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JPH0687867A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

セファロスポリン誘導体

Info

Publication number
JPH0687867A
JPH0687867A JP5145957A JP14595793A JPH0687867A JP H0687867 A JPH0687867 A JP H0687867A JP 5145957 A JP5145957 A JP 5145957A JP 14595793 A JP14595793 A JP 14595793A JP H0687867 A JPH0687867 A JP H0687867A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
formula
added
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5145957A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Onodera
章 小野寺
Tomoki Miyazawa
知樹 宮沢
Shigeo Morimoto
繁夫 森本
Katsuo Hatayama
勝男 畑山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP5145957A priority Critical patent/JPH0687867A/ja
Publication of JPH0687867A publication Critical patent/JPH0687867A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】グラム陽性菌および陰性菌を含む各種病原菌に
対し強い抗菌力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性
を示し、且つ、低毒性であり、経口投与用抗菌剤として
有用なセフェム誘導体を提供する。 【構成】式 （式中、Ｒ1とＲ3は水素原子または低級アルキル基を示
し、Ｒ2は水素原子、または生体内で加水分解可能な基
を示す。）で表されるセファロスポリン誘導体及びその
非毒性塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３位に置換チオ基を有
する新規セファロスポリン誘導体に関する。さらに詳細
には、本発明は新規化合物であって、強い抗菌活性を示
す経口用セファロスポリン誘導体およびその塩に関す
る。
【従来の技術】セファロスポリン系抗生物質は、優れた
抗菌作用を有し、安全性が高いことから細菌感染症の治
療薬として極めて有効な薬剤である。近年、特に７位ア
ミノ基の置換基上にアミノチアゾリル基を有するセフェ
ム誘導体が強い抗菌力と広範囲抗菌スペクトルを有する
ことから、数多く研究開発されている。
【０００２】本発明者らも特開平１―３０８２８９号に
おいて経口吸収に優れたセフェム誘導体を開示してい
る。
【発明が解決しようとする課題】医薬として有用なセフ
ァロスポリン系抗性物質は、数多く知られているが、そ
の多くは、経口吸収性が悪いため非経口的に投与されて
いる。現在、臨床で用いられている経口用セファロスポ
リン剤の中で、セファレキシンやセファクロールなどは
７位にフェニルグリシルアミノ基を有し、高い経口吸収
性を示すが、その抗菌力は、注射用セファロスポリン剤
に比べグラム陰性菌に対し著しく劣っている。
【０００３】最近になって、４位のカルボン酸をエステ
ル化し、いわゆるプロドラックとして経口吸収性を高め
た経口用セファロスポリン剤が開発されてきた。それら
は７位にアミノチアゾリル基を導入したことにより、セ
ファレキシンなどに比べてグラム陰性菌に対する抗菌力
が強化さたが、グラム陽性菌に対する抗菌力がかえって
低下していること、また経口吸収性がそれ程に良好でな
いなどの欠点を残している。
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、強い抗菌力、高い経
口吸収性と低毒性を併せ兼ねてもつ新規セファロスポリ
ン誘導体の合成に成功し、本発明を完成した。
【０００４】すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ1とＲ3は水素原子または低級ア
ルキル基を示し、Ｒ2は水素原子、または生体内で加水
分解可能な基を示す。）で表されるセファロスポリン誘
導体及びその非毒性塩である。
【０００７】本発明における生体内で加水分解可能な基
とは、β−ラクタム剤のプロドラック化技術で知られて
いる５−メチル−１，３−ジオキサシクロペント−４−
エン−２−オン−４−イルメチル基、アセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシ
エチル基、１−アセトキシエチル基、３−フタリジル
基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル基などである。また、Ｒ1、Ｒ3で示される低級アルキ
ル基とは、メチル基、エチル基、プロピオ基などであ
る。
【０００８】一方、本発明の式（Ｉ）で示される化合物
の非毒性塩とは、薬理学的に許容されるものを意味し、
たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アン
モニウムなどを含む無機塩基との塩、トリエチルアミ
ン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、アル
ギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩
酸、燐酸などの鉱酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、
フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、パラトル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩
が挙げられる。
【０００９】式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ1
の好ましい例としては水素原子、Ｒ2の好ましい例とし
ては水素原子、ピバロイルオキシメチル基、または１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基などのβ
−ラクタム剤のプロドラック化技術で知られている基、
Ｒ3は水素原子、非毒性塩はマレイン酸塩をそれぞれ挙
げることが出来る。
【００１０】また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物
には、７位側鎖のオキシイミノ基に由来する幾何異性体
（Ｅ体およびＺ体）が存在し、そのいずれをも本発明は
包含するが、好ましくはＺ体である。
【００１１】本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、た
とえば、以下の化３、化４に示される製造法Ｉあるいは
化５、化６に示される製造法ＩＩにより製造することが
できる。
【００１２】製造法Ｉ
【００１３】
【化３】
【００１４】
【化４】
【００１５】［化３、化４の反応経路中、Ｒ1、Ｒ3は、
前記と同意義であり、Ｒ4は、フェニルアセチル基、フ
ェノキシアセチル基、トリチル基、フタロイル基、ホル
ミル基、ベンゾイル基などのアミノ基の保護基を示す。
【００１６】Ｒ5は、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、アリル
基、エチニル基、メトキシメチル基、エトキシメチル
基、１−メトキシエチル基、メチルチオメチル基、カル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル基、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エ
チル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、ビス−
（４−メトキシフェニル）メチル基、３，４−ジメトキ
シベンジル基、トリチル基、フェネチル基、フェナシル
基、２，２，２−トリクロルエチル基、トリメチルシリ
ル基、４−ヒドロキシ−３，５−ジ（ｔ−ブチル）ベン
ジル基、フェニル基、トリル基、キシル基などのカルボ
キシル基の保護基を示す。
【００１７】Ｒ6は、モノクロルアセチル基、ホルミル
基、ベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジル
オキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリ
