JPH06505707A

JPH06505707A - ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン

Info

Publication number: JPH06505707A
Application number: JP4501405A
Authority: JP
Inventors: オットフ，　エックハルト; シュヴェーデ，　ヴォルフガング; クレーヴェ，　アルヴェート; エルガー，　ヴァルター; クヴァリツ，　クルツィツトーフ; シュナイダー，　マルティン; フールマン，　ウルリケ
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1990-12-22
Filing date: 1991-12-21
Publication date: 1994-06-30
Anticipated expiration: 2016-07-03
Also published as: HU9301815D0; PT99911A; ZA9110144B; US5843931A; HUT67311A; FI932874A0; EP0565553A1; FI932874A; JP3181589B2; DE59109142D1; NO932277D0; AU9098191A; DE4042007A1; NO932277L; CA2099018A1; CN1065070A; WO1992011277A1; IE914529A1; IL100465A; ATE182334T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】６，７−変性１１β−アリール−４−エスチレン本発明は、一般式Ｉ：Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基〉Ｈ〜ＯＨを表わし、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２はヒドロキシ基、Ｃ１〜ＣｔＯ−アルコキシ基又はＣ０〜Ｃｌ０−アシルオキシ基を表わし、Ｒ８は水素原子、基− （ＣＨ２）、ＣＨ２Ｚ　（基中ｎは０．１．２．３．４又は５であり、Ｚは水素原子、シアノ基又は基−０ＲＢ　（Ｒ６＝Ｈ，Ｃ１〜Ｃｌ０−アルキル又は０１〜Ｃｌ０−アシル）を表わす）、基−り、Ｙは水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子、０１〜ＣｔＯ−ヒドロキシアルキル基、Ｃ０〜Ｃｌ０− アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０−アシルオキシアルキル基を表わす）、基 −（ＣＨ２）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）飢ＣＨ２Ｒ”（基中ｐは０又は１であり、ｋは０．１又は２であり　Ｒｅは水素原子、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ４−アルコキシ基又は０１〜Ｃ４−アシルオキシ基を表わす）を表またＲｓＩ及びＲ３は一緒に次式：で示される基を表わし、Ｒ４は水素原子、シアノ基、塩素原子、弗素原子、臭素原子、沃素原子ニトリアルキルシリル基、トリアルキルスタンニル基；直鎖又は枝分れ飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、−アシル基又はアルコキシアルキル基−；（式中Ｒ７及びＲ８は相互に独立的に水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす）又は相応のアミノキシド：を表わし、又は基−０Ｒ９又は−５（０）＋Ｒ’（ｉ＝Ｏ１１又は２であり、Ｒ９は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシフェニル基、アリル基又は２−ジメチルアミノエチル基を表わす）又は式Ｉ６：（式中Ａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表わし、−Ｂ−Ｄ−Ｅは元素列− 〇−Ｃ−Ｃ，−Ｎ−Ｃ−Ｃ−又は−〇−Ｎ−Ｃ−を表わし、ＲＩＧは水素原子、シアノ基、塩素原子、弗素原子、臭素原子、沃素原子、トリアルキルシリル基、トリアルキルスタンニル基、直鎖又は枝分れ飽和又は不飽和０１〜Ｃ８−アルキル基、−アシル基又はアルコキシアルキル基を表わす）；（式中Ｒ７及びＲ８は相互に独立的に水素原子又は０１〜Ｃ４−アルキル基を表わす）又は相応のアミノキシド：を表わし、又は基−０Ｒ９又は−８（０）＋Ｒ’　（１＝　０．１又は２であり、Ｒ９は水素原子、メチル基、エチル基、°　プロピル基、イソプロピル基、メトキシフェニル基、アリル基又は２−ジメチルアミノエチル基を表わ又は式１．：（式中Ａは窒素原子を表わし、−Ｂ−Ｄ−Ｅは元素列−〇−Ｃ−Ｃ，−Ｎ−Ｃ− Ｃ−１−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又は−Ｃ−Ｃ−Ｎ−を表わし、ＲＩＯは上記のものを表わす）で示されるヘテロアリール基又は式１．＋（式中ＲＩＯは前記のものを表わす）で示されるフェニル基を表わし、Ｇは、Ｍ及びＱが水素原子又は共通の付加結合を表わす場合には、水素原子、ハロゲン原子、０１〜Ｃ４−アルキル基を表わし、Ｑは、Ｍ及びＧが水素原子を表わす場合には、Ｃ１〜Ｃ４゛　−アルキル基を表わし、Ｇ及びＭは、Ｑが水素原子である場合には、−緒にメチレン基又はエチレン基を表わす〕で示される化合物ならびにその薬理学的認容性酸付加塩、該化合物の製造方法、該化合物を含有する薬剤学的製剤、該化合物を使用して医薬を製造することならびにこの製造のために必要な新規中間生成物に関する本発明は特に、Ｘが酸素原子を表わす該化合物に関する。

