JPH069402A - 抗潰瘍剤 - Google Patents
抗潰瘍剤Info
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- JPH069402A JPH069402A JP3138580A JP13858091A JPH069402A JP H069402 A JPH069402 A JP H069402A JP 3138580 A JP3138580 A JP 3138580A JP 13858091 A JP13858091 A JP 13858091A JP H069402 A JPH069402 A JP H069402A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
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Abstract
(57)【要約】
【目的】
【構成】 一般式（化１）
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子又は非置換又は置換された炭素
数１又は２のアルキル基を、Ｒ2 及びＲ3 は各々が水素
原子又は一緒になってオキソ基を、Ｒ4 は水素原子又は
メチル基又はイソキノリンスルホニル基を、ｎは２又は
３を、ＡはＮ−Ｒ5 又はＣＨ−Ｒ5 を、Ｒ5 は置換又は
非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジルオキシ
基又は置換又は非置換のベンジルオキシカルボニル基を
示す）で表される化合物及びその生理学的に許容しうる
酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
数１又は２のアルキル基を、Ｒ2 及びＲ3 は各々が水素
原子又は一緒になってオキソ基を、Ｒ4 は水素原子又は
メチル基又はイソキノリンスルホニル基を、ｎは２又は
３を、ＡはＮ−Ｒ5 又はＣＨ−Ｒ5 を、Ｒ5 は置換又は
非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジルオキシ
基又は置換又は非置換のベンジルオキシカルボニル基を
示す）で表される化合物及びその生理学的に許容しうる
酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はチロシンを基本骨格とす
る誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤に関するものであ
る。
る誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】潰瘍を代表するものとしての消化性潰瘍
は胃液の分泌とこれらに対する消化管粘膜の防御機構の
アンバランスより生じるものであるところから、従来よ
りの制酸剤、抗ペプシン剤、抗コリン剤、抗ガストリン
剤等そして粘膜保護を目的とした薬物療法に加え、近
来、Ｈ2 受容体拮抗剤が開発され大きい成果を上げて来
た。
は胃液の分泌とこれらに対する消化管粘膜の防御機構の
アンバランスより生じるものであるところから、従来よ
りの制酸剤、抗ペプシン剤、抗コリン剤、抗ガストリン
剤等そして粘膜保護を目的とした薬物療法に加え、近
来、Ｈ2 受容体拮抗剤が開発され大きい成果を上げて来
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記経緯に鑑み、消化
性潰瘍に対するＨ2 受容体拮抗剤、たとえば１−シアノ
−２−メチル−３−〔２−〔５−メチル−４−イミダゾ
リル）メチル）チオ〕エチル〕グアニジン化合物は治療
効果発現の速さ、高治療率をもたらすと共に難治性潰瘍
の治癒にも好結果を示した。しかしこれらのＨ2 受容体
拮抗剤が広く使用されるに従って、主に高齢者に対する
中枢神経系及び肝障害等の副作用が見られるようになる
と共に、投薬中止以降の高い再発率が指摘され、これら
を改善する誘導体を成分とする薬剤の開発が意識される
ようになって来た。本発明は従来のＨ2 受容体拮抗剤の
有するすぐれた治療効果を維持しつつ、同薬剤の副作用
を解決することを目的とする。
性潰瘍に対するＨ2 受容体拮抗剤、たとえば１−シアノ
−２−メチル−３−〔２−〔５−メチル−４−イミダゾ
リル）メチル）チオ〕エチル〕グアニジン化合物は治療
効果発現の速さ、高治療率をもたらすと共に難治性潰瘍
の治癒にも好結果を示した。しかしこれらのＨ2 受容体
拮抗剤が広く使用されるに従って、主に高齢者に対する
中枢神経系及び肝障害等の副作用が見られるようになる
と共に、投薬中止以降の高い再発率が指摘され、これら
を改善する誘導体を成分とする薬剤の開発が意識される
ようになって来た。本発明は従来のＨ2 受容体拮抗剤の
有するすぐれた治療効果を維持しつつ、同薬剤の副作用
を解決することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ところで完成された抗潰
瘍剤として登場して来ていたＨ2 受容体拮抗剤につい
て、予想外の副作用が提出された現状を顧み、これらの
副作用を伴わず優れた効果を発揮する化合物を探究して
いたところ、本発明者等が先に主に循環系に作用する血
管平滑筋弛緩及び血小板凝集抑制効果を有する化合物の
開発を行い特願平２−５２６８６号として出願した化合
物についてチロシンを基本骨格とする誘導体の一部にそ
の曙光を見いだした。更に動物試験において抗潰瘍効果
を確認し本発明を完成させたものである。
瘍剤として登場して来ていたＨ2 受容体拮抗剤につい
て、予想外の副作用が提出された現状を顧み、これらの
副作用を伴わず優れた効果を発揮する化合物を探究して
いたところ、本発明者等が先に主に循環系に作用する血
管平滑筋弛緩及び血小板凝集抑制効果を有する化合物の
開発を行い特願平２−５２６８６号として出願した化合
物についてチロシンを基本骨格とする誘導体の一部にそ
の曙光を見いだした。更に動物試験において抗潰瘍効果
を確認し本発明を完成させたものである。
【０００５】本発明は、下記の一般式（化１）で示され
るチロシンを基本骨格とする誘導体又はその生理学的に
許容しうる酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤である。
るチロシンを基本骨格とする誘導体又はその生理学的に
許容しうる酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤である。
【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は非置換又は置換された炭素
数１又は２のアルキル基を、Ｒ2 及びＲ3 は各々が水素
原子又は一緒になってオキソ基を、Ｒ4 は水素原子又は
メチル基又はイソキノリンスルホニル基を、ｎは２又は
３を、ＡはＮ−Ｒ5 又はＣＨ−Ｒ5 を、Ｒ5 は置換又は
非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジルオキシ
基又は置換又は非置換のベンジルオキシカルボニル基を
示す）
数１又は２のアルキル基を、Ｒ2 及びＲ3 は各々が水素
原子又は一緒になってオキソ基を、Ｒ4 は水素原子又は
メチル基又はイソキノリンスルホニル基を、ｎは２又は
３を、ＡはＮ−Ｒ5 又はＣＨ−Ｒ5 を、Ｒ5 は置換又は
非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジルオキシ
基又は置換又は非置換のベンジルオキシカルボニル基を
示す）
【０００６】本発明の一般式（化１）で示される具体的
化合物としては、下記に記載する次の化合物を挙げるこ
とができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるも
のではない。化合物番号は（表１）および（実施例）と
を合致させて記載した。 （１）Ｎ−〔１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
（４−フェニルピペラジニル）エチル〕−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド （２）Ｎ−｛２−〔４−（ｍ−クロルフェニル）ピペラ
ジニル〕−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）エチル｝−
Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミド （３）Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペ
ラジニル〕−１−〔ｐ−（５−イソキノリンスルホニル
オキシ）ベンジル〕エチル｝−５−イソキノリンスルホ
ン酸アミド （４）Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペ
ラジニル）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）エチル〕