ル基などのアミノ基の保護基または、水素原子を示す。
【００１８】Ｒ7は、ホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、トルオ
イル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基、フェニル
基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基などの水
酸基の保護基または、低級アルキル基を示す。
【００１９】Ｒ8は、前記で示した生体内で加水分解可
能な基を示す。またＷ、ＡおよびＢはそれぞれハロゲン
原子（たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メ
タンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基、ジフェニルホスホリルオキシ基、パラトル
エンスルホニルオキシ基などの脱離基である。］以下、
各工程について説明する。
【００２０】工程ａ：既知の式（ＩＩ）の化合物を反応
に関与しない有機溶媒に溶解し、塩基の存在下、水硫化
ナトリウム１．０〜１．２モル当量とともに攪拌し３−
メルカプト体を得る。反応温度は−５０〜１００℃、好
ましくは−４０〜５℃である。反応時間は１０分間〜４
時間、好ましくは１０分間〜１時間である。
【００２１】次いで、上記操作で得られる３−メルカプ
ト体を単離せずに同一系内に塩基の存在下、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物１．０〜２．０モル当量を加え、反応温度
−５０〜１００℃、好ましくは−２５〜５０℃で攪拌し
て、式（ＩＶ）の３−チオ置換体を得る。
【００２２】反応時間は、使用される塩基の種類、式
（ＩＩＩ）の化合物の種類および反応温度により異なる
が、１０分間〜５時間であり、通常は１０分間〜２時間
である。
【００２３】上記において好適な有機溶媒としてはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメ
タンなどが挙げられ、これらは単独または混合して用い
ることができる。
【００２４】また、好ましい塩基としてはジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなどの有
機塩基が挙げられ、その最適使用量は式（ＩＩ）の化合
物に対し１．０〜２．０モル当量である。
また、前記操作で得られる３−メルカ
プト体は単離した後に次の反応に用いることもできる。
すなわち、前記と同様な塩基および有機溶媒の存在下、
３−メルカプト体と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて
式（ＩＶ）の３−チオ置換体を得ることができる。反応
条件などは同様である。
【００２５】工程ｂ：次に、上記工程ａで得られた式
（ＩＶ）の化合物の７位アミノ基の保護基を、β−ラク
タム化学の分野で繁用されている方法で除去して式
（Ｖ）の化合物を得る。
【００２６】たとえば、式（ＩＶ）の化合物の保護基Ｒ
4がフェノキシアセチル基、フェニルアセチル基または
ベンゾイル基の場合は、式（ＩＶ）の化合物をジクロル
メタンまたは、ベンゼンに溶解し、五塩化リン１．５〜
２．０モル当量とピリジン２．０〜３．０モル当量を加
え、−４０〜３０℃で、３０分間〜３時間攪拌する。次
いで、−５０〜２０℃で大過剰のメタノールまたは、イ
ソブチルアルコールを加え、３０分間〜２時間攪拌し、
更に大過剰の水を加え、−５０〜２０℃で３０分間〜１
時間攪拌して式（Ｖ）の化合物を得る。
【００２７】また、式（ＩＶ）の化合物の保護基Ｒ4が
トリチル基の場合は、式（ＩＶ）の化合物を反応に関与
しない溶媒（たとえば酢酸エチル）に溶解し、氷冷下、
パラトルエンスルホン酸・１水和物を１．０〜１．５モ
ル当量加え、１〜５時間攪拌することにより式（Ｖ）の
化合物のパラトルエンスルホン酸塩を得ることができ
る。
【００２８】このパラトルエンスルホン酸塩は必要に応
じ塩基で処理し、遊離の式（Ｖ）の化合物とすることも
できる。
【００２９】工程ｃ：式（Ｖ）の化合物から式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を得るには、式（Ｖ）の化合物に縮合剤の
存在下、式（ＶＩ）の２−アミノチアゾール酢酸誘導体
を反応させるか、または式（Ｖ）の化合物に式（ＶＩ）
の化合物の反応性誘導体を反応させる。
【００３０】ここで縮合剤とはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダ
ゾール、ジフェニルリン酸アジド、ビルスマイヤー試薬
などである。
【００３１】また、式（ＶＩ）の化合物の反応性誘導体
とは酸ハロゲン化物（たとえば式（ＶＩ）の酸クロリ
ド、酸ブロミド）、酸無水物（たとえば式（ＶＩ）の化
合物の対称酸無水物またはクロル炭酸エチル、ジフェニ
ルリン酸、メタンスルホン酸などとの混合酸無水物）、
活性化エステル（たとえばパラニトロフェノール、チオ
フェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−オキ
シベンゾトリアゾール等とのエステル）などである。
【００３２】式（ＶＩ）の化合物の反応性誘導体として
酸クロリドを用いる場合は、まず式（ＶＩ）の化合物を
反応に関与しない溶媒に溶解し、−３０〜−１０℃にて
塩基の存在下、五塩化リンを１．０〜１．１モル当量加
えて、１０〜３０分間攪拌して式（ＶＩ）の化合物の酸
クロリドを調製する。
【００３３】これに式（Ｖ）の化合物０．７〜１．０モ
ル当量を上記と同じ反応に関与しない溶媒に溶解した溶
液を、−３０〜０℃の範囲内で加え、１０〜３０分間攪
拌して式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００３４】本工程における好ましい溶媒はジクロルメ
タン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、などである。また、好適な塩基はピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチ
ルアミンなどであり、その使用量は式（Ｖ）の化合物に
対し４．０〜５．５モル当量である。
【００３５】式（ＶＩ）の化合物の反応性誘導体として
式（ＶＩ）の化合物のオキシ塩化リンとの混合酸無水物
を例にして説明すると、まず式（Ｖ）の化合物と１．０
〜１．３モル当量の式（ＶＩ）の化合物を上記と同じ反
応に関与しない溶媒に溶解する。これに−２０〜−５℃
で２．０〜４．０モル当量の塩基と１．０〜３．０モル
当量のオキシ塩化リンを加え、−２０〜０℃の範囲内
で、１０〜３０分間攪拌して式（ＶＩＩ）の化合物を得
る。
【００３６】本工程における好ましい溶媒はエチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジクロルメタン、クロロホルムなどである。ま
た、好適な塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどである。
【００３７】式（ＶＩ）の化合物の反応性誘導体として
式（ＶＩ）の化合物のメタンスルホン酸との混合酸無水
物を例にして説明すると、まず式（ＶＩ）の化合物を反
応に関与しない溶媒に溶解し、−７０〜−３０℃で塩基
の存在下、メタンスルホン酸クロリドを１．０〜１．１
モル当量加えて、２０〜４０分間攪拌して式（ＶＩ）の
化合物の混合酸無水物を調製する。
【００３８】これに塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物
０．５〜０．７モル当量を−７０〜−３０℃の範囲内で
加え、２０〜４０分間攪拌して式（ＶＩＩ）の化合物を
得る。
【００３９】本工程における好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジクロルメタン、クロロホルムなどである。ま
た、好適な塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、ピリジンなどであり、その使用量
は式（Ｖ）の化合物に対し１．０〜２．２モル当量であ
る。
【００４０】更に、式（ＶＩ）の反応性誘導体として式
（ＶＩ）の化合物の１−オキシベンゾトリアゾールとの
活性エステル体を例にして説明すると、まず式（Ｖ）の
化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、０〜４０℃で
式（ＶＩ）の活性エステル体を１．０〜１．１モル当量
加えて、５〜２０時間攪拌し、式（ＶＩＩ）の化合物を
得る。
【００４１】本工程における好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジクロルメタン、クロロホルムなどである。
