JPH06508377A - ヘテロ環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロ環式化合物 一鼠に也黙 本発明は、新規へテロ環式化合物、更に詳細には、スクアレンシンターゼを抑制 する製薬学的に有用な能力を有する新規へテロ環式化合物に関する。また、本発 明は、高コレステリン血症およびアテローム性動脈硬化症のような疾病または医 学的症状並びにスクアレンシンターゼの抑制が望ましい他の疾病および症状の処 置に使用するのための医薬品に関する。また、本発明は、新規へテロ環式化合物 の製造法および医薬品中での該化合物の使用に関する。

一１房！す（ｉ 種々の異なる種類の化合物には、血漿中のコレステロールレベルを低下させるこ とができる能力を有することが報告されている０例えば、コレステロールの生成 のために重要である酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼを抑制する薬剤は、血清コ レステロールのレベルを低下させることが報告されている。前記種類の化合物の 実例は、ロバスタチン（１ｏｖａｓｔａｔ　ｉｎ　）として知られているＨＭＧ 　ＣｏＡレダクターゼ抑制因子であり、米国特許第４２３１９３８号明細書に開 示されている。血清コレステロールを低下させることが報告されている他の薬剤 は、胆汁酸との錯化によって腸系中で作用し、ひいては０胆汁酸金属イオン封鎖 剤（ｂｉｔｅ　ａｃｉｄ　５ｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）“と呼称されるものを包 含する。この種の薬剤のいくつかは、腸管中での胆汁酸の封鎖によって作用する と信じられている。このことは、腸肝系中で循環する胆汁酸のレベルを低下させ 、肝臓中でコレステロールからの合成によって胆汁酸の代替を促進する肝ＬＤＬ 受容体の増大を生じ、こうして、循環する血中コレステロールレベルの低下を生 じる。

スクアレンシンターゼ（即ち、従来技術で、スクアレンシンテターゼと呼称され た）は、ミクロソーム酵素であり、コレステロール生合成の第一始動反応を促進 する。ファルネシルビロリン酸塩（ＰＰＰ　）の分子２個は、ニコチンアミドア デニンジヌクレオチドリン酸塩（ＮＡＤＰＨ）の還元形の存在下に縮合して、ス クアレンを形成する。コレステロールに対する前記始動反応の抑制は、ユビキノ ン、ドリコールおよびイソペンテニル　ｔ−ＲＮＡへの妨害されていない生合成 経路を離れなければならない、高められたコレステロールレベルは、虚血性心臓 血管疾病の主要なリスク・ファクターの１つであることは公知である。従って、 スクアレンシンターゼを抑制する薬剤は、コレステロールのレベルの低下が望ま しいような疾病および医学的症状、例えば高コレステリン血症およびアテローム 性動脈硬化症を処置するのに有用でなければならない。

これまでは、スクアレンシンターゼ抑制因子の意図は、基貿ファルネシルビロリ ン酸塩（ＰＰＰ）の類縁物の製造、ひいてはリン基を含有する化合物に集中して いた。例えば、リンを含有するスクアレンシンターゼ抑制因子の製造は、欧州特 許出願公開第４０９１８１号明細書の記載に報告されており、スクアレンシンタ ーゼの抑制因子としてのイソプレノイド（ボスフィニルメチル）リン酸塩の製造 は、Ｂ１１１ｅｒ他、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１９８８年、第３１巻、第１ ８６９頁の記載によって報告されている。

１貝二韮亙 本発明は、一定のへテロ環式化合物がスクアレンシンターゼの抑制因子であり、 ひいてはスクアレンシンタ−ゼの抑制が望ましいような疾病および医学的症状を 処置するのに有用であるというが見出された。

本発明によれば、式１： ％式％ で示されるビフェニルイルキヌクリジン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩 を提供し、この場合：Ｑは、式■ａ： またはＩｂ： 〔但し、Ｒ１およびＲ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基、ハロゲン原子お よびヒドロキシ基から独立に選択されているかまたはＲ１およびＲ２は、−緒に なった場合には、オクソ基を表わし、 ｘｂは、−ＣＨ，−１＝ＣＨ−および−ＣＨ（ＯＨ）から選択され、 Ｘａは、　ＣＨｔ−１＝ＣＨ−２−ＣＨ（ＯＨ）−１ＣＯ１−〇−および−８（ ０）、（この場合、ｎは、０、ｌまたは２を表わす）から選択されている〕で示 され、 Ａｒ’は、フェニレン部分を表わし、 Ａｒ’は、フェニル基を表わし、この場合、Ａｒ’およびＡｒ’の１つまたは双 方は、場合によっては、非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ２〜 Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ，アルキニル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ，ア ルキルアミノ、ジー［Ｃｌ−Ｃｌアルキル］アミノ、Ｎ−［ｃ＋〜Ｃ，アルキル ］カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジーｃ　ｃ　＋　−ｃ　ｓアルキルコカルバモイル、 ０１〜Ｃｓアルコキシカルボニル、０１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ，アルキ ルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ１〜Ｃ６ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルおよびＣ３〜Ｃ，アルカノイルアミノから独立 に選択された１つまたはそれ以上の置換基によって置換されており、但し、Ｘａ が一〇−の場合には、Ａ　ｒ　’は、非置換１，４−フェニレン基ではなく、か つＡ　ｒ　！は、非置換フェニル基ではなく、 Ｒ１およびＲ２の１つが、ヒドロキシ基である場合には、Ｒ＋およびＲ２のもう 一方は、ヒドロキシ基またはハロゲン原子ではな（、 Ｒ１およびＲ２が、−緒になってオクソ基を表わし、Ｘｂは、＝ＣＨ−を表わす 場合には、Ａ　ｒ　’は、非置換１．４−フェニレン基ではな（、Ａｒ”は、非 置換フェニル基ではないものとする。

置換基の性質に応じて、式１の一定の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中 心を有していてよいことは評価される。このような場合には、本発明の化合物は 、光学活性またはラセミ体の形で存在していてよいかまたは単離できることが評 価される。本発明は、スクアレンシンターゼを抑制する有用な製薬学的作用を有 する式Ｉの全ての光学活性またはラセミ体の形を包含する。光学活性形の合成は 、従来技術で公知の有機化学の標準技術によって、例えばラセミ体形の分割、光 学活性の出発物質からの合成または非対称合成によって実施することができる。

また、式Ｉの一定の化合物は、幾何異性体として存在できることも評価される０ 本発明が、スクアレンシンターゼを抑制する有用な製薬学的作用を有する全ての この種の異性体を包含することは、理解される。

また、′アルキル”のような一般的な用語は、ブチルおよび第三ブチルのような 直鎖基および分枝鎖基の双方を包含することも理解される。しかしながら、”ブ チル“のような詳細な用語が使用される場合には、直鎖または“正“ブチル基を 特定し、その際、意図された場合には、分枝鎖状異性体は、詳細には゛′第三ブ チル１と命名される。

Ａｒ’またはＡｒ”上に存在していてもよいアルキル置換基の詳細なものは、例 えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは第ニ ブチルのようなＣ１〜Ｃ４アルキルである。

Ａｒ’またはＡ　ｒ　”上に存在していてもよいアルケニル置換基の詳細なもの は、例えばアリル、ブドー２−工二ルまたは２−メチル−２−プロペニルのよう なＣ〕〜Ｃ，アルケニルである。

Ａｒ’またはＡｒ”上に存在していてもよいアルキニル置換基の詳細なものは、 例えばプロプ−２−イニルまたはブドー２−イニルのようなＣ７〜Ｃ４アルキニ ルである。

Ａｒ’またはＡｒ１上に存在していてもよいアルコキシ置換基の詳細なものは、 例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシのよう なＣ１〜Ｃ４アルコキシである。

Ａｒ’またはＡ　ｒ　”上に存在していてもよいアルキルアミノ置換基の詳細の ものは、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミ ノのようなＣ３〜Ｃ４アルキルアミノである。

Ａ　ｒ　’またはＡｒ”上に存在していてもよいジ−アルキルアミノ置換基の詳 細なものは、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノま たはジプロピルアミノである。

Ａ　ｒ　’またはＡｒ”上に存在していてもよいアルキルカルバモイル置換基の 詳細なものは、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルまたは Ｎ−プロピルカルバモイルである。

Ａｒ’またはＡｒ”上に存在していてもよいジ−アルキルカルバモイル置換基の 詳細なものは、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルである。

Ａｒ’またはＡｒ”上に存在していてもよいアルコキシカルボニル置換基の詳細 なものは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカ ルボニルである。

Ａｒ’またはＡｒ”上に存在していてもよいアルキルチオ置換基の詳細なものは 、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオまたはブチ ルチオである。

Ａｒ’またはＡｒ”上に存在していてもよいアルキルスルフィニル置換基の詳細 なものは、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィ ニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニルである。

Ａｒ’またはＡｒ’上に存在していてもよいアルキルスルホニル置換基の詳細な ものは、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ ソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニルである。

Ａｒ’またはＡｒ’上に存在していてもよいハロゲン置換基の詳細なものは、例 えばフッ素原子、塩素原子または臭素原子である。

Ａｒ’またはＡ　ｒ　’上に存在していてもよいハロゲン化アルキル置換基の詳 細なものは、例えばフッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されたハロゲ ン原子ｌ、２または３個と、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、イソブチルまたは第ニブチルから選択されたアルキル基を有するものである。

従って、詳細なものは、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロ メチルを包含することになる。

Ａｒ’またはＡ　ｒ　”上に存在していてもよいアルカノイル置換基の詳細なも のは、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリルである。

Ａｒ’またはＡｒ’上に存在していてもよいアルカノイルアミノ置換基の詳細な ものは、ホルムアミド、ア特表平６−５ｏｓ３７７（７） セトアミド、プロピオンアミノ、インプロピオンアミド、ブチルアミノおよびイ ンブチルアミノである。

アルキル基である場合、Ｒ１およびＲ１の詳細なものは、例えばメチル基、エチ ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基または第ニブチル 基のような０１〜Ｃ，アルキル基である。

ハロゲン原子である場合、Ｒ１およびＲ８の詳細なものは、フッ素原子、塩素原 子または臭素原子である。

Ａｒ’の詳細なものは、例えば１．３−フェニレン基および１．４−フェニレン 基である。

１つの実施態様の場合、Ａｒ’およびＡ　ｒ　’の１つまたは双方は、場合によ っては、非置換であるがまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ｃ Ｉ〜Ｃ６アルキル、Ｃ７〜Ｃ，アルケニル、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ、０１〜Ｃ， アルキルチオ、０１〜Ｃ６アルキルスルフイニル、ＣＩ”　Ｃｓアルキルスルホ ニル、ハロゲン原子−０１〜Ｃ，アルキルおよび０１〜Ｃ，アルカノイルアミノ から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている。

一般に、例えばＡｒ’またはＡｒ’が、置換されている場合には、置換基ｌ、２ または３個を有することは好ましい。

一般に、例えばＡｒ’が、１．４−フェニレン部分（場合によっては、前記によ り定義されたのど尚様に置換されて）を有することは好ましい。

一般に、例えばＱが、弐１ｂである場合には、Ｒ１は、水素原子またはＣ３〜Ｃ ，アルキル基を表わし、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を 表わすかまたはＲ１およびＲ２は、−緒になってオクソ基を表わし、ｘｂは、− ＣＨ，−１−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、Ａｒ’は、１．４−フェニレン基または 】。

３−フェニレン基（ことに１．４−フェニレン基）を表わし、Ａｒ’は、フェニ ル基を表わし、Ａ　ｒ　’およびＡｒ’は、前記により定義されたのと同様に、 置換または非置換であることが好ましい。