−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミド （５）Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペ
ラジニル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）エチル〕−
Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミド （６）Ｎ−〔１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
（４−フェニルホモピペラジニル）エチル〕−５−イソ
キノリンスルホン酸アミド （７）Ｎ−｛１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−５−イソキノリンスルホン酸アミド （８）Ｎ−｛１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン
酸アミド （９）Ｎ−｛１−（ｐ−メトキシベンジル）−２−〔４
−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ピペリジノ〕エ
チル｝−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド (10) Ｎ−｛１−〔ｐ−（５−イソキノリンスルホニル
オキシ）ヘンジル〕−２−（４−フェニルピペリジノ）
エチル｝−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド (11) Ｎ−〔１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
（４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチル−５
−イソキノリンスルホン酸アミド (12) １−〔Ｎ，Ｏ−ビス（５−イソキノリンスルホニ
ル）チロシル〕−４−フェニルピペラジン (13) １−〔Ｎ，Ｏ−ビス（５−イソキノリンスルホニ
ル）−Ｎ−メチルチロシル〕−４−フェニルピペラジン (14) Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルホモ
ピペラジニル）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）エチ
ル〕−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミド (15) Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルホモ
ピペラジニル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）エチ
ル〕−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリンス
ルホン酸アミド (16) Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルホモ
ピペラジニル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）エチ
ル〕−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド
化合物としては、下記に記載する次の化合物を挙げるこ
とができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるも
のではない。化合物番号は（表１）および（実施例）と
を合致させて記載した。 （１）Ｎ−〔１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
（４−フェニルピペラジニル）エチル〕−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド （２）Ｎ−｛２−〔４−（ｍ−クロルフェニル）ピペラ
ジニル〕−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）エチル｝−
Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミド （３）Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペ
ラジニル〕−１−〔ｐ−（５−イソキノリンスルホニル
オキシ）ベンジル〕エチル｝−５−イソキノリンスルホ
ン酸アミド （４）Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペ
ラジニル）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）エチル〕
−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミド （５）Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペ
ラジニル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）エチル〕−
Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミド （６）Ｎ−〔１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
（４−フェニルホモピペラジニル）エチル〕−５−イソ
キノリンスルホン酸アミド （７）Ｎ−｛１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−５−イソキノリンスルホン酸アミド （８）Ｎ−｛１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ピペリジ
ノ〕エチル｝−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン
酸アミド （９）Ｎ−｛１−（ｐ−メトキシベンジル）−２−〔４
−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ピペリジノ〕エ
チル｝−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド (10) Ｎ−｛１−〔ｐ−（５−イソキノリンスルホニル
オキシ）ヘンジル〕−２−（４−フェニルピペリジノ）
エチル｝−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド (11) Ｎ−〔１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２−
（４−フェニルピペリジノ）エチル〕−Ｎ−メチル−５
−イソキノリンスルホン酸アミド (12) １−〔Ｎ，Ｏ−ビス（５−イソキノリンスルホニ
ル）チロシル〕−４−フェニルピペラジン (13) １−〔Ｎ，Ｏ−ビス（５−イソキノリンスルホニ
ル）−Ｎ−メチルチロシル〕−４−フェニルピペラジン (14) Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルホモ
ピペラジニル）−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）エチ
ル〕−Ｎ−メチル−５−イソキノリンスルホン酸アミド (15) Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルホモ
ピペラジニル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）エチ
ル〕−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリンス
ルホン酸アミド (16) Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルホモ
ピペラジニル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）エチ
ル〕−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド
【０００７】
【表１】 上記表中記載の５−ｉｑは５−イソキノリンを示す。
【０００８】前記一般式（化１）で示されるイソキノリ
ンスルホン酸誘導体の酸付加塩は、例えばリン酸、塩酸
または硫酸等の無機酸、または酢酸、クエン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸の塩を挙げることがで
きる。
ンスルホン酸誘導体の酸付加塩は、例えばリン酸、塩酸
または硫酸等の無機酸、または酢酸、クエン酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸の塩を挙げることがで
