Ｘ’−Ｒ，，および−Ｚ’　Ｒ １４をケト基に転換させてもよい。

Ｘ゛およびＺ゛が共に硫黄である場合は、慣用的に、例えば、アセトン水溶液ま たはアセトニトリル水溶液を使用して、硫黄原子の１つを、銀などの重金属カチ オン、または ハロゲン化アルキルなどの４級化剤二または過酢酸などの酸化剤 と反応させ、次いで、保護基を加水分解して、ケト基を得ることによって基−Ｘ ’−Ｒ，３および−Ｚ’　Ｒ１４をケト基に転換させてもよい。

Ｊｏおよびに°が一緒になってケト基を表す場合は、水素Ｒ６およびＲｓを、適 切なアルデヒドまたはアセトンなどのケトンとのアルドール型縮合によって８位 においてアルキリデン基に転換させてもよい。次いで、慣用的に、例えばパラン ラム−炭触媒を使用して、アルキリデン基を対応するＲ５アルキル基に水素添加 してもよい。

ＲＡＮ−保護基の例としては、トリメチルノリルおよび２−（トリメチルノリル ）エトキンメチルが挙げられ、これは、慣用的に、例えば、テトラ−ｎ−ブチル アンモニウムフルオリドを使用して除去される。

好ましくは、Ｒ７は、水素である。

基Ｒ４’の好適な例としては、−ＣＯ２Ｒ，について前記した基、Ｒ１が水素、 Ｃｌ−６アルキル、Ｃ３−７７クロアルキルＣ１−、アルキルもしくはＣ３−７ シクロアルキルであるＣＯＲ，、ＣＨ＝ＮＯＨ，Ｃ０２Ｈ，Ｑが、ペンシル部分 が所望によりフェニル環において１または２個のハロゲン、ＣＦ３、ｃｔ−ｅア ルコキノ、Ｃｌ−８アルキルもしくはニトロによって置換されていてもよいベン ジルなとの保護基であるＣ０２Ｑ、ファンならびにＲｏおよびＲＩＧが独立して 水素、Ｃ５−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびベンジルエステルのフェニ ル環における任意の置換基について前記したように所望により置換されていても よいフェニルもしくはフェニルＣ１−４アルキルから選択されるか、または、− 緒になって、所望により酸素もしくはＮＲ’＋＋（ここで、Ｒ１１は、水素また はＣ３−６アルキルである）によって中断されていてもよいＣ２−６ポリメチレ ン鎖、例えば、モルホリノもしくはピペリジノを形成する一ＣＯＮ　Ｒｅ　Ｒ＋ 。が挙げられる。

慣用的な加水分解または水素化分解によつて保護基Ｑを除去して、遊離酸を得、 次いで、慣用条件下、所望により塩化チオニルなどの好適な塩素化剤との反応に よって酸の酸クロリドへの前転換を伴って適切なアルコールＲ，ＯＨと、あるい は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、水素化カリウムまたは炭酸カリ ウムなどの好適な塩基の存在下、アルキル化剤Ｒ４Ｘ　（ここで、Ｘは、クロロ 、ブロモまたはヨードなどの離脱基である）との反応によって、これをエステル 化することができる。別法としては、塩基性条件下、エステル交換反応によって ＱをＲ４に直接転換させてもよい。

Ｒ２および／またはＲ３が水素である場合、Ｒ２およびＲ１が結合している窒素 原子を慣用的に保護するのが必要であると解されるべきである。

中間体アミドを遊離酸に加水分解し、次いで、これを前記に従ってエステル化す ることができる。

無水酸性条件下、適切なアルコールＲ，ＯＨとの反応によって、Ｒ４゛シアノ基 をイミノエステルに転換させ、次いで、基−Ｃ○２Ｒ４に加水分解する。

高温で、ギ酸などの好適な脱水剤で脱水することによって、Ｒ４°ＣＨ＝ＮＯＨ 基をンアノに転換させ、得られたンアノ基を、前記に従ってＣＯ２Ｒ４に転換さ せる。別法としては、加水分解によってＣＨ＝ＮＯＨ基をホルミル基に転換させ 、次いで、ＣｒＯ２などの好適な酸化剤を使用して遊離酸に酸化し、前記に従っ てエステル化する。

ハロホルム反応およびエステル化によって、酸を介して、Ｒ４’ＣＯＲ，α−メ チレンケト基をＣＯ２Ｒ＊に転換させる。

前記に従って、エステル交換反応によって、中間体酸を介するかまたは直接的に 、Ｒ４基を内部転換させる。

ＹまたはＭがＣＯＬ、またはＣ０Ｌ２である場合、離脱基Ｌ１およびＬ２の好適 な例としては、ヒドロキシ、より好ましくは、エトキンもしくはメトキシなどの ０１−６アルコキソのようなアルコキシが挙げられる。式（ＩＩＩ）で示される 化合物またはそのイミン互変異性体の環化によって、ピリノン環の４位において ヒドロキシ基を有する化合物が得られる。オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リン などのハロゲン化剤との反応によって、該ヒドロキシ基を、Ｌについて以下に定 義するような離脱基、好ましくはクロロなどのハロに転換させる。トルエン、メ タノール、エタノール、ツメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの不活性溶 媒中、高温で請求核性芳香族置換のための慣用の条件下で、該離脱基を化合物Ｈ ＮＲｘ’Ｒｓ’によって置換する。別法としては、該反応は、溶媒として機能す る純粋なＨＮＲ２°Ｒ８°中で行われる。

ｐ−メトキノベンジルなどのＲ２゛またはＲ３゛保護基は、慣用的に除去される 。

Ｒ２およびＲ３水素から他のＲ２／Ｒ３への転換は、第１級アミンのアルキル化 またはアノル化について慣用的な方法に従って行われる。アンル化は、適切なハ ロゲン化アノルとの反応によって行われる。しかしながら、水素またはアンル基 以外のＲ２／　Ｒ３は、前記に従って、離脱基の化合物ＨＮ　Ｒ２’　Ｒｓ’と の置換によって、式（Ｉ［［）で示される化合物においてＹまたはＭがＣＯＬ　 ＋またはＣＯＬ　２である経路を介して導入されるのが好ましい。

バランラム媒介アニオンカップリング反応［ブイエヌカリニン（Ｖ、　Ｎ。

Ｋａｌｉｎｉｎ）、シンセンス（Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９９２．４１３ノ によって、ヒドロキシまたはクロロのようなＲ８゛基をアルキルまたはフェニル Ｃ１４アルキルまたはフェニルに転換させる。

式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩のさらなる製造方法 は、式（Ｉｌｌａ） ［式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３、ＣＯ□Ｒ４、Ｒ３およびＲ８は、式（Ｉ）における 定義と同じである］ で示される化合物をケタール化して、ケト基を式（１）における定義と同じＪお よびＫに転換させ、次いで、所望により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および／また はＲ８を内部転換させ、所望により、ノアステレオマ−または鏡像異性体などの いずれかの立体異性体を分離し、および／または、式（Ｉ）で示される化合物の 医薬的に許容される塩を形成することを特徴とする。

ノアステレオマ−または鏡像異性体の分離は、慣用的に、例えば、キラルＨＰＬ Ｃを使用して行われる。

医薬的に許容される塩は、適切な酸または誘導体との反応によって慣用的に製造 される。

式（ＩＩ［）で示される化合物は、式（■）：日。

で示される化合物の式（Ｖ）： ［式中、Ｒ１゛、Ｒ４゛、Ｒ，、Ｒフ、Ｒ８、Ｙ、Ｊ’およびに′は、式（ＩＩ Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは、離脱基であり、Ｍは、式（ＩＩＩ）にお ける定義と同じであるか、または、ＬおよびＭは、−緒になって結合を表す〕で 示される化合物との反応によって製造される。

離脱基りの好適な例としては、クロロおよびブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ 、アセトキシなどの０１−６アンルオキシ、メトキシもしくはエトキシなどの０ １−６アルコキン、好ましくはメトキシ、またはＮＲ，Ｒ，［ここで、ＲＩおよ びＲ＆は、独立して水素もしくはＣｌ−４アルキルであるか、または、−緒なっ て、所望により酸素またはＮＲｅ（ここで％Ｒ１は、水素または所望によりヒド ロキシによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである）によって中断さ れていてもヨイｃ２−＠ポリメチレン鎖を形成する］が挙げられる。Ｌがヒドロ キシである場合、式（Ｖ）で示される化合物は、１種以上の互変異性体形で存在 すると思われる。

式ＯＶ）で示される化合物の式（Ｖ）で示される化合物との反応は、トルエン、 ベンゼン、ピリジン、ジメチルホルムアミド、メシチレンまたはジオキサンなど の不活性溶媒中、高温で、所望により、パラ−トルエンスルホン酸または１０− ンヨウノウスルホン酸などの触媒の存在下、縮合反応について慣用の条件下で行 われ、所望により水を分離する。

Ｒ，が水素である式（Ｉ）で示される化合物の製造について、ＬおよびＭが一緒 になって結合を表すか、またはＬがヒドロキシであり、Ｍが水素であり、Ｒ，” が０１−６アルコキノカルボニル基である式（Ｖ）で示される化合物を使用する 。次いで、式（ＩＶ）で示される化合物との反応後、脱力ルポキンル化工程を行 って、Ｒ。

が水素、Ｌが離脱基およびＲ１゛がヒドロキシを得る。得られた化合物中で、ま ず、オキシ塩化リンなどの塩素化剤による慣用の塩素化によって、それをクロロ に置換し、次いで、慣用条件下、例えば、酢酸中の亜鉛で還元的脱ハロゲン化を 行うことによってＲＩ′ヒドロキシを水素に転換させる。Ｒ３水素への転換は、 Ｌが離脱基てあり、ＭおよびＲ４゛が共にＣｌ−８アルコキンカルボニルであり 、Ｒｌｏが水素である式（Ｉｌｌ）で示される化合物の環化の前、または、より 好ましくは、後に行われる。