一般式ＩのＲ２、Ｒ８、Ｒ５及びＹに含有されたアルコキシ基、アシルオキシ基、アルキル基、アシル基及びヒドロキシアルキル基はそれぞれ炭素原子１〜１０個を有し、Ｙにおけるアルコキシアルキル基又はアシルオキシアルキル基は炭素原子２〜１０個を有する。この場合、アルコキシ基の有利な群としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基を挙げることができる；アシル（オキシ）基のうちホルミル（オキシ）−、アセチル（オキシ）−及びプロピオニル（オキシ）基が特に重要である。

アルキル基の場合には、就中メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びｔ−ブチル基を挙げることができ、ヒドロキシアルキル基のうちから、任意の位置でヒドロキシ基で置換された相応の基が有利である。

ｎは特に０．１．２及び３が適当である。Ｚ＝ＣＮの場合には、特にシアノメチル基（ｎ＝０）が好ましい。Ｙは、すでに記載した基の他に、好ましくは水素原子、塩素原子又は臭素原子であってよい。

Ｒ３におけるアルケニル基のうちから、Ｅ−又はＺ−配置で存在していてもよいプロペニル基又はブテニル基が好ましい。つまりＲ８が−（ＣＨ２）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｇ）、−ＣＨ２−Ｒ６を表わす場合には、ｋは好ましくはＯ又は１であり、ｐ＝０でなければならない。

直鎖及び枝分れであってよい、Ｒ６に関して挙げたアルコキシ基又はアシルオキシ基の中で、特にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基あるいはホルミルオキシ基、アセチルオキシ基及びプロピオニルオキシ基が好ましい。

Ｒ４を表わすことができる０１〜Ｃ８−アルキル基及びアルコキシアルキル基のうちから、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基もしくは前記アルキル基を有するアルコキシメチル基及び１−又は２−アルコキシエチル基が好ましい。Ｒ４のＣ１〜Ｃ８−アシル基のうちから特にアセチル基、プロピオニル基及びインブチリル基が挙げられる。

Ｒ４がアミノ基を表わす場合には、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ好ましくはメチル基を表わすが、エチル基もまた極めて重要であり、この場合窒素原子における２個の基がエチル基を表わすか又は１個はメチル基を表わし、１個はエチル基を表わす。

置換基Ｒ９に関しては、特にメチル基、エチル基及び２−（ジメチルアミノ）− エチル基を挙げることができる。

一般式■４により可能なヘテロアリール基からは、３−チェニル基、３−フリル基及び３−ピロリル基が好ましく、この際ＲＩＯはシアノ基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表わす。

式Ｉ、のヘテロアリール基としては、本発明によれば特に３−又は４−ピリジル基、５−ピリミジニル基、４−ピリダジニル基又はピラジニル基が適当である。

式Ｉ７のフェニル基は置換基Ｒ１０として特にシアノ基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を有し、さらにこれらの置換基は好ましくはフェニル環のｐ位に存在している。

Ｇに関しては、ハロゲン原子としては特に塩素原子が有利であり、０１〜Ｃ４− アルキル基としてはメチル基が好ましい。

Ｑに関しては、０１〜Ｃ４−アルキル基としてメチル基及びエチル基が有利である。

Ｇ及びＭは一緒に、好ましくはメチレン基を表わすべきである。

次に記載した化合物は本発明において特に有利である。

１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１７α−（プロビー１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−７β−メチル−１７ α−（プロビー１−イニル）−４−ニストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−７α−メチル−１７ α−（プロピー１−イニル）−４−ニストレン−３−オン、１１β−［４−（３−アセチルフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ− １７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１１β −（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピー１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（ｚ）−ユニルー６β−メチルー４−ニストレン−３−オン１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒト゛ロキシー１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−ユニルー６α−メチルー４−ニストレン−３−オン１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）− ６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル） −６α−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−６β− メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−ニストレンー３ −オン、６β−ブロム−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ −１７α−（プロピ）−１−イニル）−４−ニストレン−３−オン、６β−ブロム−１１β−（３−ブロム−４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ）−１−イニル）−４−ニストレン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピー１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４，６−エスドラル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１１β−［４−（４−シアンフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピー１−イニル）− ４，６−エスドラジエンー３−オン、１１β−［４−（４−シアンフェニル）− フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピー１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１１β−［４−（４−シアンフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］ −１７α−（プロピー１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７ β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３− オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル） −１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルスルフィニルフェイル）−フェニル］−１７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−フェニル］−１７α−（プロピー１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１１β−［４−（４−アセチルフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ− １７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（３−フラニル）−フェニル］−６β−メチル−１７β−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４−ニストレン −３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（３−フラニル）−フェニル］−６α−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４−ニストレン −３−オン、１１β−［４−（３−フラニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α− （プロピー１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−６β−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）− １１β−［４−（３−チェニル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−１１β−［４−（３−チェニル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−６β−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（ｚ）−エニル）−１１β−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（ｚ）−エニル）−１１β−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（５−ピリミジニル）−フェニル］−６β −メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４−ニストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（５−ピリミジニル）−フェニル］−６α −メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４−ニストレン−３−オン、 ′　１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（５−ピリミジニル）−フェニル］− ６β−メチル−１７α−（プロピー１−イニル）−４−ニストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ−１−イニル）−１１β−［４−（５− ピリミジニル）−フェニル］　−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７α− シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−プロペニル）−フェニル］　−４，６−エスドラジエンー３−オン、１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３−オン。