きる。
【０００９】本発明の一般式（化１）で示される化合物
は、特願平２−５２６８６号に記載されている方法によ
り合成することができる。該明細書に記載された本発明
の化合物の製造方法は概説的には下記の方法である。公
知の化合物であるアミノ基を保護した下記一般式（化
２）のチロシン
は、特願平２−５２６８６号に記載されている方法によ
り合成することができる。該明細書に記載された本発明
の化合物の製造方法は概説的には下記の方法である。公
知の化合物であるアミノ基を保護した下記一般式（化
２）のチロシン
【化２】 に一方の窒素の保護されたピペラジンを反応させて得た
下記一般式（化３）
下記一般式（化３）
【化３】 のアミノ保護基を外して得た遊離アミノ化合物を、イソ
キノリンスルホン酸クロライドと縮合して下記の一般式
（化４）
キノリンスルホン酸クロライドと縮合して下記の一般式
（化４）
【化４】 を得た。又、所望により、この化合物（化４）に、
（ａ）加水分解により水酸基を遊離とする工程、（ｂ）
ピペラジンの保護基を脱離する工程、（ｃ）遊離の水酸
基をアルキル化する工程、（ｄ）ピペラジンをアシル化
する工程、（ｅ）スルホン酸アミドをアルキル化又は置
換アルキル化する、などの操作の１又は２以上を施すこ
とにより本発明化合物のいくつかを製造できる。この例
で用いたピペラジンはピペリジン又はホモピペラジンを
用いることもできる。一般式（化２）は保護アミノ基を
アルキル置換しておくこともできるし、水酸基を保護し
ておいてもよい。一般式（化３）はこの段階でカルボニ
ルをメチレン鎖に還元してもよい。
（ａ）加水分解により水酸基を遊離とする工程、（ｂ）
ピペラジンの保護基を脱離する工程、（ｃ）遊離の水酸
基をアルキル化する工程、（ｄ）ピペラジンをアシル化
する工程、（ｅ）スルホン酸アミドをアルキル化又は置
換アルキル化する、などの操作の１又は２以上を施すこ
とにより本発明化合物のいくつかを製造できる。この例
で用いたピペラジンはピペリジン又はホモピペラジンを
用いることもできる。一般式（化２）は保護アミノ基を
アルキル置換しておくこともできるし、水酸基を保護し
ておいてもよい。一般式（化３）はこの段階でカルボニ
ルをメチレン鎖に還元してもよい。
【００１０】次に前記した化合物（７）、（１３）及び
（１５）の製造例について説明する。 製造例１〔化合物（７）〕 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチロシンメチルエステル１
３．３９ｇをテトラヒドロフラン６５ｍｌ、ジメチルホ
ルムアミド６５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に６０％水素
化ナトリウム１．９ｇを加え、氷浴を外し室温で３０分
間攪拌後、再び氷冷下にメトキシエトキシメチルクロリ
ド５．４ｇを加え、徐々に室温にもどしながら、１５時
間攪拌した。反応液を氷中に注ぎ、食塩で飽和後、クロ
ロホルム８００ｍｌで２回抽出した。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）で精製して無色無晶状の目的物１３．８５ｇを得
た。これをエタノール９０ｍｌ、テトラヒドロフラン６
０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に塩化リチウム３．１１
ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．７７ｇを加え、氷浴を
外し、室温で１６時間攪拌したのち、飽和食塩水を加え
て重炭酸ソーダでアルカリ性にしてからクロロホルム８
００ｍｌで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下に溶媒を留去して、Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ｏ−（２−メトキシエトキシメチル）チロシノ
ール１１．７３ｇを得た。これを四塩化炭素１２０ｍｌ
に溶解し、トリフェニルホスフィン１０ｇを加え、３時
間加熱還流したのち、８０℃で１７時間加熱した。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムに付し、ク
ロロホルム−メタノール（１００：１）、次いでヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）で目的とするクロル体を得
た。そのクロル体１．５６ｇをジメチルホルムアミド２
５ｍｌに溶解し、これに４−（３，４−ジクロロベンジ
ルオキシ）ピペリジン１．０８ｇ、炭素カリ０．６７ｇ
及びヨウ化ソーダ０．６７ｇを加え、１００℃で２時間
攪拌後、飽和食塩水を加えてから、クロロホルム１５０
ｍｌで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムに付
し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出す
ると無色無晶状の目的物１．５３ｇを得た。これを酢酸
メチル５ｍｌに溶解し、室温攪拌下に３規定塩化水素・
酢酸エチル溶液１５ｍｌを加えたのち、１時間攪拌し減
圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解し、重
炭酸ソーダでアルカリ性としたのち、食塩で飽和とし、
少量のメタノールで洗浄し、これをクロロホルム１００
ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去してＮ−〔２−アミノ−３（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）〕プロピル−４−（３，４ジクロロベンジ
ルオキシ）ピペリジン８１９ｍｇを得た。その全量をテ
トラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下５−イ
ソキノリンスルホニルクロリド・１塩酸塩１．１６ｇと
トリエチルアミン９０４ｍｌを順次加え、１８時間攪拌
後、重炭酸ソーダでアルカリ性としたのち、クロロホル
ム１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧下に濃縮して生じた残渣をシリカゲルカ
ラムに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）で
精製して無色無晶状物１．１３ｇを得た。この７００ｍ
ｇをメタノール２．５ｍｌ、テトラヒドロフラン２．５
ｍｌに溶解し、１規定苛性ソーダ溶液８ｍｌを加え、２
時間加熱還流した。冷後、反応液を水で希釈し、一度、
クエン酸酸性としたのち、重炭酸ソーダでアルカリ性と
してから、これをクロロホルム１００ｍｌで２回抽出
し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮し
て生じた残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム
−メタノール（２０：１）で精製して目的物４１８ｍｇ
を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６１５、１３７５、１１３
０、８６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：１．２〜１．
８（４Ｈ、ｍ）、１．９〜２．２（２Ｈ、ｍ）、２．２
〜２．６（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
４．２８、６．８５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝１４．２８、６．２８Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ、
ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｂｒ）、４．３９（２Ｈ、
ｓ）、６．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、６．
６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、７．１２（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５７、１．７１Ｈｚ）、７．３８
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７．４２Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈ
ｚ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ）、８．
４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４２、１．０Ｈｚ）、８．