【００４２】工程ｄ：次ぎに上記工程ｃで得られた式
（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る
には、式（ＶＩＩ）の化合物の保護基をβ−ラクタム化
学の分野で繁用されている加水分解、還元などの方法に
より脱離する。
【００４３】（１）加水分解 加水分解は通常、酸の存在下で行うことが好ましく、そ
のような酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホ
ン酸などの有機酸が挙げられる。
【００４４】更に上記の酸の代わりに三フッ化ホウ素、
三フッ化ホウ素・エーテラート、塩化アルミニウム、五
塩化アンチモン、塩化第二鉄、塩化スズ、四塩化チタ
ン、塩化亜鉛などのルイス酸および酸性イオン交換樹脂
などを用いてもよい。
【００４５】また、上記の有機酸またはルイス酸を使用
する場合には、たとえばアニソールなどの陽イオン捕捉
剤の存在下に行うことが望ましい。加水分解における好
ましい溶媒は、たとえば水、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジオキサン、ジクロルメタン、ニトロメタンなどであ
る。
【００４６】また、前記の酸が液体の場合は、それ自体
を溶媒としても使用することができる。
【００４７】（２）還元 還元は、化学還元または接触還元法により行なわれる。
化学還元で使用される還元剤としては、たとえば亜鉛、
鉄などの金属とギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、
臭化水素酸などの有機酸もしくは無機酸との組合わせが
挙げられる。接触還元で使用される触媒としては、白金
黒、酸化白金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネー
ニッケルなどが挙げられる。
【００４８】還元は、通常、水、メタノール、エタノー
ル、酢酸、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジオキサンなど反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行なわれる。
【００４９】上記の加水分解および還元の反応温度は特
に限定されないが、通常、冷却下ないしは加温下で行な
われる。
【００５０】工程ｅ：式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物に塩基の存在下式（ＩＸ）の化合物を反応
させるか、または式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩に式（Ｉ
Ｘ）の化合物を反応させることにより得ることができ
る。
【００５１】本反応における好適な塩基としては、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基または炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基である。
【００５２】式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩とは、銀、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの
金属との塩である。
【００５３】式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩としてナトリ
ウム塩を例として本反応を説明すると、式（ＶＩＩＩ）
の化合物のナトリウム塩を反応に関与しない溶媒に溶解
あるいは懸濁し、１．０〜２．０モル当量の式（ＩＸ）
の化合物を加え、−５０〜５０℃、好ましくは−３０〜
２０℃で、５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時
間攪拌する。本反応における好適な溶媒は、アセトン、
クロロホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジエチルエーテル、メタノール、エタ
ノール、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、水などである。
【００５４】（Ｘ）の化合物は化５および化６で示す製
造法ＩＩによっても得ることができる。
【００５５】製造法ＩＩ
【００５６】
【化５】
【００５７】
【化６】
【００５８】［化５の反応経路中、Ｒ3〜Ｒ8は、前記と
同意義である。］本発明化合物は、慣用的な製剤技術に
従って製造される錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など
の投与剤型とし、経口的に投与することができる。
【００５９】上記の各製剤においては、通常の増量剤、
結合剤、ｐＨ調製剤、溶解剤などの添加剤を用いること
ができる。
【００６０】本発明化合物の治療患者に対する投与量
は、患者の年齢、疾病の種類および状態などにより変動
し得るが、通常、１日あたり１０〜３０００ｍｇを１〜
数回に分けて投与することができる。
【発明の効果】本発明の式（Ｉ）の化合物およびその非
毒性塩はグラム陽性菌および陰性菌を含む各種病原菌に
対し強い抗菌力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性
を示し、且つ、低毒性であり、経口投与用抗菌剤として
有用である。
【００６１】次に、本発明の化合物の抗菌活性、経口吸
収試験および単回投与毒性試験の結果を示す。
【００６２】試験例１ 寒天平板希釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行い
（接種菌量：１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）、下記表１の結
果を得た。
【００６３】
【表１】
【００６４】（註） Ａ：実施例１（ｄ）で得られた化合物 Ｂ：セフィキシム（ナトリウム塩、既知化合物） Ｃ：セフジニル（ナトリウム塩、既知化合物） Ｄ：７β―｛２―（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセタミド｝−３
−アリルチオ−３−セフェム−カルボン酸のナトリウム
塩
【００６５】試験例２ ＩＣＲ系雄性マウス（４週令 １群３匹）への経口投与
による血中濃度の経時変化を調べた。
【００６６】薬剤投与量；２０ｍｇ／ｋｇ（５％アラビ
アゴム懸濁） 定量法；バイオアッセイ法（検定菌：バシラス セレウ
スＳ１１０１）その結果を表２に示す。
【００６７】
【表２】
【００６８】（注） Ｅ；実施例２で得られた化合物 Ｆ；セフジニル（ナトリウム塩）
【００６９】試験例３ ＩＣＲ系雄性マウス（４週令 １群３匹）を用いて単回
投与後の死亡率を調べた。
【００７０】投与経路；腹腔内 投与容量；５０ｍｌ／ｋｇ（生理食塩水） 投与量；４，０００ｍｇ／ｋｇ 観察期間；投与後１４日間 その結果を表３に示す。
【００７１】
【表３】
【００７２】（注） Ｇ；実施例１（ｄ）で得られた化合物 Ｈ；７β―｛２―（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］アセタミド｝−３
−アリルチオ−３−セフェム−カルボン酸のナトリウム
塩
【実施例】次に、実施例にて本発明化合物の製造法を更
に詳細に説明する。
【００７３】実施例１ （ａ）７β−フェニルアセタミド−３−メタンスルホニ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシ
ベンジルエステル３．０ｇ（５．６ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、−１０℃で７０
％水硫化ナトリウム６３０ｍｇ（６．７ｍＭ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液とジイソプロピル
エチルアミン１．１ｇ（８．４ｍＭ）を加えた。
【００７４】同温度で、３０分間攪拌した後、プロパギ
ルブロマイド１．３４ｇ（１２．２ｍＭ）を加えて、更
に氷冷下１時間攪拌した。
【００７５】反応後、０．５％塩酸１００ｍｌを加え、
酢酸エチル２００ｍｌ抽出し、飽和食塩水１００ｍｌ×
２で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００７６】溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ジクロルメ
タン＝１：２）に付し、７β−フェニルアセタミド−３
−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸パラメトキシベンジルエステル１．８ｇを得た。
【００７７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）;3.