一般に、例えばＱが、式１ａである場合には、Ｘａは、−５−１＝ＣＨ−１−Ｃ Ｈ，−１−ＣＯ−または−ＣＨ（ＣＨ）−を表わし、Ａ　ｒ　’は、１．４−フ ェニレン基を表わし、Ａｒ’は、フェニル基を表わし、Ａｒ’およびＡｒ’は、 前記により定義されたのと同様に、置換または非置換であることが好ましい。

１つの詳細な実施態様の場合、Ｘａは、＝ＣＨ−１−ＣＨ，−１−ＣＯ−または −ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、Ｒ’、　Ｒ’、　Ａｒ’およびＡ　ｒ　’は、上記 により定義されたものと同様のものである。

詳細なものは、次のものを包含する Ｒ１については、水素原子およびメチル基、Ｒ′については、水素原子、ヒドロ キシ基および塩素原子、 またはＲ１およびＲ１は、オクソ基を表わし、Ｘｂについては、−ＣＨｔ−おＪ ：び−ＣＨ（ＯＨ）−１Ｘａについては、−５−１＝ＣＨ−１−ＣＨ，−１−Ｃ Ｏ−および−ＣＨ（ＯＨ）−１ Ａｒ’については、１．３−フェニレン基および１゜４−フェニレン基、 Ａ　ｒ　”については、ヒドロキシフェニル基（例えば、４−ヒドロキシフェニ ル基）およびハロゲン化フェニル基（例えば、４−フルオロフェニル基）。

本発明の１つの実施態様の場合、式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩 を提供し、この場合：Ｑは、ｒｂを表わし、 但し、Ｒ１およびＲｔは、水素原子、Ｃ，−Ｃ・アルキル基、ハロゲン原子およ びヒドロキシ基がら独立に選択されているかまたはＲ１およびＲ１は、−緒にな った場合には、オクソ基を表わし、 ｘｂは、−〇　Ｈ，−１＝ＣＨ−および−ＣＨ（ＯＨ）−から選択され、 Ａｒ’は、１．４−フェニレン部分を表わし、Ａｒ’は、フェニル基を表わし、 Ａｒ’およびＡｒ’の１つまたは双方は、場合によっては、非置換であるがまた はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモ イル、Ｃ１〜Ｃ＠アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、ｃ１〜ｃ６アルコキシ、Ｃ ３〜Ｃ６アルキルアミノ、ジー［Ｃ＋〜ｃ６アルキル］アミノ、Ｎ　［ｃ＋〜Ｃ ，アルキルコヵルバモイル、Ｎ。

Ｎ−ジー［Ｃ，〜Ｃ，アルキルコカルバモイル、Ｃ１〜Ｃｍアルコキシカルボニ ル、Ｃ３〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ，ア ルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ５〜Ｃ，アルキルおよびＣ１〜Ｃ，アルカ ノイルアミノから独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基によって置換さ れており、但し、Ｒ１およびＲ２の１つが、ヒドロキシ基である場合には、Ｒ１ およびＲ′のもう一方は、ヒドロキシ基またはハロゲン原子ではな（、Ｒ１およ びＲ１が、−緒になってオクソ基を表わし、ｘｂは、＝ＣＨ−を表わす場合には 、Ａｒ’およびＡ　ｒ　”フェニル環は、双方とも非置換ではないものとする。

特に、好ましくかつ詳細なものは、上記の適当なものである。

本発明の１つの詳細な実施態様の場合、Ｑは、式■ｂを表わし、Ｒ１は、水素原 子を表わし、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基、ハロゲン原子またはヒ ドロキシ基を表わし、Ａｒ’は、１．４−フェニレン基を表わし、Ａｒ’は、フ ェニル基を表わし、Ａｒ’およびＡｒ″の１つまたは双方は、場合によっては、 非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カ ルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜 Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルアミノ、ジー［Ｃ，〜Ｃ６アルキル］アミ ノ、Ｎ−［Ｃ，−Ｃ６アルキル］力ルパモイ特表千６−５０８３７７　（８） ル、Ｎ、Ｎ−ジ［Ｃ，〜Ｃ，アルキル］カルバモイル、０１〜Ｃ，アルコキシカ ルボニル、ｃＩ〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ１〜 Ｃ，アルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ３〜Ｃ，アルキルおよびＣＩ””’ 　Ｃｓアルカノイルアミノから独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基に よって置換されている。

特に、好ましくかつ詳細なものは、上記の適当なものである。

本発明のもう１つの実施態様の場合、Ｑは、式１ｂを表わし、Ｒ’およびＲ１は 、水素原子、ＣＩ””’　Ｃ４アルキル基（殊に、メチル基）、ハロゲン原子（ 殊に、塩素原子）およびヒドロキシ基から独立に選択されているかまたはＲ１お よびＲ１は、−緒になった場合には、オクソ基を表わし、 ｘｂは、−ＣＨ，−１＝ＣＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、Ａｒ’は、１ ．４−フェニレン基を表わし、Ａ　ｒ　２は、フェニル基を表わし、Ａｒ’およ びＡｒズの１つまたは双方は、場合によっては、非置換であるかまたはハロゲン 原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ７〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニ ル、０１〜Ｃ６アルコギシ、Ｃ３〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ２〜ｃ６アルキルスル フイニル、Ｃ３〜Ｃ，アルキルスルホニル、ハロゲン原子−〇１〜Ｃ，アルキル およびＣ，−Ｃ，アルカノイルアミノから独立に選択された１つまたはそれ以上 の置換基によって置換されており、但し、Ｒ１およびＲ２の１つが、ヒドロキシ 基を表わす場合には、Ｒ１およびＲ１のもう一方は、ヒドロキシ基またはハロゲ ン原子ではないものとする。

特に、好ましくかつ詳細なものは、上記の適当なものである。

本発明のもう１つの実施態様の場合、Ｑは、式Ｔｂを表わし、Ｒ１は、水素原子 を表わし、Ｒ′は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子またはヒド ロキシ基を表わし、ｘｂは、−ＣＨ，−または＝ＣＨ−を表わし、Ａｒ’は、１ ，４−フェニレン基を表わし、Ａｒ’は、フェニル基を表わし、Ａ　ｒ　’およ びＡｒ”の１つまたは双方は、場合によっては、非置換であるかまたはハロゲン 原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ，アルケニ ル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ，〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ，アルキルスル フィニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルホニル、ハロゲン原子−〇、〜Ｃ６アルキル およびＣ１〜Ｃ，アルカノイルアミノから独立に選択された１つまたはそれ以上 の置換基によって置換されている。

特に、好ましくかつ詳細なものは、上記の適当なものである。

本発明の１つの詳細な実施態様の場合、Ｑは、式■ｂを表わし、Ｒ１は、水素原 子または０１〜Ｃ４アルキル基（殊に、メチル基）を表わし、Ｒ′は、水素原子 、Ｃ３〜Ｃ４アルキル基（例えば、メチル基）、ハロゲン原子（例えば、塩素原 子）またはヒドロキシ基を表わすかまたはＲ１およびＲ２は、−緒になった場合 には、オクソ基を表わし、ｘｂは、−ＣＨ，−または＝ＣＨ−を表わし、Ａｒ’ は、１，４−フェニレン基を表わし、Ａｒ”は、フェニル基を表わし、Ａ　ｒ　 ’およびＡｒ２は、双方とも非置換である。

本発明のもう１つの詳細な実施態様の場合、式Ｉの化合物またはその製薬学的に 認容性の塩が提供され、この場合、Ｑは、式Ｉａを表わし、Ｘａは、−ＣＨ。

−１＝ＣＨ−１−〇−および−８（０）、−（この場合、ｎは、０、ｌまたは２ を表わす）がら選択されており、Ａｒ’は、１，４−フェニレン基を表わし、Ａ ｒ２は、フェニル基を表わし、Ａ　ｒ　’およびＡ　ｒ　”の１つまたは双方は 、場合によっては、非置換であるがまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、 ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ７〜Ｃ６ アルケニル、ＣＩ−Ｃｓ　７　ｈ　：ｌキシ、ＣＩ”　Ｃ＊アルキルアミノ、ジ ー［Ｃ３〜Ｃ，アルキルコアミノ、Ｎ−［Ｃ，〜Ｃ，アルキル〕カルバモイル、 Ｎ、Ｎ−ジー［０１〜Ｃ６アルキル］カルバモイル、ｃ１〜ｃ６アルコキシカル ボニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ７〜Ｃ。

アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ１〜 Ｃ，アルキルおよび０１〜Ｃ，アルカノイルアミノから独立に選択された１つま たはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｘが、−〇−を表 わす場合には、Ａｒ’およびＡｒ’は、双方とも非置換ではないものとする。

詳細かつ好ましいものは、上記の適当なものである。

上記実施態様の化合物の詳細な群の場合、Ｘａは、−ＣＨ，−１＝　ＣＨ−１− ０−および−３（０）、−（この場合、ｎは、０．１または２を表わす）から選 択されており、Ａｒ’およびＡｒ’の１つまたは双方は、場合によっては、非置 換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボ キシ、カルバモイル、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ，アルケニル、Ｃ１〜Ｃ， アルコキシ、０１〜Ｃ，アルキルアミノ、ジー［Ｃ，〜Ｃ６アルキル］アミノ、 Ｎ−［Ｃ，〜Ｃ，アルキル］カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー［０１〜Ｃ，アルキル ］カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ、 Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ７〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン原 子−０１〜Ｇ、アルキルおよびＣ３〜Ｃ，アルカノイルアミノがら独立に選択さ れた１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｘが、 −〇−を表わすかまたはｎが０であるような−３（０）、−を表わす場合には、 Ａｒ’およびＡｒ”は、非置換ではないかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたはジー０１〜Ｃ，ア ルキルアミノによっては置換されていないものとする。

詳細かつ好ましいものは、上記の適当なものである。

本発明のもう１つの実施態様の場合、Ｘａは、−ＣＨｌ−および＝ＣＨ−から選 択されており、Ａｒ’はフェニレン基を表わし、Ａｒ’は、フェニル基を表わし 、Ａｒ’およびＡｒ”の１つまたは双方は、場合によっては、非置換であるかま たはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバ モイル、Ｃ、〜Ｃｇ　７　）’ｖ　：ｌｌ−ｈ、Ｃ、〜Ｃ、７ルケ＝　ル、Ｃ＋ 　〜Ｃ＊　アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジー［Ｃ，〜Ｃ。

アルキルコアミノ、Ｎ−［Ｃ１〜Ｃ，アルキル］カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー［ Ｃ，〜Ｃ，アルアルキル用バモイル、０１〜Ｃ＠アルコキシカルボニル、ＣＩ” ”　Ｃ＃アルキルチオ、０１〜Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ３〜Ｃ。

アルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ３〜ｃ６アルキルおよび０１〜Ｃ６アル カノイルアミノから選択された１つまたはそれ以上の置換基によって独立に置換 されていてもよい。

詳細かつ好ましいものは、上記の適当なものである。

本発明のもう１つの実施態様の場合、Ｘａは、−０−および−８（○）、−（こ の場合、ｎは、０．１または２を表わす）から選択されており、Ａｒ’は、ｌ。

４−フェニレン基を表わし、Ａｒ”は、フェニル基を表わしＡｒ’およびＡｒ” の１つまたは双方は、場合によっては、非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒ ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ，ア ルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルケニル、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ・アルキルア ミノ、ジー［Ｃ，−Ｃ，アルキルコアミノ、Ｎ−［Ｃ，〜Ｃ，アルキルコカルパ モイル、Ｎ、Ｎ−ジー［Ｃ＋〜Ｃ，アルキル］カルバモイル、０１〜Ｃ６アルコ キシカルボニル、０１〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ＠アルキルスルフイニル、 Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルホニル、ハロゲン原子−０１〜Ｃ，アルキルおよびＣＩ −Ｃ，アルカノイルアミノから選択された１つまたはそれ以上の置換基によって 独立に置換されていてもよい。

