JPH06509335A - アシルメルカプトアルカノイルジペプチド類、その製造方法及びその治療学的使用 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 アシルメルカプトアルカノイルジペプチド類、その製造方法及びその治療学的使 用 発明の分野 本発明は、非常に効力のある抗高血圧剤として有用な且つ中性エンドペプチダー ゼ及びペプチジルジペプチダーゼＡの同時的阻害により機能する化合物に関する 。本発明は、これらの化合物の製造、製薬学的組成物及びその治療学的使用方法 にも関する。

最近の発展 ヨーロッパ特許第０．０３８．５７８号は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ） （ＥＣ３，４−２４，１１）の阻害剤である生成物を記載している。ＮＥＰは、 “エンケファリナーゼとも呼ばれている。何故ならば、この酵素はモルヒネ受容 体の内因性オピエートペプチドであるエンケファリンを分解するからである。こ れらの阻害剤は、結果として鎮痛剤として有用である。この文献は、ＮＥＰがペ プチジルジペプチダーゼＡ　（ＡＣＥ）（ＥＣ３，４−１５，１）の阻害剤によ り示される抗高血圧活性を有することを開示していない。

Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ、２８８，２８６−２８８　（１９８０）において、ロケ ス（Ｒｏｑｕｅｓ）等は、（Ｒ，Ｓ）−（２−メルカプトメチル−３−フェニル プロピオニル）グリツジ（チオールファン）（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）は、ナノモ ル濃度で阻害力を有しておりそしてエンケファリンの作用を増強するという点で 鎮痛剤として挙動することを示した。

この文献は、チオールファンが、例えばＡＣＥの阻害剤により示される抗高血圧 活性を有することを開示していない。

鎮痛性を有するエンケファリナーゼの他の阻害剤は、例えば、フランス特許８３ ２００２４　（２，５５６，７２１）及びヨーロッパ特許ＥＰＯ，１３６，８８ ３の主題である。これらの文献は、ＮＥＰ阻害剤は、例えばＡＣＥの阻害剤によ り示される抗高血圧活性を有することを開示米国特許第７．８７９，３０９号は 、式Ｈ８ＧＨｚ　ＣＨ（ＲＪ−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ１）　ＣＯＯＲ３及びＨ８（Ｃ Ｈｚ）−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ１）−Ｃｏ−Ａ−ＣＯＯＲ３の化合 物は、ナトリウム排泄増加及び利尿を増大させ、それにより血圧を減少させるの に有用であることを開示している。この文献は、該阻害剤がそれらのナトリウム 排泄増加及び利尿効果とは別の抗高血圧活性を有することを開示して出されそし てナトリウム排泄増加、利尿及び血管拡張効果を増大する心耳の（ａｕｒｉｃｕ ｌａｒ）ナトリウム排泄増加ペプチド（ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　ｐｅｐｔｉｄ ｅ）は、末梢酵素（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｅｎｚｙｍｅ）ＥＰ２４．１１により 不活化されることを報告した。かくして、ＮＥＰの阻害剤、チオールファン及び その誘導体のあるものは、循環している心耳ナトリウム排泄増加ペプチド（ａｕ ｒｉｃｕｌａｒｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ）の半減期を増加させ ることができ、それによりラットにおいて血圧を減少させるのを助ける［Ｇ。

０１ｉｎｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｍｏ１１．Ｃｅ１１．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ。

］、、］６１．２０１−２０８（１９８９）：　Ａ、Ａ、Ｓｅｙｍｏｕｒｅｔ　 ａｌ、、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、１４．８７−９７　（１９８９）］。しか しながら、これらの文献のどれも、ＮＥＰ阻害剤がＡ’ＣＥ活性の阻害剤により 示される抗高血圧特性を有することを開示していない。

更に、臨床的状みにおいて、チオールファンのような中性エンドペプチダーゼの 阻害剤は、心不全又は腎不全を示す成る種の病気の人々を除いて、なんら問題に なるような血圧降下を伴うことなくナトリウム排泄増加及び利尿を生じさせる。

米国特許第４．０５３．６５１号及び第４，６８４．６６０号は、抗高血圧剤と して有用なペプチジルジペプチダーゼＡ　（ＡＣＥ）（ＥＣ３゜４−１５．１） の阻害剤を開示している。これらの文献は、ＡＣＥ阻害剤がＮＥＰ阻害活性を有 することを開示していない。

本発明の目的は、非常に低い濃度でＮＥＰ及びＡＣＥ阻害特性を同時に阻害する 非常に効力のある抗高血圧剤である化合物に関する。

本発明の要約 本発明は、式、 式中、 Ｒは、水素、アシル、ベンゾイル、アダマントイル、又は、式、Ｒ，及びＲ２は 、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、アルコキシ、アルキルオキシ メチル又はベンジルオキシである、の基であり、 Ａ、及びＡ２は、独立に、水素、メチルであるか、又はそれぞれ、−ＣＨ−Ｒ， 又は−ＣＨ−Ｒ２と一緒になって、フェニルを形成し、又はそれぞれ−ＣＨ−Ｒ ，又は−ＣＨ−Ｒ２と一緒になって、ベンゾシクロアルキルを形成するアルキレ ンであり、 Ｒ３は水素又はメチルであり、 Ｒ４は、シクロペンチル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ベンジル 又はフェノキンメチル又はアルコキシメチルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４とＲ ８及びＲ４が結合している炭素及び窒素が、−緒になって、複素環を形成し、そ して、 Ｒ′は、水素、メチル、エチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はバルミト イルであり、但し、Ｒ３及びＲ４とＲ３及びＲ４が結合している炭素及び窒素原 子が、−緒になって、プロリニル、ヒドロキソプロリニル、メトキノプロリニル 又はチアゾリジニルを形成し、アラニニル、ロイノニル、バリニル又はイソロイ ンニルを形成し、そしてＡ、は水素又はメチルである場合には、Ｒ１は水素、１ 〜５個の炭素原子を有するアルキル、未置換フェニル又は未置換ベンジルではな いものとする、の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の詳細な説明 上記に使用したように、本発明の説明全体にわたり、下記の用語は、特記しない 限り、下記の意味を有するものと理解されるべきである。

本発明に従う化合物の炭素上の“京”の記号は、炭素がキシルであることを表す 。

“アルキル”は、鎖中に約１個乃至約８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎮 状炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、 ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−オクチルである。

”アシル”は、アルキル基が前記したとおりであるアルキル−ＣＯ−基を意味す る。好ましいアシルは、アルキル基中に約１個乃至約３個の炭素原子を含有する アルキルを有する。例示的基は、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノ イル又はブタノイルである。

“アルコキシ”は、アルキル基が前記したとおりであるアルキル−〇−基を意味 する。例示的アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブロポキシ、ｉ−プ ロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが包含される。

“アルキルオキシメチル”は、アルキル基が前記したとおりであるアルキル−０ −ＣＨ２−基を意味する。Ｒ４がアルキルオキシメチルである場合には、アルキ ルは約１個乃至約６個の炭素原子を含有するのが好ましい。例示的アルコキシ基 には、メトキシメチル、エトキシメチル、Ｎ−プロポキシメチル、１−プロポキ シメチル、ｎ−ブトキシメチル及びヘプトキシメチルが包含される。

“アルキルアミノ”は、前記した１個又は２個のアルキル基により置換されたア ミノ基を意味する。例示的アルキルアミノ基には、メチルアミノ、ジメチルアミ ノ及びジエチルアミノが包含される。