28(1H,t,J=2.5Hz),3.49 and 3.57(2H,ABq,J=14Hz),3.73
(1H,dd,J=2.5,17Hz),3.75(3H,S),3.82(1H,dd,J=2.5,17H
z),3.83 and 3.90(2H,ABq,J=17Hz),5.12 and5.21(2H,AB
q,J=12Hz),5.14(1H,d,J=4.5Hz),5.64(1H,dd,J=4.5,8.5H
z),6.92(2H,d,J=8.5Hz), 7.17〜7.39(7H,m),9.13(1H,d,
J=8.5Hz)
【００７８】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3269,3031,295
8,1780,1698,1655,1614,1537,1517,1497,1455,1391,136
0,1288,1247,1228,1173,1119,1090,1032
【００７９】（ｂ）上記（ａ）で得た７β−フェニルア
セタミド−３−（２−プルピニル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエステル １．
６５ｇ（３．２ｍＭ）を無水ジクロルメタン２０ｍｌに
溶解し、氷冷下、ピリジン ０．５１ｇ（６．５ｍＭ）
と五塩化リン１．０２ｇ（４．９ｍＭ）を加え、室温
下、１．５時間攪拌した。
【００８０】次いで、氷冷下、イソブチルアルコール
１．４５ｇ（１９．６ｍＭ）を加え、同温度で、１時間
攪拌した後、更に水５ｍｌを加え、３０分間攪拌した。
【００８１】反応後、反応液の有機層を飽和食塩水５ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００８２】溶媒を濃縮（約５ｍｌ）し、残渣をジイソ
プロピルエーテル８０ｍｌに滴下した後、析出した粉末
を濾取して、７β−アミノ−３−（２−プロピニル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジ
ルエステルの塩酸塩１．０ｇを得た。
【００８３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
3.34(1H,t,J=2.5Hz),3.75(3H,S),3.82 and 3.97(2H,AB
q,J=16.5Hz),3.89(2H,d,J=2.5Hz),5.07(1H,d,J=4.5Hz),
5.17(2H,bS),5.25(1H,d,J=4.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),
7.34(2H,d,J=8.5Hz),9.23(3H,bS)
【００８４】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3436,3271,289
8,2649,1772,1694,1613,1586,1516,1467,1401,1367,129
1,12151176,1134,1116,1030
【００８５】（ｃ）上記（ｂ）で得た７β−アミノ−３
−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸パラメトキシベンジルエステルの塩酸塩９８０ｍｇ
（２．３ｍＭ）と２−（トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］酢酸
のナトリウム塩１．７５ｇ（２．５ｍＭ）をテトラヒド
ロフラン３０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。
【００８６】これにピリジン５４６ｍｇ（６．９ｍＭ）
とオキシ塩化リン７０５ｍｇ（４．６ｍＭ）を加えて−
１５〜−５℃で２０分間攪拌した。
【００８７】反応後、水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１
００ｍｌで抽出し、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００８８】溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：２）に付し、７β−｛２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−トリチルオ
キシイミノ］アセタミド｝−３−（２−プロピニル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジ
ルエステル１．８２ｇを得た。
【００８９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
3.28(1H,t,J=2.5Hz),3.75(3H,S),3.80(2H,d,J=2.5Hz),
3.78 and 3.88(2H,ABq,J=17Hz),5.19,(2H,bs),5.25(1H,
d,J=4.5Hz),5.77(1H,dd,J=4.5,8.5Hz),6.66(1H,S),6.93
(2H,d,J=8.5Hz),7.06〜7.42(32H,m),8.77(1H,bS),9.85
(1H,d,J=8.5Hz)
【００９０】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3286,3057,178
6,1729,1688,1613,1516,1493,1448,1386,1360,1249,121
9,1175,1116,1085,1034
【００９１】（ｄ）上記（ｃ）で得た７β−｛２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミド｝−３−
（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸パラメトキシベンジルエステル １．７７ｇ（１．７
ｍＭ）をトリフルオロ酢酸３．１ｍｌとアニソール０．
６２ｍｌおよびジクロルメタン６．２ｍｌの混合液に氷
冷下加えて１．５時間攪拌した。
【００９２】反応液をジイソプロピルエーテル６４ｍｌ
中に滴下し、析出した結晶を濾取した。次いで、この結
晶をギ酸６．２ｍｌに溶解し室温下１時間攪拌した後、
不溶物を濾取して除き、濾液をジソプロピルエーテル７
７ｍｌ中に滴下した。析出した結晶を濾取して７β−
｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（Ｚ）−ヒドロキシイミノ〕アセタミド｝−３−（２
−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸の
ギ酸塩６５０ｍｇを得た。
【００９３】このギ酸塩を水１０ｍｌに懸濁し、炭酸水
素ナトリウム３５６ｍｇ（４．２ｍＭ）を加えて溶解し
た後、トヨパール（ＨＷ−４０Ｆ）カラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；水）に付し、７β−｛２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノ〕アセタミド｝−３−（２−プロピニル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩５００
ｍｇを得た。
【００９４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
3.13(1H,t,J=2.5Hz),3.47(1H,dd,J=2.5,16Hz),3.36(1H,
dd,J=2.5,16Hz),3.56and 3.67(2H,ABq,J=17Hz),4.98(1
H,d,J=4.5Hz),5.59(1H,dd,J=4.5,8Hz),6.65(1H,S),7.12
(2H、bS),9.41(1H,d,J=8Hz),11.30(1H,S)
【００９５】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3283,1762,166