式（ｒＶ）で示される化合物は、カー・ゲヴアルト（Ｋ、　Ｇｅｗａｌｄ）らの ケミッノエ・ベリクチ（Ｃｈｅｌｌ、　Ｂｅｒ、　）、１９６０，９４において 記載された方法と同様に、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中、ジ エチルアミンなどの塩基の存在下、式（■）： ［式中、Ｒ３、Ｒ，、Ｊ’およびに′は、式（ＩＩＩ）における定義と同じであ る］で示される化合物をＮＣＣＨ２Ｙおよび硫黄と反応させることによって製造 される。Ｒ５が水素以外である場合、式（ＴＶ）で示される異性体の混合物を形 成し、この段階で好都合に分離することができる。

式ＣＩ）で示される化合物におけるＸ゛およびＹ゛が共に硫黄である場合、それ らは、式（Ｖｌ）で示される化合物中に存在するのが好ましい。

式（Ｖｌ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物と同様 に製造することができる。

式（Ｖ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物と同様に 製造することができる。例えば、Ｍが水素であり、ＬがＯＨであり、ＲｌｏがＣ Ｈ３であり、Ｒ４がＣｏ２Ｒ，である式（Ｖ）で示される化合物は、アール・シ ェイ・クレメンス（Ｒ，Ｊ　、　Ｃｌｅｍｅｎｓ）およびジエイ・エイ・ハイア ット（Ｊ　、　Ａ、　Ｈｙａｔｔ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、　）、１９８５．５０．２４３１の方 法と同様の方法を使用して、ンケテンを適切なアルコールＲ４０Ｈと反応させる ことによって製造する。Ｒ８゛がフェニルであり、Ｍが水素であり、Ｌが工）・ キ／であり、Ｒ４’がエトキンカルボニルである式（Ｖ）で示される化合物は、 ブイ・エル・ライドン（Ｖ、　Ｌ、　Ｌｉｇｈｔｏｎ）、／’ｖｅｒ、　Ｃｈｅ ｗ、　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ、１８９８．２０．１３３によって開示されている。

好適には、室温および大気圧で、混合によって調製される本発明の医薬組成物は 、通常、経口投与または非経口投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル 剤、経口用液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼン／剤、再構成用粉末剤または注 射可能もしくは注入可能な溶液剤または懸ｆＩＩ液剤の形態てあってもよい。一 般に経口投与用組成物が好ましい。

経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、結合剤、充 填剤、錠剤形成用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を 含んでもよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に従って 、被覆されてもよい。

経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、７ ０ノブまたはエリキシルの形態であるか、あるいは、使用前に水または好適な賦 形剤１ユよる再構成のための乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体調製 物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を含む）、保存剤などの慣用の 添加剤、および、所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤を含有してもよ い。

非経口投与については、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩および無 菌賦形剤を使用して流動性単位投与形態を調製する。使用した賦形剤および濃度 に依存して、該化合物を賦形剤に懸濁または溶解させることができる。溶液剤を 調製する際に、注射用に該化合物を溶解させることができ、濾過滅菌後、好適な バイアルまたはアンプル中に充填し、次いで、密封する。好都合には、局所麻酔 、保存剤および緩衝化剤などの補助剤を賦形剤に溶解させる。安定性を増強させ るために、該組成物を、バイアル中に充填させた後に冷凍し、真空下で水分を除 去することができる。該化合物を溶解させる代わりに賦形剤に懸濁し、かつ、濾 過によって滅菌を行うことができないこと以外は、実質的に同様の方法で、非経 口用？ｉＥ３液剤を調製する。該化合物は、酸化エチレンに暴露させることによ って滅菌した後、無菌賦形ｇ＋＋中に懸濁させることができる。好都合には、該 化合物を均質に分布させ易くするために界面活性剤または湿潤剤を含ませる。

該組成物は、投与方法に依存して、０１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０ 〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。

不安、睡眠障害、を病、または癲規のような抗ａｙｓ剤で治療可能な疾患などの ＣＮＳ障害の治療で使用する化合物の投与量は、通常の方法で、障害の重篤度お よび障害自体、罹患者、および他の同様の因子で変動する。しかしながら、一般 的なガイドとして、好適な単位投与量は、不安については、０．０５〜１０００ １ｇ、より好適には、００５〜２０．０詭９、例えば、０．２〜５１１９であり 、かかる単位投与量は、１日１回を超える回数、例えば、１日２または３回投与 され、結果として、合計日用量は、約０．０１〜１００ｗｑ／ｋｇの範囲であり 、かかる治療は、何週間もまたは何カ月間も延長してよい。

本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒性効果は全（予想 されない。

本発明は、さらに、ＣＮＳ障害、特に、不安、睡眠障害、磨病、または癲睨なと の抗痙単剤で治療可能な障害の治療に有用な医薬組成物を提供するものであり、 該組成物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の非毒 性有効量および医薬的に許容される担体からなる。

本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 の非毒性有効量を罹患者に投与することを特徴とするヒトを含む哺乳動物におけ るＣＮＳ障害、特に、不安、睡眠障害、舒病または癲廃などの抗痙単剤で治療可 能な障害の治療および／または予防方法を提供するものである。

本発明は二また、ＣＮＳ障害、特に、不安、睡眠障害、を病または癲囚などの抗 痙単剤で治療可能な障害の治療および／または予防に有用な式（１）で示される 化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。

本発明は、さらにまた、ＣＮＳ障害、特に、不安、睡眠障害、ｒ病またはｌ［な どの抗痙単剤で治療可能な障害の治療および／または予防用医薬の製造における 、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する ものである。

以下の説明は、中間体の製造を説明し、実施例は、本発明にお１ブる有用な化合 物の製造を説明する。

説明１ ２−アミノ−６，６−エチレンジオキシー４．５．６．７−チトラヒドロベンゾ ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（Ｄｌ）カー・ゲヴアルト（Ｋ、　Ｇｅ ｖａｌｄ）ら、ケミッノエ・ベリクチ（Ｃｈｅｔ　Ｂ　ｅｒ、　）、１９６６． ９４の方法と同様の方法を使用して、１．４−シクロヘキサンジオンモノエチレ ンケタールから標記化合物を製造した（収率４９％）。メタノールからの再結晶 後、融点１９０−１９３℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．９５（２Ｈ，ｔ）、２．７２（４Ｈ，ｍ）、４ ．０２（４Ｈ。

Ｓ）、４．７２（２Ｈ，ｂｓ）。

測定値二Ｃ，５５，６１；Ｈ，５，２２；Ｎ、１１．５１％Ｃ１□Ｈｌ　２　Ｎ 　２０２　Ｓの理論値・Ｃ，５５，９１；Ｈ，，５，１２：Ｎ、１１．８６％。

説明２ Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−チ トラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸のエチルエステル（ Ｄ２）アミノニトリルＤｉ　（１３，１６ｇ；５５．７ｍｍｏｌ）およびβ−エ トキシクロトン酸エチル（２６９；　１６４ｍ１ｌＩｏｌ）のメシチレン（４０ ０，７’）中温合物を還流させながら１．５時間加熱し、次いで、蒸発乾固させ る。残留物を、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０上で、ジクロロメタ ン中Ｏ〜２％メタノール勾配液で溶離してクロマトグラフィーに付した。該生成 物をベトロール（ｐｅｔｒｏｌ）　（沸点、４０〜６０℃）と−緒に粉砕−濾過 して、黄色固体として標記化合物を得た（１１゜９ｇ、６１％）。融点１１５〜 １１８℃。

ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ！３）δ：　１．３０（３Ｈ，ｔ）、１．９５（２Ｈ１ｔ）、 ２．１０（３Ｈ。

Ｓ）、２．８５（４Ｈ，ｍ）、４．０２（４Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，Ｑ）、 ４．９０（ＬＨ。

Ｓ）。

また、標記化合物Ｄ２は、説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリル Ｄ１および３−オキソ酪酸のエチルエステルから製造してもよい。

説明３ Ｎ　３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−チ トラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸のメチルエステル（ Ｄ３）説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ１および３−オキ ソ酪酸のメチルエステルから標記化合物を薄黄色固体として収率５５％で製造し た。

説明４ Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−チ トラヒドロベンゾ［ｂｌチェニル）アミノ）−２−ブテン酸のシクロプロピルメ チルエステル（Ｄ４） 説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ１および３−オキソ酪酸 のシクロプロピルメチルエステルから標記化合物を、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅ ｌｇｅｌ）　６０上でのクロマトグラフィー後に黄色ゴムとして収率９８％で製 造した。これを放置して固化させた。

ｍ／ｚ＝３７４　（Ｍ”）。

説明５ Ｎ−３−（２−（３−シアノ−６，６−エチレンジオキシー４．５．６．７−チ トラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸のブタ−２−イニル エステル（Ｄ５） ディーンおよびスターク（Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ）装置下で、アミノニ トリルＤ１（８、Ｏｇ、３４ｍｍｏｌ）、３−オキソ酪酸のブタ−２−イニルエ ステル（６，２９，４０ｍｍｏｌ）、１０−ショウノウスルホン酸（Ｃ３Ａ）（ ０，８９）およびトルエン（３００，／）を還流させながら１時間加熱した。該 反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。残留物をキーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇ ｅｌ）　６０上で、ジクロロメタンで溶離してクロマトグラフィーに付して、標 記化合物を黄色固体として得た（８．９９．７０％）。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．８６（３Ｈ，Ｄ、１．９６（２Ｈ，Ｄ、２． １０（３Ｈ。

Ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｔ）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、４．０４（４Ｈ，ｓ）、 ４．７３（２Ｈ。

ｑ）、４．９４（ＬＨ，ｓ）、１０．８８（ＬＨ，ｓ）。

説明６ Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−チ トラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸のシクロブチルメチ ルエステル（Ｄ６） 説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ１および３−オキソ酪酸 のシクロブチルメチルエステルから標記化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）６１．７０−２．１５（ＩＩＨ，ｂｍ）、２．６５（Ｉ Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、４．０４（４Ｈ，ｓ ）、４．１３（２Ｈ，ｔ）、４．９０（ＩＨ，ｓ）、１０．９８（ＩＨ，ｓ）、 説明７ Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−チ トラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸のシクロへキシルエ ステル（Ｄｌ） 説明５に概略記載した方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ１および３ −オキソ酪酸のシクロヘキシルエステルから標記化合物を収率７０％で製造した 。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ　１．１０−２．００（１２Ｈ，ｂｍ）、２．１０（ ３Ｈ，ｓ）、２．８４（４Ｈ，ｍ）、４．０５（４Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ， ｍ）、１１．０３（ＩＨ，ｂＳ）。

