JPH07100695B2 - 新規なピペリジン化合物およびその製薬組成物 - Google Patents
新規なピペリジン化合物およびその製薬組成物Info
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- JPH07100695B2 JPH07100695B2 JP2419227A JP41922790A JPH07100695B2 JP H07100695 B2 JPH07100695 B2 JP H07100695B2 JP 2419227 A JP2419227 A JP 2419227A JP 41922790 A JP41922790 A JP 41922790A JP H07100695 B2 JPH07100695 B2 JP H07100695B2
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- piperidine
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Description
【０００１】本発明は新規なピペリジン化合物、その製
造法およびこれらの化合物を含有する製剤組成物に関す
る。更に詳しくは、一般式
造法およびこれらの化合物を含有する製剤組成物に関す
る。更に詳しくは、一般式
【化５】 ｛式中、置換基ＲおよびＲ′の一方は式
【化６】 （式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｒ１は炭素原子数１
〜５のアルキル基を示す。）で表わされる基を示し、お
よび置換基ＲおよびＲ′の他方は式
〜５のアルキル基を示す。）で表わされる基を示し、お
よび置換基ＲおよびＲ′の他方は式
【化７】 〔式中、Ａは炭素原子数１〜５の炭化水素鎖（これは任
意に二重結合または炭素もしくは硫黄原子を有していて
もよく、かつ任意に水酸基または１または２以上のメチ
ル基で置換されていてもよい）を示し、ｎは１または２
であり；およびＲ２，Ｒ′２，Ｒ″２，Ｒ″′２は同一
または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（例
えば、塩素原子またはフッ素原子）、炭素原子数１〜５
の直鎖状または分子状のアルキル基または炭素原子数１
〜５の直鎖状または分子状のアルコキシ基、または水酸
基を示す。〕にて表わされる基、または式
意に二重結合または炭素もしくは硫黄原子を有していて
もよく、かつ任意に水酸基または１または２以上のメチ
ル基で置換されていてもよい）を示し、ｎは１または２
であり；およびＲ２，Ｒ′２，Ｒ″２，Ｒ″′２は同一
または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（例
えば、塩素原子またはフッ素原子）、炭素原子数１〜５
の直鎖状または分子状のアルキル基または炭素原子数１
〜５の直鎖状または分子状のアルコキシ基、または水酸
基を示す。〕にて表わされる基、または式
【化８】 〔式中、Ｚは酸素または硫黄原子を示し、Ｒ″は水素原
子またはメチル基を示し、ｐは０または１であり、およ
びＡ，Ｒ２，Ｒ′２，Ｒ″２，Ｒ″′２はそれぞれ前記
と同意義である。〕にて表わされる基である｝にて表さ
れるピペリジン化合物に関する。
子またはメチル基を示し、ｐは０または１であり、およ
びＡ，Ｒ２，Ｒ′２，Ｒ″２，Ｒ″′２はそれぞれ前記
と同意義である。〕にて表わされる基である｝にて表さ
れるピペリジン化合物に関する。
【０００２】この分野における従来技術は、特にヨーロ
ッパ特許出願公開第０１４９０８８号が示すもので、こ
の化合物は一般式
ッパ特許出願公開第０１４９０８８号が示すもので、こ
の化合物は一般式
【化９】 （式中、ＲａおよびＲｂ一般的な置換基を示し、Ｘ′は
特に硫黄を示し、Ａｌｋ′は炭素原子数０〜４のアルキ
レン鎖を示し、ｎ′およびｍ′は同一または異なって、
それぞれ１〜３の整数であり、Ｒｃは特に水素、（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３
−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルま
たは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニルを示す）にて表さ
れる化合物に関するものであって、この化合物は鎮痛作
用を有するものである。このヨーロッパ特許は、組織虚
血に関連する疾患の治療に使用される本発明の主題をな
すピペリジン化合物について何ら記載も提案もしていな
い。従って、これらの従来化合物は本発明とは異なる。
特に硫黄を示し、Ａｌｋ′は炭素原子数０〜４のアルキ
レン鎖を示し、ｎ′およびｍ′は同一または異なって、
それぞれ１〜３の整数であり、Ｒｃは特に水素、（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３
−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルま
たは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニルを示す）にて表さ
れる化合物に関するものであって、この化合物は鎮痛作
用を有するものである。このヨーロッパ特許は、組織虚
血に関連する疾患の治療に使用される本発明の主題をな
すピペリジン化合物について何ら記載も提案もしていな
い。従って、これらの従来化合物は本発明とは異なる。
【０００３】本発明は、また、一般式Ｉの化合物の製造
法に関し、この製造法は一般式ＩＩ
法に関し、この製造法は一般式ＩＩ
【化１０】 （式中、Ｒは前記と同意義である）にて表される化合物
を、一般式ＩＩＩ Ｙ−Ｒ′ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ′は前記と同意義であり、Ｙは塩素もしくは
臭素原子またはトシルオキシ基を示す。）の化合物と縮
合することを特徴とする。
を、一般式ＩＩＩ Ｙ−Ｒ′ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ′は前記と同意義であり、Ｙは塩素もしくは
臭素原子またはトシルオキシ基を示す。）の化合物と縮
合することを特徴とする。
【０００４】この縮合は、極性溶媒（たとえば、低分子
量アルコール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミド）または極性の非プロトン性溶媒（たとえ
ば、アセトニトリルまたはメチルエチルケトン）中、反
応中に生成する水素酸の受容体の存在下８０〜１３０℃
で行うことが特に好ましい。
量アルコール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミド）または極性の非プロトン性溶媒（たとえ
ば、アセトニトリルまたはメチルエチルケトン）中、反
応中に生成する水素酸の受容体の存在下８０〜１３０℃
で行うことが特に好ましい。
【０００５】一般式ＩＩの出発原料は、ヨーロッパ特許
第０１４９０８８号記載の方法に従い、式ＩＶ
第０１４９０８８号記載の方法に従い、式ＩＶ
【化１１】 〔この化合物自体はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，６
４１〜６４３（１９６２）に記載のＨ．ＢＡＲＲＥＲＡ
およびＲ．ＬＹＬＥの方法に従って製造することができ
る。〕で表される化合物から製造することができる。
４１〜６４３（１９６２）に記載のＨ．ＢＡＲＲＥＲＡ
およびＲ．ＬＹＬＥの方法に従って製造することができ
る。〕で表される化合物から製造することができる。
【０００６】この方法の最も適当なものとしては、たと
えば、式ＩＩＩのハライドと、予め式ＩＶの化合物を極
性の非プロトン性溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルアセトアミド）中で水素化アルカリ金
属により、または低沸点アルコール（それぞれの溶媒は
反応媒体として供される）中でアルカリ金属アルコレー
トにより、そのナトリウム塩にしたものとを縮合する。
得られる一般式Ｖ
えば、式ＩＩＩのハライドと、予め式ＩＶの化合物を極
性の非プロトン性溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルアセトアミド）中で水素化アルカリ金
属により、または低沸点アルコール（それぞれの溶媒は
反応媒体として供される）中でアルカリ金属アルコレー
トにより、そのナトリウム塩にしたものとを縮合する。
得られる一般式Ｖ
【化１２】 （式中、Ｒは前記と同意義である）の化合物を、一般式