５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ）、９．３２（１
Ｈ、ｓ） 製造例２〔化合物（１３）〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルチロシン１２．３ｇとＮ
−フェニルピペラジン６．６ｇを塩化メチレン１５０ｍ
ｌに溶解し、ＤＣＣ８．４ｇを加えて、室温で５時間攪
拌した。析出した不溶物をろ別したろ液を減圧下に濃縮
して得た残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（１：１〜１：２）で精製して無色無晶状物１
０．５ｇを得た。この４．５９ｇをメタノール５０ｍｌ
に溶解し、５％パラジウム炭素３ｇを加え、水素雰囲気
下、室温で１７時間攪拌した。生じた不溶物をろ別した
ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム５０ｍｌに
懸濁して氷冷下に５−イソキノリンスルホニルクロリド
・１塩酸塩５．８ｇとトリエチルアミン１０ｍｌを順次
加え、その後室温で３時間攪拌した。反応液に水２００
ｍｌを加えてから、クロロホルム１００ｍｌで２回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮して生じた
残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノ
ール（８０：１〜３０：１）で精製して黄色無晶状物
５．４６ｇを得た。この２．２７ｇをジメチルホルムア
ミドに溶解し、氷冷下に６０％水素化ナトリウム１６０
ｍｇとヨウ化メチル０．３ｍｌを順次加え、１時間３０
分間氷冷下に攪拌した。反応液に水８０ｍｌを加えてか
ら、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧下に濃縮して生じた残渣をシリカゲルカラム
に付し、クロロホルム−メタノール（６０：１）で精製
して黄色無晶状の目的物１．８ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６６８、１４７５、１３６
０、１１３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：２．４５（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、１３．１Ｈｚ）、２．６３（１
Ｈ、ｍ）、２．８２〜３．０７（４Ｈ、ｍ）、３．０３
（３Ｈ、ｓ）、３．１３〜３．２９（２Ｈ、ｍ）、３．
４３〜３．６５（４Ｈ、ｍ）、５．１１（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝４．６、１０．３Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．６Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、６．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２
９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．６Ｈｚ）、７．４９
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．３Ｈｚ）、７．７０
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．３Ｈｚ）、８．１６
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．３Ｈｚ）、８．２１
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１．０、７．３Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．８
０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、９．３６（１Ｈ、
ｓ）、９．４０（１Ｈ、ｓ） 製造例３〔化合物（１５）〕 Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジニ
ル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）エチル〕−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド１．０ｇをテトラヒドロフ
ラン５ｍｌに溶解し、これにトリフェニルホスフィン６
８５ｍｇ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエタノールアミ
ン３４０ｍｇを加え、氷冷攪拌下にジイソプロピルアゾ
ジカルボキシラート５３０ｍｇのテトラヒドロフラン３
ｍｌ溶液を滴下した。氷浴を外し室温で３時間攪拌した
反応液を水に注ぎ、重炭酸ナトリウムでアルカリ性とし
たのち、クロロホルム１５０ｍｌで２回抽出、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去した。得
られた油状物を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、４規定塩酸
／酢酸エチル溶液３０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌
後、１規定塩酸１００ｍｌを加え酢酸エチルで２回洗浄
ののち、水層を重炭酸ソーダでアルカリ性としてから、
クロロホルム１５０ｍｌで２回抽出した。この抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去して得た
油状物をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタ
ノール（１００：１〜５０：１）で溶出される分画より
無色無晶状の目的物４００ｍｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７０１、１５１４、１３２
５、１２４８、１１３５、７６３、６０１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：１．９９（２
Ｈ、ｂｒｓ）、２．１５〜２．４０（５Ｈ、ｍ）、２．
５５〜２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．１０（２
Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．７０（６Ｈ、ｍ）、３．７３
（３Ｈ、ｓ）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、５．１０（２
Ｈ、ｓ）、６．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、
６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．３３
（５Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０６、
７．５７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈ
ｚ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ）、８．
３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、８．６３（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ、ｓ）
（１５）の製造例について説明する。 製造例１〔化合物（７）〕 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチロシンメチルエステル１
３．３９ｇをテトラヒドロフラン６５ｍｌ、ジメチルホ
ルムアミド６５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に６０％水素
化ナトリウム１．９ｇを加え、氷浴を外し室温で３０分
間攪拌後、再び氷冷下にメトキシエトキシメチルクロリ
ド５．４ｇを加え、徐々に室温にもどしながら、１５時
間攪拌した。反応液を氷中に注ぎ、食塩で飽和後、クロ
ロホルム８００ｍｌで２回抽出した。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：
１）で精製して無色無晶状の目的物１３．８５ｇを得
た。これをエタノール９０ｍｌ、テトラヒドロフラン６
０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に塩化リチウム３．１１
ｇ、水素化ホウ素ナトリウム２．７７ｇを加え、氷浴を
外し、室温で１６時間攪拌したのち、飽和食塩水を加え
て重炭酸ソーダでアルカリ性にしてからクロロホルム８