詳細かつ好ましいものは、上記の適当なものである。

特に重要である本発明の化合物は、添付された実施例に記載された化合物（およ びその製薬学的に認容性の塩）を包含し、ひいては本発明のもう１つの特徴とし て得られる。

本発明の適当な製薬学的に認容性の塩は、製薬学的に認容性の陰イオンを提供す る無機または有機酸から誘導された酸付加物からなる。従って１本発明の塩の例 は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酒 石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸との酸付加塩を包含する。更に 、適当な製薬学的に認容性の塩は、［式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、例 えば式Ｉの化合物がカルボキシ基のような酸性の置換基を有する場合には］製薬 学的に認容性の陽イオンを提供するような塩基を用いて形成されたものを包含す る。適当な塩基は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、 アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウ ム塩または製薬学的に認容性の陽イオンを提供するような有機塩基との塩、例え ばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンまたはモルホ リンとの塩を包含する。

本発明の化合物は、構造的に類縁の化合物の製造のために使用可能であることが 既に知られている有機化学の標準方法によって得ることができる。式Ｉの化合物 またはその製薬学的に認容性の塩の製造のためのこの種の方法は、本発明のもう １つの特徴として提供され、次の好ましい方法によって詳説され、この場合、種 々の一般的な基、例えばＲ１，Ｒ１、Ｘａ、Ｘｂ、Ａｒ１およびＡｒ’は、前記 により定義された意味の全てを有し、かつＡｒ’およびＡｒ２は、前記により定 義されたのと同様に、場合によっては、非置換であるかまたは置換されていても よい。

従って、本発明によれば、式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造 するための方法が提供され、この場合、この方法は、次のものからなる：（ａ） Ｘｂが、＝ＣＨ−を表わし、Ｒ１およびＲ′は、−緒になった場合には、オクソ 基を形成するような前記化合物■の場合、キヌクリジン−３−オンを、式ＩＩ。

Ａ　ｒ’−Ａ　ｒ’−ＣＨＯ で示される適当な置換化合物と、塩基の存在下に反応させる。

適当な塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）およ びアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシド）を包含する。

この反応は、一般に、アルコール（例えば、エタノール）の存在下に、環境温度 ないし反応混合物の還流温度の温度で実施される。

（ｂ）Ｑが、式！■・ を表わし、ｘｂは、−ＣＨ，−を表わし、Ｒ１およびＲ２は、−緒になった場合 には、オクソ基を形成するような式■の前記化合物の場合、ｘｂが、＝ＣＨ−を 表わすような式■の化合物を選択的に還元させる。

還元の特に適当な方法は、例えばパラジウム、白金またはニッケルの触媒および 金属が炭素のような不活性担体上に支持されているような触媒を用いる接触水素 化からなる。適当な触媒の詳細な例は、Ｐｄ／Ｃである。この還元は、一般に、 例えばエタノールのようなアルコールの溶剤の中で実施される。

（ｃ）Ｑが、式１ｂを表わし、Ｒ１は、水素原子を表わし、Ｒ′は、ヒドロキシ 基を表わすような式■の前記化合物の場合、Ｒ’およびＲ２が、−緒になった場 合にオクソ基を形成するような式Ｉの化合物を還元させる。

還元を実施する適当な方法は、ホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物を有 する還元剤を使用する。

この反応は、有利に、アルコールのような溶剤（例えば、エタノール）中で実施 される。

（ｄ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｒ２は、ハロゲン原子を表わすような式■の前記 化合物の場合、Ｒ１が、ヒドロキシ基を表わすような式ニの化合物を、適当な無 機ハロゲン化物と反応させる。

適当な無機ハロゲン化物は、例えばＳ　ＯＣｌ　ｘまたはＰＣＩＩ　（Ｒ″が、 塩素原子を表わす場合）、ＰＢｒ、（Ｒ２が、臭素原子を表わす場合）およびＰ Ｉ、（Ｒ”が、ヨウ素原子を表わす場合）を包含する。塩化チオニルが使用され る場合、反応は、一般に、塩化チオニル中で出発物置を還流することによって実 施される。

（ｅ）Ｑが、式ｒｂを表わし、Ｒ１は、ヒドロキシ基を表わし、Ｒ′は、アルキ ル基を表わすような式Ｉの前記化合物の場合、Ｒ１およびＲ１が、−緒になって オクソ基を表わすような式■の化合物を、Ｍが、金属またはその誘導体を表わし 、Ｒは、アルキル基を表わすような式・ＲＭの化合物と反応させる。

Ｍの適当なものは、例えばマグネシウムおよびリチウムを包含する０Ｍが、マグ ネシウムを表わす場合には、有利に式ニーＭｇ−Ｈａｌ（但し、Ｈａｔは、ヨウ 素原子または臭素原子のようなハロゲン原子を表わす）で示される誘導体の形で 存在し、その結果、式：ＲＭの有機金属化合物は、グリニヤール試薬として公知 の形である。反応は、一般に、無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン のような不活性溶剤中で、冷却しながら実施される。例えば、Ｍが、リチウムよ うな金属を表わす場合、この反応は、０℃以下の温度、例えば０℃ないし一７８ ℃の温度で実施されてもよい。

ＲＭが、グリニヤール試薬の形である場合には、この反応は、一般に、加熱しな がら、例えば反応混合物の還流温度で実施される。

式：ＲＭの化合物は、式Ｒ−”ｈａｌ″　（但し、“ｈａｌ″は、ヨウ素原子ま たは臭素原子のようなハロゲン原子を表わす）で示される相応するハロゲン化ア ルキルから製造されてもよい。このハロゲン化アルキルは、金属と、ジエチルエ ーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で反応することができる 。

Ｒ１およびＲ２が、−緒になってオクソ基を表わし、ｘｂは、−ＣＨ（ＯＨ）を 表わすような式Ｉの化合物は、Ｒ１が、水素原子を表わし、Ｒ１は、ヒドロキシ 基を表わし、ｘｂは、−ＣＨ（ＯＨ）を表わすような式■の化合物を選択的に酸 化することによって製造することができる。この種の反応の場合、Ｘ中のヒドロ キシ基は、有利に保護された形である。

（ｆ）Ｑが、弐１ｂを表わし、Ｒ１は、水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ １は、水素原子を表わし、ｘｂは、＝ＣＨ−を表わすような式Ｉの前記化合物の 場合、Ｚが、遊離基を表わすような式ＩＩＩ　：で示される化合物を塩基を用い て処理する。

２の適当なものは、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のようなハロゲ ン原子またはメシル基またはトシル基を包含する。適当な塩基は、アルカリ金属 水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）およびナトリウム エトキシドのようなアルカリ土類金属アルコキシドを包含する。

式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシ基であるような式Ｉの相応する化合物 から製造することができる。

Ｚが、塩素原子を表わすような式ＩＩ＋の化合物の例は、Ｒ１が、ヒドロキシ基 であるような式Ｉの相応する化合物を、塩化チオニルと反応させることによって 製造することができる。

（ｇ）Ｑが、式ｒｂを表わし、Ｒ１およびＲ２は、アルキル基を表わすような式 ■の前記化合物の場合、Ｒ１およびＲ２が、−緒になってオクソ基を表わすよう な式■の化合物を、適当なジアルキル遷移金属誘導体と反応させる。

適当な遷移金属誘導体は、（アルキル）　ｔ　Ｔ　ｉＣ１＊、および特にＭｅ、 ＴｉＣ１，；ＭｅｚＣｕＬｉのような（アルキル）、ｃｕＬｉを包含する。この 反応は、一般に、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶剤中で 、０℃以下に冷却しながら実施される。

（ｈ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｒ１は、水素原子を表わし、Ｒ２は、アルキル基 を表わし、Ｘは、−ＣＨ，−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わすような式１の前記 化合物の場合、式！Ｖの化合物を還元させる。

適当な還元条件は、接触水素化を包含する。適当な反応条件は、上記（ｂ）に記 載されている。

式ＩＶの化合物は、例えばｘｂが、−ＣＨ，−または−ＣＨ（ＯＨ）−（有利に 、保護された形で）を表わし、Ｒ１は、ヒドロキシ基を表わし、Ｒ′は、アルキ ル基を表わすような式Ｉの化合物を、塩化チオニル中で加熱し、上記（ｆ）に記 載されたのと同様にして、塩基を用いて処理することによって製造することがで きる。

（１）Ｑが、弐１ｂを表わし、Ｒ１およびＲ′は、ハロゲン原子を表わすような 式Ｉの前記化合物の場合、ＲＩおよびＲ′が、−緒になってオクソ基を表わすよ うな式■の化合物を、適当なハロゲン化リンと反応させる。

適当なハロゲン化物は、ＰＣＩＩ、ＰＣｌ、およびＰＣｌ、の混合物＋ｐＢ、お よびＰＩ、を包含する。この反応は、一般に、環境温度かまたは冷却しながら実 施特表十６−５０８３７７　（１１） される。

（ｊ）Ｑが、弐Ｉｂを表わし、ｘｂは、−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、Ｒ’は、水 素原子を表わし、Ｒ１は、ヒドロキシ基を表わすような式■の前記化合物の場合 、キヌクリジン−３−オンを、式Ｉ＋の適当な置換化合物と、塩基の存在下に反 応させ、引続き、還元剤を用いて処理する。

適当な塩基は、例えばリチウム−ジ−イソプロピルアミドであり、かっこの反応 は、一般に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で実施される。適当な還 元剤は、例えばナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物 のような金属水素化物である。

（ｋ）Ｑが、式Ｔａを表わし、Ｘａは、−８−または−０−を表わすような式■ の前記化合物の場合、Ｚが、遊離基を表わすような式Ｖ で示される化合物を、式ｖＩ。

Ａｒ’−Ａｒ’−ＸＨ で示される化合物と、塩基の存在下に反応させる。

Ｚの適当なものは、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のようなハロゲ ン原子、メシル基またはトシル基を包含する。適当な塩基は、例えばアルカリ金 属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、 炭酸カリウム）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）を包 含する。この反応は、一般に、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ ドのような溶剤中で、環境温度ないし反応混合物の還流温度で実施される。

（１）Ｑが、式１ａを表わし、Ｘａは、−ＣＨ，−を表わすような式■の前記化 合物の場合、Ｘａが、＝ＣＨ−を表わすような化合物を還元させる。

この還元は、例えばパラジウム、白金またはニッケルのような触媒を用いる接触 水素化によって実施される。この還元は、有利に、エタノールのようなアルコー ルの溶剤中で環虚温度で実施される。

（ｍ）Ｑが、式）ａを表わし、Ｘａは、Ｓを表わすような式■の前記化合物の場 合、酸素原子ｌまたは２個を支持させ、Ｘａが、Ｓを表わすような式■の化合物 を酸化させる。

Ｘが、Ｓを表わすような式■の化合物は、例えば過ヨウ素酸ナトリウムのような 酸化剤の適量を用いて酸化することができる。Ｓが、酸素原子２個を有するよう な化合物への酸化は、過酢酸または過酸化水素のような過酸を用いて実施するこ とができる。相応するスルホキシドおよびスルホンへの硫黄化合物の酸化は、化 学文献中でよ（知られている。

いくつかの場合、キヌクリジン環のいくつかの酸化は、Ｎ−オキシドを生じるこ とができる。このような場合、キヌクリジンＮ−オキシド部分は、従来技術でよ く知られている薬剤、例えば二酸化硫黄を用いることによって還元することがで きる。

（ｎ）Ｑが、式Ｉａを表わし、Ｘａは、＝ＣＨ−を表わすような式Ｉの前記化合 物の場合、キヌクリジン−３−オンを、式Ｖｌｌ　： Ｒ′ で示される化合物と、塩基の存在下に反応させる。

適当な塩基は、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシドを包含し、かつこ の反応は、有利に、テトラヒドロフランのような不活性溶剤中で実施される。