ＶＩ
ＶＩ
【化１３】 （式中、Ｒは前記と同意義である）の化合物に変換し、
この化合物ＶＩを非プロトン性溶媒中で濃ＨＣＩまたは
ＩＳｉ（ＣＨ３）３により加水分解して一般式ＩＩの化
合物を得る。
この化合物ＶＩを非プロトン性溶媒中で濃ＨＣＩまたは
ＩＳｉ（ＣＨ３）３により加水分解して一般式ＩＩの化
合物を得る。
【０００７】一般式Ｉの化合物は、上記方法の変法によ
っても同様に製造することができる。下記の方法もまた
本発明に包含するものである。すなわち、一般式ＩＩａ
っても同様に製造することができる。下記の方法もまた
本発明に包含するものである。すなわち、一般式ＩＩａ
【化１４】 （式中、Ｒ′は前記と同意義である。）を一般式ＩＩＩ
ａ Ｙ−Ｒ （ＩＩＩａ） （式中、ＹおよびＲは前記と同意義である。）と縮合す
ることを特徴とする方法である。
ａ Ｙ−Ｒ （ＩＩＩａ） （式中、ＹおよびＲは前記と同意義である。）と縮合す
ることを特徴とする方法である。
【０００８】この縮合は、極性溶媒（たとえば、低沸点
アルコール、アセチルシアナイド、メチルエチルケト
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミ
ド）中、８０〜１１０℃で、アルカリ剤（たとえば、炭
酸ナトリウムまたは炭酸カルシウム）の存在下に行うこ
とが特に好ましい。また、この縮合は、式ＩＩａの化合
物を予めナトリウムアルコレートまたは水素化ナトリウ
ムによりそのナトリウム塩にしたものを出発原料として
行うことができる。上記方法に従って得られる一般式Ｉ
の化合物は塩または塩基の形で結晶化により精製する
か、または酢酸エチル−アセトン、酢酸エチル−メタノ
ール、酢酸エチル−ジクロロメタン、ジクロロメタン−
メタノールまたはジクロロメタン−シクロヘキサンなど
の系により分けられるシリカ（３５〜７０μ）上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィにより精製することがで
きる。
アルコール、アセチルシアナイド、メチルエチルケト
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミ
ド）中、８０〜１１０℃で、アルカリ剤（たとえば、炭
酸ナトリウムまたは炭酸カルシウム）の存在下に行うこ
とが特に好ましい。また、この縮合は、式ＩＩａの化合
物を予めナトリウムアルコレートまたは水素化ナトリウ
ムによりそのナトリウム塩にしたものを出発原料として
行うことができる。上記方法に従って得られる一般式Ｉ
の化合物は塩または塩基の形で結晶化により精製する
か、または酢酸エチル−アセトン、酢酸エチル−メタノ
ール、酢酸エチル−ジクロロメタン、ジクロロメタン−
メタノールまたはジクロロメタン−シクロヘキサンなど
の系により分けられるシリカ（３５〜７０μ）上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィにより精製することがで
きる。
【０００９】一般式Ｉの化合物は、生理学的に許容され
る酸との塩を生成する。これらの塩も本発明に包含され
る。本発明の化合物は価値ある薬理学的および治療学的
性質を有する。特に、インビトロにおける細胞内酸性症
の影響に関する細胞の保護およびスローカルシウムチャ
ネルの抑制、更にはインビボにおける心筋性虚血由来の
作用の予防および制限に関する性質は明らかにされてい
る。本発明の化合物は、これらの性質により、組織虚血
に関する疾患、特に心臓血管分野における疾患、たとえ
ば、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓病などの治療、およ
び抹消血管の疾患の治療における医薬として使用するこ
とができる。また、本発明の化合物は脳の分野、特に脳
血管の偶発症状および慢性脳循環系疾患に関連する欠落
症候群の治療、並びに眼科学の分野、特に血管由来の網
膜疾患および虚血由来の感覚神経症候群の治療に使用す
ることができる。さらに、いくつかの化合物は、インビ
トロにおいて、一方ではアテローム発生に包まれる酸化
変異に関するヒトのＬＤＬ（コレステロールの伝達に役
立つ低密度のリポプロテイン）を保護し、他方では酸化
壊死に関する心臓細胞を保護する能力があることが明ら
かにされている。これらの生成物は、上記の性質によ
り、脂質の過酸化が誘導および／ または悪化の役割を
演じる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症の血管疾
患、特に脂質異常症、虚血性心臓病、移植組織を含む組
織の再還流、中枢性または抹消性神経系の虚血性、損傷
性または変性の疾患、急性または慢性の炎症疾患および
自己免疫疾患に関連する疾患の予防または治療に価値が
ある。
る酸との塩を生成する。これらの塩も本発明に包含され
る。本発明の化合物は価値ある薬理学的および治療学的
性質を有する。特に、インビトロにおける細胞内酸性症
の影響に関する細胞の保護およびスローカルシウムチャ
ネルの抑制、更にはインビボにおける心筋性虚血由来の
作用の予防および制限に関する性質は明らかにされてい
る。本発明の化合物は、これらの性質により、組織虚血
に関する疾患、特に心臓血管分野における疾患、たとえ
ば、狭心症、心筋梗塞、虚血性心臓病などの治療、およ
び抹消血管の疾患の治療における医薬として使用するこ
とができる。また、本発明の化合物は脳の分野、特に脳
血管の偶発症状および慢性脳循環系疾患に関連する欠落
症候群の治療、並びに眼科学の分野、特に血管由来の網
膜疾患および虚血由来の感覚神経症候群の治療に使用す
ることができる。さらに、いくつかの化合物は、インビ
トロにおいて、一方ではアテローム発生に包まれる酸化
変異に関するヒトのＬＤＬ（コレステロールの伝達に役
立つ低密度のリポプロテイン）を保護し、他方では酸化
壊死に関する心臓細胞を保護する能力があることが明ら
かにされている。これらの生成物は、上記の性質によ
り、脂質の過酸化が誘導および／ または悪化の役割を
演じる疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症の血管疾
患、特に脂質異常症、虚血性心臓病、移植組織を含む組
織の再還流、中枢性または抹消性神経系の虚血性、損傷
性または変性の疾患、急性または慢性の炎症疾患および
自己免疫疾患に関連する疾患の予防または治療に価値が
ある。
【００１０】本発明は、また活性成分として一般式Ｉの
化合物またはその生理学的に許容される塩を、適当な製
剤賦形剤、例えば、グルコース、ラクトース、澱粉、タ
ルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムま
たはココア脂と混合するかまたは組合わせて含有する製
剤組成物に関する。このようにして得られる製剤組成物
は、一般に投与単位形態において提供され、しかも活性
成分１〜２００ｍｇを含有してもよい。これらは、たと
えば、錠剤、糖剤、軟質ゼラチンカプセル、坐剤または
注射用もしくは飲料用液剤の形態でよく、さらにこれら
は、特定の場合に応じて、用量１〜２００ｍｇを１日に
２回または３回経口、直腸または非経口投与することが
できる。下記の例は本発明を説明するものであって、融
点は、特別に記載がないかぎりコフラー（Ｋｏｆｌｅ
ｒ）熱板を用いて測定したものである。
化合物またはその生理学的に許容される塩を、適当な製
剤賦形剤、例えば、グルコース、ラクトース、澱粉、タ
ルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムま
たはココア脂と混合するかまたは組合わせて含有する製
剤組成物に関する。このようにして得られる製剤組成物
は、一般に投与単位形態において提供され、しかも活性
成分１〜２００ｍｇを含有してもよい。これらは、たと
えば、錠剤、糖剤、軟質ゼラチンカプセル、坐剤または
注射用もしくは飲料用液剤の形態でよく、さらにこれら
は、特定の場合に応じて、用量１〜２００ｍｇを１日に
２回または３回経口、直腸または非経口投与することが
できる。下記の例は本発明を説明するものであって、融
点は、特別に記載がないかぎりコフラー（Ｋｏｆｌｅ
ｒ）熱板を用いて測定したものである。
【００１１】例１ ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−
シンナミルピペリジン
シンナミルピペリジン
【化１５】 ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）ピペリ
ジン１０ｇと桂皮酸ブロマイド６．６２ｇとをＣＨ３Ｃ
Ｎ３００ｍｌ中で混合し、炭酸カリウム４．６４ｇおよ
びヨウ化カリウム０．５ｇの存在下１５時間還流加熱す