“アルキレン”は、約１個乃至約６個の炭素原子を有する二価の炭化水素鎖を意 味する。最も好ましいアルキレン基はエチレン（−ＣＨｔＣＨ７−）及びプロピ レン（ＣＨＩ　）３である。

“ハロゲン”はフッ化物、塩化物又は臭化物を意味する。

“複素環”は、Ｎ、　Ｏ又はＳから選ばれた第２のへテロ原子を随意に含有して いてもよい約４員乃至約６員の環を意味しそして該複素環は置換されていてもよ い。代表的な複素環部分には、が包含される。複素環の好ましい置換基には、ヒ ドロキシル、約１個乃至約４個の炭素原子を含有するアルコキシ、トリフルオロ メチル、フッ素又は、約３＠乃至約４個の炭素のビス融合炭化水素鎖基（ｂｉｓ 　ｆｕｓｅｄ　ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ　ｃｈａｉｎ　ｒａｄｉｃａｌ）が包含 され、原基は複素環上で置換されている場合には、約５員乃至約６員の飽和又は 不飽和炭化水素環を形成する。

゛フェニル゛は、未置換であるか又はヒドロキシ、約１個乃至約４込みの炭素原 子を有するアルコキン、アミノ、アルキルアミノ、トリフルオロメチル又はハロ ゲンにより置換されていてもよい。

ベンジル゛は、フェニルが未置換であるか又は置換されていてもよいフェニル− ＣＨ２−を意味する。

“ベンジルオキシ”は、フェニルが未置換であるか又は置換されていてもよいフ ェニル−ＣＨ２−０−を意味する。

“ベンゾイル”は、フェニルが未置換であるか又は置換されていてもよいフェニ ル−ＣＯ−を意味する。

好ましい化合物は、式、 式中、 Ｒは水素であり、 Ｒ１及びＲ２は、独立に、アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル又はベン ジルオキシであり、 Ａ１及びＡ２は、独立に、水素、メチルであるか、又はそれぞれ、−ＣＨ−Ｒ， 又は−ＣＨ−Ｒ，と−緒になって、フェニルを形成し又はそれぞれ、−ＣＨＲ＋ 又は−ＣＨＲｚと一緒になって、インダニルを形成し、Ｒ４は、ベンジルてあり 、該ベンジル中のフェニル環は、随意にヒドロキシルにより置換されていてもよ く、又はＲ３及びＲ４とＲ３及びＲ４が結合している炭素及び窒素原子は、−緒 になって、飽和５員又は６員複素環を形成し、そして、 Ｒ′は水素である、 により表される。

本発明の化合物は、遊離塩基又は酸の形態で又はそれらの製薬学的に許容しつる 塩の形態で有用であることができる、すべての形態は本発明の範囲内にある。

本発明の化合物が酸性部分により置換されている場合には、塩基付加塩を形成す ることができそして塩基付加塩は単に使用のためにより便利な形態であり、又、 実際には、塩形態の使用は、固有に遊離酸形態の使用に相当する。塩基付加塩を 製造するのに使用することができる塩基には、好ましくは、遊離酸と化合した場 合に、製薬学的に許容しつる塩、即ち、そのカチオンがその塩の製薬学的用量で 動物器官に対して無毒性であり、従って本発明の化合物に固有のＮＥＰ及びＡＣ Ｅの有利な混合阻害が該カチオンに帰せられる副作用により低下されないところ の塩を生成する塩基である。該酸性化合物の製薬学的に許容しつる塩は好ましい けれども、すべての塩基付加塩は、例えば、該基が精製、同定の目的でのみ形成 される場合又は該基がイオン交換法により製薬学的に許容しつる塩を製造する際 の中間体として使用されるなどのように、たとえ特定の塩それ自体が中間生成物 としてのみ所望されるとしても、遊離酸形態のソースとして有用である。本発明 の範囲内の製薬学的に許容しつる塩は、下記の塩基由来の塩、即ち、水酸化ナト リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチ ウム、水酸化マグネ７ウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ− メチル−グルカミン、リンフ、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’　− ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジェタノールアミン、プロカ イン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ ヒドロキソメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等である。

本発明の化合物の金属塩は、選ばれた金属の水酸化物、炭酸塩又は同様な反応性 化合物を水性溶媒中で該化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られる。

使用される水性溶媒は水又は水と有機溶媒の混合物であることができ、好ましい 有機溶媒は、メタノール又はエタノールのようなアルコール、アセトンのような ケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル又は酢酸エチルのようなエ ステルである。このような反応は、普通は周囲の温度で行われるが、所望により 、加熱しながら行うことができる。

本発明の化合物のアミン塩は、水性溶媒中でアミンを化合物の遊離酸形態と接触 させることにより得ることができる。適当な水性溶媒には、水及び水とメタノー ル又はエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、 アセトニトリルのようなニトリル又はアセトンのようなケトンとの混合物が包含 される。アミノ酸塩は同様に製造することができる。

好ましい塩基付加塩は、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム、プロトン付加 したＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、プロトン付加したりシン、プロトン付加した アルギニン及びプロトン付加したジシクロヘキシルアミンから成る群より選ばれ たカチオンを有する。

本発明の化合物が塩基性部分により置換されている場合には、酸付加塩を形成す ることができそしてこの酸付加塩は単に使用上より便利な形態であり、そして実 際には、酸形態の使用は、固有に遊離塩基形態の使用に相当する。酸付加塩を製 造するのに使用することができる酸には、好ましくは、遊離塩基と化合されると 、製薬学的に許容しつる塩、即ち、そのアニオンが塩の製薬学的容量で動物器官 に無毒性であり、その結果本発明の化合物に固有なＮＥＰ及びＡＣＥの有利な混 合阻害が該アニオンに帰され得る副作用により低下しないところの塩、を生成す る酸が包含される。本発明の範囲内の製薬学的に許容しうる塩は下記の酸、即ち 、Ｉｔｖ！、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような鉱酸、及び、酢酸、クエ ン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン醇、キナ 酸、等のような有機酸由来の塩である。対応する酸（＝ｔ？！ｔ１塩には、下記 の塩、即ち、それぞれ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩 、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、０−）ルエンスルホン酸塩、シクロへキシ ルスルファミン酸塩及びキナ耐填が含まれる。

本発明の化合物の酸（１加塩は、遊ｌ１１１塩基を、水性溶液又は水性−アルコ ール溶液又は適当な酸を含有する池の適当な溶媒中に溶解しそして溶液を墓発さ せることにより塩を単離することによって製造されるが、又１１遊離塩基と酸を 有機溶媒中で反応させることにより製造され、その学会に塩は直接分離するか又 は溶液の濃縮により得ることができる。

本発明に従う化合物は、いくつかの不斉中心を含みそして純粋な立体異性体の形 管又は立体異性体の混合物の形態で存在することができる。

本発明に従う好ましい化合物は、星印（＊）のマークをっけた１鎮の炭！原子が し配置を有する化合物である。

式中、Ａ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ′は前記したとおりである、のジペプチド を、式、 式中、ＲＳＡ、及びＲ１は前記したとおりである、の酸によりペプチド化学で使 用される通常の条件下、例えば、Ｂｏｄａｎｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ、、”Ｐｅｐｔ ｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”。

Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　Ｅｄｉｔにより記載の条件下に、アシル化 することにより製造することができる。