００ｍｌで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下に溶媒を留去して、Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ｏ−（２−メトキシエトキシメチル）チロシノ
ール１１．７３ｇを得た。これを四塩化炭素１２０ｍｌ
に溶解し、トリフェニルホスフィン１０ｇを加え、３時
間加熱還流したのち、８０℃で１７時間加熱した。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムに付し、ク
ロロホルム−メタノール（１００：１）、次いでヘキサ
ン−酢酸エチル（４：１）で目的とするクロル体を得
た。そのクロル体１．５６ｇをジメチルホルムアミド２
５ｍｌに溶解し、これに４−（３，４−ジクロロベンジ
ルオキシ）ピペリジン１．０８ｇ、炭素カリ０．６７ｇ
及びヨウ化ソーダ０．６７ｇを加え、１００℃で２時間
攪拌後、飽和食塩水を加えてから、クロロホルム１５０
ｍｌで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムに付
し、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出す
ると無色無晶状の目的物１．５３ｇを得た。これを酢酸
メチル５ｍｌに溶解し、室温攪拌下に３規定塩化水素・
酢酸エチル溶液１５ｍｌを加えたのち、１時間攪拌し減
圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解し、重
炭酸ソーダでアルカリ性としたのち、食塩で飽和とし、
少量のメタノールで洗浄し、これをクロロホルム１００
ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去してＮ−〔２−アミノ−３（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）〕プロピル−４−（３，４ジクロロベンジ
ルオキシ）ピペリジン８１９ｍｇを得た。その全量をテ
トラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下５−イ
ソキノリンスルホニルクロリド・１塩酸塩１．１６ｇと
トリエチルアミン９０４ｍｌを順次加え、１８時間攪拌
後、重炭酸ソーダでアルカリ性としたのち、クロロホル
ム１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧下に濃縮して生じた残渣をシリカゲルカ
ラムに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）で
精製して無色無晶状物１．１３ｇを得た。この７００ｍ
ｇをメタノール２．５ｍｌ、テトラヒドロフラン２．５
ｍｌに溶解し、１規定苛性ソーダ溶液８ｍｌを加え、２
時間加熱還流した。冷後、反応液を水で希釈し、一度、
クエン酸酸性としたのち、重炭酸ソーダでアルカリ性と
してから、これをクロロホルム１００ｍｌで２回抽出
し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮し
て生じた残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム
−メタノール（２０：１）で精製して目的物４１８ｍｇ
を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６１５、１３７５、１１３
０、８６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：１．２〜１．
８（４Ｈ、ｍ）、１．９〜２．２（２Ｈ、ｍ）、２．２
〜２．６（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
４．２８、６．８５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝１４．２８、６．２８Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ、
ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｂｒ）、４．３９（２Ｈ、
ｓ）、６．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、６．
６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、７．１２（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５７、１．７１Ｈｚ）、７．３８
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７．４２Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈ
ｚ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ）、８．
４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４２、１．０Ｈｚ）、８．
５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ）、９．３２（１
Ｈ、ｓ） 製造例２〔化合物（１３）〕 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルチロシン１２．３ｇとＮ
−フェニルピペラジン６．６ｇを塩化メチレン１５０ｍ
ｌに溶解し、ＤＣＣ８．４ｇを加えて、室温で５時間攪
拌した。析出した不溶物をろ別したろ液を減圧下に濃縮
して得た残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（１：１〜１：２）で精製して無色無晶状物１
０．５ｇを得た。この４．５９ｇをメタノール５０ｍｌ
に溶解し、５％パラジウム炭素３ｇを加え、水素雰囲気
下、室温で１７時間攪拌した。生じた不溶物をろ別した
ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム５０ｍｌに
懸濁して氷冷下に５−イソキノリンスルホニルクロリド
・１塩酸塩５．８ｇとトリエチルアミン１０ｍｌを順次
加え、その後室温で３時間攪拌した。反応液に水２００
ｍｌを加えてから、クロロホルム１００ｍｌで２回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮して生じた
残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノ
ール（８０：１〜３０：１）で精製して黄色無晶状物
５．４６ｇを得た。この２．２７ｇをジメチルホルムア
ミドに溶解し、氷冷下に６０％水素化ナトリウム１６０
ｍｇとヨウ化メチル０．３ｍｌを順次加え、１時間３０
分間氷冷下に攪拌した。反応液に水８０ｍｌを加えてか
ら、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧下に濃縮して生じた残渣をシリカゲルカラム
に付し、クロロホルム−メタノール（６０：１）で精製
して黄色無晶状の目的物１．８ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６６８、１４７５、１３６
０、１１３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：２．４５（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、１３．１Ｈｚ）、２．６３（１
Ｈ、ｍ）、２．８２〜３．０７（４Ｈ、ｍ）、３．０３
（３Ｈ、ｓ）、３．１３〜３．２９（２Ｈ、ｍ）、３．
４３〜３．６５（４Ｈ、ｍ）、５．１１（１Ｈ、ｄｄ、
Ｊ＝４．６、１０．３Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．６Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、６．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２
９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．６Ｈｚ）、７．４９
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．３Ｈｚ）、７．７０
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、７．３Ｈｚ）、８．１６
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．３Ｈｚ）、８．２１
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１．０、７．３Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．８