る。ついで塩を濾去し、濾液を減圧下蒸発させる。残渣
をＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏにとり、傾瀉後、ジクロロメタ
ン相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下蒸発させる。
得られる残渣（１５ｇ）シリカ６００ｇ上でトルエン−
メタノール（９５−５）系を用いてクロマトグラフィを
行って精製し、粗塩基１０ｇを得、ついでこれをエタノ
ール中でフマール酸塩に変換する。白色結晶として４−
（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−シン
ナミルピペリジン フマール酸塩７ｇを得る。融点１２
９℃。
ジン１０ｇと桂皮酸ブロマイド６．６２ｇとをＣＨ３Ｃ
Ｎ３００ｍｌ中で混合し、炭酸カリウム４．６４ｇおよ
びヨウ化カリウム０．５ｇの存在下１５時間還流加熱す
る。ついで塩を濾去し、濾液を減圧下蒸発させる。残渣
をＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏにとり、傾瀉後、ジクロロメタ
ン相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下蒸発させる。
得られる残渣（１５ｇ）シリカ６００ｇ上でトルエン−
メタノール（９５−５）系を用いてクロマトグラフィを
行って精製し、粗塩基１０ｇを得、ついでこれをエタノ
ール中でフマール酸塩に変換する。白色結晶として４−
（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−シン
ナミルピペリジン フマール酸塩７ｇを得る。融点１２
９℃。
【００１２】出発原料として使用される４−（２，３，
４−トリメトキシベンジルチオ）ピペリジン（そのフマ
ール塩の融点１５４℃）は次のように作られる。２，
３，４−トリメトキシベンジルクロライドをエタノール
中１−メチル−４−メルカプトピペリジンのナトリウム
塩（沸点／１３：７０〜７２℃）と縮合させて４−
（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−メチ
ルピペリジン（そのフマル酸塩の融点１３０℃）を得、
これをベンゼン中ＣｌＣＯＯＣ２Ｈ５と作用させて４−
（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−エト
キシカルボニルピペリジン（油状物）を得、次いでこれ
を、水酸化ナトリウムとエタノールを用いて加水分解す
ることにより４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
チオ）ピペリジンを得る。
４−トリメトキシベンジルチオ）ピペリジン（そのフマ
ール塩の融点１５４℃）は次のように作られる。２，
３，４−トリメトキシベンジルクロライドをエタノール
中１−メチル−４−メルカプトピペリジンのナトリウム
塩（沸点／１３：７０〜７２℃）と縮合させて４−
（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−メチ
ルピペリジン（そのフマル酸塩の融点１３０℃）を得、
これをベンゼン中ＣｌＣＯＯＣ２Ｈ５と作用させて４−
（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−エト
キシカルボニルピペリジン（油状物）を得、次いでこれ
を、水酸化ナトリウムとエタノールを用いて加水分解す
ることにより４−（２，３，４−トリメトキシベンジル
チオ）ピペリジンを得る。
【００１３】例２〜３０の主題を形成する化合物は同様
な方法で製造される。例２〜３０ ２） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−ビス−ｐ−フルオロベンズヒドリルピペリジンお
よびそのフマール酸塩、融点１７９℃（エタノール／エ
ーテル） ３） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジンおよび
その塩酸塩、融点（毛管）１６５℃（エタノール） ４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（５−フルオロ−２−ベンゾフラニルメチル）ピ
ペリジンおよびその塩酸塩、融点１８８℃（エタノー
ル） ５） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（２−ベンゾチエニルメチル）ピペリジン、融点
１１５℃ ６） ４−シンナミルチオ−１−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）ピペリジンおよびそのフマール酸塩、
融点１６５℃（エタノール） ７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（４−フルオロシンナミル）ピペリジンおよびそ
の塩酸塩、融点１６４℃（エタノール／エーテル） ８） ４−（３，４，５−トリメトキシベンジルチオ）
−１−シンナミルピペリジン、融点９２℃ ９） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（３−Δ３−クロメニルメチル）ピペリジンおよ
びその塩酸塩、融点２０２℃（エタノール） １０） ４−（２，４，５−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−シンナミルピペリジン、融点１０５℃
な方法で製造される。例２〜３０ ２） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−ビス−ｐ−フルオロベンズヒドリルピペリジンお
よびそのフマール酸塩、融点１７９℃（エタノール／エ
ーテル） ３） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（２−ベンゾフラニルメチル）ピペリジンおよび
その塩酸塩、融点（毛管）１６５℃（エタノール） ４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（５−フルオロ−２−ベンゾフラニルメチル）ピ
ペリジンおよびその塩酸塩、融点１８８℃（エタノー
ル） ５） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（２−ベンゾチエニルメチル）ピペリジン、融点
１１５℃ ６） ４−シンナミルチオ−１−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）ピペリジンおよびそのフマール酸塩、
融点１６５℃（エタノール） ７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（４−フルオロシンナミル）ピペリジンおよびそ
の塩酸塩、融点１６４℃（エタノール／エーテル） ８） ４−（３，４，５−トリメトキシベンジルチオ）
−１−シンナミルピペリジン、融点９２℃ ９） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）
−１−（３−Δ３−クロメニルメチル）ピペリジンおよ
びその塩酸塩、融点２０２℃（エタノール） １０） ４−（２，４，５−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−シンナミルピペリジン、融点１０５℃
【００１４】１１） ４−ベンヅヒドリルチオ−１−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペリジンおよ
びそのフマール酸塩、融点１０５℃（エタノール） １２） ４−ビス−ｐ．−フルオロベンヅヒドリルチオ
−１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペリジ
ンおよびそのフマール酸塩、融点（毛管）１７０〜１７
２℃（エタノール） １３） ４−（２，３，４−トリメトキシベシジルチ
オ）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジル）ピペリジンおよびそのフマール酸
塩、融点２０２℃ １４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル〕ピペリジンおよ
びそのフマール酸塩、融点（毛管）１５６〜１５８℃ １５） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ピペリジンおよび