酸反応体は、Ｆｉｓｈｅｒ、Ａｎｎ、、３５ユ、１−２４　（１９０７）に従う ハロゲン化脱アミノ化、続いてハロゲン原子の核性置換により、対応するα−ア ミノ酸から製造することができる。

本発明を、下記の実施例により更に説明するが限定するものではない。

１、中間体の製造 実施例Ａ （Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸亜硝酸ナトリウム（水中２７ｇ） を、Ｄ−フェニルアラニン（４０ｇ）の４８％臭化水素酸／水（１，１容積）の 混合物中の溶液に、０℃で加える。混合物を、０℃で３０分間、次いで２０℃に 近い温度で２時間３０分間撹拌する。反応混合物をエーテルで抽出する。有機抽 出物を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリ ウム上で乾燥する。ろ過及び濃縮乾固の後、得られる残留物を蒸留により精製す る。（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパン酸（３３ｇ）が得られ、このも のは下記の特性：沸点、、、、＝１５４°Ｃ；Ｒｒ＝０．　４７（塩化メチレン ／メタノール）。収率は６０％である。

水（１５０ｃｃ）中のチオ酢酸（９，３ｃ　ｃ）及び炭酸カリウム（７゜５ｇ） を、１Ｍ水酸化ナトリウム（１１０ｃ　ｃ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェ ニルプロパン酸（２５ｇ）の溶液に窒素雰囲気下に加える。

溶液を２０°Ｃに近い温度で１５時間攪拌する。減圧下に蒸発した後、残留物を 水及び酢酸エチルにより取り込む。水性相を分離し、ｐＨ＝２に酸性化し、次い で酢酸エチルで抽出する。洗浄の後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ 過及び減圧下の濃縮の後、（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸 （１８，５ｇ）が、下記の特性：Ｒｆ＝０．４９（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸 （６：４：０．５容量）を持った油の形態で７５％の収率で得られる。

実施例への場合と同様に処理するが、Ｄ−イソロイシンから出発して、下記の特 性を有する（Ｒ）　−２−ブロモ−３−フェニルペンタン酸が７４％の収率で得 られる・Ｒｒ＝０．　３８　（塩化メチレン／メタノール）（１：１容量）。

（Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルペンタン酸のジメチルホルムアミド中の溶液 を、チオ酢酸（１，５当量）及び水素化ナトリウム（２，５当量）の無水ジメチ ルホルムアミド中の溶液に加える。混合物を２０℃に近い温度で３時間撹拌する 。通常の処理の後、（Ｓ）　−２−アセチルチオ−３−フェニルペンタン酸が、 下記の特性：Ｒｒ＝０．　４４　（塩化メチレン／メタノール）（９：１容量） を有する黄色部の形態で７８％の収率で得られる。

実施例Ｅ （Ｒ）−２−ブロモ−４−フェニルブタン酸実施例Ａの場合と同様に処理するが 、Ｄ−２−アミノ−４−フェニルブタン酸から出発して、下記の特性：Ｒｒ＝０ ．　３０　［塩化メチレン／メタノール／酢酸（１０・０．１：０．２容量）］ を有する（Ｒ）−２−ブロモ−４−フェニルブタン酸が７２％の収率で得られる 。

実施例りの場合と同様に処理するが、（Ｒ）−２−ブロモ−４−フェニルブタン 酸から出発して、下記の特性：Ｒｒ＝０．　３５　［塩化メチレン／メタノール ／酢酸（９：０．３：０．１容量）］を有する（Ｓ）　−２−アセチルチオ−４ −フェニルブタン酸が８０％の収率で得られる。

実施例Ａの場合と同様に処理するが、Ｄ−バリンから出発して、（Ｒ）−２−ブ ロモ−３−メチルブタン酸が、下記の特性：Ｒｒ＝０．　５２　［塩化メチレン ／メタノール／酢酸（３：０．５：０．５容量）］を有する、ゆっくりと結晶化 する油の形態で６９％の収率で得られる。

実施例Ｈ 実施例Ｂの場合と同様に処理するが、（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブタン酸 から出発して、（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルブタン酸が、下記の特性 ：Ｒｒ＝０．　２８　［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４゜６容量）］を有する油 の形態で９４％の収率で得られる。

実施例Ａの場合と同様に処理するが、Ｄ−フェニルグリシンから出発して、（Ｒ ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸が、下記の特性：Ｒｒ＝０゜６３［塩化メチ レン／メタノール／酢酸（９：１１５容量）］を有する、ゆっくりと結晶化する 油の形態で７２％の収率で得られる。

実施例Ｂの場合と同様に処理するが、（Ｒ）−２−ブロモ−２−フェニル酢酸か ら出発して、（Ｓ）−２−アセチルチオ−２−フェニル酢酸が、下記の特性　Ｒ ｒ＝０．　４２　［ｎ−へキサン／酢酸エチル（４・６容量）］を有する、ゆっ くりと結晶化する油の形態で７４％の収率で得られる。

１）メチルチロシネート塩酸塩（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）のク ロロホルム中の溶液、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１当量）のテトラヒドロ フラン中の溶液及びジシクロへキソル力ルボジイミドのクロロホルム中の溶液を 、ｔ−ブトキシカルボニル−１−イソロイシンのテトラヒドロフラン中の溶液に ０℃で順次に加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで２０℃に近い温度で １６時間撹拌する。通常の処理の後、下記の特性：Ｒｒ＝０．　４７　［塩化メ チレン／メタノール（９：１容量）］を有する保護されたジペプチド（Ｂｏ　ｃ −Ｌ　−１１ｅ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ）が９８％の収率で得られる。

２）保護されたジペプチドを塩化メチレンに溶解し、次いで２０当量のトリフル オロ酢酸で処理する。０℃で１時間及び２０℃に近い温度で２時間の後、混合物 を減圧下に濃縮する。残留物をエーテルで摩砕し、次いで減圧下に乾燥する。か くして、ジペプチドＬ　−１１ｅ−Ｔｙ　ｒ　−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒ「＝ 領　２３［塩化メチレン／メタノール（９・１容量）］を有する白色固体の形態 で９８％の収率で得られる。

１）実施例に−１）の場合と同様に処理するが、ｔ−ブトキシカルボニル−し− バリン及びメチルチロシネート塩酸塩から出発して、保護されたジペプチド（Ｂ ｏｃ−Ｌ−Ｖａ　Ｉ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ）が下記の特性；Ｒｒ＝０．　５３　［塩 化メチレン／メタノール（９：１容ｊｔ）を有する油の形態で９８％の収率で得 られる。

２）実施例に−２に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、ジペプチド Ｌ−Ｖａ　Ｉ　−Ｔｙ　ｒ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒ１＝０．　４０［塩化メ チレン／メタノール／酢酸（８：２・０．５容量）］を有する白色固体の形態で ９８％の収率で得られる。

Ｌ−Ｎ　Ｉ　ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＭｅ ｌ）実施例に−１）の場合と同様に処理するが、ｔ−ブトキシカルボニル−し− ノルロイシン及びメチルチロシネート塩酸塩から出発して、保護されたジペプチ ドＢｏ　ｃ−Ｌ−Ｎ　Ｉ　ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｆ＝＝０． 　６７　［塩化メチレン／メタノール（９：１容量）］を有する油の形態で９９ ％の収率で得られる。

２）実施例に−２）に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、ジペプチ ドＬ−Ｎ　ｌ　ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｒ＝０．　１０［塩化 メチレン／メタノール（２５：５容量）］を有する白色固体の形態で７０％の収 率で得られる。