式Ｖｌ＋の化合物の場合、Ｒ，Ｒ’　およびＲ′は、適当な配位子であり、例え ばＲ，Ｒ’　およびＲ′は、それぞれｐｈを表わすことができ、Ｒは、＝Ｏを表 わすことができ、Ｒ′およびＲ′は、エトキシ基のようなアルコキシ基を表わす ことができ、Ｗは、塩素原子のような対イオンを表わす。

式Ｖｌ＋の化合物は、Ｗが、ハロゲン原子（例えば、塩素原子）を表わすような 式Ｖｌｌａ　：Ａ　ｒ−’−Ａ　ｒ’−ＣＨ＋−Ｗ　Ｖｌｌａで示される化合物 を、式：ＰＲＲ’Ｒ’で示される適当なリン化合物と反応させることによって製 造することができる。

（Ｐ）Ｑが、式Ｉａを表わし、Ｘａは、ＣＯを表わすような式Ｉの前記化合物の 場合、３−シアノキヌクリジンを、Ｍが、金属原子を表わすような式Ｖｌｌｌ　 二Ａｒ”−Ａｒ’−Ｍ で示される化合物またはその誘導体と反応させる。

Ｍの適当なものは、例えばマグネシウムおよびリチウムを包含する。Ｍが、マグ ネシウムを表わす場合には、有利に、Ｘが、ヨウ素原子または臭素原子のような ハロゲン原子であるような式ニーＭｇＸの誘導体の形で存在し、その結果、式Ｖ ｌｌｌの有機金属化合物は、グリニヤール試薬として知られている形である。こ の反応は、一般に、無水ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不 活性溶剤中で実施される。Ｍが、リチウムのような金属であるような場合には、 この反応は、一般に、冷却しながら、例えば０℃ないし一７８℃の温度のような ０℃以下の温度で、実施される６式Ｖ目ｌの化合物が、グリニヤール試薬の形で ある場合には、この反応は、一般に、加熱しながら、例えば反応混合物の還流温 度で実施される。

式Ｖｌｌ＋の化合物は、’　ｈ　ａ　Ｉ　”が、ヨウ素原子または臭素原子のよ うなハロゲン原子であるような式Ｖｌｌｌａの化合物から製造することができる ０式Ｖｉｌｌａの化合物は、金属Ｍと、直接的に反応することができる。従って 、マグネシウムの場合、式Ｖｌｌ＋のグリニヤール試薬は、’ｈａｌ″が、ヨウ 素原子または臭素原子のようなハロゲン原子であるような式Ｖｉｌｌａの化合物 を、マグネシウム屑と、ジエチルエーテルのような不活性溶剤中で、従来技術で よく知られているのと同様にして、反応させることによって製造することができ る。

Ｍが、リチウムである場合には、式Ｖｌｌｌの化合物は、式Ｖｉｌｌａの化合物 を、リチウムと、ジエチルエーテルのような不活性溶剤中で反応させることによ って過または第ニブチルリチウムのようなアルキルリチウム誘導体と、ジエチル エーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、従来技術でよく知 られているのと同様にして、反応させることによって製造することができる。

（ｑ）Ｑが、式Ｉａを表わし、Ｘａは、−ＣＨ（ＯＨ）−を表わすような式Ｉの 前記化合物の場合、３−ホルミルキヌクリジンを、Ｍが、金属原子を表わすよう な式Ｖｌ＋の化合物またはその誘導体と反応させる。

適当な条件は、上記（ｐ）に記載されている。

本明細書中に記載された反応のいくつかの場合、化合物中の任意の敏感な基を保 護するために必要なものであるかまたは望ましいものであるか評価される。保護 が必要であるかまたは望ましいものである事例および保護のための適当な方法は 、従来技術で、当業者に公知である。従って、反応体が、アミノ基、カルボキシ 基またはヒドロキシ基のような基を包含する場合、本明細書に記載された反応の いくつかの場合の基を保護することは、望ましい、ヒドロキシ基のための適当な 保護基は、例えばトリメチルシリル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基のよう なシリル基、テトラヒドロピラニル基およびメチルエステルまたはエチルエステ ルのようなエステル化基を包含し、アミノ基のためには、ベンジルオキシカルボ ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基を包含する。カルボキシ基は、順次、酸 化してカルボキシ基を生じることができるような、相応する保護されたアルコー ルの形のような還元された形で保護することができる。この保護基は、合成の任 意の有利な段階で、化学文献中でよく知られている常用の技術を用いて除去する ことができる。

また、式１の詳細な化合物を製造するための好ましい方法が、種々の基の性質に 依存していることも、評価される。同様に、試薬の好ましい選択は、種々の基の 存在する種々の基の性質に依存している０例えば、詳細な化合物を還元するため に望ましい場合、還元剤は、一般に、存在する他の基に干渉しないものに選択さ れる。

また、本発明の化合物中の種々の場合による置換基の一定のものは、上記方法の 事前または直後に、標準的な芳書族置換反応によって導入することができるかで き、かつ置換基自体は、本発明の方法の実施態様中に包含されている。この種の 反応および変性は、例え元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を包含する 。この種の方法の試薬および反応条件は、化学文献中でよく知られている。芳誉 族置換反応の詳細な例は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えばフリーゾルタ ラフッ条件下に、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウ ム）を用いるアシル基の導入；フリーゾルタラフッ条件下に、ハロゲン化アルキ ルおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入； およびハロゲン原子の導入を包含する。変性の詳細な例は、例えばニッケル触媒 を用いる接触水素化によるアミノ基へのニトロ基の還元または塩酸の存在下に加 熱しながら鉄を用いる処理：アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへ のアルキルチオの酸化を包含する。

式■の化合物の製薬学的に認容性の塩が望ましい場合には、例えば記載された化 合物を、（生理学的に認容性の陰イオンを提供するような）適当な酸または（生 理学的に認容性の陽イオンを提供するような）適当な塩基と反応させるかまたは 全ての他の常用の塩を形成する方法によって得ることができる。

前記のように、式Ｉの化合物（およびその製薬学的に認容性の塩）は、酵素スク アレンシンターゼの抑制因子である。従って、本発明の化合物は、ドウノポ（ｄ ｅ　ｎｏｖａ）スクアレン生産の抑制によるコレステロールの生合成を抑制する ことが可能である。

本発明の化合物の有用な製薬学的性質は、以下の技術の１つまたはそれ以上を用 いて証明することができる。

（ａ）λＵ±２シンターゼの抑制 この試験の場合、放射性基質（トリチウム化したファルネシルビロリン酸塩）か らスクアレンを形成するのを防止する化合物の能力が評価される。

試験化合物を、リン酸カリウム（５０ｍＭ）　、ＭｇＣＩｓ　（４，９５ｍＭ） 、ＫＦ　（９，９ｍＭ）　、ＮＡＤＰＨ（０，９ｍＭ）およびラット肝臓ミクロ ソームタンパク質（ｒａｔ　１ｉｖｅｒ　ｍ１ｃｒｏｓｏ＋＊ａｌ　ｐｒｏｔｅ ｉｎ）　（２０μｇ　）を含有する緩衝剤を用いて処理した溶液２００μｌ中の ２５μモルの濃度で恒温保持する。ラット肝臓ミクロソームは、欧州特許出願公 開第３２４４２１号明細書に記載された方法によって得られ、がっ評価前に液体 窒素中に貯蔵される。評価用バイアル（Ａｓｓａｙ　ｖｉａｌＳ）を、３７℃で 、恒温保持の間維持する。

この反応を、培地（１−［’Ｈ］−ファルネシルビロリン酸塩）の添加と共に開 始させ、最終濃度２０μＭおよび１５分間の反応時間後に、４％のＫＯＨ５０μ 蓋の添加によって停止させた０反応生成物を、ＣＩ８オクタデシルｌｅｅのボン ドカラム（Ｂｏｎｄ　ｃｏｌｕｍｎ）（Ａｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ　Ｉｎｔ社の製 品Ｎｏ、６１７１０１）に使用した後に、非反応培地から分離した。水性画分を 、０．１Ｍ（ＤＫＯＨ２５０μｍを用いて溶離する１次に、スクアレンを、ヘキ サン中の１０％の酢酸エチル１゜０ｍｌを用いて溶離し、かつ放射能測定する。

試験化合物の存在下および不存在下の場合の放射能の差異を、抑制のレベルを測 定するのに使用する。試験化合物が、２５μモルで約７０％以上抑制する場合に は、一般に、２５および２．５μモルで再試験する。試験化合物のＩＣ，。（ス クアレン生産の５０％の抑制を生じる濃度）は、２つの濃度の結果から予測され たいくつかの、例えば５つの濃度で、該化合物を試験することによって測定でき る。

一般に、式Ｉの化合物は、上記の試験の場合、約０゜００１〜２５μモルの範囲 内の濃度で、重要な抑制を示す。

式■の化合物のスクアレンシンターゼ抑制能力の説明のために、例２に記載され た該化合物は、１．２×１０−’Ｍの■ｃ、。を生じ、例１０に記載された化合 物は、２．ｌＸｌ０　”ＭのｒＣｓ。をを生じた。

（ｂ）急性のラットのコレステロール合成評価これは、外性の投与された１ｃ− 酢酸がらのドウノボ肝コレステロール合成を測定するためのラットの場合の急性 の生体内試験である。

雌のラット（３５〜５５ｇ）を、試験前の約２週間、逆光条件（ｒｅｖｅｒｓｅ 　ｌｉｇｈｔｉｎｇ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）　（０２００ｈ〜１４００ｈの赤 光）中で飼育する。動物が、前記の期間、自由に飲み食いできるようにしておく 。試験の際、動物を、１２５〜１５０ｇの重さにした。

試験化合物を、経口胃管栄養法（ｏｒａｌ　ｇａｂａｇｅ）によって、０．５％ のポリソルベート中に溶解させるがまたは！Ｉｆ！４させ、腹腔内または静脈内 投与によって投与することができる。対照動物には、賦形剤だけを摂取させた。

１時間後に、ラットに、塩水０．２５ｍ１（１００ａ　Ｃｉ　／　ｍ　Ｉ　）の 容量中の２５μＣ＋［２−１−Ｃ］酢酸（ＮＥＮ　ＤＵＦＯＮＴ、　比活性、Ｎ ＥＣ−８５Ｈ４５〜６０　ｍ　Ｃ＋　／　ミ！Ｊ　モに＊　ｔ：＋ｔＡＭＥＲ５ ＨＡＭ比活性、ＣＦＡ　１４５０〜６０ｍＣ１／ミリモル）を腹腔内注射した。

更に１時間後に、ラットに、ハロセンを用いて末端麻酔し、血液試料を、腹部大 静脈から得た。

血漿１ｍｌを凍結乾燥させ、次に、エタノール系ＫＯＨ（３３％のＫＯＨＩ部、 エタノール９部）２ｍｌ中で、７５℃で２時間鹸化する。水の当量の添加後に、 非鹸化脂質を、ヘキサン５ｍｌの容量を用いて抽出する。このヘキサン抽出液を 、蒸発させて乾燥物にし、コレステロール非放射能を測定するために、残分をエ タノール中に溶解する。ＥＤ、、のちのを、擦準方法で測定することができる。

一般に、式ｒの化合物は、Ｏ，ｌ−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の活性を示す。

説明のために、例１Ｏに記載された化合物は、４６ｍｇ／ｋｇのＥＤｓｏを生じ た。

明白な毒性は、式Ｉの化合物を、該化合物の種々雑多の最少量の抑制用量または 濃度で投与した場合に検出されなかった。

上記のように、本発明の化合物は、スクアレンシンターゼ抑制因子であり、ひい てはコレステロールの生合成を抑制する性質を有する。従って、本発明の化合物 は、スクアレンシンターゼの抑制が望ましく、例えば血漿中のコレステロールの レベルの低下が望ましいような疾病または医学的症状を処置するのに有用である 。特に、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のようなアテローム性の血 管変性に関連する高コレステリン血症および／または虚血症を処置するのに有用 である。また、本発明の化合物は、真菌感染症を処置するのにも有用である。