そのフマール酸塩、融点（毛管）１４３〜１４５℃ １６） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕ピペリジンおよびそのフマール酸塩、融点１２０℃ １７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕ピペリジンおよびそのフマール酸塩、融点１６０℃ １８） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル〕ピペリジンお
よびそのフマール酸塩、融点１３５℃ １９） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（２，３，５−トリメトキシ−４−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロピル〕ピペリジンおよびその
フマール酸塩、融点１６４℃ ２０） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル〕ピペリジンお
よびそのフマール酸塩、融点１３８℃
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペリジンおよ
びそのフマール酸塩、融点１０５℃（エタノール） １２） ４−ビス−ｐ．−フルオロベンヅヒドリルチオ
−１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペリジ
ンおよびそのフマール酸塩、融点（毛管）１７０〜１７
２℃（エタノール） １３） ４−（２，３，４−トリメトキシベシジルチ
オ）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジル）ピペリジンおよびそのフマール酸
塩、融点２０２℃ １４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル〕ピペリジンおよ
びそのフマール酸塩、融点（毛管）１５６〜１５８℃ １５） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ピペリジンおよび
そのフマール酸塩、融点（毛管）１４３〜１４５℃ １６） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕ピペリジンおよびそのフマール酸塩、融点１２０℃ １７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕ピペリジンおよびそのフマール酸塩、融点１６０℃ １８） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル〕ピペリジンお
よびそのフマール酸塩、融点１３５℃ １９） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（２，３，５−トリメトキシ−４−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロピル〕ピペリジンおよびその
フマール酸塩、融点１６４℃ ２０） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル〕ピペリジンお
よびそのフマール酸塩、融点１３８℃
【００１５】２１） ４−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジルチオ）−１−〔５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．
−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ペンチル〕ピペ
リジンおよびそのフマール酸塩、融点１４２℃ ２２） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−３−メチルブチル〕ピ
ペリジン ２３） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）−３−メチルブチル〕 ピ
ペリジン ２４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（２，３，５−トリメチル−４−ヒド
ロキシフェノキシ）−３−メチルブチル〕ピペリジン ２５） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−２，２−ジメチルプロ
ピル〕ピペリジン ２６） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕ピペリジン ２７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（２，３，５−トリメチル−４−ヒド
ロキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル〕ピペ
リジン ２８） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔（２−メチル−５，７，８−トリメチル−
６−ヒドロキシ−２−クロマニル）メチル〕ピペリジン ２９） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔２−（２−メチル−５，７，８−トリメチ
ル−６−ヒドロキシ−２−クロマニル）エチル〕ピペリ
ジン ３０） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（２−メチル−５，７，８−トリメチ
ル−６−ヒドロキシ−２−クロマニル）プロピル〕ピペ
リジン
ベンジルチオ）−１−〔５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．
−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）ペンチル〕ピペ
リジンおよびそのフマール酸塩、融点１４２℃ ２２） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−３−メチルブチル〕ピ
ペリジン ２３） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）−３−メチルブチル〕 ピ
ペリジン ２４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（２，３，５−トリメチル−４−ヒド
ロキシフェノキシ）−３−メチルブチル〕ピペリジン ２５） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−２，２−ジメチルプロ
ピル〕ピペリジン ２６） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕ピペリジン ２７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（２，３，５−トリメチル−４−ヒド
ロキシフェノキシ）−２，２−ジメチルプロピル〕ピペ
リジン ２８） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔（２−メチル−５，７，８−トリメチル−
６−ヒドロキシ−２−クロマニル）メチル〕ピペリジン ２９） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔２−（２−メチル−５，７，８−トリメチ
ル−６−ヒドロキシ−２−クロマニル）エチル〕ピペリ
ジン ３０） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチ
オ）−１−〔３−（２−メチル−５，７，８−トリメチ
ル−６−ヒドロキシ−２−クロマニル）プロピル〕ピペ
リジン
【００１６】例３１ ４−（２，３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−
ビス−ｐ．−フルオロベンヅヒドリルピペリジン
ビス−ｐ．−フルオロベンヅヒドリルピペリジン
【化１６】 ５０％水素化ナトリウム油液０．５ｇを４−メルカプト
−１−ビス−ｐ．−フルオロベンヅヒドリルピペリジン
３．２ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに加え
る。混合物を１時間攪拌し、得られる溶液に２，３，４
−トリメトキシベンジルクロライド２．４ｇを加える。
溶液を８０℃で３時間加熱し、次いで冷却した後、ジメ
チルホルムアミドを蒸発させる。
−１−ビス−ｐ．−フルオロベンヅヒドリルピペリジン
３．２ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに加え