実施例に−１）の場合と同様に処理するが、ｔ−ブトキシカルボニル−し−ロイ シン及びメチルチロシネート塩酸塩から出発して、保護されたジペプチドＢｏｃ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＯＭｅが、下記の特性、Ｒｆ＝０．　４２　［塩化メチ レン／メタノール（９：１容量）〕を有する油の形態で９９％の収率て得られる 。

２）実施例に−２）に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、ジペプチ ドＬ−Ｌｅ　ｕ−Ｔｙ　ｒ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｒ＝０．　１１［塩化メ チレン／メタノール（９：１容量）］を有する白色固体の形態で８２％の収率で 得られる。

１）実施例に−１）の場合と同様に処理するが、ｔ−ブトキノカルボニル−し− フェニルアラニン及びメチルＬ−チロシネート塩酸塩から出発して、保護された ジペプチドＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｒ＝０ ．５［塩化メチレン／メタノール（９：１容量）］を有する油の形態で９７％の 収率で得られる。

２）実施例に−２）に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、ジペプチ ドＬ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｒ＝０゜２５［塩化メチ レン／メタノール／酢酸（９：１・０．５容量）］を有する白色固体の形態で８ ５％の収率で得られる。

１）実施例に−１）の場合と同様に処理するが、ｔ−ブトキンカルボニル−し− イソロイシン及びメチルＬ−プロリネートから出発して、保護されたジペプチド Ｂｏ　ｃ−Ｌ　−Ｉ　Ｉ　ｅ−Ｌ−Ｐ　ｒ　ｏ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｒ＝ ０．４４［塩化メチレン／メタノール（９：０．５容量）］を有する油の形態で ９２％の収率で得られる。

２）実施例に−２）で記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、ジペプチ ドＬ　−１１ｅ−Ｌ−Ｐ　ｒ　ｏ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｒ＝０゜３７［塩 化メチレン／メタノール／酢酸（，９：Ｌ：０．５容量）］を有する白色固体の 形態で９６％の収率で得られる。

１）実施例に−１）の場合と同様に処理するが、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ− バリン及びメチルＬ−プロリネートから出発して、保護されたジペプチドＢｏｃ −Ｌ−Ｖａ　ｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒ［＝’０．　４２　［ 塩化メチレン／メタノール（９：０．５容量）］を有、する油の形態で９８％の 収率で得られる。

２）実施例に−２）に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、ジペプチ ドＬ−Ｖａ　ｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｆ＝０５０［塩化メチ レン／メタノール／酢酸（９：１・０．５容量）］を有する白色固体の形態で８ ６％の収率で得られる。

１）実施例に−１）の場合と同様に処理するが、ｔ−ブトキシカルボニル−し− イソロイシン及びＬ−２−メトキシカルボニルピペリジンから出発して、保護さ れたジペプチドＢｏｃ−Ｌ−１１ｅ−Ｌ−Ｐｉｐ　−ＯＭｅが、下記の特性　Ｒ ｒ＝０．　７０　［塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：１：０．５容量）］ を有する油の形態で８９％の収率で得られる。

２）実施例に−２）に記載の条件下に保護基の除去を行う。か（して、ジペプチ ドＬ−１］　］ｅ−Ｌ−Ｐｉ　ｐ−ＯＭｅが、下記の特性：Ｒｆ＝０゜４２［塩 化メチレン／メタノール／酢酸（９：１・０．５容量）］を有する白色固体の形 態で７９％の収率て得られる。

Ｎ−（２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）　−Ｖａ　Ｉ　−”Ｔｙｒ クロロホルム中のＶａ　ｌ　−Ｔｙ　ｒ　−ＯＭｅ　トリフルオロアセテート（ １当量）、次いで１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１当量）のテトラヒド ロフラン中の溶液及びジシクロへキシルカルボジイミド（１当量）のクロロホル ム中の溶液を、２−アセチルチオ−３−フェニルプロパン酸（１当量）のテトラ ヒドロフラン中の溶液に、０℃で順次に加える。

混合物を０℃で１時間及び２０℃に近い温度で１６時間撹拌する。沈殿をろ過に より分離し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。得られる残留物を酢酸エチルに溶解 し、次いで１０％クエン酸溶液（ｗ／ｖ）、水、１０％炭酸ナトリウム溶液（ｗ ／ｖ）、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄する。有機相を硫酸ナ トリウム上で乾燥する。ろ過及び濃縮乾固の後、残留物をクロマトグラフィーに より精製する。かくして、Ｎ−（２−アセチルチオ−３−フェニルプロパノイル ）　−Ｖａ　１−”ｒｙｒ−ＯＭｅが、油状生成物、Ｒｒ＝０．５４［塩化メチ レン／メタノール（９：０．５容量）］の形態で、７０％の収率で得られる。

上記で得られた生成物を、脱ガスしたメタノールに溶解し、そして１Ｍ水酸化ナ トリウム溶液（３当量）を０℃で加える。混合物を、２０°Ｃに近い温度で２時 間撹拌し、次いで脱ガスした水と脱ガスした酢酸エチルとに分配を行う。水性相 をｐＨ＝２に酸性化し、次いで脱ガスした酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化 ナトリウムの飽和水性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次い で減圧下に濃縮する。得られる残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに かけ、塩化メチレン／メタノール／酢酸混合物（９：０．５：０．５容量）で溶 出する。かくして、Ｎ−（２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）−Ｖａ ｌ−Ｔｙｒが、下記の特性を有する白色固体の形態で６５％の収率で得られる。

高性能液体クロマトグラフィー・保持時間二８分［アセトニトリル１０．０５％ トリフルオロ酢酸（４５・５５容量）］：プロトン核磁気共鳴スペクトル（重水 素化ジメチルスルホキシド＋ｐｐｍで表したケミカルシフト）：０．８　［ＣＨ ３（Ｖａｌ）］　：１．９０　［ＣＨａ（Ｖａｌ）］　；２．６０　（Ｈ３）； ２．ＴＯ１２，８０及び２．０５［ＣＨ２β（Ｔｙｒ十Ｐｈｅ）］　＋３．７０ 　［ＣＨａ　（Ｖａ　Ｉ）］　；　４．２０ＣＣＨａ　（Ｐｈｅ＋Ｔｙｒ）］　 ；　６．６及び６．９５　［Ａｒ（Ｔｙｒ）］；７．８　［Ａｒ　（Ｐｈｅ）］ 　；８．０５及び８．　２０　（ＮＨ）　；　９．　１５［ＯＨ（Ｔｙｒ）］　 ；　１２．４５　（ＣＯＯＨ）。

保護されたジペプチドＩ　］　ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＭｅと２−アセチルチオ−３− フェニルプロパン酸のカップリングを、実施例１に記載の条件下に行う。Ｎ−（ ２−アセチルチオ−３−フェニルプロパノイル）−１１ｅ−Ｔｙｒ−ＯＭｅが、 油状生成物、Ｒｒ＝０．　１７　［ヘキサン／Ｘ５　（５，５容量）の形態で７ ５％の収率で得られる。

