JPH07507280A - （−）−メトリフォネート含有薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （＝）−メトリフォネート含有薬剤 本発明は、唯一の活性化合物として（−）−エナンチオマー状メトリフォネー） 　（ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ）を含有する薬品、それらの製造およびそれらの使 用に関する。

メトリフォネートの名称でも知られている式８式％ の２．２．２−　トリクロロ−１−ヒドロキシエチル−ホスホン酸０．０−ジメ チルは古くから知られている殺虫剤である。

さらに、メトリフォネートが駆虫薬特性を有することも知られており、従っであ る種の虫（ｗｏｒｍ）により引き起こされる疾病（例えば、ビルハルツ住血吸虫 症）の治療のために動物用および人間用薬品の両者において使用できる。

米国特許第４．９５０．６５８号は、メトリフォネート自身並びにメトリフォネ ートからの塩化水素の除去および転位により得られる式８式％ の２，２−ジクロロビニルジメチルホスホン酸エステルが、コリンニス−］ テラーゼを阻害する性質のために、特にアルツノシマー症型の、老年痴呆症の処 置に適していることを開示している。

メトリフォネートは非対称性炭素原子を有しており、従って２種のエナンチオマ ー類として存在することができる。殺虫剤として使用される時および治療的に使 用される時の両方とも、メトリフォネートはラセミ体としてのみ使用されている 。多（の活性化合物に関してそしてここでは特に薬品活性化合物に関して知られ ている如（、一方のエナンチオマー形の方が他方のエナンチオマー形よりしばし ば活性が大きく、そして個々の場合においては生物学的活性は実際にはエナンチ オマー類の１種にのみ起因する。

メトリフォネートのエナンチオマー類に関してはこれまでほとんど知られていな い。ウツンク（Ｕｔｓｃｈｉｋ）は、メトリフォネートのエナンチオマー類の存 在を結晶変態に関連して記載しているが、エナンチオマー類１９７５年にエナン チオマー類が初めて意図的に合成されそしてそれらの生物学的活性がそれらのコ リンエステラーゼ阻害特性に関連してラセミ体と比較研究された。著者は、エナ ンチオマー類が互いに無視できる程度しか異なっていないことを見いだした［Ｊ 、　Ｂｒｉｅｍｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ，Ｒ１１ｅｂｄ、　５ｅａｎｃｅｓ　Ａ ｗｄ、　Ｓｃｉ、　Ｓｅｒ、、Ｃ２８０（５）　、２９　（１９７５）］。

この理由のために、これまでに使用されているラセミ体の代わりにメトリフォネ ートのエナンチオマー類の１種だけを使用する際には現在までは利点が見られな かった。

驚Ｘべきことに、今回、メトリフォネートエナンチオマーそれ自体を使用す６０ とは利点ではな−（１゛という０れまでに確立され／°見解とは対照的に、メト リフォネートの（−）−形が予期されたものよりがなり太きい薬学的動力を有す ることが見いだされた。

活性化合物−劣化性（ｄｅｇｒａｄｉｎｇ）　［代謝性（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉ ｎｇ）　］酵素に対して（−）−メトリフォネートの方が（＋）−エナンチオマ ーよりかなり高い安定性を有することが見いだされた。例えば、ヒトの肝臓顆粒 体との反応後に、（＋）−メトリフォネートより２０倍までの多量の（−）−メ トリフォネートを利用できるということを示すことができた。活性化合物として （−）−メトリフォネートそれ自体を用いる場合、ラセミ体または（＋）−エナ ンチオマーを使用する時よりもがなり良好なコリンエステラーゼ阻害が得られる 。

同じ活性を得るためにラセミ体の代わりに（＝）−メトリフォネートを使用する 時には、半量以下のかなり少ない活性化合物を用いて処置することができ、その ため患者は特に継続的処置においてはかなりストレスが少ない。