説明８ Ｎ−３−（１（３−ノアノー６．６−エチレンジオキシー４．５．６．７−チト ラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミン）−２−ブテン酸のシクロプロピルエチ ルエステル（Ｄ８） 説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ１および３−オキソ酪酸 のシクロプロピルエチルエステルから標記化合物を製造した。該生成物の一部を 、溶離液として３０〜５０％ジエチルエーテル／ペンタンの勾配液を用いてシリ カ上で再クロマトグラフィーに１寸して、３−オキソ酪酸のシクロプロビルエチ ルエステルを除去した。

ｍ／ｚ＝３８８　（Ｍ”）。

説明９ ２−アミノ−６、６−（２，２−ツメチル）プロピレンジオキシー４．５．６． ７−チトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（Ｄ９）説明１ の方法と同様の方法によって、１．４−シクロヘキサンジオンモバ２゜２−ツメ チル）プロピレンケタールから標記化合物（Ｄ９）を製造した。メタノールから の再結晶によって、標記化合物を黄色固体として得た（６８％）。融点１８１− １８４℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ。０．９６（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｓ）、２．２ ２（２Ｈ。

ｔ）、２．６０（２Ｈ，ｔ）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、３．５５（４Ｈ，ｍ）。

測定値：Ｃ，６０，１６；Ｈ，６，３５；Ｎ、１０．０４％。

Ｃ＋ｎＨ＋５Ｎ２０２Ｓの理論値：Ｃ，６０，４１＋Ｈ，６，５２＋Ｎ、１０． ０６％。

説明１Ｏ Ｎ　３　（２−（３−ノアノー６、６−（２，２−ツメチル）プロピレンジオキ シ−４、５，６，７−チトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテ ン酸のブタ−２−イニルエステル（ＤＩＯ） 説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ９および３−オキソ酪酸 のブタ−２−イニルエステルから標記化合物（Ｄ　１０）を収率５３％で製造し た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｘ３）δ　０．９６（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、１ ．８７（３Ｈ。

ｔ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．１７（２Ｈ，ｔ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、 ２．９８（２Ｈ。

Ｓ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｑ）、４．９２（ＩＨ，ｓ）、 １０．７７（ＩＨ，ｓ）。

説明１１ Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−（２，２−ジメチル）プロピレンジオキ シー４、５．６．７−チトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミン）−２−ブテ ン酸のシクロプロピルメチルエステル（Ｄｌｌ） 説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ９および３−オキソ酪酸 のシクロプロピルメチルエステルから標記化合物（Ｄｌｌ）を収率５４％で製造 した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．２８（２Ｈ，ｍ）、領５８（２Ｈ，ｍ）、０． ９７（３Ｈ。

Ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｓ）、１．１５（ＩＨ，ｍ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、 ２．１６（２Ｈ。

ｔ）、２．６９（２Ｈ１ｔ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、 ３．９８（２Ｈ。

ｔ）、４．９２（１，Ｈ，ｓ）、１０．９７（ＩＨ，ｓ）。

説明１２ ４−アミノ−３−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビリンン−３−カルボン酸のエチルエステル（ＤＩ２ ）エステルＥｌ　（６，００９，１７ＩＩ１ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／水（ ３０ｙｓｌ／　２　ｍｌ）中で１８時間撹拌した。該反応混合物を、水冷しつつ 、炭酸カリウム（３０９）のＮ２０　（５０ｍｌ＞中溶液に滴下した。水性混合 物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させた。蒸発乾固させて、標記化合物を薄黄色固体として得た（４． ８０ｑ、９２％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７！りδ・１．４３（３Ｈ，ｔ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２． ８０（２Ｈ。

ｔ）、３．４３（２Ｈ，ｔ）、３．６６（２Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｑ）、 ６．５７（２Ｈ。

ｂｓ）。

説明１３ ４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５゜６．７．８−テトラヒドロベンゾ［ ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のシクロプロビルメチルエ ステル（Ｄ１３） 説明１２の方法と同様の方法によって、ケタールＥ３から標記化合物を薄黄色固 体として製造した（９３％）。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）　δ　０．３８（２Ｈ，ｍ）、０．６７（２Ｈ，ｍ）、 １．２８（ＩＨ。

ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，Ｄ、３．４４（２Ｈ，Ｄ、３． ６７（２Ｈ。

Ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｄ）、６．５９（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

説明１４ ４．４−エチレンノチオ／りロヘキサノン（Ｄ１４）エタンノチオール（３，０ １７！、３５．８ｍｍｏｌ）および１．４−シクロヘキサンンオンモノエチレン ケタール（４，６８９，３０ｍｍｏｌ）のツクｏｏメタン（３０ｍ／り中撹拌混 合物を塩化第２鉄−ノリ力（１４，４９）で処理した。得られた黒色懸濁液は、 すぐに黄色に戻った。数分後、１０％水酸化ナトリウムの添加によって、該反応 を停止させた。濾過後、層を分離し、水性層をクロロホルム（×３）でさらに抽 出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。溶 離液としてジクロロメタンを用いてノリカ上でクロマトグラフィーに付した後、 １．１−エチレンレオキシ−４，４−エチレンジチオシクロヘキサン（２゜３４ ８９）との混合物として標記化合物を得た。これを、室温で一晩、トリフルオロ 酢酸（２５，１）と−緒に撹拌した。蒸発乾固させた後、残留物を水で処理し、 次いで、わずかに塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。

クロロホルムで抽出（Ｘ３）した後、標記化合物を薄黄色油状物として得た（２ ゜３５９．４２％）。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ’）δ：　２．４１（４Ｈ，ｔ）、２．５７（４Ｈ，ｔ） 、３．４（４Ｈ，ｓ）。

ｍ／ｚ＝１８８（Ｍつ。

別法としては、該反応を１０％水酸化ナトリウムで処理する代わりに、塩化第２ 鉄−ノリ力を簡単に濾過し、再利用することができる。濾液を蒸発乾固させ、次 いで、前記に従って精製する。

説明１５ ２−アミノ−６，６−ニチレンジチオー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（Ｄ１５）説明１の方法と同様の方法によ って、ケトンＤ１４から標記化合物を、メタノールから結晶化した後、収率３７ ％で製造し、次いで、さらなる精製を行わずに使用した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　δ　２．２８（２Ｈ，ｔ）、２．７７（２Ｈ，ｔ）、３ ．１２（２１（。

Ｓ）、３．３７（４Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｂｓ）。

ＭＳの測定値　２６８．０１６４、Ｃ１１８１２Ｎ２Ｓ３の理論値　２６８．０ １６０゜説明１６ Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６，６−ニチレンジチオー４．５．６．７−テト ラヒドロベンゾ［ｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸のエチルエステル（Ｄ １６）説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ１５および３−オ キソ酪酸のエチルエステルから標記化合物を、溶離液としてジクロロメタンを用 いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付した後、収率４５％で製造した。

ｍ／ｚ＝３８０　（Ｍ゛）。

説明１７ ４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビリンン−３−カルボン酸のメチルエステル（Ｄ１７ ）説明１２の方法と同様の方法によって、トリフルオロ酢酸を用いて、ケタール Ｅ２を標記化合物に転換させ、クロロホルム／ペンタンからの再結晶の後、薄黄 色固体として得た（７８％）。融点２０２〜２０７℃。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ　２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．８０（２Ｈ，ｔ）、３． ４５（２Ｈ。

ｔ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、６．５５（２１４，１） Ｓ）。

測定値　Ｃ３５７，６２：Ｈ，４，８１：Ｎ、９．６９％。

Ｃ＋　ｔ　Ｈ＋　＋　Ｎ　２０３　Ｓの理論値　Ｃ，５７，９２：Ｈ，４，８６ ＋Ｎ、９．６５％。

説明１８ Ｎ−３−（２−（３−ノアノー６．６−ニチレンジチオー４．５．６．７−チト ラヒドロベンゾしｂ］チェニル）アミノ）−２−ブテン酸のシクロプロピルメチ ルエステル（Ｄ１８） 説明５の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ１５および３−オキソ酪 酸のシクロプロビルメチルエステルから標記化合物を、溶離液としてジクロロメ タンを用いてノリカ上でクロマトグラフィーに付した後、収率７４％で製造した 。得られた粘性の黄色固体をペンタンと一緒に粉砕した。

ＭＳの測定値　４０６．０８４４、Ｃ＋　ｏ　Ｈ２２Ｎ　２０２　Ｓ　３の理論 値　４０６．０８４１゜ 実施例１ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のエチルエ ステル（Ｅｌ、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５、Ｊ　、　Ｋ　＝　ＯＣＨ２ＣＨ ２０）方法Ａ 二ナミジエステルＤ２　（１１，７９，３３，６ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ ｍｌ）中溶液をナトリウムエトキンドのエタノール中ＩＭ溶液（４０ｍｌ）で処 理し、２゜５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび半飽和 塩化アンモニウム水溶液に添加した。混合物を濾過し、有機相を分離し、乾燥さ せ（Ｎａ２ＳＯ＜）、次いて、真空中で蒸発させて、茶色の油状物を得た。ジク ロロメタン中Ｏ〜２％メタノール勾配液で溶離するＴＬＣアルミナ上でのクロマ トグラフィーによって、標記化合物を黄色ゴムとして得た（７９．６０％）。