実施例１の条件下に保護基の除去を行う。かくして、Ｎ−（２−メルカプト−３ −フェニルプロパノイル）　−１１ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＭｅが、１８５６Ｃで融解 する白色固体の形態で７０％の収率で得られる。Ｒｆ＝０゜２８［塩化メチレン ／メタノール／酢酸（９：１：０．５容量）］：プロトン核磁気共鳴スペクトル （重水素化ジメチルスルホキシド；ｐｐｍで表したケミカルシフト）：０．７５ 　［ＣＨ３（Ｉｌｅ）］　；１．１゜１．５及び１．　７　［ＣＨβＣＨ２７（ Ｉ　］　ｅ）］　；　２．７０　（Ｈ３）：２８０．２９０及び３．１５　［Ｃ Ｈ２β（Ｐｈｅ＋Ｔｙｒ）］　：］３−６５４．１５及び４．３０　［ＣＨｚα （Ｐｈｅ＋Ｉ　ｌｅ＋Ｔｙｒ）コ；６．６０及び７．００　［Ａｒ（Ｔｙｒ）］ 　；７．２０　［Ａｒ（Ｐｈｅ）］　；８、ＯＯ及びｓ、２０　（ＮＨ）：　１ ２．２０　（ＣＯＯＨ＞。

保護されたジペプチドＩ　ｌ　ｅ−Ｐ　ｉ　ｐ−ＯＭｅと２−アセチルチオ−３ −フェニルプロパン酸のカップリングを、実施例１に記載の条件下に行う。Ｎ− （２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）−１１ｅ−Ｐｉｐ−ＯＭｅが、 油状生成物の形態で５１％の収率で得られる。Ｒ「＝０３０［シクロヘキサン／ 酢酸エチル（５：５容量）］。

実施例１に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくしてＮ−（２−メルカプト −３−フェニルプロパノイル）−１１ｅ−Ｐｉｐが白色固体の形態で６５％の収 率で得られる。Ｒｒ＝０．　４８　［塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：　 ０．５　：　０．２５容量）］：プロトン核磁気共鳴スペクトル（重水素化ジメ チルスルホキシド；ｐｐｍで表したケミカルシフト）　：　０．　８０　［ＣＨ ３（Ｉ　Ｉ　ｅ）コ　；１．　０２．　１．　５０及び２．　０５　［ＣＨ２β 、γ及びγ（Ｐｉｐ）］　；２．６　（Ｈ３）；２．８０及び３．０５　［ＣＨ ２β（Ｐｈｅ）］　：３．７　［ＣＨ２ε（Ｐｉｐ）］　；４゜２０．４．７０ 及び４．９５　（ＣＨａ；　７．２０　［Ａｒ　（Ｐｈｅ）］　；８．２０及び ８．４０　（ＮＨ）；　１２．’７８　（ＣＯＯＨ）。

保護されたジペプチドＮ　Ｉ　ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＭｅと２−アセチルチオ−３− フェニルプロパン酸のカップリングを、実施例１に記載の条件下に行う。かりシ て、Ｎ−（２−アセチルチオ−３−フェニルプロパノイル）−Ｎｌｅ−Ｔｙｒ− ＯＭｅが、油状生成物の形態で６４％の収率で得られる。Ｒｒ＝０．　２１　［ ヘキサン／酢酸エチル（６：４容量）・実施例１に記載の条件下に保護基の除去 を行う。かくして、Ｎ−（２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）−Ｎｌ ｅ−Ｔｙｒが、白色固体の形態で６１％の収率で得られる。Ｒｆ＝０．　５３　 ［塩化メチレン／メタノール（９：１容量）；プロトン核磁気共鳴スペクトル（ 重水素化ジメチルスルホキシド；ｐｐｍで表したケミカルシフト）：０．８０［ ＣＨ３（Ｎ　Ｉ　ｅ）　］　：　１．　２５及び１．５０　［ＣＨ２β、γ及び δ（Ｎｌｅ）］　：　２．００　（ＨＳ）；　２．７５及び２．９５　［ＣＨ， β（Ｐｈｅ＋Ｔｙｒ）］　；　３．７０及び４．２０　［ＣＨａ（Ｎｌｅ、Ｐｈ ｅ。

Ｔｙｒ）］　；６．６０及び６．９５　［Ａｒ（Ｔｙｒ）］　；　７．２０　［ Ａｒ（Ｐｈｅ）］　；８．１０及び８．２０　（ＮＨ）；　９．１５　［ＯＨ（ Ｔｙｒ）］　；　１２．３　（ＣＯＯＨ）：高性能液体クロマトクラフィー二保 持時間・９．３分［アセトニトリル１００５％トリフルオロ酢酸（４６：５４容 量）］。

保護されたジペプチドＬｅｕ−Ｔｙｒ−ＯＭｅと２−アセチルチオ−３−フェニ ルプロパン酸のカップリングを、実施例１に記載の条件下に行う。かくして、Ｎ −（２−アセチルチオ−３−フェニルプロパノイル）−Ｌｅｕ−Ｔｙｒが、油状 生成物の形態で得られる。Ｒｆ＝０．　１８　［シクロヘキサン／酢酸エチル（ ５：５容量）］。

実施例１に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、Ｎ−（２−メルカプ ト−３−フェニルプロパノイル）　−Ｌｅｕ−Ｔｙｒが白色固体の形態で７０％ の収率で得られる。Ｒｒ＝０．　４５　［塩化メチレン／メタノール／酢酸（９ ：１：０．５容量）］；プロトン核磁気共鳴スペクトル（重水素化ジメチルスル ホキシド；ｐｐｍで表したケミカルシフト）：　０．８０　［ＣＨ３（Ｌｅｕ） ］　；　１．３０　［ＣＨｚβ（Ｌｅｕ）］　；　１゜５　［ＣＨ２７（Ｌｅｕ ）］　；２．６０　（ＨＳ）　；２．７０．２．８０及び３．００　［ＣＨ，β （Ｐｈｅ＋Ｔｙｒ）］　；３．５０及び４．２０　［ＣＨ，ａ　（Ｐｈｅ、Ｌｅ ｕ、Ｔｙｒ）］　；６．６０及び６．９０　［Ａｒ　（Ｔｙｒ）］；７．２０　 ［Ａｒ　（Ｐｈｅ）コ　；７．９０及び８．０５（ＮＨ）；９．１０　［ＯＨ（ Ｔｙｒ）］　；　１２．５０　（ＣＯＯＨ）。

実施例６ Ｎ−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイル）−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ保護された ジペプチドＰｈｅ−Ｔｙｒ−ＯＭｅと２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸 のカップリングを、実施例１に記載の条件下に行う。かくして、Ｎ−（２−アセ チルチオ−３−メチルペンタノイル）−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−ＯＭｅが油状生成物の 形態で７８％の収率で得られる。月。

Ｒｒ＝０．　１４　［シクロヘキサン／酢酸エチル（６：４容量）］。

実施例１に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、１２０℃で融解する Ｎ−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイル）　−Ｐｈｅ−Ｔｙｒが７０％ の収率で得られる。Ｒ［＝０．　４０　［塩化メチレン／メタノール／酢酸（９ ・１：領　２容量）］：プロトン核磁気共鳴スペクトル（重水素化ジメチルスル ホキシド；ｐｐｍで表したケミカルシフト）０．７５　［ＣＨｓ（Ｉ　ｌｅ）］ 　；　１．００．１．２０及び１．　６０　［ＣＨ１β、　ＣＨ２７（Ｉ　］　 ｅ）　］　；　２．６５　（ＨＳ）；２．７０及び２．９０［ＣＨ，β（Ｐｈｅ ＋Ｔｙｒ）］　；６．６０及び６．９５　［Ａｒ　（Ｔｙｒ）］　；７．１３　 ［Ａｒ　（Ｐｈｅ）］　；８．００及び８．０５（ＮＨ）；９．１０　［ＯＨ（ Ｔｙｒ）］　；　１２．６　（ＣＯＯＨ）。