2,1608,1533,1395,1353,1183,1046
【００９６】実施例２ 上記実施例１（ｄ）で得たナトリウム塩４２０ｍｇ
（０．９ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌ
に溶解し、氷冷下ピバロイルオキシメチルアイオダイド
２８７ｍｇ（１．２ｍＭ）を加えて１時間攪拌した。
【００９７】反応後、水３０ｍｌを加えて酢酸エチル５
０ｍｌで抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００９８】溶媒を留去し、残渣をセファデックスＬＨ
−２０カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセト
ン）に付し、７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（Ｚ）−ヒドロキシイミノ〕アセタミ
ド｝−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル２５５ｍ
ｇを得た。
【００９９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.16(9H,S),3.30(1H,t,J=2.5Hz),3.80(1H,dd,J=2.5,17H
z),3.83 and 3.91(2H,ABq,J=17Hz),3.87(1H,dd,J=2.5,1
7Hz),5.22(1H,d,J=4.5Hz),5.75(1H,dd,4.5,8Hz),5.78 a
nd 5.90(2H,ABq,J=6Hz),6.69(1H,S),7.14(2H,bS),9.48
(1H,d,J=8Hz),11.31(1H,S)
【０１００】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3435,2975,178
1,1754,1674,1616,1531,1481,1460,1371,1283,1217,115
8,11311110,1029
【０１０１】実施例３ 上記実施例２で得たピバロイルオキシメチルエステル体
２８０ｍｇ（０．５１ｍＭ）をアセトン１ｍｌに溶解
し、パラトルエンスルホン酸１水和物１１０ｍｇ（０．
５８ｍＭ）を加えて、室温下１０分間攪拌した。反応
後、反応液をジイソプロピルエーテル１０ｍｌに滴下し
た。析出した結晶を濾取し、７−β｛２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノ］アセタミド｝−３−（２−プロピニル）チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステルの１分子パラトルエンスルホン酸塩２３０ｍｇを
得た。
【０１０２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.16(9H,S),2.29(3H,S),3.31(1H,t,J=2.5Hz),3.83(1H,d
d,J=2.5,7Hz),3.87(1H,dd,J=2.5,7Hz),3.88(2H,bS),5.2
5(1H,d,J=4.5Hz),5.75(1H,dd,J=4.5,8Hz),5.78and 5.90
(2H,ABq,J=6Hz),6.87(1H,S),7.12(2H,d,J=8Hz),7.47(2
H,d,J=8Hz),8.51(3H,bS),9.70(1H,d,J=8Hz),12.10(1H,
S)
【０１０３】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3412,2975,178
5,1756,1641,1530,1481,1459,1372,1280,1214,1161,112
5,1110,1034,1010
【０１０４】実施例４ 上記実施例２で得たピバロイルオキシメチルエステル体
２８０ｍｇ（０．５１ｍＭ）をアセトニトリル０．７ｍ
ｌに溶解し、マレイン酸６２ｍｇ（０．５３ｍＭ）のア
セトニトリル２．３ｍｌ溶液を加え、室温下、２分間放
置後、更にジイソプロピルエーテル３ｍｌを加えて１時
間放置した。
【０１０５】析出した結晶を濾取し、７−β｛２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−ヒド
ロキシイミノ］アセタミド｝−３−（２−プロピニル）
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステルの１分子マレイン酸塩２５０ｍｇを得
た。 ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；1.16(9H,
S),3.30(1H,t,J=2.5Hz),3.75〜3.95(4H,m),5.22(1H,d,J
=4.5Hz),5.75(1H,dd,J=4.5,8Hz),5.78 and 5.90(2H,AB
q,J=6Hz),6.25(2H,S),6.71(1H,S),7.28(2H,bS),9.50(1
H,d,J=8Hz),11.40(1H,S)
【０１０６】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3284,2976,178
4,1756,1662,1627,1531,1365,1110
【０１０７】実施例５ 上記実施例１（ｄ）で得たナトリウム塩５００ｍｇ
（１．１ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ
に溶解し、氷冷下、１−ヨードエチルイソプロピルカー
ボネート３９２ｍｇ（１．５ｍＭ）を加えて４５分間攪
拌した。
【０１０８】反応後、水３０ｍｌを加えて酢酸エチル５
０ｍｌで抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；アセトン）に付し、７β−｛２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノ〕アセタミド｝−３−（２−プロピニル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸１−（イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル２３０ｍｇを得
た。
【０１０９】このエステル体にアセトン１．５ｍｌを加
え、室温下１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、
ジアステレオマー異性体の一方の単一異性体を９７ｍｇ
得た。
【０１１０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.23(3H,d,J=6Hz),1.25(3H,d,J=6Hz),1.48(3H,d,J=6H
z),3.31(1H,bS),3.82(1H,d,J=17Hz),3.85(2H,bS),3.92
(1H,d,J=17Hz),4.78(1H,m),5.20(1H,d,J=5Hz),5.73(1H,
d,J=5,9Hz),6.69(1H,S),6.80(1H,q,J=6Hz),7.13(2H,b
S),9.47(1H,d,J=9Hz),11.30(1H,S)
【０１１１】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3293,2986,178
5,1760,1697,1621,1531,1448,1378,1354,1294,1267,122
6,1163,1122,1101,1074,1043
【０１１２】実施例６ 上記実施例５で析出した結晶を濾取した際の濾液を濃縮
して、実施例５の一方のジアステレオマー異性体（ＮＭ
Ｒスペクトルより実施例５の異性体を約２５％含む）１
３３ｍｇを得た。
【０１１３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.24(6H,d,J=6Hz),1.48(3H,d,J=5.5Hz),3.31(1H,bS),3.