Ｎ１ｖｉＲ（ＣＤＣｌｉ）δ　１．．４０（３Ｈ，ｔ）、２．０５（２Ｈ，ｔ） 、２．７０（３Ｈ。

Ｓ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ１Ｄ、４．０５（４Ｈ，ｓ）、４ ．３８（２Ｈ。

ｑ）、６．６０（２Ｈ，ｂｓ）。

方法Ｂ アミノニトリルＤ　１　（２５９：　１０６ｍｍｏｌ）および３−オキソ酪酸の エチルエステル（１６，５９：　１２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１，２１）中温 合物を撹拌しつ−〕加温して、溶液を得、次いで、Ｃ３Ａ　（２，５９）を添加 した。該混合物を、ディージおよびスターク条件下で還流させながら１５時間加 熱し、次Ｌ１で、冷１１ＬＪ二後、ナトリウムエトキンＩ・のエタノール中ＩＭ 溶液（１２５ｍｆｆ：１．２当量）を添加した。２２５時間加熱し続けて、最初 の留出物１．２０１ｒを集めｔ二。得らｔ１た暗褐色の溶液を冷却し、次いで、 水（１１）および酢酸エチル（２５０＠ｔ’）中に注ぎ、層を分離させた。水性 層を酢酸エチル（５００ｔ／）でさらに抽出し、次いで、合わせた有機層を食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させた。この粗 製生成物を、キーセルケル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０上でペンタン中３０〜 ５０％酢酸エチル勾配液で溶離してクロマトグラフィーに付して、方法Ａによっ て生成した物質と同一の分光学的性質を有する標記化合物を黄色固体として得た （２１．２９９．５８％）。少量の試料を酢酸エチル／ベトロール（ｐｅｔｒｏ ｌ）　（沸点：４０〜６０℃）から再結晶した。融点１２２℃。

クロマトグラフィーによる精製に対する別法としては、粗製生成物を酢酸エチル と一緒に粉砕して、標記化合物を黄色固体として得た（４３．２％）。

測定値：Ｃ，５８，６２；Ｈ，５，７６；Ｎ、８．０４％。

ＣＩｔ　Ｈｔ　ｏ　Ｎ　２０４　Ｓの理論値　Ｃ，５８，６０＋Ｈ，５，７９： Ｎ、８．０４％。

実施例２ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のメチルエ ステル（Ｒ２、Ｒ，＝ＣＨ５、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｊ、に＝−ＯＣＨ２ＣＨ２０−） 実施例４の方法と同様の方法によって、酢酸銅（Ｉ）を用いてエナミンＤ３を環 化して、標記化合物を、酢酸エチル／ペンタンからの再結晶後、薄黄色フレーク として得た（４２％）。融点１４０〜１４１．５℃。

ＮＭＲ（ＣＤｆＪ３）δ：　２．０７（２Ｈ，ｔ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、３ ．０２（２Ｈ。

Ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ　）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．０７（４Ｈ，ｓ） 、６．６０（２Ｈ。

ｂｓ）。

測定値　Ｃ，５７，４６：Ｈ，５，４６；Ｎ、８．４１％。

Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　２０４Ｓの理論値　Ｃ，５７，４７；Ｈ，５，４３＋ Ｎ、８．３８％。

ｍ／　ｚ　＝　３３４　（Ｍ”）。

実施例３ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリノン−３−カルボン酸のシクロプ ロピルメチルエステル（Ｒ３、Ｒ＋　＝　ＣＨｓ、Ｒ４＝ＣＨ２ｃ−Ｃ３Ｈ５、 Ｊ、に＝ＯＣＲ２ＣＨ２０） 実施例４の方法と同様の方法によって、エナミンＤ４を環化して、標記化合物を 薄黄色のゴムとして得（６５％）、これを放置して固化させた。酢酸エチル／ペ ンタンからの再結晶によって白色結晶性固体を得た。融点１１５〜１１６．５℃ 。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　δ：　０．３８（２Ｈ，ｍ）、０．６５（２Ｈ，ｍ）、 １．２７（ＩＨ。

ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｔ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、 ３．２２（２Ｈ。

ｔ）、４．０６（４Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｄ）、６．５４（２Ｈ，ｂ　ｓ ）。

測定値　Ｃ，６１，１９；Ｈ，５，８３；Ｎ、７．５３％。

ＣｎＨｚ２ＮｚＯ＜Ｓの理論値：Ｃ，６０，９４；Ｈ，５，９２；Ｎ、７．４８ ％。

実施例４ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキ／−２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸のブタ−２ −イニルエステル（Ｒ４、Ｒ，、＝　ＣＨ３、Ｒ４＝　ＣＨ！　Ｃ＝　ＣＨ３、 Ｊ、に＝−ＯＣＨ２ＣＨ２０−） 酢酸ｎ−ブチル（４０ｉｆ）中のエナミンＤ５（１，８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）お よび酢酸銅（Ｉ）（２００１９）を還流下で０５時間加熱した。該反応混合物を 冷却し、珪藻土を介して濾過した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該溶液 を水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで、食塩水で洗浄した。有機溶液を 乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。残留物をキーセルケル（Ｋｉｅｓ ｅｌｇｅｌ）　６０上で３０％酢酸エチル／ペンタンで溶離してクロマトグラフ ィーに付して、標記化合物を黄色固体として得た（１．１９．６１％）。融点１ ４８〜１４９℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）δ：　１．８８（３Ｈ，ｔ）、２゜０５（２Ｈ，ｔ）、２ ．７４（３Ｈ。

Ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ）、４．０６（４Ｈ，ｓ）、 ４．８８（２Ｈ。

ｑ）、６．６０（２Ｈ，ｂｓ）。

測定値・Ｃ，６１，３６：８．５．３８　：Ｎ、７．４６％。

Ｃ１９Ｈ２ＯＮ２０４Ｓの理論値：Ｃ，６１，２７：８．５．４１　：Ｎ、７． ５２％。

化合物Ｅ２、Ｒ３およびＲ４は、説明２および実施例１の方法Ａの方法と同様の 方法を使用して、アミノニトリルＤ１から製造されてもよい。

実施例５ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のンクロブ チルメチルエステル（Ｒ５、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２−Ｃ−Ｃ４Ｈ７、Ｊ、 に＝−ＯＣＨ，ＣＨ，Ｏ−） 実施例４において概略記載した方法と同様の方法によって、エナミンＤ６から標 記化合物を収率４３％で製造した。融点１１５〜１１６℃。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）６１．７５−２．２３（８Ｈ，ｂｍ）、２．６８（３Ｈ ，ｓ）、２７８（］、Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ９ｔ） 、４．０５（４Ｈ，ｓ）、４゜３０（２Ｈ，ｄ）、６．６１（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

測定値　Ｃ１６１，６６：Ｈ，６，１５；Ｎ、７．０２％。

Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２０４Ｓの理論値：Ｃ，６１，８４：Ｈ，６，２３；Ｎ、７．０ ２％。

実施例６ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ〔ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸のプロパー ２−イニルエステル（Ｒ６、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝　ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ、Ｊ　、　 Ｋ　−ＯＣｌ（２ＣＨ２０−） メタノール／Ｈ２０（８０１７！／９ｍｌ＞中のエステルＥｌ　（４，３９，１ ２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を還流下で２４時 間加熱した。反応混合物を冷却し、ア発乾固させた。該残留物をジメチルホルム アミド（１００ｍｉ＋）に溶解した。臭化プロパルギル（１７ｄ、トルエン中８ ０重量％）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。臭化プロパルギルのさ らなる一部（１，７１／りを添加することが必要であった。さらに２時間撹拌し た後、水（１００１１）を添加し、た。水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせ た有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥させ、房発させた。残留物をキーセルケル（ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０上で、３０％酢酸エチル／′ペンタンで溶離してク ロマトグラフィーにイ」シで、標記化合物を黄色固体として得た（３．６９．８ １％）。試料を酢酸エチルから結晶化した。融点１２８〜１２９℃。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　２．０６（２Ｈ，ｔ）、２．５４（ＩＨ，ｔ）、 ２．７４（３Ｈ。

Ｓ）、３．０Ｏ（２Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ）、４．０６（４Ｈ，ｓ）、 ４．９４（２Ｈ。

ｄ）、６．６３（２Ｈ，ｂｓ）。

測定値：Ｃ，６０，３７；８．５．０８　；Ｎ、７．９０％。

Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎ２０ｔＳの理論値　Ｃ，６０，３２：Ｈ，５，０６；Ｎ、７．８ ２％。

実施例７ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のブタ−３ −イニルエステル（Ｒ７、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨｚＣＨ２Ｃ−ｉＣＨ，Ｊ、 に＝ＯＣＨ２ＣＨ２０） 実施例６において概略記載した方法と同様の方法によって、エステルＥ１から標 記化合物を収率８８％で製造した。融点１５４〜１５５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）δ　２．０７（３Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｄ　ｔ）、 ２．７５（３Ｈ，ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ）、４．０ ７（４Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｔ）、６．６３（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

測定値　Ｃ，６１，３４：Ｈ，５，３４；Ｎ、７．５９％。

ＣＩ　９　Ｈ２゜Ｎ２０４Ｓの理論値：Ｃ，６１，２７；Ｈ，５，４１；Ｎ、７ ．５２％。

実施例８ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のブタ−３ −工二ルエステル（Ｒ８、Ｒ＋　”　ＣＨ３、Ｒ４＝　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝　Ｃ Ｈ２、Ｊ、に、＝−ＯＣＨ２ＣＨ２０−） 実施例６において概略記載した方法と同様の方法によって、エステルＥ１から標 記化合物を収率８３％で製造した。融点１００〜１０１℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｒ３）δ　２．０６（２＋−（、ｔ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、 ２．７０（３Ｈ。

Ｓ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ）、４．０６（４Ｈ９ｓ）、 ４．３９（２Ｈ。

ｔ）、５．１０−５．２６（２Ｈ，ｂｍ）、５．７７−５．９７（ＬＨ，ｂｍ） 、６．５７（２Ｈ，ｂｓ）。

測定値：Ｃ，６０，７９；Ｈ，５，８３＋Ｎ、７．３１％。

Ｃ＋＊ＨｔｔＮ２０ｎＳの理論値：Ｃ，６０，９４：Ｈ，５，９２：Ｎ、７．４ ８％。

実施例９ ４−アミノ−７，７−ニチレンノオキ７−２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビビリン−３−カルボン酸のプロピル エステル（Ｅ９、Ｒ＋　＝　ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，、Ｊ、に＝−Ｏ ＣＨ２ＣＨ，Ｏ−）実施例６において概略記載した方法と同様の方法によって、 エステルＥ１がら標記化合物を収率７１％で製造した。融点：８５℃以上で分解 。