従って、本発明のもう１つの特徴によれば、治療が望ましい温血動物（例えば、 ヒト）の場合のスクアレンシンターゼを抑制する方法が提供され、この方法は、 記載された動物に、式■の化合物またはその製薬学的に認容性の塩の作用量を投 与することがらなり、この場合、 Ｑは、式１ａまたはｒｂ 〔但し、Ｒ１およびＲ１は、水素原子、Ｃ＋　〜Ｃａアルキル基、ハロゲン原子 およびヒドロキシ基がら独立に選択されているかまたはＲ１およびＲ１は、−緒 になった場合には、オクソ基を表わし、 ｘｂは、−ＣＨ，−１＝ＣＨ−オよび−ＣＨ（ＯＨ）から選択され、 Ｘａは、−ＣＨ＊−５＝ＣＨ−１−ＣＨ（ＯＨ）−１ＣＯ，−Ｏ−および−８（ ０）、（この場合、ｎは、０．１または２を表わす）から選択されてνλる〕で 示され、 Ａｒ’は、フェニレン部分を表わし、 Ａｒ”は、フェニル基を表わし、この場合、Ａｒ’およびＡｒ’の１つまたは双 方は、場合によっては、非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルノくモイ２し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ７〜Ｃ，アルキニル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ ，アルキルアミノ、ジー［Ｃ，〜Ｃ，アルアルキルミノ、Ｎ−［ｃ＋〜Ｃ，アル キル］カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー［Ｃ１〜Ｃ，アルキルコカルパモイル、Ｃ３ 〜Ｃ，アルコキシカルボニルＣ，〜Ｃ６アルキルチオ、０１〜Ｃ．アルキルスル フィニル、〜Ｃ，アルキル、Ｃ，〜Ｃ．アルカノイルおよびＣ１〜Ｃ．アルカノ イルアミノから独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基によって置換され ておＩＪ、但し、Ｒ１およびＲ２の１つが、ヒドロキシ基である場合番二番よ、 Ｒ’およびＲ′のもう一方は、ヒドロキシ基また（よ〕ｈロゲン原子ではないも のとする。特に、本発明（よ、コレステロールの生合成を抑制する方法、更に詳 細には、高コレステリン血症およびアテローム性血管変性（例えば、アテローム 性動脈硬化症）を処置する方法を提供する。

従ってまた、本発明は、（本明細書中で定義されているような）式Ｉの．化合物 またはその製薬学的に認容性の塩を、血漿中のコレステロールのレベルの低下が 望ましいような疾病または医学的症状（高コレステリン血痕およびアテローム性 動脈硬化症）を処置するための医薬品の製造のための使用を提供する。

コレステロールの生合成の抑制が望ましいような疾病および医学的症状の治療、 例えば高コレステリン血症またはアテローム性動脈硬化症の治療に使用された場 合、式Ｉの化合物（またはその製薬学的に認容性の塩）が、経口的、静脈内また はいくつかの他の医学的に認容性のルートによって投与され、その結果、用量が 、一般に、例えば体重１に′ｇ当り０．０１〜５０ｍｇに達することは予見され る。しかしながら、投与された正確な用量は、疾病の性質および苦痛、治療され る患者の年齢および性別並びに投与のルートに応じて必然的に変動することは， 理解される。

一般に、式■の化合物（またはその製薬学的に認容性の塩）は、通常、製薬学的 に認容性の希釈液または担持剤と一緒になって、本発明のもう１つの特徴として 提供される組成物のような医薬品の形で投与される。

本発明の医薬品は、種々の投与形であってもよい。

例えば、錠剤、カプセル剤、経口投与のための溶液または懸濁液、直腸内投与の ための生薬の形、静脈内または筋肉注射によるような腸管外投与のための滅菌溶 液または＠濁液の形であってもよい。

組成物は、従来技術でよく知られている製薬学的に認容性の希釈液および担持剤 を用いる常法によって得ることができる．経口投与のための錠剤およびカプセル 剤は、有利に、式■またはその製薬学的に認容性の塩）の作用成分の胃の中での 溶解を最少にするためまたは不快な味をマスキングするために、腸溶性の被覆（ 例えば、酢酸フタル酸セルロースを基礎とするもの）のような被覆を用いて形成 されていてもよい。

本発明の化合物は、望ましい場合には、心臓血管疾病の治療に有用であることが 知られている１つまたはそれ以上の薬剤を一緒に（または順次）、例えばＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼ抑制因子のような薬剤，胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブ ラート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）　、例えばゲムフィプロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚ ｉｌ　）のような他の低コレステロール剤（ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａ ｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）および冠状心臓疾病の治療のための医薬品と一緒に投 与してもよい。更に例えば、本発明の化合物は、望ましい場合には、カプトプリ ル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）　、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）　、ゾフ ェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ　）またはエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉ 　ｌ　）のようなアンギオテンシン転換酵素（　ＡＣＥ　）を−緒に（または順 次）投与してもよい。

また、本発明の化合物は、抗真菌剤としての作用が見出され、従ってまた、本発 明は、この種の治療を必要とする温血動物、例えばヒトに、式■の化合物または その製薬学的に認容性の塩の作用員を投与することからなる、真菌感染症を処置 する方法も提供する．前記方法で使用された場合，上記の調製物以外に、本発明 の化合物を、局所投与のために適合させてもよく、かつこの種の組成物は、本発 明のもう１つの特徴として提供される．この種の組成物は、種々の形で、例えば クリーム剤または洗浄剤の形であってもよい。

次に本発明を実施例につき詳細に説明するが、該実施例は、本発明の範囲を限定 するものではない。

（１）蒸発を、真空中で回転蒸発より行った；（ｉｉ）作業は、１８〜２６℃の 範囲内の室温で行った； （ｔｉｔ）収率は、説明のために示されているにすぎず、詳細な処理過程により 得られる最大値は不必要である。

（ｉｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ Ｓ　）を用いて、２００ＭＨ２で標準的に測定し、主要なピークの表示に関して は常用の略符号を用いて、ＴＭＳに対してｐｐｍでの化学シフト（δ値）として 表示した： （Ｖ）すべての目的生成物は微量分析、ＮＭＲ及び／又は質量分析により特性表 示した： （ｖｉ）常用の略符号は、個々の基及び再結晶溶剤、例えばＭ　ｅ−メチル基、 Ｅｔ＝エチル基、Ｐｒ＝プロピル基、Ｐｒ’＝イソプロピル基、Ｂｕ＝＝ブチル 基、Ｂｕ’−イソブチル基、ｐｈ＝フェニル基；ＥｔＯＡＣ＝酢酸エチル基、Ｅ 　ｔ、Ｏ＝エーテル基、Ｍ　ｅ　ＣＮ＝アセトニトリル基、Ｍ　ｅ　ＯＨ＝メタ ノール基、ＥｔＯＨ＝　エタノール基、Ｐｒ’０Ｈ＝２−プロパツール基、Ｈ２ ０＝水に使用する：及び （ｖｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィー又は中圧液体クロマトグラフィ ー（ＭＰＬＣ）を、シリカゲル上ル Ｆｌｕｋａ　Ｋｉａｓｅｌｇｅｌ　６０　（カタログＮｏ、　６０７３８）又は ＥＭｅｒｃｋ、　Ｄａｒｌｌｓｔａｄｔ、　Ｇｅｒｒａａｎｙから得られるＭｅ ｒｃ、ｋ　Ｋｉａｓｅｌｇｅｌ　Ａｒｔ、　９３８５　）上で行った。

例１ 酢酸エチル（５０ｍｌ）中の２−（４−フェニルベンジリデン）−３−キヌクリ ジノン（２，０７ｇ）を、炭素上の１０％のパラジウムの触媒上で大気圧で４時 間水素化した。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルを蒸発させた。粗製生成物 を、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィーで精製することにより、２−（４−ビフェニルメチル）−３−キヌクリジ ノンが無色の固体（収率４２％）、融点９７〜９８℃、 として得られた。

出発物質として使用した２−（４−フェニルベンジリデン）−３−キヌクリジノ ンは、Ｗａｒａｗａ他（Ｊ、Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、１７，４９７．　（１９７４） 　）の方法により得られた。

例２ 乾燥メタノール（１３ｍ　ｌ　）中の２−（４−ビフェニルメチル）−３−キヌ クリジノン（６５０ｍｇ）を、硼水素化ナトリウム（１７０ｍｇ）で３０分間に わたり処理し、該混合物を２０℃で更に２時間撹拌した。

メタノールを蒸発させ、粗製生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１ ：　１）を用１Ｘだアルミナ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ と番二より、２−（４−ビフェニルメチル）−３−キヌクリジノール（収率３５ ％）がシス：トランス（２：１）異性体の混合物として、無色の固体、融点１５ ８〜１）微量分析、ＸＩｌ値：　声Ｂ１．４ｉ　）Ｉ、　ａ、（ｌｉ　Ｎ、　４ ．Ｂχ；として得られた。

異性体のシス：トランス混合物を、溶離液としてメタノールを用いたシリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィーで分離することにより、シス２−（４−ビ フェニルメチル）−３−キヌクリジノールカ電無色の固体、融点１７２〜１７４ ℃、 微★分析、実測値：　Ｃ，８０，７，Ｈ，７，７ｉ　Ｎ、　４．９χ＋　Ｃ２０ ”２３ＮＯとして得られた。

例３ ２−（４−ビフェニルメチル）−３−キヌクリジノール（３，０ｇ）を、塩化チ オニル（３０ｍｌ）中で還流下に３０分間加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、 残留物を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍ　ｌ　）中に溶解させた。水性混 合物を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ Ｈａ、　５Ｏ１）、蒸発させた。

粗製生成物を溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィーで精製することにより、２−（４−ビフェニルメチル）−３−ク ロロキヌクリジン（収率１０％）が無色のガム、ｍ／ｚ　３１２　（）Ｉ＋ｌ＋ ）。

として得られた。

（ガムをエーテル系塩酸溶液で処理することにより塩酸塩、融点２７３〜２７６ ℃が得られた。）更に酢酸エチルで溶離させることにより、２−（４−ビフェニ ルメチル）−２，３−デヒドロキヌクリジン（収率２４％）が無色のガムとして 得られた。該ガムをエーテル系塩酸溶液で処理することにより塩酸塩、２−（４ −ビフェニルメチル）−２，３−デヒドロキヌクリジンヒドロゲンクロリド、融 点２２０〜２２２℃ ｓ）、　６．２−６．３　（１）１．　ｄ）及び７．３−７．７　（９Ｍ、　ｍ ）、ＨｍＨｚ　２７６　（ＨＪ）。

が得られた。

例４ 無水エタノール（４５ｍｌ）中の２−（４−ビフェニルメチル）−２，３−デヒ ドロキヌクリジンヒドロクロリド（４７０ｍｇ）を、大気圧で炭素上の１０％の パラジウム触媒上で４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノールを 蒸発させた。残留物をメタノール／酢酸エタノールから晶出させて、２−（４− ビフェニルメチル）キヌクリジンヒドロクロリド（３００ｍｇ）が無色の固体、 融点２９７−２９８℃、微量分析、＊測値　、Ｃ，７５，７ｉ　Ｈ，７，７，Ｎ 、４．５ズ；創−２７８（Ｈ４４＋１゜ として得られた。