保護されたジペプチドＶａ　Ｉ−Ｔｙｒ−ＯＭｅと２−アセチルチオ−３−メチ ルペンタン酸のカップリングを、実施例１に記載の条件下に行う。かくして、Ｎ −（２−アセチルチオ−３−メチルペンタノイル）−Ｖａ　Ｉ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ が油状生成物の形態で７８％の収率で得られる。

Ｒｒ＝０．　４１　［塩化メチレン／メタノール（９：５：０．５容量）］。

実施例１に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、Ｎ−（２−メルカプ ト−３−メチルペンタノイル）　−Ｖａ　ｌ　−Ｔｙ　ｒが１５０°Ｃで融解す る白色固体の形態で７２％の収率で得られる。Ｒｒ＝０．２０［塩化メチレン／ メタノール／酢酸（９：０．５＋０．２５容量）］；プロトン核磁気共鳴スペク トル（重水素化ジメチルスルホキシド：ｐｐｍで表したケミカルシフト）：０． ８０　［ＣＨｓ（Ｖａｌ＋１１ｅ）］；１．００及び１．２５　［ＣＨａ７　（ Ｉ　Ｉ　ｅ）　］　；　１．６５　［ＣＨａ（Ｉ　ｌｅ）］　；１．９０　［Ｃ Ｈａ（Ｖａ　Ｉ）］　：　２．３０　（ＨＳ）：　２゜８５［ＣＨ２β（Ｔｙｒ ）］　；３．３０　［ＣＨａ（Ｉ　ｌｅ）］　；４．２０及び４．３２　［ＣＨ ａ（Ｖａ　Ｉ及びＴｙｒ）］　；６．６８及び６．９５　［Ａｒ　（Ｔｙｒ）］ 　：　７．９０及び８．　１０　［Ｎｌ−１（Ｖａ　ｌ及びＴｙｒ）］　；９． ２０　［ＯＨ（Ｔｙｒ）］　；１２．５６　（ＣＯＯＨ）。

実施例８ Ｎ−（２−＃ルカブ）　４　Ｖｘ：−ルブタノイ／ｌ／）　−Ｖａ　Ｉ　−Ｔｙ 　ｒ保護されたジペプチドＶａ　Ｉ−Ｔｙｒ−ＯＣＨｓと２−アセチルチオ−４ −フェニルブタン酸のカップリングを、実施例１に記載の条件下に行う。かくし て、Ｎ−（２−アセチルチオ−４−フェニルブタノイル）−Ｖａ　１−Ｔｙｒ− ＯＣＨ，が油状生成物の形態で６２％の収率で得られる。Ｒｒ＝０．　４９　［ シクロヘキサン／酢酸エチル（５：５容量）］。

実施例１に記載の条件下に保護基の除去を行う。かくして、Ｎ−（２−メルカプ ト−４−フェニルブタノイル）−Ｖａｌ−Ｔｙｒが１０５℃で融解する白色生成 物の形態で９８％の収率で得られる。Ｒｆ＝０．　６５［塩化メチレン／メタノ ール／酢酸（９：１：０．５容量）］：］高性能液体クロマトグラフィー二保持 時間９．１０分［アセトニトリル１０゜０５％トリフルオロ酢酸（４５：５５容 量）］：プロトン核磁気共鳴スペクトル（重水素化ジメチルスルホキシド；ｐｐ ｍで表したケミカルシフト）　：０．　７５　［ＣＨｓ（Ｖａｌ）］　；１．　 ７５　［ＣＨａ　（Ｖａｔ）］：　１．９５　［ＣＨｓ７　（Ｐｈｅ）］　：　 ２．５０　［ＣＨｚβ（Ｐｈｅ）］　；２．７２及び２．９２　［ＣＨ２β（Ｔ ｙｒ）　］　：　３．４５　［ＣＨａ　（Ｐｈｅ）］　；４．２０及び４．３０ 　ＣＣＨａ　（Ｔｙｒ及びＶａｌ）］；６゜６０及び７．００　［Ａｒ　（Ｔｙ ｒ）］　；７．１２及び７．　２０　［Ａｒ　（Ｐｈｅ）］　；７．２０及び８ ．１０　（ＮＨ）；　９．１５　［ＯＨ（Ｔｙｒ）］：１２．３５　（ＣＯＯＨ ）。

実施例９ Ｎ−（２−メルカプト−３−メチルブタノイル）−１１ｅ−Ｔｙｒ保護されたジ ペプチドＩ　Ｉ　ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＣＨ３と（Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メ チルブタン酸のカップリングを、実施例１に記載の条件下に行う。かくして、− （２−アセチルチオ−３−メチルブタノイル）−Ｉ　Ｉ　ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＣＨ ｓが油状生成物の形態で８５％の収率で得られる。Ｒｒ＝０．　２８　［ｎ−Ａ 、キサン／酢酸エチル（４：６容量）］。

実施例１に記載の条件下に保護基の除去を行う。Ｎ−（２−メルカプト−３−メ チルブタノイル）−Ｉｃｅ−Ｔｙｒが１９９℃で融解する白色生成物の形態で８ ９％の収率で得られる。Ｒｆ＝１４２［塩化メチレン／メタノール／酢酸（９： １：０．５容量）］：プロトン核磁気共鳴スペクトル（重水素化ジメチルスルホ キシド；ｐｐｍで表したケミカルシフト）：０．７５及び領　９０　［ＣＨ３（ Ｖａ　Ｉ及び１ｉｅ）］：１［ＣＨａ（１１ｅ）］　：１．４０及び１．６５　 ［ＣＨｓ７　（Ｉ　ｌ　ｅ）　］　；　１゜８０［ＣＨａ（Ｖａｌ）］　；２． ３０　（Ｈ３）；２．７５及び２．８９［ＣＨ２β（Ｔｙｒ）］　：３．１５　 ［ＣＨ（ＳＨ）］　；４．１５　［ＣＨａ　（Ｉ　Ｉｅ）］　；４．３２　［Ｃ Ｈａ　（Ｔｙｒ）；６．５５及び６．９５［Ａｒ　（Ｔｙｒ）］　；　７．９及 び８．　１０　（ＮＨ）　；　９．　１２　［ＯＨ（Ｔｙｒ）］　：１２．１０ 　（ＣＯＯＨ）；高性能液体クロマトグラフィー：保持時間：５．８４分［アセ トニトリル１０．０５％トリフルオロ酢酸（５：５容量）］。

保護されたジペプチドｒ　ｌ　ｅ−Ｔｙ　ｒ−ＯＣＨ３と（Ｓ）２−アセチルチ オ−２−フェニル酢酸のカンプリングを、実施例１に記載の条件下に行う。かく して、Ｎ−（２−アセチルチオ−２−フェニルアセチル）−Ｉ　Ｉ　ｅ−Ｔｙ　 ｒ−ＯＣＨ３が油状生成物の形態で４６％の収率で得られる。Ｒｒ＝０．　４２ 　［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：６容量）］。