ＮＭＲ（ＣＤＣｒ、）δ　１．０５（３Ｈ，ｔ）、１．８０（２Ｈ１ｍ）、２． ０７（２Ｈ。

ｔ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ）、 ４．０６（４Ｈ。

Ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｔ）、６．６２Ｃ２Ｈ，ｂｓ）。

測定［：Ｃ，，５９，４８；Ｈ，６，０４；Ｎ、７．７０％。

Ｃ＋ｉＨ＋ｚＮｚＯｔＳの理論値：Ｃ，５９，６５；Ｈ，６，１２；Ｎ、７．７ ３％。

実施例１０ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の（２−メ チル）プロピルエステル（Ｅｌｏ、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ，＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３） ２、Ｊ、に＝ＯＣＨ２ＣＨ２０） 実施例６において概略記載した方法と同様の方法によって、エステルＥ１がら標 記化合物を収率９３％で製造した。融点９５〜９７℃。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｚ３）６１．０４（６Ｈ，ｄ）、１．９７−２．２０（３Ｈ， ｂｍ）、２゜７２（３Ｈ，ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，Ｄ、 ４．０５（４Ｈ，ｓ）、４゜１３（２Ｈ，ｄ）、６．６４（２Ｈ，ｂｍ）。

測定値　Ｃ，６０，６０：８．６．３８　；Ｎ、７．３５％。

ＣｕＨｚ、Ｎ２０．Ｓの理論値：Ｃ，６０，６２；Ｈ，６，４３＋Ｎ、７．４４ ％。

実施例１１ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−フェニル−５，６，７，８−テト ラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のエチル エステル（Ｅｌｌ、Ｒ１＝Ｃ８Ｈａ、　Ｒ４＝Ｃ２Ｈ８，Ｊ　、　Ｋ＝−ＯＣＨ ｚＣＨ２０）実施例１の方法Ｂの方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ １およびβ−エトキシ桂皮酸エチルから標記化合物を収率２９％で製造した。融 点１１４〜１１６℃。

ＮＭＲ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ：　０．７１（３Ｈ，ｔ）、１．８９−２．０３（ ２Ｈ，ｂｔ）、２．９３−３．０３（２Ｈ，ｂｓ）、３．１３−３．２７（２Ｈ ，ｂ　ｔ）、３．９２（２Ｈ，Ｑ）、３．９８（４Ｈ，ｓ）、６．４６−６、５ ９（２Ｈ，ｂ　ｓ）、７．４０（５Ｈ。

Ｓ）。

測定値・Ｃ，６３，９７＋Ｈ，５，４３：Ｎ、６．８０％。

Ｃｚ２ＨｚｚＮ２０＜Ｓの理論値：Ｃ，６４，３７；Ｈ，５，４０：Ｎ、６．８ ２％。

実施例１２ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のペンタ− ４−工二ルエステル（Ｅ１２、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝　（ＣＨ２）　ｓ　ＣＨ＝ 　ＣＨ２、Ｊ、に＝”−０ＣＨ２ＣＨ２０−） ４−ペンテン−１−オール（４ｍｌ）中、エチルエステルＥｌ　（１，０９；２ ．８７　ｗｏｌ）を、溶解が終了するまで加熱し、次いで、水素化ナトリウム（ 鉱油中８０％分散物、６冨９）を添加した。次いで、該反応混合物を、１５０℃ の油浴中で４時間、窒素下で加熱し、冷却し、精良塩水に注ぎ、次いで、酢酸エ チルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａｚ ＳＯ４）、蒸発乾固させた。残留物を、キーゼルゲル（ＫｉｅｓｅｌｇｅＤ　６ ０上で、ペンタ２９０〜５０％酢酸エチル勾配液で溶離してクロマトグラフィー に付した。エタノールから再結晶して、白色結晶を得た（０．７８９．７０％） 。融点９３〜９４℃。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ　１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｔ）、２． ２３（２Ｈ。

ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ）、 ４．０６（４Ｈ。

Ｓ）、４．３４（２Ｈ１ｔ）、５．０６（２Ｈ，ｍ）、５．８３（１，Ｈ，ｍ） 、６．６０（２Ｈ。

ｂｓ）。

測定値・Ｃ，６１，４６；Ｈ，６，１４；Ｎ、７．１３％。

Ｃ２０８２１Ｎ！○＜ＳノＥＩ論１１：Ｃ，６１，８４；Ｈ，６，２３；Ｎ、７ ．２１％。

実施例１３ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビリンン−３−カルボン酸のシクロヘ キシルエステル（Ｅ１３、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ，＝ｃ−Ｃ，Ｈ，□、Ｊ、に＝−Ｏ ＣＨ２ＣＨ２０−） 実施例４において概略記載した方法と同様の方法によって、エナミンＤ７から標 記化合物を収率３８％で製造した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　］−，２０−２，１０（１２Ｈ，ｂｍ）、２．７１（ ３Ｈ，ｓ）、３、０１（２Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ）、４．０５（４Ｈ， ｓ）、５．０７（ＩＨ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｂｓ）。

実施例１４ ４−アミノ−２−エチル−７，７−エチレンジオキシー５．６．７．８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のエチルエ ステル・ンユウ酸塩（Ｅ１４、Ｒ，＝Ｃ２Ｈ５、Ｒａ　＝Ｃ２Ｈｓ、Ｊ、に＝− ＯＣＨ２ＣＨ２０−）実施例１の方法Ｂにおいて概略記載した方法と同様の方法 によって、アミノニトリルＤ１および３−オキソペンタン酸のエチルエステルか ら標記化合物を収率２０％で製造した。融点１８７〜１８８℃。

ＮＭＲ（ｄ　６　ＤＭＳＯ）δ：　１．１８（３Ｈ，ｔ）、１．３０（３Ｈ，ｔ ）、１．８５−１．９９（２Ｈ，ｂ　ｔ）、２．８０（２Ｈ，ｑ）、２．８７− ２．９７（２Ｈ，ｂ　ｓ）、３０７−３．１９（２Ｈ，ｂ　ｔ）、３．９７（４ Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｑ）、６．４０−６．５３（２Ｈ，ｂｓ）。

測定値　Ｃ，５３，ＯＯ：Ｈ，５，２７；Ｎ、６．２４％。

Ｃ２Ｄ　Ｈ２４Ｎ　２０　＊　Ｓの理論値　Ｃ，５３，０９；Ｈ，５，３５；Ｎ 、６．１９％。

４−アミノ−２−エチル−７，７−エチレン／オキ／−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルホン酸のエチルエ ステル・酒石酸塩・水和物（Ｅ１４、Ｒ，＝Ｃ，Ｈ，、Ｒ４＝　Ｃ２Ｈｓ、Ｊ、 に＝−ＯＣＨ２ＣＨ２０−） エタノール中、酒石酸で遊離塩基を処理して、標記化合物を水和物として得た。

融点１４４〜１４６℃。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　１．１７（３Ｈ，ｔ）、１．３３（３Ｈ，ｔ） 、１．９３（２Ｈ，ｔ）、２．８０（２Ｈ，ｑ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、３． １２（２Ｈ，ｔ）、３．２１−３．４３（１，３４Ｈ，酒石酸塩０．６７当量と して徐々に移り変わる酒石酸の２８、ｂｓ）、３．９６（４Ｈ，ｓ）、４．３０ （酒石酸塩０．６７当量として徐々に移り変わる百石酸の１．３４Ｈ，ｓ）、４ ．３３（２Ｈ，Ｑ）、６．４０（２Ｈ，ｓ　）。

含水量：測定値　４．３３重量％。

Ｃ５Ｈ５Ｎは、他の非有機汚染物の存在を示した。

実施例１５ ４−アミノ−７，７−二チレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のシクロプ ロピルエチルエステル（Ｅ１５、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ−Ｃ３ Ｈ３、Ｊ、に＝ＣＨ２ＣＨ２０） 実施例４の方法と同様の方法によって、エナミンＤ８から標記化合物を薄黄色ゴ ムとして収率６８％で製造し、これを放置してゆっくりと固化させた。融点９４ 〜９６５℃。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３）δ：　０．１２（２Ｈ，ｍ）、０．５０（２Ｈ，ｍ）、 ０．８２（１８２ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｔ）、２．７ ０（３Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ。

Ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ　）、４．０６（４Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｔ） 、６．６０（２Ｈ。

ｂｓ）。

ＭＳの測定値　３８８．１４６０、Ｃ２゜Ｈ２４Ｎ　２０４　Ｓの理論値　３８ ８．１４５６゜ 実施例１６ ４−アミノ−７，７−エチレン／オキ／−２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビビリン−３−カルボン酸のペンタ− ４−イニルエステル（Ｒ１６、Ｒ、＝　ＣＨ１、Ｒ４＝（ＣＨり３ＣミＣＨ，Ｊ 、に＝−ＯＣＨ２ＣＨｚ〇−） ４−ペンチン−１−オールを使用して、実施例１２に記載の方法と同様の方法に よって、エチルエステルＥｌ（１，０９）から標記化合物を製造した。再結晶（ エタノール）によって、白色結晶状固体（０，５８９，５２％）を得た。融点８ ４〜８６℃。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＡ’３）δ：　１．９５−２．１．０（５Ｈ，ｍ）、２．３４ −２．４４（２Ｈ。

ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ）、 ４．０５（４Ｈ。

Ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｔ）、６．６０２１（、ｂ　ｓ）。

測定値：Ｃ，６１，９０：Ｈ，５，８３；Ｎ、７．４９％。

Ｃ２ｏ　Ｈ２２Ｎ　２０４　Ｓの理論値　Ｃ，６２，１６；Ｈ，５，７４；Ｎ、 ７．２５％。

実施例１７ ４−アミノ−２−メチル−７、７−（２，２−ジメチル）プロピレンジオキシ− ５゜６、７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３ −カルボン酸のエチルエステル（Ｒ１７、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝　Ｃ２Ｈｓ、Ｊ 、に＝−〇ＣＨ２Ｃ（ＣＨ、）　２　ＣＨ２０）実施例１の方法Ｂの方法と同様 の方法によってアミノニトリルＤ９から標記化合物Ｅ１７を収率３８％で製造し た。酢酸エチルからの再結晶によって、薄黄色固体を得た。融点１９３〜１９５ °ＣＯＮＭＲ（ＣＤ　（Ｊ’ｓ）δ：　１．００（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ ，ｓ）、１．４３（３Ｈ。