さらに、（−）−メトリフォネートだけを含有する薬品はラセミ体を含有するも のよりも容積が小さく、それは例えば錠剤サイズにも良い影響を有する。

メトリフォネートエナンチオマー類は文献に示されている方法り。

Ｂｒｉｅｍｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ，Ｒ，ｌ１ｅｂｄ、　５ｃａｎｃｅｓ　Ａｗ ｄ、　Ｓｃｉ、　Ｓｅｒ、、Ｃ２８０（５）　。

２９　（１９７５）］により合成することもでき、またはラセミ体からキラル吸 着剤による分割によっても得られる。

本発明は（−）−メトリフォネートー含有薬品に関し、ここでは特に経口的、非 経口的また１１経皮的投与のための薬学的調剤であると理解さ！ れ、それらは活性化合ｉである（−）−メトリフォネートの他に適当な助剤およ び賦形薬を含有する。ここで例として挙げられるものは、錠剤、被覆錠剤、丸薬 またはカプセルであり、それらは場合によってか各場合とも徐放性形態、坐薬、 膏剤または注射溶液であってよい。

活性化合物である（−）−メトリフォネートはこれらの調剤中に混合物全体の領 １〜９９．５重量％、好適には０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

上記の薬学的調剤は既知の方法により通常の方式で、例えば１種もしくはそれよ り多い助剤または１種もしくはそれより多い賦形薬を用いて製造することができ る。

一般的には、活性化合物である（−）−メトリフォネートを、適宜数回の個別投 与量の形態で、２４時間あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好適には約 領１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重、特に好適には０，５〜２．５ｍｇ／ｋｇ体 重の合計量で投与して希望する結果を得ることが有利であると判明した。

しかしながら、上記量から逸脱することが場合によっては有利であり、すなわち 処置を受ける患者の種および体重、疾病の性質および重さ、薬品に対する個々の 反応、調剤および投与の型、並びに投与を行う時間または間隔によりそうするこ とが場合によっては有利である。

経口的投与のための徐放性調剤を製造することもでき、または例えば膏剤の如き 経皮的適用系を使用することもできる。

実施例１／錠剤 メトリフォネート　１０．０ｍｇ 微結晶性セルロース　３４．０ｍｇ 燐酸カルシウム　２０．０ｍｇ 燐酸ナトリウム　３．０ｍｇ Ｎａカルボキシ−メチルセルロース　３．０ｍｇ実施例２／カプセル メトリフォネート　１０．０ｍｇ アヴイセル（Ａｖｉｃｅｌ）　２４　、０　ｍ　ｇラクトース　５５．０ｍｇ トウモロコシ澱粉　１０．０ｍｇ アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）　０．５　ｍ　ｇステアリン酸Ｍｇ　Ｏ，５ｍｇ 硬質ゼラチンカプセル、サイズ５ 国際調査報告 ＋ａ＋−ｍＡｋ重−、−ＰＣＴ／εＰ９３１０１２２１１フロントページの続き （７２）発明者　ムシャレク、　フォルカードイツ連邦共和国４０００デュツセ ルドルフトクラウデイウスベーク３ （７２）発明者　プライス、　ウルリヒドイツ連邦共和国５６０３ブユルフラー ト・エレンベーク５５

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．一般的助剤および賦形薬に加えて、（−）−形だけのメトリフォネートを含 有することを特徴とするメトリフォネート含有薬品。
2. ２．経口的投与に適した調剤の形態で存在することを特徴とする請求の範囲第１ 項に従う薬品。
3. ３．経皮的適用に適した調剤の形態で存在することを特徴とする請求の範囲第１ 項に従う薬品。
4. ４．徐放性形態で存在することを特徴とする請求の範囲１に従う薬品。
5. ５．注射可能な形態で存在することを特徴とする、請求の範囲第１項に従う薬品 。
6. ６．薬品を製造するための唯一の活性化合物としての（−）−メトリフォネート の使用。
7. ７．老年痴呆症を処置するための請求の範囲第１項に従う薬品の使用。
8. ８．（−）−メトリフォネートを通常の助剤および賦形薬と共に適当な投与形態 にすることを特徴とする請求の範囲第１項に従う薬品の製造方法。