る。混合物を１時間攪拌し、得られる溶液に２，３，４
−トリメトキシベンジルクロライド２．４ｇを加える。
溶液を８０℃で３時間加熱し、次いで冷却した後、ジメ
チルホルムアミドを蒸発させる。
【００１７】残留相を水とジクロロメタンで処理する。
ジクロロメタン相をデカントで取り除き、蒸発より粗塩
基５ｇを得、これを２００ｇのシリカ上でトルエン−メ
タノール混合物（９５−５）を溶出液として用いること
によりクロマトグラフィを行う。最後に、４−（２，
３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−ビスーｐ．
−フルオロベンヅヒドリルピペリジン３．５ｇを純粋な
塩基の形で集め、そのフマール塩をエタノールで結晶化
するとその融点は１７９℃である。出発原料として使用
する４−メルカプト−１−ビス−ｐ．−フルオロベンヅ
ヒドリルピペリジンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
７，６４１〜６４３（１９６２）に記載のＨ．ＢＡＲＲ
ＥＲＡらの方法により１−ベンヅヒドリル−４−ピペリ
ドン（融点１０８℃）から同様に得られる。上記の例示
した化合物の合成に使用した出発原料（ＩＩ）は次表に
挙げる。
ジクロロメタン相をデカントで取り除き、蒸発より粗塩
基５ｇを得、これを２００ｇのシリカ上でトルエン−メ
タノール混合物（９５−５）を溶出液として用いること
によりクロマトグラフィを行う。最後に、４−（２，
３，４−トリメトキシベンジルチオ）−１−ビスーｐ．
−フルオロベンヅヒドリルピペリジン３．５ｇを純粋な
塩基の形で集め、そのフマール塩をエタノールで結晶化
するとその融点は１７９℃である。出発原料として使用
する４−メルカプト−１−ビス−ｐ．−フルオロベンヅ
ヒドリルピペリジンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
７，６４１〜６４３（１９６２）に記載のＨ．ＢＡＲＲ
ＥＲＡらの方法により１−ベンヅヒドリル−４−ピペリ
ドン（融点１０８℃）から同様に得られる。上記の例示
した化合物の合成に使用した出発原料（ＩＩ）は次表に
挙げる。
【００１８】次式の化合物
【化１７】
【表１】 上記の例示された化合物の合成に使用されたハロゲン化
物出発原料またはトシルオキシ出発原料を次表に挙げ
る。
物出発原料またはトシルオキシ出発原料を次表に挙げ
る。
【表２】
【表３】
【表４】 例３２ 薬学的研究 Ａ）インビトロ研究 Ｉ． 細胞内酸性症に関する保護およびスローカルシウ
ムチャネルの抑制 本発明の化合物、特に例１の化合物の作用は、ラットの
心臓細胞について明らかにされている。細胞内酸性症
（虚血−酸素欠乏症）関連の発作に関する細胞保護作用
があること、およびスローカルシウムチャネルにおける
カルシウムの侵入を抑制する効果が明らかにされてい
る。例１の化合物のこれらの保護作用は虚血中に誘発さ
れる壊死発作の最初の系列に関して評価され、さらに対
照化合物としてのトリメタジディン（ＤＣＩ）およびシ
ンナリジン（ＤＣＩ）のそれらと比較して評価されてい
る。
ムチャネルの抑制 本発明の化合物、特に例１の化合物の作用は、ラットの
心臓細胞について明らかにされている。細胞内酸性症
（虚血−酸素欠乏症）関連の発作に関する細胞保護作用
があること、およびスローカルシウムチャネルにおける
カルシウムの侵入を抑制する効果が明らかにされてい
る。例１の化合物のこれらの保護作用は虚血中に誘発さ
れる壊死発作の最初の系列に関して評価され、さらに対
照化合物としてのトリメタジディン（ＤＣＩ）およびシ
ンナリジン（ＤＣＩ）のそれらと比較して評価されてい
る。
【００１９】α）材料と方法細胞培養 ａ）心臓細胞：心臓細胞は、新生（３日）ウィスターラ
ットの心臓からＲＥＮＡＵＤ ＪＦ．，ＭＥＡＵＸ Ｊ
Ｐ．，ＭＯＭＥＹ Ｇ．，ＳＣＨＭＩＤ Ａ．，ＬＡＺ
ＤＵＮＳＫＩ Ｍ．によるジヒドロピリジン誘導体によ
るラット心臓細胞における電圧依存性Ｃａ２＋チャネル
の活性化〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，１２５，４０５−４１２（１９８
４）〕に記載の技法により調整された。心筋細胞を、酵
素的解離により心房から分離し、１８５，０００細胞／
ｃｍ２で培養する。細胞は３７℃にて水を飽和した空気
／ＣＯ２２雰囲気下（９５Ｖ／５Ｖ）に保つ。心筋細胞
は培養後３日から７日の間に使用する。
ットの心臓からＲＥＮＡＵＤ ＪＦ．，ＭＥＡＵＸ Ｊ
Ｐ．，ＭＯＭＥＹ Ｇ．，ＳＣＨＭＩＤ Ａ．，ＬＡＺ
ＤＵＮＳＫＩ Ｍ．によるジヒドロピリジン誘導体によ
るラット心臓細胞における電圧依存性Ｃａ２＋チャネル
の活性化〔Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，１２５，４０５−４１２（１９８
４）〕に記載の技法により調整された。心筋細胞を、酵
素的解離により心房から分離し、１８５，０００細胞／
ｃｍ２で培養する。細胞は３７℃にて水を飽和した空気
／ＣＯ２２雰囲気下（９５Ｖ／５Ｖ）に保つ。心筋細胞
は培養後３日から７日の間に使用する。
【００２０】ｂ） Ａ９ｒ５：新生ラットの大動脈から
とった細胞（ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）（ＡＴＣＣ Ｎｏ．
ＣＲＬ１４４４）をアメリカン・タイプ・カルチャ・コ
レクション（ＡＴＣＣ）に記載される条件下に培養して
つくる。
とった細胞（ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）（ＡＴＣＣ Ｎｏ．
ＣＲＬ１４４４）をアメリカン・タイプ・カルチャ・コ
レクション（ＡＴＣＣ）に記載される条件下に培養して
つくる。
【００２１】結合研究 結合研究は、タイプＬカルシウムチャネルに富むミクロ
ソームのフラクションで行う〔参照：ＦＯＳＳＥＴ
Ｍ．，ＬＡＺＤＵＮＳＫＩ Ｍ．による骨格筋肉Ｃａ
２＋チャネルの生化学的特徴（Ｖｅｎｔｅｒ Ｊ．
Ｃ．，ＴｒｉｇｇｌｅＤ．編 Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，
９，１４１−１５９，１９８６）およびＯ′ＢＲＩＥＮ
Ｒ．Ａ．による薬物研究における受容体結合（Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５，１９８
６）〕．種々の放射リガンドと対照分子との競合実験を
Ｏ′ＢＲＩＥＮ Ｒ．Ａ．による薬物研究における受容
体結合（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，５，１９８６，ＤＥＫＫＥＲ Ｍ．Ｉｎｃ．，ニュ
ーヨークおよびバーゼル）に記載の方法に従って行っ
た。全ての場合において、所望の結合時間後結合した放
射能はＧＦ／Ｃフィルター上で減圧下濾過することによ
り遊離の成分から分離される。
ソームのフラクションで行う〔参照：ＦＯＳＳＥＴ
Ｍ．，ＬＡＺＤＵＮＳＫＩ Ｍ．による骨格筋肉Ｃａ
２＋チャネルの生化学的特徴（Ｖｅｎｔｅｒ Ｊ．
Ｃ．，ＴｒｉｇｇｌｅＤ．編 Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，
９，１４１−１５９，１９８６）およびＯ′ＢＲＩＥＮ
Ｒ．Ａ．による薬物研究における受容体結合（Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５，１９８
６）〕．種々の放射リガンドと対照分子との競合実験を
Ｏ′ＢＲＩＥＮ Ｒ．Ａ．による薬物研究における受容
体結合（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，５，１９８６，ＤＥＫＫＥＲ Ｍ．Ｉｎｃ．，ニュ
ーヨークおよびバーゼル）に記載の方法に従って行っ
た。全ての場合において、所望の結合時間後結合した放
射能はＧＦ／Ｃフィルター上で減圧下濾過することによ
り遊離の成分から分離される。
【００２２】イオン流入 ４５ Ｃａ２＋の流入は、Ｄ８８８（タイプＬカルシウム
チャネルの特異的インヒビター）の存在下または不存在
下、かつ種々の濃度の例１の化合物の存在下または不存
在下にＲＥＮＡＵＤ ＪＦ．，ＫＡＺＡＳＯＧＬＯＵ
Ｔ．，ＳＣＨＭＩＤ Ａ．，ＲＯＭＥＹ Ｇ．，ＬＡＺ
ＤＵＮＳＫＩ Ｍ．によるヒナドリの心臓における〔３
Ｈ〕ニトレンジピン受容体部位、並びにスローＣａ２＋
チャネルおよび興奮収縮関連に対する生理学的関係〔Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３９，６７３−６８１