実施例１に記載の条件下に保護基の除去を行う。Ｎ−（２−メルカプト−２−フ ェニルアセチル）　−１ｉｅ−Ｔｙｒが油の形態で７３％の収率で得られる。Ｒ ｒ＝０．　４２　［塩化メチレン／メタノール／酢酸（９：１：０．５容量）］ ：プロトン核磁気共鳴スペクトル（重水素化ジメチルスルホキシド；ｐｐｍで表 したケミカルシフト）・０．６１及び０゜７２　［ＣＨｓ　（Ｉ　］　ｅ）］　 ：　１．１　［ＣＨａ（Ｉ　ｌｅ）］　；１．４及び１．７　［ＣＨ２７（Ｉ　 ｌｅ）］　；２．３２（Ｈ３）；２．８０に中心を有する［ＣＨ，β（Ｔｙｒ） ］　；　３．３　［ＣＨ（ＳＨ）］　；　４．２０［ＣＨ２α（Ｔｙｒ）］　； 　４．８２　［ＣＨａ　（Ｉ　Ｉｅ）；６．５５及び６．９５［Ａｒ　（Ｔｙｒ ）］　；７．３０に中心を有する［Ａｒ　（Ｐｈｅ）］　；８．１５　［ＮＨ（ Ｉ　Ｉｅ＋Ｔｙｒ）］　：９．１０　［ＯＨ（Ｔｙｒ）］　；１２．４５　（Ｃ ＯＯＨ）。

実施例１の場合と同様に処理して、表１に記載の生成物が得られる。

本発明の範囲内の化合物は、哺乳動物に投与すると、ＮＥＰ及びＡＣＥに対する それらの二重阻害作用により効力のある抗高血圧剤である。

これらの化合物は、アンギオテンシンＩからのアンギオテンンン■の形成による 血管抵抗及び血液容量の増加により引き起こされる血圧の増加を阻止することが できる。その理由は、ＡＣＥ阻害剤はアンギオテンシン■の生産を阻止するから である。更に、これらの化合物は、動脈圧の調節に関係のある心耳ナトリウム排 泄増加ペプチドを調節する。このペプチドは、心臓により放出され、血管拡張性 を有しておりそして利尿及びナトリウム排泄増加を制御することができる。心耳 ナトリウム排泄増加ペプチドは、末梢組織中のＮＥＰにより不活性化される。本 発明に従う化合物でＮＥＰを阻害することによって、ＡＣＥ阻害剤とともに一般 に使用される利尿剤に関して通常見いだされるレニン及びアルドステロンの量の 増加の出現を引起すことなしに、人の利尿及びナトリウム排泄増加の有意な増加 が誘発される。故に、本発明に従う化合物、即ち、ＮＥＰ及びＡＣＥの混合阻害 剤は、他の利尿剤を同時投与しないで種々の起源の高血圧を軽減するのに使用す ることができる。

かくして、本発明に従う化合物は、欝血性心不全及び種々のタイプの高血圧、特 に、血液容積の増加と関連した高血圧の処置において有効である。従って、本発 明の化合物により示される高血圧特性は、ＮＥＰ及びＡＣＥ阻害剤のいずれか又 は両方の相伴う投与により得られる効果より好ましい。

本発明に従う化合物の酵素阻害性は、Ｌｌｏｒｅｎｓ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、　、９５．１７１０ 　（１９８０）により以前に記載された如き中性エンドペプチダーゼのための基 質として［３Ｈ］　Ｄ−ＡＩ　ａ２−Ｌｅｕ−エンケファリンを使用し、そして Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、２９５゜１３６−１４２　（１９ ７０）に記載の方法に従ってペプチジルジペプチダーゼＡの場合にＺ−Ｐｈｅ　 −Ｈｉ　５−Ｌｅｕを使用して測定された。

本発明の化合物の抗高血圧特性は、ＤＯＣＡ塩により誘発されるラット高血圧の ラット及びＴｒａｐａｎｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ、、１４．４１９−４２４　（１９８９）に従う自発的高血圧雄ラ ット（ＳＨＲ）を包含するラットモデルにより決定される。

下表■は、本発明の範囲内の最も好ましい化合物の選ばれた薬理学的データを示 す。

表■ ＮＥＰ及びＡＣＥに体する阻害効果 実施例　ＩＣｉｏ（ｎＭ）ＮＥＰ　ＩＣｓｏ（ｎＭ）ＡＣＥｌ　ｓ土２　４±１ ２　３．２±０．３　２．５±０．１ ３５±２２±１ ４１８±２３０±５ ５　３±２　３０±５ ６３±１８±２ ７５±２２±０５ ８ＩＯ±１８±２ ９１．４±０．２　０．３±０．１ １０４５±０．５　３．５±０．５ 本発明の化合物は、高血圧にかかっている患者の処置において、普通は、経口的 又は非経口的に投与することができる。本発明で使用した”也者”という用語は 、人及び他の哺乳動物を包含する。

本発明の化合物は、遊離塩基又は塩の形態で純粋な状態で、任意の都合の良い方 法で投与できるように処方することができ、そして本発明は人又は獣医薬に使用 するのに適合した本発明に従う化合物少なくとも１種を含有する製薬学的組成物 を本発明の範囲内に包含する。このような組成物は、１種又は１種より多くの製 薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を用いて慣用の方法で処方することができる 。好適な担体には、補助薬、希釈剤、又は充填剤、無菌水性媒体及び種々の無毒 性有機溶媒が包含される。組成物は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤（ｌｏｚｅ ｎｇｅＳ）　トローチ剤、硬質キャンディ、粉末剤、顆粒剤、水性懸濁液剤又は 溶液剤、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で処方することが でき、そして、製薬学的に許容しつる製剤を提供するために、湿潤剤、濃稠化剤 、安定剤、芳香剤、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤、コーティング剤、被膜剤（ ｇ　Ｉ　ａ　ｚ　ｅ　ｓ）及び保存剤を含む群より選ばれる１種又は１種より多 くの剤を含有することができる。

特定の担体及び活性成分対担体の比は、化合物の溶解性及び化学的性質、特定の 投与方式及び標準的製薬学的実施により決定される。例えば、ラクトース、クエ ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような賦形剤及び、 澱粉、セルロース、アルギン酸及び成る種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤 を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑 剤とともに、錠剤を製造する際に使用することができる。カプセル形態の場合に は、スクロース、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールが、中でも好 ましい製薬学的に許容しうる担体である。経口用の水性懸濁液剤を処方する場合 には、担体は、乳化剤又は墾濁化剤であることができる。エタノール、プロピレ ングリコール、グリセリン及びクロロホルム及びそれらの組み合わせのような希 釈剤及び他の物質を使用することができる。

非経口投与用には、特にオリーブ油、ごま油、又は落花生油のような植物油、水 性プロピレングリコール溶液、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステ ル又は他の適合性有機溶媒中の本発明の化合物の溶液又は懸濁液並びに本発明で 述べた可溶性の製薬学的に許容しつる塩の筆画水性溶液を使用することができる 。これらの化合物の塩の溶液は、筋肉内及び皮下注射による投与に特に適してい る。純粋な蒸留水に溶解した塩の水性溶液を包含する水性溶液は、それらのｐＨ が適正に調節され且つそれらが適当に緩衝化され、十分な食塩又はグルコースに より等強性にされるという条件の下では、静脈内注射による投与に好適である。

無菌化は、無菌ろ過、例えば、マイクロろ過（ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｅｒａｔｉｏ ｎ）、無菌化剤の配合、照射又は加熱によるなどの、いくつかの方法で行うこと ができる。