例５ ジエチルエーテル中のヨウ化メチルマグネＳ／ウム溶液（］、Ｏｍｌ、３Ｍ）を 、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−（４−ビフェニルメチル−キヌ クリジン（５８０ｍｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下に、−７８℃で撹拌しなが ら滴加した．該混合物を一７８℃で５分間撹拌し、次いで室温になるまで２時間 にわたり放置した．次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２ Ｍの塩酸（５．０ｍｌ）を反応混合物に加えた．水層を分離し、ジエチルエーテ ル（２Ｍ５ｍｌ）で洗浄してから水酸化ナトリウム溶液（密度１．３５ｇ／ｃｍ ”）の過剰量を加えてｐＨ値を１４にした．該混合物を酢酸エチルで洗浄し、酢 酸エチル相を分離し、乾燥させ（　Ｎａ．　ＳＯ４　）、蒸発させることにより 、２−（４−ビフェニルメチル）−３−メチル−３−キヌクリジノール（３５０ ｍｇ）が無色の固体、融点１５８〜１６０℃、として得られた。

例６ 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のキヌクリジン−３−オン（１．５５ｇ ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のリチウムジイソプロピル アミド（８．３３ｍｌ　；シクロヘキサン中の１．５Ｍの溶液）の溶液に、アル ゴン雰囲気下で一７８℃で撹拌しながら滴加した，該混合物を、−７８℃で１０ 分間撹拌した．次いで、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の４−ビフェニ ルカルボキシアルデヒド（２．　３　３　ｇ）　ｃ＋）溶液を１０分間にわたり 加えた．該反応混合物を、−７８℃で更に３０分間撹拌した．次いで、乾燥テト ラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル ミニウムヒドリド（１４．０ｍｌ　；　トルエン中の３．４Ｍの溶液）の溶液を ２０分間にわたり加えた．該混合物力（室温番二なるまで２時間放置し、次いで 冷水（２０ｍｌ）を、該反応混合物の温度が１０℃以下に維持されるよう番二反 応混合物に加えた．テトラヒドロフランをデカンテーションにより除去し、固体 残留物をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、合わせたエーテル抽出物 を蒸発させて粗製生成物が得られた．該粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル を用１為たシ１ツカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製すること（ こより、エリトロ／トランス２−（１−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル ）キヌク１ノジンー３ーオール（１．２１ｇ）が無色の固体、融点１５９〜１６ ０℃、１、ｌｌ，　１．８−１．９　（２Ｍ，　ｍｌ，　２．０−２．２　（２ ）１，　ｍｌ．　３．０−３．３　（２Ｈ−）＋　３．３−３．ｋ@（２Ｍ。

ｍｌ，　３．６−３．８　（ｉｌｌ，　ｍｌ，　４．３　（ＩＨ，　、４］ｄＪ ，　５．１５　（ｌＨ，　ｄ）及び７．３−７．７　（９）P。

１）。

ｍＨｚ　３１０　（Ｍ４Ｈ１ として得られた。

例７ エタノール（１６５ｍｌ）中の工Ｉノト口／トランス２−［ｌ−ヒドロキシ−１ −（４’　−ベンジルオキシビフェニル−４−イル）メチル］キヌクリジンー３ ーオール（６６０ｍｇ）の混合物を大気圧で炭素上の１０％のパラジウムの触媒 −上で４時間水素化した．触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた．残留物 をメタノールから晶出させて、エリトロ／トランス２−〔ｌ−ヒドロキシ−１− （４’　−ヒドロキシビフェニル−４−イル）メチル］キヌクリジンー３ーオー ルの混合物が無色の固体（収率４０％）、融点２８６〜２８　８℃ 微量分析，冥測値：’　Ｃ，　７３．２．　１１．　７．１．　Ｎ，　３．９χ として得られた。

出発空買として使用した２−［１−ヒドロキシ−１−（４′−ベンジルオキシビ フェニル−４−イル）−メチルコキヌクリジンー３ーオールは、以下のよう番ニ して得られた。

４′−ヒドロキシ４−ビフェニルカルボン酸（５。

０ｇ）を、該反応混合物の温度が１０℃以下に維持されるように，乾燥ジメチル ホルムアミド（４　５ｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（鉱油中の分散液６０重 量％、２、３４ｇ）の撹拌＠濁液に加えた。該反応混合物を１０℃で２０分間撹 拌した。乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の臭化ベンジル（８，４ｇ） の溶液を、１０分間にわたり加えた。該反応混合物を７０’Ｃで２時間撹拌し、 次いでこの混合物を冷水（９００ｍｌ）中に注入して固体を沈殿させた。該固体 を濾過により捕集し、水（３Ｘ　２００　ｍ　ｌ　）で洗浄し、２Ｍの水酸化ナ トリウム水溶液（１００ｍｌ）とエタノール（ｌｏｏｍ＋）の混合物に加えた。

該混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。エタノールを蒸発により除去し、水 性の残留物に塩酸１２Ｍ水溶液を加えてｐＨ値を１．０にし、固体を沈殿させた 。この固体を濾過により捕集し、水（３Ｘ１００ｍｌ）、酢酸エチル（３ｘｌＯ Ｏｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、４′−ベンジルオキシ−４−ビフェニルカルボン 酸が、無色の固体（収率ｌＯＯ％）、融点〉３００℃；ｍ／ｚ３０４（Ｍ）とし て得られた。

塩化オキサリル（１，７２ｍ１）及び乾燥ジメチルホルムアミド（２滴）を、乾 燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４′　−ベンジルオキシ−４−ビフェニル カルボン酸（３，０４ｇ）の撹拌！Ｉ！！局液に加えた。該反応混合物を周回温 度で１２時間撹拌した。該混合物を蒸発乾固させた。トリフェニルホスフィン（ ５，２ｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）ｌｉ！［１］テトラヒドロボレ ー　ト（６，０ｇ）を、アセトン（１５０ｍｌ）中の粗製生成物の溶液に加えた 。該混合物を周囲温度で２時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させた 。残留物を、２０％のジクロロメタン／ヘキサンの混合物を用いたシリカゲル上 での中圧クロマトグラフィーで精製することにより極性の少ない不純物をを除去 し、引続き、溶離液として酢酸エチルを用いて、４′−ベンジルオキシ−４−ビ フェニルカルボキシアルデヒドが無色の固体（収率４１％）、融点１２２〜１２ ３℃、 ５．１（２）１．ｓ）、　７．１（２Ｍ、ｄ）、　７゜４−７．６（７Ｍ、＋ｗ ）、　７．７−７．９（４Ｈ，ｄのｄ）ｌ及び１０．０（ＩＨ，ｓ）ＨＩＩＩ／ ｚ　２８９（Ｈ＋）Ｉ）。

として得られた。

４′−ベンジルオキシ−４−ビフェニルカルボキシアルデヒドを、２−［１−ヒ ドロキシ−１−（ビフェニル−４−イル）メチル］キヌクリジンー３−オールの 製造について例６に記載した方法を用いて、２−［１−ヒドロキシ−１−（４’ 　−ペンジルオキシビフ工二ルー４−イル）メチル］キヌクリジンー３−オール に変換した。

その結果、エリトロ／トランス２−［１−ヒドロキシ−１−（４’　−ベンジル オキシビフェニル−４−イル）メチル］キヌクリジンー３−オールの混合物が固 体、融点２０６〜２０７℃、 微量分析、実測値ニーＣ，７Ｂ、Ｏｉ　Ｈとして得られた（収率４９％）。

例８ 酢酸エチル（４０ｍ　ｌ　）中の２−　［４−（４−フルオロフェニル）ベンジ リデン］−キヌクリジン−３−オン（１，３ｇ）の溶液を、大気圧で４時間、炭 素上の１０％のパラジウムの触媒上で水素化した。該触媒を濾過により除去し、 濾液を蒸発させた。この残留物を、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲル 上での中圧クロマトグラフィーで精製することにより、２−［４−（４−フルオ ロフェニル）ベンジルコキヌクリジン−３−オンが無色の固体、融点１２２〜１ ２３℃、 微量分析、実測値：　；Ｃ，７７，５，Ｈ，６，５，町７．１（２Ｍ４１．７． ３−７．４（２Ｈ，ｄｌ及び７．４−７．６（４Ｍ、ｍｌ；　ｍＨｚ　３１０　 （Ｍ＋Ｈ１゜として得られた（収率３８％）。

更に、メタノールで溶離させることにより、トランス２−　［４−（４−フルオ ロフェニル）ベンジルコキヌクリジン−３−オールを生じさせるため酢酸エチル から晶出させ、無色の固体（収率１５％）、融点１７９〜１８１’Ｃ１ が得られた。

更に、エタノールで溶離させることにより、シス２−［４−（４−フルオロフェ ニル）−ベンジルコキヌクリジン−３−オールを生じさせるため酢酸エチルがら 晶出させ、無色の固体（収率８％）、融点１８０〜１８２℃、 が得られた。

出発物質として使用した２−［４−（４−フルオロフェニル）ベンジリデン］キ ヌクリジンー３−オンは、Ｗａｒａｗａ他Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈａｍ、１７．（１ ９７４）、４９７の方法を用いて、キヌクリジン−３−オンを４′−フルオロ− ４−ビフェニルカルボキシアルデヒドと反応させることにより得られた。

４′−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒドは、以下のようにして得 られた。

シクロヘキサン（６，６ｍ１）中の第ニブチルリチウムの１．３Ｍの溶液を、− ７５℃以下で、アルゴンの雰囲気下でテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の４′ −フルオロ−４−ブロモビフェニル（１，７６ｇ）の撹拌溶液に加えた。該反応 混合物を、−７５℃で１５分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（３，５ｍ１ ）中の乾燥ジメチルホルムアミド（１，７４ｍ１）の溶液を、温度が一７５℃に 維持されるように反応混合物に加え、次いで該反応混合物を一７５℃で更に３０ 分間撹拌した０次いでこの混合物を２時間にわたり周囲温度に昇温させ、飽和し た塩化アンモニウム溶液（３５ｍ　ｌ　）に注入した。該混合物をジエチルエー テル（３ｘ３５ｍｌ）で抽出し、ジエチルエーテル抽出物を合わせ、飽和した塩 水で洗浄しく５０ｍ１）、乾燥させ（ＭｇＳＯ＋　）、蒸発させた。残留物を、 溶離液として５％酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いたシリカゲル上での中圧 クロマトグラフィーで精製することにより、４′−フルオロ４−ビフェニルカル ボキシアルデヒドが無色の油状物（収率３３％）、として得られた 特表平６−５０８３７７　（１Ｂ’） 例９ 例８に記載したのと同様の方法で行ったが、しがし、出発物質として２−（３− フェニルベンジリデン）キヌクリジン−３−オンを（２−［４−（４−フルオロ フェニル）ベンジリデン］キヌクリジンー３−オンの代わりに）使用し、２−（ ３−フェニルベンジル）キヌクリジン−３−オンが無色の油状物（収率３７％） 、として得られた 同様にシス／トランス２−（３−フェニルベンジル）キヌクリジン−３−オール の混合物が、無色の固体（収率１７％）、融点９８〜ｌｏ１℃、として得られた 出発物質として使用した２−（３−フェニルベンジリデン）キヌクリジン−３− オンを、Ｗａｒａｗａ他Ｊ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、、１７．（＋９７４）、４９７ による方法を用いて、３−ビフェニルカルボキシアルデヒドをキヌクリジン−３ −オンと反応させることにより得られた。

３−ビフェニルカルボキシアルデヒドは（４′−フルオロ−４−ブロモビフェニ ルの代わりに）３−ビフェニルカルボキシアルデヒドを、無色の油状物として生 じさせるために、出発物質としての３−ブロモビフェニルを使用することにより 、４′−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒドに関する例８記載と同 様の方法で得られ、次に特性を有することな（使用した。

例１０ 水素化ナトリウム（６０％の油分散液０．２ｇ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ジ メチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−メルカプトビフェニル（０，５ｇ）の撹 拌溶液に加えた。該反応混合物を、３０分間撹拌した。