ｔ）、２．２３（２Ｈ，ｔ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｔ）、 ３．１８（２Ｈ。

Ｓ）、３．６０（４１−１，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑ）、６．５８（２Ｈ，ｂ ｓ）。

測定値　Ｃ，６１，４０；８．６．５９　＋Ｎ、７．０５％。

Ｃ２゜Ｈ２６Ｎ２０４Ｓの理論値・Ｃ，６１，５２：８．６．７１　：Ｎ、７． １７％。

実施例１８ ４−アミノ−２−メチル−７、７−（２，２−ツメチル）プロピレン／オキシー ５゜６、７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３ −カルボン酸のブタ−３−イニルエステル（Ｒ１８、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ１＝（Ｃ Ｈ２）２ＣミＣＨ。

Ｊ、に＝　０ＣＨｚＣ（ＣＨｓ）ｚｃｌｈｏ　）実施例６において概略記載した 方法と同様の方法によって、エステルＥ１７から標記化合物Ｅ１８を収率９８％ で製造した。融点１５２〜１５４℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’３）δ：０．９８（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｓ）、２ ．０６（ＩＨ。

ｔ）、２．２３（２Ｈ，ｔ）、２．６８（２Ｈ，ｄ　ｔ）、２．７４（３Ｈ，ｓ ）、３．１２（２Ｈ，ｔ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｓ）、４ ．４５（２Ｈ，Ｄ、６．６０（２Ｈ，ｂｓ）。

測定値・Ｃ，６３，７］、　；Ｈ，６，３６：Ｎ、６．７０％。

Ｃｚ２ＨｚｅＮ２０４Ｓの理論値：Ｃ，６３，７５：Ｈ，６，３２：Ｎ、６．７ ６％。

実施例１９ ４−アミノ−２−メチル−７、７−（２，２−ツメチル）プロピレンジオキシ− ５゜６、７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３ −カルボン酸のブタ−２−イニルエステル（Ｒ１９、Ｒ１＝ＣＨ，、Ｒ４＝　Ｃ Ｈｔ　Ｃ＝ＣＣＨｓ、Ｊ、に＝−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２０）実施例４に おいて概略記載した方法と同様の方法によって、エナミンＤＩＯから標記化合物 Ｅ１９を収率４５％で製造した。融点１４８〜１５０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ：　１．００（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、１． ８８（３Ｈ。

ｔ）、２．２２（２Ｈ，ｔ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、３．００（２Ｈ，ｔ）、 ３．１７（２Ｈ。

Ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｔ）、６．５７（２Ｈ，ｂ　ｓ ）。

測定値　Ｃ，６３，６４；Ｈ，６，３２＋Ｎ、６．６３％。

Ｃ２□Ｈ２ｓ　Ｎ　２０４　Ｓの理論値、Ｃ，６３，７５；Ｈ，６，３２；Ｎ、 ６．７６％。

実施例２０ ４−アミノ−２−メチル−７，７（２，２−ツメチル）プロピレンジオキシ−５ ゜６、７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３− カルボン酸のシクロプロピルメチルエステル（Ｒ２０、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ１＝Ｃ Ｈ２−ｃ−Ｃ，Ｒ５、Ｊ、に＝−ＯＣＨ，Ｃ（ＣＨ，）２ＣＨ２０−）実施例４ において概略記載した方法と同様の方法によって、エナミンＤ１．１から標記化 合物Ｅ２０を収率３８％で製造した。融点１４８〜１５０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　０．３７（２Ｈ，ｍ）、０．６５（２Ｈ，ｍ）、 ０．９８（３Ｈ。

Ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、１．２８（ＬＨ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，Ｄ、２ ．７３（３Ｈ。

ｔ）、３．１２（２１−［、ｔ　）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ， ｓ）、４．１５（２Ｈ１ｄ）、６．５４（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

測定値・Ｃ，６３，３７；Ｈ，６，６７；Ｎ、６．７０％。

Ｃ２１２８Ｎ２０４Ｓの理論値　Ｃ，６３，４４；Ｈ，６，７８；Ｎ、６．７３ ％。

実施例２１ ４−アミノ−７，７−ジエトキンー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ ベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のエチルエステル （Ｒ２１、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ，、Ｊ＝に＝Ｃ，Ｒ５０−）塩化アセチ ル（１，５ｍＡ’、２１　ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（７０１ｆ）中溶液にケ トンＤ１２　（２，００９，７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下で１． ５時間加熱し、次いで、冷却した。次いで、反応混合物を水（１５０１１）に添 加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、該生成物を酢酸エチル中に 抽出した。

合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空 除去した。アルミナ上でシクロロメタンで溶離してクロマトグラフィーに付して 、白色固体を得、これを酢酸エチルから結晶化して、標記化合物Ｅ２１を得た（ １４０９．５２％）。融点１５２〜１５４％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１：＋）δ　１．０８（６Ｈ，ｔ）、１．４２（３Ｈ，ｔ）、２ ．１４（２Ｈ。

ｔ）、２．７１（３１（、ｓ）、３．０７（４Ｈ，ｍ）、３．５８（４Ｈ，ｍ） 、４．４０（２Ｈ。

ｑ）、６．５８（２Ｈ，ｂｓ）。

測定値　Ｃ，５９，９７：Ｈ，６，７２＋Ｎ、７．２１％。

Ｃ＋　ｏ　Ｈ２ｅ　Ｎ　２０　ａ　Ｓの理論値　Ｃ，６０，２９：ｌ七６．９２ ＋７．４Ｑ％。

実施例２２ ４−アミノ−７，７−７メトギノー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ ベンゾ［ｂ］チェノ［２，：３−ｂ］ピリジン−３−カルホン酸のエチルエステ ル（Ｒ２２、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５、Ｊ＝に＝ＣＨ３０−）エタノール の代わりにメタノールを使用して、実施例２１において概略記載した方法と同様 の方法によって、ケトンＤ１２から標記化合物Ｅ２２を収率６３％で製造した。

融点１６５〜１６７℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．４３（３Ｈ，ｔ）、２．１４（２Ｈ，ｔ）、２．７ １（３Ｈ。

Ｓ）、３．０６（４Ｈ９ｍ）、３．３０（６Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｑ）、 ６．５７（２Ｈ。

ｂｓ）。

測定値：Ｃ，５８，１８：Ｈ，６，２０；Ｎ、７．９４％。

Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０４Ｓ（’）理論ＩｉＩ　：　Ｃ，５８，２７：　Ｈ，６，３ ３；　Ｎ、　７．９９％。

実施例２３ ４−アミノ−７，７−フェトキン−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ ベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のシクロプロピル メチルエステル（Ｒ２３、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝　ＣＨ２ＣＣ３Ｈ５、Ｊ＝に＝ Ｃ，Ｈ，Ｏ−）実施例２１において概略記載した方法と同様の方法によって、ケ トンＤ１３から標記化合物Ｅ２３を収率５８％で製造した。融点１７５〜１７８ ℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．３８（２Ｈ，ｍ）、領６６（２Ｈ，ｍ）、１．１８ （６Ｈ。

ｔ）、１．２８（ＬＨ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、 ３．０７（４Ｈ。

ｍ）、３．６０（４Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｄ）、６．５５（２Ｈ１ｂ　ｓ ）。

測定値　Ｃ，６２，２３：Ｈ，６，７７；Ｎ、６．７８％。

Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０４Ｓの理論値　Ｃ，６２，３５：Ｈ，６，９８；Ｎ、６．９ ２％。

実施例２４ ４−アミノ−７，７−ノメトキノー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ ベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビリンン−３−カルボン酸のシクロプロピル メチルエステル（Ｒ２４、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ，＝ＣＨ，−ｃ−Ｃ３Ｈ，、Ｊ　＝ 　Ｋ　＝　ＣＨｓ　Ｏ）実施例２２において概略記載した方法と同様の方法によ って、ケトンＤ１３から標記化合物Ｅ２４を収率７３％で製造した。融点１５３ 〜１５５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ　０．４６（２Ｈ，ｒｎ）、０．６４（２Ｈ，ｍ）、１ ．２７（ＩＨ。

ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、３．０６（４Ｈ，ｍ、） 、３．２８（６Ｈ。

Ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｄ）、６．５６（２Ｈ，ｂｓ）。

測定値　Ｃ，６０，５７：８．６．３７　：＼・７４８％・Ｃ１＊　Ｈ！　Ｉ　 Ｎ　２０４　Ｓの理論値　Ｃ，６０，６２：Ｈ，６，４３；Ｎ、７．４４％。

実施例２５ ４−アミノ−２−メチル−７，７−ブロピレンジオキシー５．６．ｉ’、８−テ トラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のエチ ルエステル（Ｒ２５、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ４＝　Ｃ２Ｈｓ、Ｊ、に＝−０（ＣＨ２ ）３０−）ケト：／Ｄ１２　（２，００９，６，６＋ａｍｏｌ）、１．３−プロ パン７オール（４，００ｙ、５３ｍｍｏｆ）、バラトルエン−スルホン酸（ＰＴ ＳＡ）（０，４０ｙ）およびトルエン（１３０ｍ／）を、ディーンおよびスター ク装置下で還流させながら１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡ ｃ　（１００ｍｌ＞で希釈した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液およ び食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させて、オフホ ワイト色の固体を得、これを酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物を子鹿色 の固体として得た（１．８０ｇ、７５％）。融点１２８〜１３０℃。

ＮＭＲＣＣＤＣＩｓ）δ：　１．４３（３Ｈ，ｔ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、２ ．２３（２Ｈ。