本発明の方法を行う際に使用される投与計画は、改善が得られるまでは最大の治 療学的反応を保証し、その後は軽減を与える最小有効レベルを保証する投与計画 である。かくして、一般に、投与量は、高血圧の処置において血圧を低下させる のに治療上有効な投与量である。一般に、経口用量は、約０．　１乃至約１００ ｍｇ／ｋｇ　（好ましくは１乃至１０ｍｇ／ｋｇの範囲内）とすることができ、 そして静脈内用量は、約０゜０１乃至約１０ｍｇ／ｋｇ　（好ましくは０．１乃 至５ｍｇ／ｋｇの範囲内）とすることができるが、もちろん、特定の場合の適切 な投与量を選ぶ際には、患者の体重、一般的健康、年齢及び薬剤に対する反応に 影響を与える他の因子を考慮に入れなければならないことを思い起こされたい。

本発明の化合物は、所望の治療学的反応を達成し且つ維持するのに必要なだけの 頻度で投与することができる。成る患者は、比較的大きい用量又は小さい用量に 迅速に反応することができそして維持量としてより少ない量を必要とする。他方 、他の患者は、特定の患者の生理学的要求に依存して、１日に約１回乃至約４回 の維持投与を必要とすることがある。通常は、薬剤は、１日に約１回乃至約４同 経口投与することができる。多くの患者は１日に約１用量以下乃至約２用量を必 要とすることが予想される。

本発明は、急性高血圧にかかった患者に緊急に投与することができる注射可能な 投与形態として有用であることも予想される。このような処置に続いて、活性化 合物の静脈内注入をすることができ、そしてこのような患者に注入される化合物 の量は、所望の治療学的反応を達成し且つ維持するのに有効であるべきである。

１−−＾−−Ｎ・ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０１６２２フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ○、　Ｒ Ｕ、　ＳＤ、　ＵＳ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは、水素、アシル、ベンゾイル、アダマントイル、又は、式、▲数式、化学式 、表等があります▼、 Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、アルコキシ、 アルキルオキシメチル又はベンジルオキシである、の基であり、 Ａ１及びＡ２は、独立に、水素、メチルであるか、又はそれぞれ、−ＣＨ−Ｒ１ 又は−ＣＨ−Ｒ２と一緒になって、フェニルを形成し、又はそれぞれ、−ＣＨ− Ｒ１又は−ＣＨ−Ｒ２と一緒になって、ベンゾシクロアルキルを形成するアルキ レンであり、 Ｒ３は水素又はメチルであり、 Ｒ４は、シクロペンチル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ベンジル 又はフェノキシメチル又はアルコキシメチルであるか、又は、Ｒ３及びＲ４とＲ ３及びＲ４が結合している炭素及び窒素が、一緒になって、複素環を形成し、そ して、 Ｒ′は、水素、メチル、エチル、ベンジル、シクロヘキシルメチル又はパルミト イルであり、但し、Ｒ３及びＲ４とＲ３及びＲ４が結合している炭素及び窒素原 子が、一緒になって、プロリニル、ヒドロキシプロリニル、メトキシプロリニル 又はチアゾリジニルを形成し、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ部分に結合したＡ２−ＣＨ−Ｒ ２基は、一緒になって、アラニニル、ロイシニル、バリニル又はイソロイシニル を形成し、そしてＡ１が水素又はメチルである場合には、Ｒ１は水素、１〜５個 の炭素原子を有するアルキル、未置換フェニル又は未置換ベンジルではないもの とする、の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩。
2. ２． Ｒは水素であり、 Ｒ１及びＲ２は、独立に、アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル又はベン ジルオキシであり、 Ａ１及びＡ２は、独立に、水素、メチルであるか、又はそれぞれ、−ＣＨ−Ｒ１ 又は−ＣＨ−Ｒ２と一緒になって、フェニルを形成し又はそれぞれ、−ＣＨ−Ｒ １又は−ＣＨ−Ｒ２と一緒になって、インダニルを形成し、Ｒ４は、ベンジルで あり、該ベンジル中のフェニル環は、随意にヒドロキシルにより置換されていて もよく、又はＲ３及びＲ４とＲ３及びＲ４が結合している炭素及び窒素原子が、 一緒になって、飽和５員又は６員複素環を形成し、そして、 Ｒ′は水素である、 請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ のジペプチドを、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸によりアシル化することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物の製 造方法。
4. ４．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ のジペプチドを、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸でアシル化することを特徴とする、請求の範囲第２項記載の化合物の製造方 法。
5. ５．請求の範囲第１項記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含有して成 る、製薬学的組成物。
6. ６．請求の範囲第２項記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含有して成 る、製薬学的組成物。
7. ７．Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）バリル］チロ シン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカブト−３−フエニルプロパノイル）イソロイシニル］ チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）イソロイシニル］ ピペリジン−２−オイック酸、Ｎ−〔Ｎ′−（２−メルカプト−３−フェニルプ ロパノイル）ｎ−ロイシニル］チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）ロイシニル］チロ シン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイル）フェナラニル］チロ シン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイル）バリル］チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−４−フェニルブタノイル）バリル］チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルブタノイル）イソロイシニル］チロ シン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−２−フェニルアセチル）イソロイシニル］チロ シン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイル）イソロイシニル］チ ロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイル）−２−アミノ−３− メトキシブタノイル］チロシン、Ｎ−〔Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペ ンタノイル）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル］プロリン、Ｎ−［Ｎ′− （２−メルカプト−３−メチルペンタノイル）−２−アミノ−３−メトキシブタ ノイル］ヒドロキシプロリン、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペン タノイル）−２−アミノ−３−ベンジルオキシブタノイル］チロシン、Ｎ−［Ｎ ′−（２−メルカプト−３−メチルブタノイル）−２−アミノ−３−メチルブタ ノイル］チロシン、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイル） −２−アミノ−３−メトキシブタノイル］チロシン、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカ プト−３−メチルブタノイル）−２−アミノ−３−ベンジルオキシブタノイル］ チロシン、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルブタノイル）−２−アミ ノ−３−ベンジルオキシブタノイル］プロリン、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト −３−メトキシブタノイル）イソロイシニル］チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メトキシブタノイル）−３−メチルフェナ ラニル］チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メトキシブタノイル）−２−アミノ−２− インダン−２′−イルアセチル］チロシン、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３ −ベンジルオキシブタノイル）イソロイシニル］チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−２−フェニルアセチル）バリニル］チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−２−インダン−２′−イル）イソロイシニル］ チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペンタノイル）−２−アミノ−２− フェニルアセチル］チロシン、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メトキシブ タノイル）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］チロシン、Ｎ−［Ｎ′−（２ −メルカプト−３−メチルブタノイル）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］ ピペリジン−２−オイック酸、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルペン タノイル）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］チロシン、Ｎ−［Ｎ′−（２ −メルカプト−３−メチルペンタノイル）アラニル］ピペリジン−２−オイック 酸、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−３−メチルブタノイル）−２−アミノ−２−フ ェニルアセチル］ピペリジン−２−オイック酸、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト −２−フェニルアセチル）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］チロシン、Ｎ −［Ｎ′−（２−メルカプト−２−フェニルアセチル）バリニル］チロシン、 Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−２−フェニルアセチル）−２−アミノ−３−フ ェニルブタノイル］チロシン、及び、Ｎ−［Ｎ′−（２−メルカプト−２−フェ ニルアセチル）−２−アミノ−３−エトキシブタノイル］チロシン、から成る群 より選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
8. ８．星印の付いた炭素の各々における配置がＬである、請求の範囲第１項記載の 化合物。
9. ９．有効抗高血圧量の請求の範囲第１項記載の化合物を投与することより成る、 哺乳動物の高血圧を処置する方法。