85 and 3.93(2H,ABq,J=17Hz),3.86(2H,bS),4.80(1H,m),
5.22(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,dd,J=5,8.5Hz),6.68(1H,S),
6.76(1H,Q,J=5.5Hz),7.13(2H,bS),9.48(1H,d,J=8.5Hz),
11.32(1H,S)
【０１１４】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3290,2983,176
2,1672,1616,1531,1377,1271,1218,1167,1101,1074,104
4
【０１１５】実施例７ 実施例５で得たジアステレオマー異性体２１６ｍｇ
（０．３８ｍＭ）をアセトン１０ｍｌに溶解し、マレイ
ン酸４８ｍｇ（０．４２ｍＭ）のメタノール溶液を加え
て、室温下約３ｍｌまで濃縮した。
【０１１６】次いでこの濃縮溶液にジイソプロピルエー
テル５ｍｌを加えて１時間放置した。 析出した結晶を
濾取し、７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（Ｚ）−ヒドロキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）
エチルエステルの１／２マレイン酸塩２０３ｍｇを得
た。
【０１１７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.23(3H,d,J=6Hz),1.25(3H,d,J=6Hz),1.48(3H,d,J=5.5H
z),3.31(1H,t,J=2.5Hz),3.83 and 3.91(2H,ABq,J=17H
z),3.85(2H,d,J=2.5Hz),5.20(1H,d,J=4.5Hz),5.73(1H,d
d,J=4.5,8Hz),6.24(1H,S),6.70(1H,S),6.81(1H,q,J=5.5
Hz),7.23(3H,bS),9.49(1H,d,J=8Hz),11.37(1H,S)
【０１１８】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3293,2985,178
5,1761,1696,1622,1530,1378,1355,1294,1268,1226,116
4,1102,1075,1043
【０１１９】実施例８ （ａ） 実施例１の（ｂ）で得た７β−アミノ−３−
（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸パラメトキシベンジルエステルの塩酸塩７００ｍｇ
（１．６ｍＭ）と２−（トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（Ｚ）−メトキシイミノ］酢酸のナト
リウム塩８３９ｍｇ（１．８ｍＭ）をテトラヒドロフラ
ン２０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。
【０１２０】これにピリジン３９０ｍｇ（４．９ｍＭ）
とオキシ塩化リン５０３ｍｇ（３．３ｍＭ）を加えて−
１５〜−５℃で２０分間攪拌した。反応後、水５０ｍｌ
を加え、酢酸エチル １００ｍｌで抽出し、飽和食塩水
５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
【０１２１】溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：１）に付し、７β−｛２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−メトキシイ
ミノ］アセタミド｝−３−（２−プロピニル）チオ−３
−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエス
テル１．１ｇを得た。
【０１２２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
3.27(1H,t,J=2.5Hz),3.65〜3.92(4H,m),3.74(3H,S),3.8
1(3H,S),5.13 and 5.19(2H,ABq,J=12Hz),5.16(1H,d,J=
4.5Hz),5.64(1H,dd,J=4.5,8Hz),6.74(1H,S),6.92(2H,d,
J=8.5Hz),7.17〜7.42(17H,m),8.81(1H,bS),9.55(1H,d,J
=8Hz)
【０１２３】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3328,2937,178
1,1730,1683,1613,1516,1448,1386,1362,1285,1248,122
0,1174,1117,1037,1003
【０１２４】（ｂ）上記（ａ）で得た７β−｛２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
［（Ｚ）−メトキシイミノ］アセタミド｝−３−（２−
プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸パラ
メトキシベンジルエステル１．０ｇ（１．２ｍＭ）をト
リフルオロ酢酸３．０ｍｌとアニソール０．６ｍｌおよ
びジクロルメタン３．０ｍｌの混合液に氷冷下加えて１
時間、更に室温下２０分間攪拌した。
【０１２５】反応後、反応液をジイソプロピルエーテル
５０ｍｌ中に滴下し、析出した結晶を濾取して７β−
｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕アセタミド｝−３−プロパ
ギルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオ
ロ酢酸塩５８０ｍｇを得た。
【０１２６】このトリフルオロ酢酸塩を水５ｍｌに懸濁
し、炭酸水素ナトリウム２５７ｍｇ（３．１ｍＭ）を加
えて溶解した後、トヨパール（ＨＷ−４０Ｆ）カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；水）に付し、７β−｛２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（Ｚ）
−メトキシイミノ〕アセタミド｝−３−（２−プロピニ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム
塩４５４ｍｇを得た。
【０１２７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
3.12(1H,t,J=2.5Hz),3.47(1H,dd,J=2.5,16Hz),3.54 and
3.68(2H,ABq,J=17Hz),3.63(1H,dd,J=2.5,16Hz),3.83(3
H,S),4.98(1H,d,J=5Hz),5.57(1H,dd,J=5,8.5Hz),6.73(1
H,S),7.12(2H,bS),9.54(1H,d,J=8.5Hz),
【０１２８】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3401,3274,176
2,1657,1607,1535,1391,1353,1181,1128,1040
【０１２９】実施例９ 上記実施例８（ｂ）で得たナトリウム塩４００ｍｇ
（０．８ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．０
ｍｌに溶解し、氷冷下、ピバロイルオキシメチルアイオ
ダイド２６５ｍｇ（１．１ｍＭ）を加えて１時間攪拌し
た。
【０１３０】反応後、水３０ｍｌを加えて酢酸エチル５
０ｍｌで抽出し、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０１３１】溶媒を留去し、残渣をセファデックスＬＨ
−２０カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセト
ン）に付し、７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕アセタミ
ド｝−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル２７２ｍ
ｇを得た。
【０１３２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.16(9H,S),3.30(1H,t,J=2.5Hz),3.80(1H,dd,J=2.5,17H
z),3.84(3H,S),3.85and 3.92(2H,ABq,J=17Hz),3.87(1H,
dd,J=2.5,17Hz),5.22(1H,d,J=4.5Hz),5.75(1H,dd,J=4.
5,8.5Hz),5.78 and 5.90(2H,ABq,J=6Hz),6.78(1H,S),7.
21(2H,S),9.61(1H,d,J=8.5Hz)
【０１３３】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3285,2975,178
0,1755,1672,1618,1536,1481,1461,1372,1283,1218,115
8,1130,1110,1034
【０１３４】実施例１（ａ）〜（ｄ）及び実施例２に開
示した操作および反応条件に準拠して、下記の実施例１
０（ａ）〜（ｄ）及び実施例１１の化合物を得た。
【０１３５】実施例１０（ａ） ７β−フェニルアセタミド−３−（２−ブチニル）チオ
−３−セフェム−４−カルボン酸パラメトキシベンジル
エステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）;1.78(3H,t,J=2.
5Hz),3.50 and 3.57(2H,ABq,J=14Hz),3.66〜3.77(2H,
m),3.75(3H,S),3.85(2H,bS),5.12 and 5.20(2H,ABq,J=1
2Hz),5.13(1H,d,J=4.5Hz),5.62(1H,dd,J=4.5,8.5Hz),6.
92(2H,d,J=8.5Hz),7.17〜7.38(7H,m),9.11(1H,d,J=8.5H
z)
【０１３６】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3263,3046,296
2,1780,1702,1659,1615,1539,1518,1455,1395,1360,128
8,1250,1231,1174,1119,1033
【０１３７】実施例１０（ｂ） ７β−アミノ−３−（２−ブチニル）チオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸パラメトキシベンジルエステルの塩
酸塩 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；1.80(3H,t,J=
2.5Hz),3.75(3H,S),3.76〜3.87(2H,m),3.82 and 3.94(2
H,ABq,J=16.5Hz),5.07(1H,d,J=4.5Hz),5.16(2H,S),5.24
(1H,d,J=4.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,d,J=8.5H
z),9.15(3H,bS)
【０１３８】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3436,2915,223
1,1780,1699,1613,1515,1464,1396,1294,1249,1213,117
6,11241032
【０１３９】実施例１０（ｃ） ７β−｛２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミ
ド｝−３−（２−ブチニル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸パラメトキシベンジルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ） 1.77(3H,t,J=2.5Hz),3.68〜3.79(2H,m),3.81(2H,bS),5.