０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、９．３６（１Ｈ、
ｓ）、９．４０（１Ｈ、ｓ） 製造例３〔化合物（１５）〕 Ｎ−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジニ
ル）−１−（ｐ−メトキシベンジル）エチル〕−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド１．０ｇをテトラヒドロフ
ラン５ｍｌに溶解し、これにトリフェニルホスフィン６
８５ｍｇ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエタノールアミ
ン３４０ｍｇを加え、氷冷攪拌下にジイソプロピルアゾ
ジカルボキシラート５３０ｍｇのテトラヒドロフラン３
ｍｌ溶液を滴下した。氷浴を外し室温で３時間攪拌した
反応液を水に注ぎ、重炭酸ナトリウムでアルカリ性とし
たのち、クロロホルム１５０ｍｌで２回抽出、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去した。得
られた油状物を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、４規定塩酸
／酢酸エチル溶液３０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌
後、１規定塩酸１００ｍｌを加え酢酸エチルで２回洗浄
ののち、水層を重炭酸ソーダでアルカリ性としてから、
クロロホルム１５０ｍｌで２回抽出した。この抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去して得た
油状物をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタ
ノール（１００：１〜５０：１）で溶出される分画より
無色無晶状の目的物４００ｍｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７０１、１５１４、１３２
５、１２４８、１１３５、７６３、６０１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：１．９９（２
Ｈ、ｂｒｓ）、２．１５〜２．４０（５Ｈ、ｍ）、２．
５５〜２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．１０（２
Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．７０（６Ｈ、ｍ）、３．７３
（３Ｈ、ｓ）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、５．１０（２
Ｈ、ｓ）、６．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、
６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．３３
（５Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０６、
７．５７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈ
ｚ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ）、８．
３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、８．６３（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ、ｓ）
【００１１】
【実施例】本発明の化合物はつぎの試験により抗潰瘍剤
として治療上価値ある性質を有することを示す。なお、
実施例番号は前記した化合物番号に対応する。
として治療上価値ある性質を有することを示す。なお、
実施例番号は前記した化合物番号に対応する。
【００１２】〔抗胃液分泌試験〕 １．十二指腸投与 約２４時間絶食させた体重２０５〜２４０ｇの雄性Ｃｒ
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを十二指腸内に投与し、その直後に胃幽
門部をエーテル麻酔下で結紮した。結紮４時間後に動物
を屠殺して胃を摘出し胃液量、胃液のｐＨ、遊離塩酸及
び総酸度を測定して胃液分泌抑制効果を試験した。試験
化合物は生理食塩水又はツイーン８０添加生理食塩水に
溶解して投与し、対照群には生理食塩水５ｍｇ／ｋｇを
投与した。結果を（表２）に記載する。
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを十二指腸内に投与し、その直後に胃幽
門部をエーテル麻酔下で結紮した。結紮４時間後に動物
を屠殺して胃を摘出し胃液量、胃液のｐＨ、遊離塩酸及
び総酸度を測定して胃液分泌抑制効果を試験した。試験
化合物は生理食塩水又はツイーン８０添加生理食塩水に
溶解して投与し、対照群には生理食塩水５ｍｇ／ｋｇを
投与した。結果を（表２）に記載する。
【表２】 表 ２実施例番号 胃液量 ｐＨ 遊離塩酸 総 酸 度 (ml/100g. 体重) （μEq/100g.体重) （μEq/100g.体重) 対照群 2.6 1.7 116 168 （１） 2.2 2.0 36 71 （２） 2.1 2.1 40 92 （３） 2.5 1.8 82 140 （４） 1.8 2.3 36 74 （５） 1.8 2.3 48 80 （６） 2.3 1.8 53 87 （７） 1.2 2.5 26 63 （８） 1.6 2.3 32 68 （９） 2.2 2.1 44 89 (10) 2.4 1.8 68 102 (11) 1.5 2.5 36 65 (12) 2.2 2.1 41 80 (13) 1.9 2.3 42 78 (14) 0.6 3.1 8 11 (15) 1.1 2.6 22 43 (16) 0.9 2.9 11 29
【００１３】２．腹空内注射 約２４時間絶食させた体重１９６〜２３２ｇの雄性Ｃｒ
ｊ：ウィスターラット（１群６〜７匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを腹空内注射し、その３０分後に胃幽門
部をエーテル麻酔下で結紮した。以下十二指腸内投与と
同様に操作し試験を行った。結果を（表３）に記載す
る。
ｊ：ウィスターラット（１群６〜７匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを腹空内注射し、その３０分後に胃幽門
部をエーテル麻酔下で結紮した。以下十二指腸内投与と
同様に操作し試験を行った。結果を（表３）に記載す
る。
【表３】 表 ３実施例番号 胃液量 ｐＨ 遊離塩酸 総 酸 度 (ml/100g. 体重) （μEq/100g.体重) （μEq/100g.体重) 対照群 3.2 1.7 155 208 （７） 1.5 2.6 32 71 （13） 1.6 2.4 55 102 （14） 0.6 3.0 4 17 （15） 1.3 2.6 36 74 （16） 0.6 2.9 8 24
【００１４】〔抗アスピリン潰瘍試験〕 １．経口投与 約２４時間絶食させた体重１９８〜２４３ｇの雄性Ｃｒ
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、その３０分後に０．５％
ＣＭＣ−ナトリウム水溶液に懸濁させたアスピリン２０
０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを経口投与した。６時間後に動物
を放血致死させ、胃噴門部を結紮後１％フォルマリン溶
液１０ｍｌを胃内に注入し、胃を摘出した。次いで大湾
側に沿って切開し生理食塩水にて洗浄後、実体顕微鏡下
で点状及び線状のびらん並びに潰瘍の長径を測定し、１
匹あたりのその総和を胃損傷指数（ｍｍ）として算出
し、対照群に対する抑制率〔（対照群の胃損傷指数−試
験化合物の胃損傷指数）／対照群の胃損傷指数×１０
０〕をもって判定した。なお屠殺１０分前に１％ポンタ
ミンスカイブルー生理食塩水を０．５ｍｌ／体重静注し
た。試験化合物は生理食塩水又はツイーン８０添加生理
食塩水に溶解して投与し、対照群には生理食塩水５ｍｇ
／ｋｇを投与した。結果を（表４）に記載する。
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、その３０分後に０．５％
ＣＭＣ−ナトリウム水溶液に懸濁させたアスピリン２０
０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇを経口投与した。６時間後に動物
を放血致死させ、胃噴門部を結紮後１％フォルマリン溶
液１０ｍｌを胃内に注入し、胃を摘出した。次いで大湾
側に沿って切開し生理食塩水にて洗浄後、実体顕微鏡下