（１９８４）〕に発表された加熱で実施される条件下Ａ
７ｒ５で評価される。
チャネルの特異的インヒビター）の存在下または不存在
下、かつ種々の濃度の例１の化合物の存在下または不存
在下にＲＥＮＡＵＤ ＪＦ．，ＫＡＺＡＳＯＧＬＯＵ
Ｔ．，ＳＣＨＭＩＤ Ａ．，ＲＯＭＥＹ Ｇ．，ＬＡＺ
ＤＵＮＳＫＩ Ｍ．によるヒナドリの心臓における〔３
Ｈ〕ニトレンジピン受容体部位、並びにスローＣａ２＋
チャネルおよび興奮収縮関連に対する生理学的関係〔Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３９，６７３−６８１
（１９８４）〕に発表された加熱で実施される条件下Ａ
７ｒ５で評価される。
【００２３】電気生理学 この研究は、ＨＡＭＩＬＬ Ｏ．，ＭＡＲＴＹ Ａ．，
ＷＥＨＥＲ Ｅ．，ＳＡＫＭＡＮＮ Ｂ．，ＳＩＧＷＯ
ＲＴＨ Ｆ．Ｆ．によるＩｍｐｒｏｖｅｄｐａｔｃｈ
ｃｌａｍｐ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｈｉｇｈ
ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｃｏｒ
ｄｉｎｇ ｆｒｏｍ ｃｅｌｌｓａｎｄ ｃｅｌｌ ｆ
ｒｏｍ ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐａｔｃｈｅｓ〔Ｐｆｌｕ
ｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．，３９１，８５−１００（１９８
１）〕に記載された全細胞パッチクランプ技法を用いて
Ａ７ｒ５細胞で行われる。
ＷＥＨＥＲ Ｅ．，ＳＡＫＭＡＮＮ Ｂ．，ＳＩＧＷＯ
ＲＴＨ Ｆ．Ｆ．によるＩｍｐｒｏｖｅｄｐａｔｃｈ
ｃｌａｍｐ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｈｉｇｈ
ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｃｏｒ
ｄｉｎｇ ｆｒｏｍ ｃｅｌｌｓａｎｄ ｃｅｌｌ ｆ
ｒｏｍ ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐａｔｃｈｅｓ〔Ｐｆｌｕ
ｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．，３９１，８５−１００（１９８
１）〕に記載された全細胞パッチクランプ技法を用いて
Ａ７ｒ５細胞で行われる。
【００２４】細胞内酸性症誘導後の抑制指数の測定 細胞内酸性症は、ＲＥＮＡＵＤ ＪＦ．による心臓細胞
酸化症間のテリメタジディンによる内部ｐＨＮａ＋とＣ
ａ２＋の調整〔Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ ａ
ｎｄ Ｔｈｅｒ．，１，６６７−６８６（１９８８）〕
に記載された条件に従い、試験生成物の存在下または不
存在下に誘発される。細胞壊死は、ベーリンガー１２８
００キットを用いて、細胞質ゾル酵素α−ヒドロキシブ
チレートデ ヒドロゲナーゼ（αＨＢＤＨ）を細胞外媒
体に放出する運動を分光光度計により測定することによ
り評価する。 β）結果 １）Ｃａ２＋チャネルのレベルにおけるＰＮ２００−１
１０およびＤ８８８の固定に及ぼす例１の化合物の効果 トリメタジディン二塩酸塩およびシンナリジンとの比較
酸化症間のテリメタジディンによる内部ｐＨＮａ＋とＣ
ａ２＋の調整〔Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ ａ
ｎｄ Ｔｈｅｒ．，１，６６７−６８６（１９８８）〕
に記載された条件に従い、試験生成物の存在下または不
存在下に誘発される。細胞壊死は、ベーリンガー１２８
００キットを用いて、細胞質ゾル酵素α−ヒドロキシブ
チレートデ ヒドロゲナーゼ（αＨＢＤＨ）を細胞外媒
体に放出する運動を分光光度計により測定することによ
り評価する。 β）結果 １）Ｃａ２＋チャネルのレベルにおけるＰＮ２００−１
１０およびＤ８８８の固定に及ぼす例１の化合物の効果 トリメタジディン二塩酸塩およびシンナリジンとの比較
【表５】
【００２５】Ｋ０．５値はモル値（ｍｏｌｅ／ｌ）で表
され、かつ特定の方法で固定された放射能の５０％が生
成物によって消失される濃度に相当する。 ２） Ｃａ２＋チャネルを入る４５Ｃａ２＋の流入の抑
制に及ぼす例１の化合物の効果 トリメタジディン二塩酸塩およびシンナリジンとの比較
され、かつ特定の方法で固定された放射能の５０％が生
成物によって消失される濃度に相当する。 ２） Ｃａ２＋チャネルを入る４５Ｃａ２＋の流入の抑
制に及ぼす例１の化合物の効果 トリメタジディン二塩酸塩およびシンナリジンとの比較
【表６】
【００２６】Ｋ０．５値はモル値（ｍｏｌｅ／ｌ）で表
され、かつＣａ２＋チャネルを入る４５Ｃａ２＋の流入
の５０％が生成物によって抑制される濃度に相当する。 ３）神経伝達物質受容体に対する例１の化合物の効果 トリメタジディン二塩酸塩との比較（次表参照）
され、かつＣａ２＋チャネルを入る４５Ｃａ２＋の流入
の５０％が生成物によって抑制される濃度に相当する。 ３）神経伝達物質受容体に対する例１の化合物の効果 トリメタジディン二塩酸塩との比較（次表参照）
【表７】 ４）細胞内酸性症関連の結果に対する例１の化合物の保
護作用 トリメタジディン二塩酸塩との比較
護作用 トリメタジディン二塩酸塩との比較
【表８】 測定されたシグナルは酸性症によって誘発される壊死の
数に相当する。値はｍｅａｎ±ＳＤである。実験の回数
はカッコ内に示されている。
数に相当する。値はｍｅａｎ±ＳＤである。実験の回数
はカッコ内に示されている。
【００２７】５）ラットの大動脈細胞（Ａ７ｒ５）にお
ける電気生理学的研究 この研究は、全細胞パッチクランプ条件下、例１の化合
物の１０−５ＭによるスローＣａ２＋チャネル侵入の抑
制の半効果（ＥＣ５０）を示すものである。
ける電気生理学的研究 この研究は、全細胞パッチクランプ条件下、例１の化合
物の１０−５ＭによるスローＣａ２＋チャネル侵入の抑
制の半効果（ＥＣ５０）を示すものである。
【００２８】６）結論 例１の化合物はスローＣａ２＋チャネルの受容体と結合
し、しかもこの結合は一方ではＣａ２＋の流入を抑制
し、他方では投与量依存性様式によりＣａ２＋の侵入を
抑制する。これらの結果から、例１の化合物はそのカル
シウムをブロックする性質において、トリメタジディン
二塩酸塩と区別され、シナジリンに類似し、さらに投与
量と効果とのよい関連性が認められる。３における結果
から、例１の化合物は、比較的特異的でない様式によ
り、低い親和力で、ドパミン作動性受容体を除く神経伝
達物質受容体（５ＨＴ，α，β）と相互に作用する。４
の結果からは、例１の化合物は細胞内酸化症に誘発され
る壊死から心臓細胞を保護することがわかる。この保護
は、例１の化合物の１μＭ以上で見られ、例１の化合物
の３〜１０μＭで最高９９〜９８％が保護される。同じ
条件でトリメタジディン二塩酸塩は５００倍の濃度（５
００μＭ）で細胞内酸性症を被った細胞群の４２％しか
保護しない。
し、しかもこの結合は一方ではＣａ２＋の流入を抑制
し、他方では投与量依存性様式によりＣａ２＋の侵入を
抑制する。これらの結果から、例１の化合物はそのカル
シウムをブロックする性質において、トリメタジディン
二塩酸塩と区別され、シナジリンに類似し、さらに投与
量と効果とのよい関連性が認められる。３における結果
から、例１の化合物は、比較的特異的でない様式によ
り、低い親和力で、ドパミン作動性受容体を除く神経伝
達物質受容体（５ＨＴ，α，β）と相互に作用する。４
の結果からは、例１の化合物は細胞内酸化症に誘発され
る壊死から心臓細胞を保護することがわかる。この保護
は、例１の化合物の１μＭ以上で見られ、例１の化合物
の３〜１０μＭで最高９９〜９８％が保護される。同じ
条件でトリメタジディン二塩酸塩は５００倍の濃度（５
００μＭ）で細胞内酸性症を被った細胞群の４２％しか
保護しない。
【００２９】ＩＩ．ＬＤＬの酸化変化と心臓細胞の酸化
壊死に関する保護 本発明化合物のこの活性は、インビトロで硫酸銅により
誘発されるヒトＬＤＬの酸化変化、および心臓細胞の壊
死で評価されている。 α）材料と方法 ａ）硫酸銅によるＬＤＬの変化 ヒトＬＤＬを、硫酸銅（５×１０−６Ｍ）の存在下、か
つ試験化合物（１０−７Ｍ〜１０−４Ｍ）の存在下また
は不存在下に２４時間培養する。培養後、ＬＤＬの過酸
化は、寒天ゲル電気泳動により、かつ脂質の過酸化によ
る生成物の一つであるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）
（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ Ｓ．，Ｙｏｕｎｇ