18(2H,bS),5.24(1H,d, J=4.5Hz),5.75(1H,dd,J=4.5,8H
z),6.67(1H,S),6.93(2H,d,J=8.5Hz),7.06〜7.73 (32H,
m),8.76(1H,bS)9.84(1H,d,J=8Hz)
【０１４０】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3382,3057,295
7,1786,1731,1688,1613,1516,1493,1448,1360,1249,121
8,1175,1116,1085,1034
【０１４１】実施例１０（ｄ） ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（Ｚ）−ヒドロキシイミノ〕アセタミド｝−３−
（２−ブチニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸
のナトリウム塩 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；1.78(3H,t,J=
2.5Hz),3.43(1H,dq,J=16,2.5Hz),3.51 and 3.66(2H,AB
q,J=17Hz),3.56(1H,dq,J=16,2.5Hz),4.99(1H,d,J=4.5H
z),5.59(1H,dd,J=4.5,8Hz),6.65(1H,S),7.12(2H、bS),9.
39(1H,d,J=8Hz),11.40(1H,S)
【０１４２】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3412,1762,166
2,1607,1533,1393,1353,1183,1129,1046
【０１４３】実施例１１ ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（Ｚ）−ヒドロキシイミノ〕アセタミド｝−３−
（２−ブチニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸
ピバロイルオキメチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；1.16(9H,S),1.
80(3H,t,J=2.5Hz),3.74(1H,dq,J=2.5,16Hz),3.83(1H,d
q,J=2.5,16Hz),3.84 and 3.88(2H,ABq,J=17Hz),5.21(1
H,d,J=4.5Hz),5.74(1H,dd,J=4.5,8Hz),5.77 and 5.90(2
H,ABq,J=6Hz),7.12(2H,bS),9.46(1H,d,J=8Hz)
【０１４４】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3436,2975,178
0,1757,1674,1615,1531,1481,1456,1372,1282,1217,115
8,1110,1029 実施例１２ （ａ） 実施例１（ａ）で得た７β−フェニルアセタミ
ド−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸パラメトキシベンジルエステル２０ｇをジク
ロルメタン６０ｍｌに溶解し、氷冷下アニソール６ｍｌ
とトリフルオロ酢酸３０ｍｌを加えて１．５時間攪拌し
た。
【０１４５】反応液をジイソプロピルエーテル１ｌ中に
滴下し、析出した結晶を濾取して７β−フェニルアセタ
ミド−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸１４．５ｇを得た。
【０１４６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
3.28(1H,t,J=2.5Hz),3.50 and 3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.
71(1H,dd,J=2.5,17Hz),3.79(1H,dd,J=2.5,17Hz),3.84(2
H,bS),5.11(1H,d,J=4.5Hz),5.61(1H,dd,J=4.5,8.5Hz),
7.17〜7.38(5H,m),9.11(1H,d,J=8.5Hz),13.42(1H,bS)
【０１４７】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3273,3047,178
5,1702,1670,1538,1452,1405,1346,1274,1238,1173,110
6
【０１４８】（ｂ）上記（ａ）で得た７β−フェニルア
セタミド−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸２．０ｇ（５．２ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、室温下、炭酸ナ
トリウム３８６ｍｇ（３．６ｍＭ）を加えて２０分間攪
拌した。
【０１４９】次いで氷冷下ピバロイルオキシメチルアイ
オダイド１．６３ｇ（６．８ｍＭ）加えて３０分間攪拌
した。
【０１５０】反応後、０．１Ｎ塩酸４０ｍｌを加えて酢
酸エチル１００ｍｌで抽出し、飽和食塩水５０ｍｌ×２
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０１５１】溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝２：１）に付し、７β−フェニルアセタミド−３−
（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル２．４ｇを得た。
【０１５２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.16(1H,S),3.30(1H,t,J=2.5Hz),3.49 and 3.58(2H,AB
q,J=14Hz),3.79(1H,dd,J=2.5,16Hz),3.87(1H,dd,J=2.5,
16Hz),3.86 and 3.94(2H,ABq,J=17Hz),5.23(1H,d,J=4.5
Hz),5.64(1H,dd,J=4.5,8Hz),5.79 and 5.89(2H,ABq,J=6
Hz),7.21〜7.33(5H,m),9.12(1H,d,J=8Hz)
【０１５３】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3288,2976,178
6,1758,1707,1515,1482,1455,1375,1288,1236,1157,111
0,1029
【０１５４】（ｃ）上記（ｂ）で得た７β−フェニルア
セタミド−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル２．
０ｇ（４．０ｍＭ）を無水ジクロルメタン２０ｍｌに溶
解し、氷冷下、ピリジン０．６３ｇ（８．０ｍＭ）と五
塩化リン１．２４ｇ（６．０ｍＭ）を加え、室温下、１
時間攪拌した。
【０１５５】次いで、氷冷下、イソブチルアルコール
１．７７ｇ（２４ｍＭ）を加え、１時間攪拌した後、更
に水６．５ｍｌを加え、３０分間攪拌した。反応後、析
出した結晶を濾取し、７β−アミノ−３−（２−プロピ
ニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステルの塩酸塩１．４２ｇを得た。
【０１５６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.15(9H,S),3.36(1H,t,J=2.5Hz),3.85 and 4.01(2H,AB
q,J=16.5Hz),3.94(2H,d,J=2.5Hz),5.09(1H,d,J=4.5Hz),
5.26(1H,d,J=4.5Hz),5.76 and 5.91(2H,ABq,J=6Hz),9.1
9(2H,bS)
【０１５７】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3436,3267,297
6,2897,2648,2586,1771,1742,1718,1588,1541,1471,144
7,1400,1278,1210,1161,1126,1110,1034,1011
【０１５８】（ｄ） 上記で得た塩酸塩１．０ｇ（２．
６ｍＭ）に１％重曹水３０ｍｌを加えて酢酸エチル３０
ｍｌで抽出した。
【０１５９】有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、７β−ア
ミノ−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル９０５ｍ
ｇを得た。
【０１６０】このエステル体をテトラヒドロフラン１５
ｍｌに溶解し、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］酢酸の１
−オキシベンゾトリアゾールエステル１．４ｇ（２．６
ｍＭ）を室温下、加えて１５時間攪拌した。
【０１６１】反応液に水３０ｍｌを加えて酢酸エチル４