で点状及び線状のびらん並びに潰瘍の長径を測定し、１
匹あたりのその総和を胃損傷指数（ｍｍ）として算出
し、対照群に対する抑制率〔（対照群の胃損傷指数−試
験化合物の胃損傷指数）／対照群の胃損傷指数×１０
０〕をもって判定した。なお屠殺１０分前に１％ポンタ
ミンスカイブルー生理食塩水を０．５ｍｌ／体重静注し
た。試験化合物は生理食塩水又はツイーン８０添加生理
食塩水に溶解して投与し、対照群には生理食塩水５ｍｇ
／ｋｇを投与した。結果を（表４）に記載する。
【表４】 表 ４ 実施例番号 胃損傷指数（ｍｍ） 抑制率（％） 対照群 76.0 − （１） 40.1 47 （２） 40.3 46 （３） 56.7 25 （４） 34.6 55 （５） 36.5 53 （６） 52.9 30 （７） 26.9 65 （８） 28.9 62 （９） 45.4 40 (10) 48.3 37 (11) 27.3 64 (12) 43.5 43 (13) 30.3 60 (14) 11.2 85 (15) 35.8 64 (16) 17.0 78
【００１５】２．腹空内注射 約２４時間絶食させた体重２１０〜２６５ｇの雄性Ｃｒ
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを腹空内注射し、以下経口投与と同様に
操作し試験を行った。結果を（表５）に記載する。
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを腹空内注射し、以下経口投与と同様に
操作し試験を行った。結果を（表５）に記載する。
【表５】 表 ５ 実施例番号 胃損傷指数（ｍｍ） 抑制率（％） 対照群 58.8 − （７） 15.3 74 （13） 17.6 70 （14） 5.3 91 （15） 11.8 80 （16） 10.6 82
【００１６】〔水浸拘束ストレス潰瘍〕 １．経口投与 約２４時間絶食させた体重２２５〜２７１ｇの雄性Ｃｒ
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、その３０分後にストレス
ケージを用いて動物を２２±１℃の恒温水槽に剣状突起
部まで水に浸して６時間のストレス負荷を行った。スト
レス負荷後動物を放血致死させ、胃噴門部を結紮後１％
フォルマリン溶液１０ｍｌを胃内に注入し、胃を摘出し
た。次いで大湾側に沿って切開し生理食塩水にて洗浄
後、実体顕微鏡下で点状及び線状のびらん並びに潰瘍の
長径を測定し、１匹あたりのその総和を胃損傷指数（ｍ
ｍ）として算出し、対照群に対する抑制率〔（対照群の
胃損傷指数−試験化合物の胃損傷指数）／対照群の胃損
傷指数×１００〕をもって判定した。なお屠殺１０分前
に１％ポンタミンスカイブルー生理食塩水を０．５ｍｌ
／体重静注した。試験化合物は生理食塩水又はツイーン
８０添加生理食塩水に溶解して投与し、対照群には生理
食塩水５ｍｇ／ｋｇを投与した。結果を（表６）に記載
する。
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、その３０分後にストレス
ケージを用いて動物を２２±１℃の恒温水槽に剣状突起
部まで水に浸して６時間のストレス負荷を行った。スト
レス負荷後動物を放血致死させ、胃噴門部を結紮後１％
フォルマリン溶液１０ｍｌを胃内に注入し、胃を摘出し
た。次いで大湾側に沿って切開し生理食塩水にて洗浄
後、実体顕微鏡下で点状及び線状のびらん並びに潰瘍の
長径を測定し、１匹あたりのその総和を胃損傷指数（ｍ
ｍ）として算出し、対照群に対する抑制率〔（対照群の
胃損傷指数−試験化合物の胃損傷指数）／対照群の胃損
傷指数×１００〕をもって判定した。なお屠殺１０分前
に１％ポンタミンスカイブルー生理食塩水を０．５ｍｌ
／体重静注した。試験化合物は生理食塩水又はツイーン
８０添加生理食塩水に溶解して投与し、対照群には生理
食塩水５ｍｇ／ｋｇを投与した。結果を（表６）に記載
する。
【表６】 表 ６ 実施例番号 胃損傷指数（ｍｍ） 抑制率（％） 対照群 15.7 − （１） 10.5 33 （２） 9.7 38 （３） 11.2 29 （４） 8.4 46 （５） 7.7 51 （６） 12.2 22 （７） 5.4 66 （８） 6.5 59 （９） 9.7 38 (10) 11.2 29 (11) 6.8 57 (12) 9.4 40 (13) 5.4 66 (14) 4.3 73 (15) 6.6 58 (16) 4.6 70
【００１７】２．腹空内注射 約２４時間絶食させた体重２３３〜２８５ｇの雄性Ｃｒ
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを腹空内注射し、以下経口投与と同様に
操作し試験を行った。結果を（表７）に記載する。
ｊ：ウィスターラット（１群７〜８匹）に試験化合物１
００ｍｇ／ｋｇを腹空内注射し、以下経口投与と同様に
操作し試験を行った。結果を（表７）に記載する。
【表７】 表 ７ 実施例番号 胃損傷指数（ｍｍ） 抑制率（％） 対照群 22.7 − （７） 7.0 69 （13） 6.4 72 （14） 3.9 83 （15） 6.6 71 （16） 5.4 76
【００１８】〔毒性〕１８〜２０時間絶食させた体重２
９〜３２ｇの雄性Ｓｌｅ：ＩＣＲマウス（１群５匹）に
試験化合物を投与し、急性毒性の有無を調べた。その結
果、実施例化合物３００〜５００ｍｇ／ｋｇの経口投与
及び２００ｍｇ／ｋｇの腹空内注射では６時間の観察に
おいていずれも死亡例は見られなかった。結果を（表
８）及び（表９）に記載する。
９〜３２ｇの雄性Ｓｌｅ：ＩＣＲマウス（１群５匹）に
試験化合物を投与し、急性毒性の有無を調べた。その結
果、実施例化合物３００〜５００ｍｇ／ｋｇの経口投与
及び２００ｍｇ／ｋｇの腹空内注射では６時間の観察に
おいていずれも死亡例は見られなかった。結果を（表
８）及び（表９）に記載する。
【表８】 経口投与 表 ８ 実施例番号 投与量 一般状態 死亡率 (mg/kg) （１） 300 異常なし 0/5 （２） 300 異常なし 0/5 （３） 300 異常なし 0/5 （４） 300 異常なし 0/5 （５） 300 異常なし 0/5 （６） 500 異常なし 0/5 （７） 500 異常なし 0/5 （８） 300 異常なし 0/5 （９） 300 異常なし 0/5 (10) 300 異常なし 0/5 (11) 500 異常なし 0/5 (12) 300 異常なし 0/5 (13) 300 異常なし 0/5 (14) 300 異常なし 0/5 (15) 300 異常なし 0/5 (16) 300 異常なし 0/5
【表９】 腹空内投与 表 ９ 実施例番号 投与量 一般状態 死亡率 (mg/kg) （７） 200 異常なし 0/5 （13） 200 異常なし 0/5 （14） 200 異常なし 0/5 （15） 200 異常なし 0/5 （16） 200 異常なし 0/5
【００１９】本発明の化合物の投与形態としては、例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等に
よる経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口
投与をあげることができる。これらの製剤は、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加
剤を用いて、周知の方法で製造される。その使用量は症
状、年齢等により異なるが、１日０．０１〜２０ｍｇ／
ｋｇを通常成人に対して、１日１回又は数回に分けて投
与することができる。
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等に
よる経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口
投与をあげることができる。これらの製剤は、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加
剤を用いて、周知の方法で製造される。その使用量は症
状、年齢等により異なるが、１日０．０１〜２０ｍｇ／
ｋｇを通常成人に対して、１日１回又は数回に分けて投
与することができる。
【００２０】本発明の化合物の製剤化例を以下に示す。 １．錠剤 既知の方法により以下の成分を調整し、錠剤とすること
ができる。 成 分 量 化合物（１３）リン酸塩 ２０ ｍｇ 結晶セルロース ２０ ｍｇ 乳 糖 ６５ ｍｇ トウモロコシデンプン ２８．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ ｍｇ ──────────────────────────── １４０．０ｍｇ
ができる。 成 分 量 化合物（１３）リン酸塩 ２０ ｍｇ 結晶セルロース ２０ ｍｇ 乳 糖 ６５ ｍｇ トウモロコシデンプン ２８．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ ｍｇ ──────────────────────────── １４０．０ｍｇ
【００２１】２．無菌注射剤 既知の方法により以下の成分を調整して全量を２ｍｌと