Ｓ．Ｇ．，Ｗｉｔｚｔｕｍ Ｊ．Ｌ．，Ｐｉｔｔｍａｎ
Ｒ．Ｃ．およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｄ．；Ｊ．Ｃｌ
ｉ．１ｎｖｅｓｔ．，７７，６４１〜６４４，１９８
６）．試験された化合物の活性は、生成物の不存在下に
行ったコントロール実験に対し、ＭＤＡの生成を５０％
抑制する濃度を算出することによって評価される。
壊死に関する保護 本発明化合物のこの活性は、インビトロで硫酸銅により
誘発されるヒトＬＤＬの酸化変化、および心臓細胞の壊
死で評価されている。 α）材料と方法 ａ）硫酸銅によるＬＤＬの変化 ヒトＬＤＬを、硫酸銅（５×１０−６Ｍ）の存在下、か
つ試験化合物（１０−７Ｍ〜１０−４Ｍ）の存在下また
は不存在下に２４時間培養する。培養後、ＬＤＬの過酸
化は、寒天ゲル電気泳動により、かつ脂質の過酸化によ
る生成物の一つであるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）
（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ Ｓ．，Ｙｏｕｎｇ
Ｓ．Ｇ．，Ｗｉｔｚｔｕｍ Ｊ．Ｌ．，Ｐｉｔｔｍａｎ
Ｒ．Ｃ．およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｄ．；Ｊ．Ｃｌ
ｉ．１ｎｖｅｓｔ．，７７，６４１〜６４４，１９８
６）．試験された化合物の活性は、生成物の不存在下に
行ったコントロール実験に対し、ＭＤＡの生成を５０％
抑制する濃度を算出することによって評価される。
【００３０】ｂ）心臓細胞の酸化壊死 新生ラットの心臓細胞を、培養後５日目から７日目まで
の間で使用する。酸化壊死は、ハイポキサンチン遊離基
（ＨＸ，１ｍＭ）およびキサンチン酸化酵素（ＸＯ，１
０ｍＵ／ｍｌ）の酵素的製造系によって誘発される。こ
の壊死は、ＸＯ／ＨＸの添加４日後、上澄液中に放出さ
れる細胞質ゾルα−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナ
ーゼ（αＨＢＤＨ）活性を分光光度計により測定するこ
とによって評価される。２個の対照分子〔プロブコール
（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）およびビタミンＥ〕および２個の
本発明の代表的分子（例１３および１９に相当する）に
ついて試験した。細胞を、媒体の新鮮交換後、実験開始
１６時間前および１時間前に分子で処理する。試験開始
時にこの処理を最後に１回繰り返した。
の間で使用する。酸化壊死は、ハイポキサンチン遊離基
（ＨＸ，１ｍＭ）およびキサンチン酸化酵素（ＸＯ，１
０ｍＵ／ｍｌ）の酵素的製造系によって誘発される。こ
の壊死は、ＸＯ／ＨＸの添加４日後、上澄液中に放出さ
れる細胞質ゾルα−ヒドロキシブチレートデヒドロゲナ
ーゼ（αＨＢＤＨ）活性を分光光度計により測定するこ
とによって評価される。２個の対照分子〔プロブコール
（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）およびビタミンＥ〕および２個の
本発明の代表的分子（例１３および１９に相当する）に
ついて試験した。細胞を、媒体の新鮮交換後、実験開始
１６時間前および１時間前に分子で処理する。試験開始
時にこの処理を最後に１回繰り返した。
【００３１】β）結果 １）ＬＤＬの変化に対する効果 次表はＩＣ５０を示し、これは硫酸銅によるＬＤＬの酸
化試験においてサンプル（本発明化合物および抗酸化剤
である参照化合物のプロブコールおよびビタミンＥ）を
加えて得られる、ヒトＬＤＬの脂質過酸化抑制の能力を
評価するものである。
化試験においてサンプル（本発明化合物および抗酸化剤
である参照化合物のプロブコールおよびビタミンＥ）を
加えて得られる、ヒトＬＤＬの脂質過酸化抑制の能力を
評価するものである。
【表９】
【００３２】これらの結果から明らかなように、本発明
化合物、特に例１９の化合物はプロブコールまたはビタ
ミンＥに比べ、硫酸銅に誘発される変化に関するヒトＬ
ＤＬを保護する能力が大である。 ２）心臓細胞の酸化壊死に対する効果 以下の表は、ハイポキサンチン／キサンチン酸化酵素系
自身または更に本発明の試験化合物もしくは対照化合物
（プロブコールおよびビタミンＥ）の順次増加する濃度
の存在によって、誘発される心臓細胞の壊死の指数を示
す。
化合物、特に例１９の化合物はプロブコールまたはビタ
ミンＥに比べ、硫酸銅に誘発される変化に関するヒトＬ
ＤＬを保護する能力が大である。 ２）心臓細胞の酸化壊死に対する効果 以下の表は、ハイポキサンチン／キサンチン酸化酵素系
自身または更に本発明の試験化合物もしくは対照化合物
（プロブコールおよびビタミンＥ）の順次増加する濃度
の存在によって、誘発される心臓細胞の壊死の指数を示
す。
【表１０】
【００３３】壊死指数１００は、４時間内にα−ＨＢＤ
Ｈの細胞質ゲル含有量の４６．７±５．３％が上澄液に
放出したことに相当する。これらの結果は、ｍｅａｎ±
ＳＤとして表される（２＜ｎ＜４，１実験につき３〜４
回反復）。例１３および１９の化合物は、心筋細胞の酸
化壊死の５０％以上を１０−６から減少させ、抗酸化剤
の対照化合物よりも著しく優れ、対照化合物の活性は弱
く、１０−５のみで発現する。
Ｈの細胞質ゲル含有量の４６．７±５．３％が上澄液に
放出したことに相当する。これらの結果は、ｍｅａｎ±
ＳＤとして表される（２＜ｎ＜４，１実験につき３〜４
回反復）。例１３および１９の化合物は、心筋細胞の酸
化壊死の５０％以上を１０−６から減少させ、抗酸化剤
の対照化合物よりも著しく優れ、対照化合物の活性は弱
く、１０−５のみで発現する。
【００３４】Ｂ）インビボ研究抗虚血活性の実証 １） 方法 この研究は、９〜１２ｋｇのブーグル犬をナトリウムペ
ントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔し、
挿管、換気し、第５左肋間で開胸手術をして行う。電磁
流量計Ｃｏｕｌｄ ＳＰ ２２０２に接続した電磁計環
を左冠動脈回旋領域に設置し、冠動脈の排出をコントロ
ールしながら、冠動脈の狭窄をつくるために、膨張性の
バルーンを上記環にそって設置する
ントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔し、
挿管、換気し、第５左肋間で開胸手術をして行う。電磁
流量計Ｃｏｕｌｄ ＳＰ ２２０２に接続した電磁計環
を左冠動脈回旋領域に設置し、冠動脈の排出をコントロ
ールしながら、冠動脈の狭窄をつくるために、膨張性の
バルーンを上記環にそって設置する
【００３５】局所的心筋の収縮を測定するために、トリ
トン（Ｔｒｉｔｏｎ）のソノマイクロメーター（Ｓｏｎ
ｏｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）に接続した感圧電気結晶（Ｐ
ｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｒｙｓｔａｌ）（５ＭＨ
ｚ）を、虚血にしようとする領域の左心室の心内膜に移
植し、同位置に心電図を記録できるように心外膜電極を
設置する。２個の電極はペーシング系列を含むプロトコ
ールのために洞房節の部位における右心耳で縫合する。
トン（Ｔｒｉｔｏｎ）のソノマイクロメーター（Ｓｏｎ
ｏｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）に接続した感圧電気結晶（Ｐ
ｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｒｙｓｔａｌ）（５ＭＨ
ｚ）を、虚血にしようとする領域の左心室の心内膜に移
植し、同位置に心電図を記録できるように心外膜電極を
設置する。２個の電極はペーシング系列を含むプロトコ
ールのために洞房節の部位における右心耳で縫合する。
【００３６】２）実験のプロトコール 心筋虚血の２種のプロトコールを以下のとおり行った。 プロトコール１ 心筋虚血を、冠動脈の排出を７０％減少させる緊張した
冠動脈の狭窄により誘発させる。作用が可逆的であり再
現性がある冠動脈の狭窄を同一の動物で１０分間の２期
間でつくり、４５分間の回復期間で分離する。処理は、
冠動脈の狭窄２分後静脈投与で行う。 −コントロールとして第１回目の冠動脈の狭窄後溶媒注
入 −第２回目の冠動脈の狭窄後試験生成物注入
冠動脈の狭窄により誘発させる。作用が可逆的であり再
現性がある冠動脈の狭窄を同一の動物で１０分間の２期
間でつくり、４５分間の回復期間で分離する。処理は、
冠動脈の狭窄２分後静脈投与で行う。 −コントロールとして第１回目の冠動脈の狭窄後溶媒注