０ｍｌで抽出し、１５重曹水１５ｍｌ、飽和食塩水３０
ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０１６２】溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：１）に付し、７β−{ ２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−[ （Ｚ）−トリチルオキシイミ
ノ] アセタミド} −３−（２−プロピニル）チオ−３−
セフェム−４−カルボン酸ピオバロイルオキシメチルエ
ステル１．７ｇを得た。
【０１６３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.17(9H,S),3.30(1H,t,J=2.5Hz),3.83 3.93(2H,ABq,J=1
7Hz),3.86(2H,d,J=2.5Hz),5.30(1H,d,J=4.5Hz),5.80 an
d 5.92(2H,ABq,J=6Hz),5.86(1H,dd,J=4.5,8.5Hz),6.67
(1H,S),7.17〜7.37(17H,m),9.86(1H,d,J=8.5Hz)
【０１６４】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3442,3283,308
9,2976,1790,1753,1683,1619,1538,1492,1448,1371,127
9,1217,1158,1108,1030
【０１６５】（ｅ） 上記（ｄ）で得たピオバロイルオ
キシメチルエステル体１．０ｇ（１．３ｍＭ）を９０％
ギ酸３ｍｌに溶解し、室温下、１時間攪拌した。
【０１６６】析出した結晶を濾取して除き、濾液に水５
０ｍｌを加えて酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、水５０
ｍｌ×８で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
【０１６７】溶媒を留去し、残渣をトヨパールカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロルメタン：アセト
ン＝１：１）に付し、７β−｛２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（Ｚ）−ヒドロキシイミノ〕
アセタミド｝−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
０．５ｇを得た。
【０１６８】このものは、前記実施例２（製造法Ｉ）で
得た、ピバロイルオキシメチルエステル体とＮＭＲ及び
ＩＲスペクトルが一致した。
【０１６９】実施例１３ （ａ） 実施例１（ａ）で得た７β−フェニルアセタミ
ド−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸２．０ｇ（５．２ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２０ｍｌに溶解し、室温下、炭酸ナトリウ
ム３８６ｍｇ（３．６ｍＭ）を加えて２０分間攪拌し
た。
【０１７０】次いで、−８℃に冷却し１−ヨードエチル
イソプロピルカーボネート１．７ｇ（６．７ｍＭ）を加
えて１時間攪拌した。
【０１７１】反応後、水７０ｍｌを加えて酢酸エチル１
００ｍｌで抽出し、飽和食塩水７０ｍｌで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
にメタノール１１ｍｌを加えて１時間放置した。
【０１７２】析出した結晶を濾取し、得られた結晶をメ
タノール１０ｍｌで再結晶して、ジアステレオマー異性
体の単一異性体である７β−フェニルアセタミド−３−
（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル
エステル８１１ｍｇを得た。
【０１７３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；
1.29(3H,d,J=6Hz),1.30(3H,d,J=6Hz),1.55(3H,d,J=5.5H
z),2.33(1H,t,J=2.5Hz),3.42(1H,dd,J=2.5,18Hz),3.58
(1H,dd,J=2.5,18Hz),3.64(2H,S),3.66 and 3.72(2H,AB
q,J=17Hz),4.91(1H,m),4.97(1H,d,J=5Hz),5.73(1H,dd,J
=5,9Hz),6.21(1H,d,J=9Hz),6.96(1H,q,J=5.5Hz),7.20〜
7.42(5H,m),
【０１７４】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3339,3291,298
8,1781,1757,1694,1529,1454,1379,1290,1269,1222,116
4,1100,1075,1044,1001
【０１７５】実施例１２（ｃ）〜（ｅ）に開示した操作
および反応条件に準拠して、下記の実施例１３（ｂ）〜
（ｄ）の化合物を得た。
【０１７６】実施例１３（ｂ） ７β−アミノ−３−（２−プロピニル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１−（イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；1.22(3H,d,J=6
Hz),1.24(3H,d,J=6Hz),1.47(3H,d,J=5.5Hz),3.37(1H,t,
J=2.5Hz),3.82 and 4.01(2H,ABq,J=16Hz),3.92(2H,d,J=
2.5Hz),4.81(1H,m),5.05(1H,d,J=5Hz),5.24(1H,d,J=5H
z),6.75(1H,q,J=5.5Hz),9.08(2H,bS)
【０１７７】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3436,3284,298
7,2893,1776,1755,1724,1589,1543,1470,1397,1295,127
0,1209,1191,1162,1136,1114,1082,1037
【０１７８】実施例１３（ｃ） ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］アセタミド｝−３
−（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）；1.21(3H,d,J=6
Hz),1.23(3H,d,J=6Hz),1.50(3H,d,J=5.5Hz),3.32t,J=2.
5Hz),3.83and 3.94(2H,ABq,J=17Hz),3.88(2H,d,J=2.5H
z),4.79(1H,m),5.29(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,dd,J=5,8.5H
z),6.69(1H,S),6.82(1H,q,J=5.5Hz),7.20〜7.42(17H,
m),9.85(1H,d,J=8.5Hz)
【０１７９】ＩＲKBrνmax（ｃｍ-1）；3442,3285,308
9,2984,2936,1790,1762,1683,1619,1538,1493,1448,137
6,1268,1218,1161,1102,1074,1043
【０１８０】実施例１３（ｄ） ７β−｛２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（Ｚ）−ヒドロキシイミノ〕アセタミド｝−３−
（２−プロピニル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル
エステル このものは、実施例５で得たエステル体とＮＭＲ及びＩ
Ｒスペクトルが一致した。
フロントページの続き (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 （化１中、Ｒ1とＲ3は水素原子または低級アルキル基を
    示し、Ｒ2は水素原子、または生体内で加水分解可能な
    基を示す。）で表されるセファロスポリン誘導体及びそ
    の非毒性塩。
JP5145957A 1992-07-22 1993-06-17 セファロスポリン誘導体 Pending JPH0687867A (ja)

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JP19507492 1992-07-22
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8798284B2 (en) 2007-04-02 2014-08-05 Baxter International Inc. User selectable masking sounds for medical instruments

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