ｔ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，Ｄ、３．１８（２Ｈ，ｔ）、３ ．９７（４Ｈ。

ｔ）、４．４０（２Ｈ，ｑ）、６．５７（２Ｈ，ｂｍ）。

測定値：Ｃ，５９，５１＋Ｈ，６，０６；Ｎ、７．７６％。

ＣｌａＨｚ２ＮｚＯｔＳの理論値　Ｃ，５９，６５；Ｈ，６，１２：Ｎ、７．７ ３％。

実施例２６ ４−アミノ−２−メチル−７，７−ブロピレンンオキシー５．６．７．８−テト ラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸の（２− メチル）プロピルエステル（Ｒ２６、Ｒ＋　＝　ＣＨｓ、Ｒ４＝　ＣＨ２ＣＨ（ ＣＨ３）　２、Ｊ、に＝−Ｏ（ＣＨ２）３０　） 実施例６において概略記載した方法と同様の方法によって、エステルＥ２５から 標記化合物を収率６２％で製造した。融点１２６〜１２８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣら）６１．０３（６Ｈ，ｄ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．０８ （ＬＨ。

ｍ）、２．２２（２Ｈ，Ｄ、２．７２（３Ｈ，ｓ）、３．１１（２Ｈ，ｔ）、３ ．１８（２Ｈ。

Ｓ）、３．９８（４Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｄ）、６．６０（２Ｈ，ｂｓ） 。

測定値：Ｃ，６１，４８；Ｈ，６，５６；Ｎ、７．３０％。

ＣｚｏＨｔｓＮｚＯ＜Ｓの理論値＋Ｃ，６１，５２；Ｈ，６，７１；Ｎ、７．１ ７％。

実施例２７ ４−アミノ−２−メチル−７，７−（２−メチレン）プロピレンジオキシ−５， ６゜７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カ ルボン酸のエチルエステル（Ｒ２７、Ｒ＋　＝　ＣＨｓ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｊ、に ＝−ＯＣＲ，Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２０−）実施例２５において概略記載した方法 と同様の方法によって、ケトンＤ１２がら標記化合物を収率６３％で製造した。

融点１５３〜１５５℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．４３（３Ｈ，ｔ）、２．２２（２Ｈ，Ｄ、２． ６９（３Ｈ。

Ｓ）、３．１７（４Ｈ，ｍ）、４．３８（６Ｈ，ｍ）、４．９２（２Ｈ，ｓ）、 ６．５７（２Ｈ。

ｂｓ）。

測定＠：Ｃ，６０，９５；Ｈ，５，８９；Ｎ、７．５９％。

ＣｌｅＨｚ２ＮｚＯ＜Ｓの理論値・Ｃ，６０，９４；Ｈ，５，９２；Ｎ、７．４ ８％。

実施例２８および２９ ４−アミノ−７，７−エチレンジチオ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ ドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のｎ−ブチル エステル（Ｒ２８、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ，＝ｎ　Ｃ４ＨＱＳＪ、に＝　５ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｓ　）および ４−アミノ−７，７−ニチレンンチオー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ ドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のエチルエス テル（Ｒ２９、Ｒ＋　＝　ＣＨ３、Ｒ４＝　Ｃｔ　Ｈａ、Ｊ、に＝−８ＣＨｔＣ Ｈ２Ｓ−）酢酸ｎ−ブチル（２０１／）中のエナミンＤ１６　（０，８１８９， ２，１５ｍｍｏｌ）を塩化スズ（ｒＶ）　（０，４１ｍ／）と−緒に、窒素下で 還流させながら１０分間加熱し、次いで、冷却した。得られた暗橙色溶液を１０ ％水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を酢酸エチルで希釈した。層を分離させ た後、水性層をさらに酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を水で洗 浄し、次いで、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、 蒸発乾固させた。この粗製生成物を、溶離液として２０％酢酸エチル／ペンタン を用いてノリ力士でクロマトグラフィーに付した。この系では、ｎ−ブチルエテ ルＥ２８は、高いＲ，成分であり、これを薄黄色結晶性固体として得た。融点１ ３９〜１４２８ｃＯＮＭＲ（ＣＤＣ／ａ）δ　０．９８（３Ｈ，ｔ）、１．４８ （２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ。

ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｔ　）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ） 、３．４９（６Ｈ。

Ｓおよびｍの重複）、４．３２（２Ｈ，Ｄ、６．５９（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

ＭＳの測定ｍ：４ｏｓ、、ｔｏｏｏ、ＣｎＨ２４ＮｔＯｘＳｓの理論値＋４０８ ．０９９８゜ 次なるフラクションにおいてエチルエステルＥ２９を白色固体として得た。融点 ：１７１−１７４℃。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５）δ　１．４２（３Ｈ，ｔ）、２．３８（２Ｈ，ｔ）、２ ．６９（３Ｈ。

Ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ）、３．４９（６Ｈ１ｓおよびｍの重複）、４．３９ （２Ｈ，Ｑ）、６、５７（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

ＭＳの測定値＋３８０．０６６３、ＣＩ　７　Ｈ２゜Ｎ２０２Ｓ３の測定値：３ ８０．０６８５゜ 実施例３０ ４−アミノ−７，７−ニチレンンチオー２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ ドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビビリン−３−カルボン酸のシクロプロ ピルメチルエステル（Ｒ３０、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ４＝　ＣＨ２ｃ　Ｃｓ　Ｈｓ、 Ｊ、に＝−５ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−） 実施例４の方法と同様の方法によって、酢酸ｎ−ブチル中、酢酸銅＜１）でエナ ミンＤ１８を環化した。粗製生成物Ｅ３０を、２０〜５０％酢酸エチル／ペンタ ンの勾配液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製して、オフ ホワイト色の固体を得た（６１％）、融点１８３．５−１８５°ＣＯＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３）δ　０．３７（２Ｈ，ｍ）、０．６４（２Ｈ，ｍ）、１．２５（ＩＨ 。

ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｔ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、３．２３（２Ｈ，ｔ）、 ３．３８（６Ｈ。

Ｓおよびｍ（Ｄ重複）、４．１５（２Ｈ，ｄ）、６．５４（２Ｈ，ｂ　ｓ）。

ＭＳの測定＋１：４０６．０８７６、Ｃｌ９８２□Ｎ　２０２　Ｓ　３の理論値 　４０６．０８４３゜ 実施例３１ ４−アミノ−２−メチル−７，７−ブロピレンジオキシー５．６．７．８−テト ラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のシクロ プロピルメチルエステル（Ｒ３１、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２−ｃ−Ｃ３Ｈｓ 、Ｊ、に＝０（ＣＨｚ）、ｏ　） 実施例２５において概略記載した方法と同様の方法によって、ケトンＤ１３がら 標記化合物を収率６３％で製造した。融点１４８−１５２℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．３６（２Ｈ，ｍ）、０．６６（２Ｈ，ｍ）、１ ．２７（ＩＨ。

ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｔ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、 ３．１１（４Ｈ。

Ｓ）、３．９８（４Ｈ，ｔ）、４．１６（２Ｈ，ｄ）、６．５５（２Ｈ，ｂ　ｓ ）。

測定値　Ｃ，６１，８６：Ｈ，６，２０：Ｎ、７．４５％。

Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２０４Ｓの測定値：Ｃ，６１，８４；Ｈ，６，２３；Ｎ、７．２ １％。

実施例３２ ４−アミノ−２−メチル−７，７−（２−メチレン）プロピレンジオキシ−５， ６゜７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ビビリン−３−カ ルボン酸のシクロプロピルメチルエステル（Ｃ３２、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ４＝　Ｃ Ｈｔ　−Ｃ−Ｃｓ　Ｈ５、Ｊ　、　Ｋ　＝　−ＯＣＨ２Ｃ（＝　ＣＨ２）　ＣＨ ２０）実施例２５において概略記載した方法と同様の方法によって、ケトンＤ１ ３から標記化合物を収率５９％で製造した。融点１４５−１４６℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊり６０．３７（２Ｈ，ｍ）、０．６６（２Ｈ，ｍ）、１．２７ （ＩＨ。

ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，Ｄ、３ ．１８（２Ｈ。

ｔ）、４．１６（２Ｈ，ｄ）、４．４２（４Ｈ，ｓ）、４．９２（２Ｈ，ｓ）、 ６．５４（２Ｈ。

ｂｓ）。

測定値　Ｃ，６２，８３；Ｈ，６，０１：Ｎ、７．０６％。

Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０．Ｓの理論値・Ｃ，６２，９８；Ｈ，６，０４：Ｎ、６．９ ９％。

実施例３３ ４−アミノ−７，７−ンメトキ／−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ ベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸のメチルエステル （Ｒ３３、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｊ、に＝−ＯＣＨｓ）実施例２２にお いて概略記載した方法に従って、ケトンＤ１７から標記化合物を収率７０％で製 造した。融点１４８−１５０℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ・２．１４（２Ｈ，ｔ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、３． ０４（２Ｈ。

Ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｔ）、３．３０（６Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、 ６．５８（２Ｈ。

ｂｓ）。

測定値：Ｃ，５７，０８；Ｈ，５，９２：Ｎ、８．３６％。

Ｃ＋　ｓ　Ｈ２０Ｎ　２０４　Ｓの理論１：Ｃ，５７，１３；Ｈ，５，９９＋Ｎ 、８．３３％。

実施例３４ ４−アミノ−７，７−フェトキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ ベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のメチルエステル （Ｒ３４、Ｒ＋　＝　ＣＨｓ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｊ＝に＝　０Ｃ２Ｈ５）実施例２ １において概略記載した方法に従って、ケトンＤ１７から標記化合物を収率６４ ％で製造した。融点１４１−１４２℃。