次いで３−クロロキヌクリジン塩化水素（５５４ｍｇ）を加え、該反応混合物を 還流下でアルゴン雰囲気下で１６時間加熱した。該反応混合物を蒸発乾固させ、 残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を炭酸水素ナ トリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、蒸発させた。残留物 を、密度０゜８８ｇ／ｃｍ３の酢酸エチル／メタノール／アンモニアの溶離Ｍ（ ９０：８＋２）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製 することにより、３−（４−ビフェニルチオ）キヌクリジンが固体（３０５ｍｇ 、収率３８％）、融点７２〜７７℃、微量分析、実測＠　：　、Ｃ，７６，８ｉ 　Ｈ。

として得られた。

例１１ 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のジエチル（４−ビフェニルメチル）ホ スホネート（２，１４ｇ、例えばランカスターの合成）の溶液を、アルゴン雰囲 気下で乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のカリウム第三ブトキシド（７９ ０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間 撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（ ３０ｍ　ｌ　）中のキヌクリジン−３−オン（８００ｍｇ）の溶液を、反応混合 物の温度が０℃に維持されるように１０分間にわたり加えた０反応混合物を更に １６時間撹拌し、その間に反応混合物を周囲温度に昇温させた。水を反応混合物 に加え、水相とエーテル相に分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、ジクロ ロメタン及びエーテル抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ＋）　、蒸発させた 。残留物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール（１：　Ｉ）を用いたシリカ ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、Ｚ−３−（４ −フェニルベンジリデン）キヌクリジン（６２８ｍｇ、収率３６％）が固体、融 点１１４〜１１８℃、 微量分析、実測値：　Ｃ，８５，９，Ｈ，７，７ｉ　Ｎ、　５．１χ；として得 られ Ｅ−３−（４−フェニルベンジリデン）キヌクリジン（２８０ｍｇ、収率１６％ ）が、固体、融点１０７℃、 ＋ｓ／Ｚ　２７６　（ＨＪ）”。

として得られた。

例１２ ギ酸アンモニウム（４０１ｍｇ）を、メタノール（１６ｍｌ）中のＥ／Ｚ３−（ ４−フェニルベンジリデン）キヌクリジン（３５０ｍｇ）の溶液に加え、引続き 炭素上の］、０％のパラジウムの触媒（６０ｍｇ）で処理し、生じた反応混合物 を５０〜６０℃で、アルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。該触媒を濾過により 除去し、濾液を蒸発させた。残留物を、密度０．８８ｇ／ａｍ’の酢酸エチレン ／メタノール／アンモニアの溶離液（８５：１０：５）を用いたシリカゲル上で のフラッソシュクロマトグラフィーで精製することにより３−（４−ビフェニル メチル）キヌクリジンがガムとして得られた。これをエタノール中の塩酸溶液に 溶解し、蒸発させ、残留物を生じさせ、これを酢酸エチルから晶出させ、３−（ ４−ビフェニルメチル）キヌクリジンヒドロゲンクロリド（２９０ｍｇ、収率８ ２％）が固体、融点２８３〜２８７℃（炭化を伴つとして得られた。

例１３ ヘキサン中のＳ−ブチルリチウムの溶液（１，１Ｍ、６７．３８ｍ１）を、乾燥 テトラヒドロフラン（１２８ｍ１）中の４−ブロモビフェニル（１４，３８ｇ） の溶液に、１．５時間にわたりアルゴンの雰囲気下で一７８℃で加えた。反応混 合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン中の３−シアノ キヌクリジン（５，６ｇ−）の溶液を、−７８℃の温度が維持されるように該反 応混合物に加えた０反応混合物を更に１６時間撹拌し、その間に反応混合物を加 熱して周囲温度にした。２Ｍの塩酸溶液（５０ｍｌ）を反応混合物に加え、該混 合物を１時間撹拌した。水相を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、希釈した水 酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出 物を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）　、蒸発させて、残留物が得られ、これを、溶離液 としてメタノール／アンモニア（９５：　５／容量％）（密度０゜８８ｇ／ａｍ ”）の混合物を用いたシリカゲル上でのフラッシュ力ラムグロマトグラフイーで 精製した。残留物をエタノールに溶解させ、エタノール系塩酸の飽和溶液で酸性 にした。該混合物を蒸発乾固させ、ヘキサンを加え、３−（４−フェニルベンゾ イル）キヌクリジンヒドロゲンクロリドが固体（９７０ｍｇ）、融点２５５．６ ℃、 微量分析、実測値：　Ｃ，７１，４ｉ　Ｈ，６，７ｉ　Ｎ、　４．４ｉ　Ｃ１， ９，８χ。

２．４５−２．６（１Ｎ、ｍｌ、　３．２−３．５（３Ｍ、＋ｍ）、　３．５− ３．７（２）１−）、　３．９−４．２（２Ｈ，＋ａ）。

７．３５−７．５５（３Ｍ、ｍｌ、　７．５５−７．６５（２ｔ＋、＋ｍｌ、　 ７．６５−７．７５（２Ｍ、ｄｉ、　８．０−８．１（２ＨCｄ）及び １２．２６（１Ｍ、ｓ）。

として得られた。

出発物質として使用した３−シアノキヌクリジンを、以下のようにして製造した 。

ジメトキシエタンとエタノールとの混合物（ｌ：１（容量％）（１００ｍ１．） 中のカリウム第三ブトキシド（１８，２７ｍ１）の溶液を、３−キヌクリジン（ ８，１４ｇ）、乾燥エタノール（６，５ｍ１）中のトシルメチルイソシアネート （１６，５３ｇ）及び乾燥ジメトキシエタン（２２８ｍｌ）の撹拌混合物にアル ゴン雰囲気下で、ＩＱ℃以下の温度が維持されるように緩慢に加えた。該反応混 合物を加熱して周囲温度にし、前記温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を 、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた６ 残留物を、溶離液としてエメタノール／エタノールの混合物（２：９８（容量％ ））を用いたアルミナ（Ｂｒｏｃｋｎａｎｎ　Ｇｒａｄｅ　Ｉ）上でのフラッシ ュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３−シアノキヌクリジン（ ６，６ｇ）微量分析、実測値：　Ｃ，６７，６，Ｈ，８，５ｉ町が得られた。

例１４ シクロヘキサン中の第ニブチルリチウムの溶液（１゜３Ｍ、１４．８７ｍ１）を 、乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の４−ブロモビフェニル（４，２９ｇ ）の溶液にアルゴン雰囲気下で一７８℃で加えた０反応混合物を、−７０℃で３ ０分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン中の新たに製造した３−キヌクリジン カルボキシアルデヒド（２，５６ｇ）の溶液を、温度が一７０℃に維持されるよ うに反応混合物に加えた０反応混合物を緩慢に加熱して周囲温度にし、アルゴン 雰囲気下で更に１６時間撹拌した０反応混合物を蒸発させ、残留物を、溶離液と して酢酸エチル／メタノール／アンモニアの混合物（９０：８：２（容量％）） （密度０．８８ｇ／ｃｍ’）を用いたシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　９３８ ５）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、酢酸エ チルから晶出した後、ジアステレオマー、（３Ｒ３）−３−［（ＩＲ５）−１− ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル］キヌクリジンが固体（１８４ｍｇ）、 融点１８２．４℃、 微量分析、実測値：　Ｃ，７９，８，Ｈ，７，７，Ｎ、　４．５χ１２．５５− ２．８（４Ｍ、町、　４．３−４．４５（ＩＨ，＋ｍｌ、　５．１−５．２（Ｉ Ｈ，ｄ）、　７．３−７．５（５Ｈ，＋ｓ）及び７．５５−７．７４４８．ｍ） Ｂ　１１／２２９４（）Ｉ◆Ｈ）。

として得られた。

更に溶離させて、酢酸エチルからの晶出後、ジアステレオマー（３ＳＲ）−３− ［（ＩＨ３）−１−ヒドロキシビフェニル−４−イルメチル］−キヌクリジンが 固体（１７０ｍｇ）、融点２１４．３℃、微量分析、実測値。

７．５５−７．７（４Ｍ、ｍ１ｌｌｌＨｚ　２９４（Ｍ＋Ｈ）。

として得られた。

出発物質として使用したキヌクリジン−３−カルボキシアルデヒドを、Ｈｅｔｅ ｒｏｃｙｃｌｅｓ、２４，９７１〜９７７、　（１９８６）に記載された方法に よって製造した。

例１５ 治療又は予防の使用のための本発明の化合物を記載するのに適する、例示的な製 薬学的投与形は、以下の錠剤及びカプセル調製物を包含し、該調製物は医薬の従 来技術でよく知られた常法により得られ、ヒトの場合に治療又は予防に使用する のに適している：（ａ）錠剤工　ｍｇ／錠 化合物Ｚ＊　１．０ ラクトース　（Ｐｈ、Ｅｕｒ）　９３．２５クロスカルメロースナトリウム　４ ．０（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）コーンスターチペースト （５重量％／水性ペースト容量）　０．７５ステアリン酸マグネシウム　１．０ （ｂ）錠剤１１　ｍｇ７錠 化合物Ｚ＊　５０ ラクトース　（Ｐｈ、Ｅｕｒ）　２２３．７５クロスカルメロースナトリウム　 ６．０コーンスターチ　１５．０ ポリビニルピロリドン。

（５重量％／水性ペースト容量＞　２．２５ステアリン酸マグネシウム　３．０ （ｃ）錠剤１１１　ｍｇ／錠 化合物Ｚ＊　１００ ラクトース　（Ｐｈ、Ｅｕｒ）　１８２．７５クロスカルメロースナトリウム　 １２．０コーンスターチペースト （５重量％／水性ペースト容量）　２．２５ステアリン酸マグネシウム　３．０ （ｄ）カプセル　ｍｇ／カプセル 化合物Ｚ＊　１０ ラクトース　（Ｐｈ、Ｅｕｒ）　４８８．５ステアリン酸マグネシウム　１．５ 注記 ＊作用成分の化合物Ｚは、式Ｉの化合物又はその塩、例えば前記の例のすべてに 記載された式■の化合物である。

錠剤組成物（ａ）〜（ｃ）は、常法で、例えばセルロースアセテートフタレート で腸溶性に被覆されて塾）てもよい。

化学式 ％式％ 国際調査報告 フロントページの続き ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　 ＤＫ、　ＥＳ、Ｆｌ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、 　ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ（７２）発明者　マリオン、キース　ブレイクニーイギリス 国　ダブリューエイ１６８エイイー　チェシャー　ナツツフォード　アイルズビ ー　クローズ　４