入 −第２回目の冠動脈の狭窄後試験生成物注入
【００３７】プロトコール２ 冠動脈の排出を３０〜５０％減少させる、それ自体虚血
を誘発させるには不十分な中程度の冠動脈の狭窄を確立
する。
を誘発させるには不十分な中程度の冠動脈の狭窄を確立
する。
【００３８】心筋の虚血は、心耳のペーシングを２分間
維持することにより、心拍数を１分間に約９０に上げる
ことによって誘発される。作用に可逆性と再現性がある
ような２回のペーシング系列を同一の動物で行い、最初
の系列をコントロールとしての溶媒注入後に行い、第２
回目の系列を４５分の回復期間後でかつ試験生成物注入
後に行う。処理はペーシング系列３分前に静脈投与によ
り行う。
維持することにより、心拍数を１分間に約９０に上げる
ことによって誘発される。作用に可逆性と再現性がある
ような２回のペーシング系列を同一の動物で行い、最初
の系列をコントロールとしての溶媒注入後に行い、第２
回目の系列を４５分の回復期間後でかつ試験生成物注入
後に行う。処理はペーシング系列３分前に静脈投与によ
り行う。
【００３９】３）測定されるパラメーター 心筋収縮はセグメントと感圧電気結晶の間の長さの細胞
質ゾルの短縮割合によって評価する。虚血の部位におけ
る運動低下は、コントロール期間において測定された収
縮に対する変化％で表される。虚血部位における心外膜
ＥＣＧの変化はミリボルト（ｍＶ）で測定される心外膜
ＳＴセグメントの上昇からなる。 ４）結果 プロトコール１
質ゾルの短縮割合によって評価する。虚血の部位におけ
る運動低下は、コントロール期間において測定された収
縮に対する変化％で表される。虚血部位における心外膜
ＥＣＧの変化はミリボルト（ｍＶ）で測定される心外膜
ＳＴセグメントの上昇からなる。 ４）結果 プロトコール１
【表１１】 プロトコール２
【表１２】 結論 静脈投与後、例１の化合物は心電図の変化および虚血に
よって誘発される心筋の収縮を予防的および治療的に減
少させることができる。
よって誘発される心筋の収縮を予防的および治療的に減
少させることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１１ (72)発明者 ジャン−ピエール イリュ フランス国 プトウ，ブールバール リシ ャール ワラス 47 (72)発明者 ジャン−ポール ヴィレン フランス国 シャトネ マラブリ，リュ デ ヴァレー 21 (72)発明者 ジャン−ピエール ビドアル フランス国 シリー マザラン，レジダン ス クルワブランシュ ５ (72)発明者 アルベール ルナエル フランス国 トリエル スル セーヌ，ア レ デ マルチネ 20
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ｛式中、置換基ＲおよびＲ′の一方は、式 【化２】 （式中、ｍは１〜３の整数であり、 Ｒ1 は炭素原子数１〜５のアルキル基を示す。）で表わ
される基を示し、置換基ＲおよびＲ′の他方は、式 【化３】 〔式中、Ａは炭素原子数１〜５の炭化水素鎖（これは任
意に二重結合または酸素もしくは硫黄原子を有していて
もよく、かつ任意に水酸基または１または２以上のメチ
ル基で置換されていてもよい）を示し、ｎ は１または２であり； およびＲ2 、Ｒ′2 、Ｒ″2 およびＲ″′2 は同一また
は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素原
子数１〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭
素原子数１〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
基または水酸基を示す。〕にて表わされる基、 または式 【化４】 〔式中、Ｚは酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ″は水素原子またはメチル基を示し、ｐ は０または１であり、および Ａ、Ｒ2 、Ｒ′2 、Ｒ″2 およびＲ″′2 はそれぞれ前
記と同意義である。〕にて表われる基である。｝にて表
されるピペリジン化合物またはその生理学的に許容しう
る塩。 - 【請求項２】 ハロゲン原子が、塩素原子またはフッ素
原子である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ルチオ）−１−シンナミルピペリジンである、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項４】 ４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ルチオ）−１−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジル）ピペリジンである、請求項１記載の化
合物またはそのフマール酸塩。 - 【請求項５】 ４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ルチオ）−１−〔３−（２，３，５−トリメトキシ−４
−ヒドロキシフェノキシ）プロピル〕ピペリジンであ
る、請求項１記載の化合物またはそのフマール酸塩。 - 【請求項６】 活性成分として請求項１〜５のいずれか
１項に記載の化合物またはその塩を含有する心筋虚血疾
患を治療または予防するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8916384A FR2655649B1 (fr) | 1989-12-12 | 1989-12-12 | Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR8916384 | 1989-12-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340626A JPH06340626A (ja) | 1994-12-13 |
| JPH07100695B2 true JPH07100695B2 (ja) | 1995-11-01 |
Family
ID=9388394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2419227A Expired - Lifetime JPH07100695B2 (ja) | 1989-12-12 | 1990-12-12 | 新規なピペリジン化合物およびその製薬組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0433167B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07100695B2 (ja) |
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| AU (1) | AU629076B2 (ja) |
| CA (1) | CA2031839A1 (ja) |
| DE (1) | DE69007045T2 (ja) |
| DK (1) | DK0433167T3 (ja) |
| ES (1) | ES2052217T3 (ja) |
| FR (1) | FR2655649B1 (ja) |
| IE (1) | IE66909B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ236231A (ja) |
| OA (1) | OA09473A (ja) |
| PT (1) | PT96156B (ja) |
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| WO2005030721A1 (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | ピペリジン誘導体 |
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| EP0077427B1 (fr) * | 1981-10-15 | 1985-05-22 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
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- 1990-12-12 DE DE69007045T patent/DE69007045T2/de not_active Expired - Fee Related
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