ＮＭＲ（ＣＤ　（Ｊ！りδ・１．１８（６Ｈ，Ｄ、２．１３（２Ｈ，ｔ）、２． ６８（３Ｈ。

Ｓ）、３．０５（４Ｈ，ｍ）、３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、 ６．５６（２Ｈ。

ｂｓ）。

測定値：Ｃ，５９，１５；Ｈ，６，３８＋Ｎ、７．８５％。

Ｃｌ８８２４Ｎ２０４Ｓの理論値：Ｃ，５９，３２；Ｈ，６，６４；Ｎ、７．６ ９％。

実施例３５ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の２．２． ２−　トリフルオロエチルエステル（Ｒ３５、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ，＝ＣＨ２ＣＦ 、、Ｊ　、　Ｋ　＝ＯＣＨ２ＣＨ２０） 説明５および実施例４の方法と同様の方法によって、アミノニトリルＤ１および ３−オキソ酪酸の２．２．２−　トリフルオロエチルエステルから標記化合物を 製造した。

ＮＭＲ（Ｄ＠ＤＭＳＯ）δ：　１．９５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６５（ ３Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３． ９５（４Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ， ｓ）。

実施例３６ ４−アミノ−７，７−エチレンジオキシー２−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸のプロパー ２−工二ルエステル（Ｒ３６、Ｒ，＝ＣＨ１、Ｒ４＝　ＣＨｔ　ＣＨ＝　ＣＨ２ 、Ｊ、に＝ＯＣＲ！　ＣＨ２０） 説明５および実施例４の方法と同様の方法によってアミノニトリルＤ１および３ −オキソ酪酸のプロパー２−エニルエステルから標記化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１’ｓ）δ：　２．０７（２Ｈ，ｔ）、２．７２（３Ｈ，ｓ） 、３．０２（２Ｈ。

Ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ）、４．０５（４Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｍ）、 ５．３２（ＬＨ。

ｍ）、５．４３（ＬＨ，ｍ）、５．９７−６．１６（ＩＨ，ｂｍ）、６．６３（ ２Ｈ，ｂ　ｓ）。

別法として、説明２および実施例１の方法Ａの方法と同様の方法によって、化合 物Ｅ３５およびＲ３５を製造してもよい。

薬理データ １、ゲラーーザイフタ−（Ｇｅｌｌｅｒ−５ｅｉｆｔｅｒ）法ゲラ−（Ｇｅｌｌ ｅｒ）およびザイフター（Ｓｅｉｆｔｅｒ）、（１９６０）、サイコファーマコ ロジア（Ｐ　ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）、１．４８２−４９２に よって最初に記載された方法に基づくゲラーーザイフター法を使用して、有効な 抗不安特性を評価した。この方法は、抗不安特性を有する薬物について選択的で あることを示した［タック（Ｃｏｏｋ）およびセビンウオール（５ｅｐｉｎｖａ ｌｌ）、（１９７５）、「メカニズム・オブ・アクション・オブ・ペンゾジアゼ ピンズ」　（“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆＡｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｅｎｚｏｄｉ ａｚｅｐｉｎｅｓ”）、コスタ、イー（Ｃｏｓｔａ、　Ｅ、）およびグリーンが 一ド、ピー（Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ、　Ｐ、）、レイブン・プレス（Ｒａｖｅｎ　 Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、第１−２８頁コ。

ラットを食物報酬を得るために可変間隔３０秒計画（ＶＩ３０）どおりにレバー を押すように訓練する。ＶＩ３Ｑ計画の５分間と、レバーを５回押す毎に、その 後、０．５秒の足への緩やかなショックと一対にして食物ベレットを与える計画 （ＦＲ５）の２−５分を交互に起こす。全研究を約３０分間続ける。典型的には 、ラットは、ＶＩ３Ｑ計画下計画高速のレバー押しで反応し、ＦＲ５ｒコンフリ ク日期間下では低い応答速度で反応する。抗不安薬は、「コンフリクト」期間に おいて、ラットの抑制した応答速度を増大させる。

薬物を、試験の３０分前に、３〜８匹のラットのグループに腹腔内または経口投 与する。

結果は、ＦＲ５ｒコンフリクト」期間において、パーセンテージがレバー押しの 合計数の平方根で増加することを表す。平方根変換は、パラメーター法を使用す る統計学的分析（ＡＮＯＶＡ）に対するデータを正規化することが必要である。

試験結果（ゲラーーザイフター） 実施例２．３．１８．２１および２４の化合物は２０ｗｓｑｌｈｇで、実施例６ ．１０．１４．１５および２５の化合物は１０票ｇ／に９で、実施例４は５票ｑ ／ｋｑで、「コンフリクトｊ期間における応答の有意な増加を示した。実施例１ ．５．１１．１６．１７．１９．２０．２２および２３の化合物は、２０ｕ／ｋ ｇで「コンフリクト」期間における応答の有意な増加を示さず、実施例７〜９お よび１２の化合物は、１（ｈｇ／＆ｇで有意な増加を示さなかったが、これらの 化合物は、より高い投与量では試験されなかった。

２、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの大脳皮質膜への［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合集めたラ ンドの大脳皮質を０．３２Ｍンユークロース２０容量中でホモジナイズし、１０ ００ｇで２０分間（４℃）遠心する。上清を除去し、５０．０００ｇ（４℃、２ ０分）で再遠心する。次いで、Ｐ２ペレントをトリス（Ｔｒｉｓ）クエン酸塩バ ッファー（ｐＨ７，１）２０容量に懸濁させ、５０．０００ｇ　（４℃、２０分 ）で遠心する。この洗浄工程を３回繰り返し、該ベレットを最終的にバッファー ２０容量に再懸濁させ、使用前に一７０℃で貯蔵する。

組織懸濁液（５０１’）を、０．２Ｍ　ＮａＣ１およびｌＸ１０−’Ｍ　ＧＡＢ Ａを含有するトリス（Ｔｒｉｓ）　クエン酸塩バ・７フｙ−（ｐＨ７，１）中の ［３５５］−ＴＢＰＳ　（２ｏＭ）と−緒にインキュベートする（２５℃、１２ ０分）。１０−’Ｍビクロトキノンの存在下、非特異的結合を測定する。試験薬 物を濃度を変化させて（１０−７，１０−′、１０−５および１．０−４Ｍ最終 １度）、容量５０μｌに添加する。合計アッセイ容量は、５００μｌである。ス カトロン（Ｓ　ｋａｔｒｏｎ）・セルハーベスタ−（ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔ ｅｒ）を使用して高速濾過によってインキュベーションを停止させ、液体シンチ レーション分光法によって放射能を測定する。特異的結合を５０％抑制するため の試験薬物の濃度としてＩＣｓ。を算出する。

試験結果　［３５Ｓコ−ＴＢＰＳ結合 実施例１〜２０．２２−２９．３１および３２の化合物は、Ｉ　Ｃ５ｏ＜　２５ 　ｕＭを示し、実施例３３は、〉３０μＭを示した。可溶性の問題が、いくつか の化合物についての信頼できるＩＣ５ｏ値の測定を妨げた。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４９７／２ ０　９１６５−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ 、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ，ＵＳＩ （７２）発明者　マーティン、ロジャー・トーマスイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカル ズ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ５、Ｒ６、ＪおよびＫは、明細書中の説明における定義と同じである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担 体からなることを特徴とする医薬組成物。
2. ２．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テ トラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸のメチ ル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、プロパ−２−エニル、ブタ−３ −エニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニルおよび２，２，２−トリフルオ ロエチルエステルを含む請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩 。
3. ３．ＪおよびＫがエチレンジオキシ以外である請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｘ′およびＺ′が同一であり、Ｒ１３およびＲ１４が、Ｃ１−６アルキルで ある場合に同一であるか、または、一緒になってＣ２−４ポリメチレンを表す場 合に１もしくは２個のＣ１−６アルキル基によって、またはＣ１−６アルキリデ ンによって置換されている請求項３記載の化合物。
5. ５．Ｒ４が所望により３個までのハロ原子、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アル キニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アル キルによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項２〜４のいず れか１項記載の化合物。
6. ６．Ｒ１が水素、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはベンジルである請求項２〜 ５のいずれか１項記載の化合物。
7. ７．Ｒ２およびＲ３が独立して水素またはＣ１−６アルキルである請求項２〜６ のいずれか１項記載の化合物。
8. ８．Ｒ５およびＲ６が共に水素である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物 。
9. ９．明細書中の説明において定義されたＥ５、Ｅ６およびＥ１０〜Ｅ３４から選 択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
10. １０．前記実施例５、６および１０〜３４のいずれか１つに記載された請求項２ 記載の化合物。
11. １１．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１′、Ｒ４′、Ｒ５、 Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、Ｍ、Ｊ′およびＫ′は、明細書中の説明における定義と同じで ある］ で示される化合物またはその互変異性体を環化し、次いで、所望により、適切な 順序で、水素である場合のＲ７をＮ−保護基に転換させ、ＹまたはＭが基ＣＯＬ ；またはＣＯＬ２である場合に、得られたヒドロキシ基を離脱基に転換させ、後 者を化合物ＨＮＲ２′Ｒ３′［ここで、Ｒ２′およびＲ３′は、式（Ｉ）におい て定義したＲ２およびＲ３であるか、または、Ｎ−保護基である〕と反応させ、 Ｎ−保護基Ｒ２′、Ｒ３′またはＲ７を除去し、いずれの電子吸引性基Ｒ４′を ＣＯ２Ｒ４に転換させ、Ｒ１以外であるＲ１′をＲ１に転換させ、ケト基である 場合のＪ′およびＫ′をＪおよびＫに転換させ、ケト基に転換可能な基である場 合のＪ′およびＫ′をケト基に転換させた後にＪおよびＫに転換させ、Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ＪおよびＫを内部転換させ、いずれの鏡像異性体または ジアステレオマーなどの立体異性体をも分離し、および／または、式（Ｉ）で示 される化合物の医薬的に許容される塩を形成することを特徴とする請求項２記載 の化合物の製造方法。
12. １２．治療物質として有用な請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそ の医薬的に許容される塩。
13. １３．ＣＮＳ障害の治療および／または予防において有用な請求項１記載の式（ Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
14. １４．ＣＮＳ障害の治療および／または予防用医薬の製造における請求項１記載 の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
15. １５．請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される 塩の非毒性有効量を患者に投与することを特徴とするヒトを含む哺乳動物におけ るＣＮＳ障害の治療および／または予防方法。