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： Ｑ−Ａｒ１−Ａｒ２Ｉ ｛式中、Ｑは、式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩａまたはＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂ〔但し、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から独立に選択されて いるかまたはＲ１およびＲ２は、一緒になった場合には、オクソ基を表わし、 Ｘｂは、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−および−ＣＨ（ＯＨ）から選択され、 Ｘａは、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、−Ｏ−および−Ｓ（ Ｏ）ｎ（この場合、ｎは、０、１または２を表わす）から選択されている〕で示 され、 Ａｒ１は、フェニレン部分を表わし、 Ａｒ２は、フェニル基を表わし、この場合、Ａｒ１およびＡｒ２の１つまたは双 方は、場合によっては、非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜 Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ア ルキルアミノ、ジ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミノ、Ｎ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル ］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフ ィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから独立に選択さ れた１つまたはそれ以上の置換基によって置換されており、但し、Ｘａが−Ｏ− の場合には、Ａｒ１は、非置換１，４−フェニレン基ではなく、かつＡｒ２は、 非置換フェニル基ではなく、 Ｒ１およびＲ２の１つが、ヒドロキシ基である場合には、Ｒ１およびＲ２のもう 一方は、ヒドロキシ基またはハロゲン原子ではなく、 Ｒ１およびＲ２が、一緒になってオクソ基を表わし、Ｘｂは、＝ＣＨ−を表わす 場合には、Ａｒ１は、非置換１，４−フェニレン基ではなく、Ａｒ２は、非置換 フェニル基ではないものとする｝ で示されるピフェニルイルキヌクリジン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩 。
2. ２．請求項１記載の化合物において、Ｑは、式ＩａまたはＩｂを表わし、Ｒ１お よびＲ２は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ チル基、イソブチル基、第二ブチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および ヒドロキシ基から独立に選択されているかまたはＲ１およびＲ２は、一緒になっ た場合には、オクソ基を表わし、Ｘｂは、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−および−ＣＨ（ ＯＨ）から選択され、Ｘａは、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ 、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ（この場合、ｎは、０、１または２を表わす）から 選択されており、Ａｒ１は、１，３−フェニレン部分または１，４−フェニレン 部分を表わし、Ａｒ２は、フェニル基を表わし、この場合、Ａｒ１およびＡｒ２ の１つまたは双方は、場合によっては、非置換であるかまたはフッ素原子、塩素 原子、臭素原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモ イル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブ チル、アリル、ブト−２−エチル、２−メチル−２−プロペニル、プロプ−２− イニル、ブト−２−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ 、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジ メチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ −メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、 Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、メトキシカル ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ 、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチル スルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスル フィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ ロピルスルホニル、ブチルスルホニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ト リフルオロメチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ホルムアミ ド、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、ブチルアミノお よびイソブチルアミノから独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基によっ て置換されている、請求項１記載の化合物。
3. ３．Ａｒ１が１，４−フェニレン部分を有する、請求項１または２記載の化合物 。
4. ４．Ｒ１は、水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ 基または塩素原子を表わすかまたはＲ１およびＲ２は、一緒になってオクソ基を 表わし、Ｘｂは、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、Ｘａは、−Ｓ− 、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、Ａｒ１は 、１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基を表わし、Ａｒ２は、フェ ニル基を表わし、Ａｒ１およびＡｒ２の１つまたは双方は、場合によっては、非 置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４ア ルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチ オ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲ ン原子−Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから独立に選 択された１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、請求項１記載の 化合物。
5. ５．式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩において、 Ｑは、式Ｉａを表わし、Ｘａは、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ ）ｎ−（この場合、ｎは、０、１または２を表わす）から選択されており、Ａｒ １は、１，４−フェニレン基を表わし、Ａｒ２は、フェニル基を表わし、Ａｒ１ およびＡｒ２の１つまたは双方は、場合によっては、非置換であるかまたはハロ ゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ ６アルキルアミノ、ジ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミノ、Ｎ−［Ｃ１〜Ｃ６アル キル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］カルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルス ルフイニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ１〜Ｃ６アルキ ルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから選択された１つまたはそれ以上の置 換基によって置換されており、但し、Ｘが、−Ｏ−の場合、Ａｒ１およびＡｒ２ は、双方とも非置換ではないものとする、式Ｉの化合物またはその製薬学的に認 容性の塩。
6. ６．Ｘａが、−Ｓ−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わす、 請求項５記載の化合物。
7. ７．式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩において、 Ｑは、式Ｉｂを表わし、 Ｒ１およびＲ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子およびヒド ロキシ基から独立に選択されているかまたはＲ１およびＲ２は、一緒になった場 合には、オクソ基を表わし、 Ｘｂは、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−および−ＣＨ（ＯＨ）−から選択されており、Ａ ｒ１は、１，４−フェニレン部分を表わし、Ａｒ２は、フェニル基を表わし、Ａ ｒ１およびＡｒ２の１つまたは双方は、場合によっては、非置換であるかまたは ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイ ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミノ、Ｎ−［Ｃ１〜Ｃ６ アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］カルバモイル、 Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ ルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ１〜Ｃ６ア ルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから独立に選択された１つまたはそ れ以上の置換基によって置換されており、但し、Ｒ１およびＲ２の１つが、ヒド ロキシ基である場合には、Ｒ１およびＲ２のもう一方は、ヒドロキシ基またはハ ロゲン原子ではなく、Ｒ１およびＲ２は、一緒になった場合には、オクソ基を表 わし、Ｘｂは、＝ＣＨ−を表わす場合には、Ａｒ１およびＡｒ２フェニル環は、 双方とも非置換ではないものとする、式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性 の塩。
8. ８．Ｒ１が、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わし、Ｒ２は、水素原子 、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表わすかまたはＲ１およびＲ２は、一緒に なってオクソ基を表わし、Ｘｂは、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わす 、請求項７記載の化合物。
9. ９．２−（４−ピフェニルメチル）−３−キヌクリジン； ２−（４−ピフェニルメチル）−３−キヌクリジノール； ２−（４−ピフェニルメチル）−３−メチル−３−キヌクリジノール； ２−（１−ヒドロキシピフェニル−４−イルメチル）キヌクリジン−３−オール ； ３−（４−ピフェニルチオ）キヌクリジン；Ｚ−３−（４−フエニルベンジリデ ン）キヌクリジンおよび３−（４−ピフェニルメチル）キヌクリジンから選択さ れている、請求項１記載の化合物およびその製薬学的に認容性の塩。
10. １０．請求項１記載の式Ｉ： Ｑ−Ａｒ１−Ａｒ２Ｉ で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造するための方法におい て、この方法が、（ａ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｘｂは、＝ＣＨ−を表わし、Ｒ １およびＲ２は、一緒になった場合には、オクソ基を形成するような式Ｉの前記 化合物の場合、キヌクリジン−３−オンを、式ＩＩ： Ａｒ２−Ａｒ１−ＣＨＯＩＩ で示される過当な置換化合物と、塩基の存在下に反応させ、 （ｂ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｘｂは、−ＣＨ２−を表わし、Ｒ１およびＲ２は 、一緒になった場合には、オクソ基を形成するような式Ｉの前記化合物の場合、 Ｘｂが、＝ＣＨ−を表わすような式Ｉの化合物を選択的に還元させ、 （ｃ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｒ１は、水素原子を表わし、Ｒ２は、ヒドロキシ 基を表わすような式Ｉの前記化合物の場合、Ｒ１およびＲ２が、一緒になった場 合にオクソ基を形成するような式Ｉの化合物を還元させ、（ｄ）Ｑが、式Ｉｂを 表わし、Ｒ２は、ハロゲン原子を表わすような式Ｉの前記化合物の場合、Ｒ２が 、ヒドロキシ基を表わすような式Ｉの化合物を、適当な無機ハロゲン化物と反応 させ、 （ｅ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｒ１は、ヒドロキシ基を表わし、Ｒ２は、アルキ ル基を表わすような式Ｉの前記化合物の場合、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって オクソ基を表わすような式Ｉの化合物を、Ｍが、金属またはその誘導体を表わし 、Ｒは、アルキル基を表わすような式：ＲＭの化合物と反応させ、 （ｆ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｒ１は、水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ ２は、水素原子を表わし、Ｘｂは、＝ＣＨ−を表わすような式Ｉの前記化合物の 場合、Ｚが、遊離基を表わすような式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＩＩで示される化合物を塩基を用いて処理し、（ｇ）Ｑが、式Ｉｂを表わし 、Ｒ１およびＲ２は、アルキル基を表わすような式Ｉの前記化合物の場合、Ｒ１ およびＲ２が、一緒になってオクソ基を表わすような式Ｉの化合物を、適当なジ アルキル遷移金属誘導体と反応させ、 （ｈ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｒ１は、水素原子を表わし、Ｒ２は、アルキル基 を表わし、Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わすような式Ｉの前記 化合物の場合、式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶで示される化合物を還元させ、 （ｉ）Ｑが、式Ｉｂを表わし、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン原子を表わすような 式Ｉの前記化合物の場合、Ｒ１およびＲ２が、一緒になってオクソ基を表わすよ うな式Ｉの化合物を、適当なハロゲン化リンと反応させ、（ｊ）Ｑが、式Ｉｂを 表わし、Ｘｂは、−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、Ｒ１は、水素原子を表わし、Ｒ２ は、ヒドロキシ基を表わすような式Ｉの前記化合物の場合、キヌクリジン−３− オンを、式ＩＩの適当な置換化合物と、塩基の存在下に反応させ、引続き、還元 剤を用いて処理し、 （ｋ）Ｑが、式Ｉａを表わし、Ｘａは、−Ｓ−または−Ｏ−を表わすような式Ｉ の前記化合物の場合、Ｚが、遊離基を表わすような式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で示される化合物を、式ＶＩ： Ａｒ１−Ａｒ１−ＸＨ で示される化合物と、塩基の存在下に反応させ、（１）Ｑが、式Ｉａを表わし、 Ｘａは、−ＣＨ２−を表わすような式Ｉの前記化合物の場合、Ｘａが、＝ＣＨ− を表わすような化合物を還元させ、（ｍ）Ｑが、式Ｉａを表わし、Ｘａは、−Ｓ −を表わすような式Ｉの前記化合物の場合、酸素原子１または２個を支持させ、 Ｘａが、Ｓを表わすような式Ｉの化合物を酸化させ、 （ｎ）Ｑが、式Ｉａを表わし、Ｘａは、＝ＣＨ−を表わすような式Ｉの前記化合 物の場合、キヌクリジン−３−オンを、式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩで示される化合物と、塩基の存在下に 反応させ、（Ｐ）Ｑが、式Ｉａを表わし、Ｘａは、ＣＯを表わすような式Ｉの前 記化合物の場合、３−シアノキヌクリジンを、Ｍが、金属原子を表わすような式 ＶＩＩＩの化合物またはその誘導体と反応させ、 （ｑ）Ｑが、式Ｉａを表わし、Ｘａは、−ＣＨ（ＯＨ）−を表わすような式Ｉの 前記化合物の場合、３−ホルミルキヌクリジンを、Ｍが、金属原子を表わすよう な式ＶＩＩの化合物またはその誘導体と反応させ、この後、式Ｉの化合物の製薬 学的に認容性の塩が、望ましい場合には、記載された化合物を、生理学的に認容 性の陰イオンを提供する酸または生理学的に認容性の陽イオンを提供する塩基と 反応させることからなるを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその 製薬学的に認容性の塩の製造法。
11. １１．医薬品において、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容 性の塩と一緒に、製薬学的に認容性の希釈液または担持剤を有する医薬品。 １２：式Ｉ： Ｑ−Ａｒ１−Ａｒ２Ｉ ｛式中、Ｑは、式ＩａまたはＩｂ 〔但し、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子お よびヒドロキシ基から独立に選択されているかまたはＲ１およびＲ２は、一緒に なった場合には、オクソ基を表わし、 Ｘｂは、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−および−ＣＨ（ＯＨ）から選択され、 Ｘａは、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＯ、−Ｏ−および−Ｓ（ Ｏ）ｎ（この場合、ｎは、０、１または２を表わす）から選択されている〕で示 され、 Ａｒ１は、フェニレン部分を表わし、 Ａｒ２は、フェニル基を表わし、この場合、Ａｒ１およびＡｒ２の１つまたは双 方は、場合によっては、非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜 Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ア ルキルアミノ、ジ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミノ、Ｎ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル ］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ１〜Ｃ６アルキル］カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフ イニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲン原子−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから独立に選択さ れた１つまたはそれ以上の置換基によって置換されており、但し、Ｒ１およびＲ ２の１つが、ヒドロキシ基である場合には、Ｒ１およびＲ２のもう一方は、ヒド ロキシ基またはハロゲン原子ではないものとする｝ で示されるの化合物またはその製薬学的に認容性の塩の、スクアレンシンターゼ の抑制が望ましい他の疾病および症状の処置のための使用。