し、これをアンプルに充填して密封し、加熱滅菌して無
菌注射剤とすることができる。 成 分 量 化合物（１３）リン酸塩 ２０ ｍｇ 塩化ナトリウム １２ ｍｇ 蒸 留 水 適 量 ──────────────────────────── 全量を２ｍｌとする
し、これをアンプルに充填して密封し、加熱滅菌して無
菌注射剤とすることができる。 成 分 量 化合物（１３）リン酸塩 ２０ ｍｇ 塩化ナトリウム １２ ｍｇ 蒸 留 水 適 量 ──────────────────────────── 全量を２ｍｌとする
【００２２】
【発明の効果】本発明の化合物の抗潰瘍剤としての有用
性は前記表２〜表９から明らかである。
性は前記表２〜表９から明らかである。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の一般式（化１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は非置換又は置換された炭素
数１又は２のアルキル基を、Ｒ2 及びＲ3 は各々が水素
原子又は一緒になってオキソ基を、Ｒ4 は水素原子又は
メチル基又はイソキノリンスルホニル基を、ｎは２又は
３を、ＡはＮ−Ｒ5 又はＣＨ−Ｒ5 を、Ｒ5 は置換又は
非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジルオキシ
基又は置換又は非置換のベンジルオキシカルボニル基を
示す）で表される化合物及びその生理学的に許容しうる
酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3138580A JPH069402A (ja) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | 抗潰瘍剤 |
| DE69212531T DE69212531T2 (de) | 1991-05-15 | 1992-05-08 | Anti-Ulcer Agent |
| EP92107816A EP0513691B1 (en) | 1991-05-15 | 1992-05-08 | Anti-ulcer agent |
| US07/883,344 US5244895A (en) | 1991-05-15 | 1992-05-15 | Anti-ulcer agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3138580A JPH069402A (ja) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | 抗潰瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069402A true JPH069402A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=15225444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3138580A Pending JPH069402A (ja) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | 抗潰瘍剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5244895A (ja) |
| EP (1) | EP0513691B1 (ja) |
| JP (1) | JPH069402A (ja) |
| DE (1) | DE69212531T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5340811A (en) * | 1990-03-08 | 1994-08-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same |
| WO1993005014A1 (en) * | 1991-09-05 | 1993-03-18 | Pharno-Wedropharm Gmbh | Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US6337326B1 (en) | 1999-11-08 | 2002-01-08 | American Home Products Corporation | N-aryl-(homopiperazinyl)-cyclohexyl amines |
| US7115607B2 (en) | 2001-07-25 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Substituted piperazinyl amides and methods of use |
| KR20040096508A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-11-16 | 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨. | 티로신 유도체 및 ｐ2ｘ7 수용체 모듈레이터로서의 그의용도 |
| US20100048549A1 (en) * | 2005-05-18 | 2010-02-25 | Siegfried Wurster | Peptidomimetics selective for the somatostatin receptor subtypes 1 and/or 4 |
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456757A (en) * | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS5846864B2 (ja) * | 1981-08-14 | 1983-10-19 | インタ−ナショナル ビジネス マシ−ンズ コ−ポレ−ション | 半導体メモリ |
| US4632927A (en) * | 1982-07-21 | 1986-12-30 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
| US4678783B1 (en) * | 1983-11-04 | 1995-04-04 | Asahi Chemical Ind | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| KR860700352A (ko) * | 1984-11-27 | 1986-10-06 | 후지와라 도미오 | 2--(1-피페라지닐)-4-치환 페닐퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 |
| CA2005741C (en) * | 1988-12-26 | 1998-06-02 | Hiroyoshi Hidaka | Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity |
| DE3942114C2 (de) * | 1988-12-26 | 1997-09-04 | Hiroyoshi Hidaka | Verbindungen mit einer Wirkung für eine gleichmäßige Gefäßmuskelentspannung und pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält |
-
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- 1991-05-15 JP JP3138580A patent/JPH069402A/ja active Pending
-
1992
- 1992-05-08 EP EP92107816A patent/EP0513691B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-08 DE DE69212531T patent/DE69212531T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 US US07/883,344 patent/US5244895A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69212531D1 (de) | 1996-09-05 |
| US5244895A (en) | 1993-09-14 |
| EP0513691A1 (en) | 1992-11-19 |
| DE69212531T2 (de) | 1997-02-20 |
| EP0513691B1 (en) | 1996-07-31 |
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