一般式Ｉで示される化合物は、プロゲステロンの競合的拮抗薬（アンチゲスターゲン）である。最近までに公知になったすべてのステロイド系アンチゲスターゲンは、Δ４△９３−オキソー発色団の他に好ましくは置換された１１β−フェニル基を有する［Ａ、ペランゲル（Ｂｅｌａｎｇｅｔ）、Ｄ　、フィリバート（Ｐｈ１ｌｉｂｅｒｔ）及びＧ、）イチ（Ｔｅｕｔｓｃｈ）　、５ｔｅｒｏｉｄｓ　３７．２７４’　２　（１９８１）；Ｄ、フィリバート、Ｔ、オーヤシ−（０ｊａｓｏｏ）及びＪ、Ｐ、ライナンド（Ｒａｙｎａｎｄ）　；　Ｅｎｄｏｃ−ｒｉｎｏｌｏｇｙ　１０，１８５０　（１９７７）　、ヨーロッパ特許出願公開第０５７１１５号明細書；Ｇ、トイチ、Ｔ、オーヤシ−及びＪ、Ｐ、ライナンド、Ｊ、　ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ、３１．５９４　（１９８８）］。

最近また、９．１０−二重結合の代りに１１β−アリール環の９−Ｃ原子とオルト−Ｃ原子の１つとの間のメチレン架橋が存在しているステロイド起源のアンチゲスターゲンも見出された。１１β−アリール基の導入は明らかにゲスターゲン作用からアンチゲスターゲン作用への移行をもたらす（ヨーロッパ特許出願公開第０２８３４２８号明細書）。もちろん従来は、プロゲステロンに最も近いアンチゲスターゲン、いわば“アンチプロゲステロン”　（９，１０−二重結合を有さず、１１β−アリール基の他に“遊離の”１０β−置換基、例えば水素原子を有するであろう）を製造することは成功しなかった。１１β−［４−（置換基） −アリール］−１１β−ヒドロキシ−５（１０）−ニストレン−３−オンを、希釈した鉱酸で短時間処理して４（５）−二重結合を有する相応の化合物に異性化する（１１−未置換系列において５（１０）位から４（５）位への二重結合の移動が難なく行われるような条件）試みは失敗した［Ｇ、ネーフ（Ｎｅｅｆ）　、Ｇ、ザラエル（５ａｕｅｒ）及びＲ，ヴイーヒエルト（Ｗｉｅｃｈｅｒｔ）：　Ｔｅｔｒ、　Ｌｅｔｔ、　、２４．５２０５　（１９８３）］。

１１β−４−アリール−ニストレンはドイツ国特許出願第Ｐ３９２１０５９．６号明細書で初めて記載された。

一般式Ｉで示される本発明の化合物の製造は次の反応図式で示される。

Ａｌｋ　：　ｃｌ−ｃ４−アルキル基本発明によれば化合物ｎ　［Ｒｅｃｌ、　Ｔｒａｙ、　Ｃｈｉｎ、　Ｂａｙｓ− Ｐａｓ１０７．３３１（１９８８）］は先ず式１１１（７）化合物に変化される。Ｌはベルフルオルアルキルスルホニルオキシ基Ｃ＠　Ｆ　＄１１１４１　Ｓ　Ｏｓ　Ｏ（ｎ　＝１．２．３．４）を表わす。

化合物■は、遷移金属触媒の触媒量の存在で一般式：［式中ＭはＢ（ＯＨ）＄１Ｒ４１はＲ４の項で記載した基の１つを表わす］で示されるアリール化合物と反応させて一般式■で示される化合物を生成し、場合によっては、式ＩにおけるＲ４が式■におけるＲ４１とは別のものを表わそうとする場合には、Ｒ４／が臭素元素を表わす一般式■の化合物を又はＲ４／を表わすメトキシ基をベルフルオルアルキルスルホニルオキシ基ＣｍＦ　２ｍ＋ＩＳ　Ｏ２０（ｎ　＝　１．２．３．４）に変えた後、一般式Ｗ：Ｒ４−Ｍ　（Ｗ）［式中Ｒ４は式１においてこれらの置換基にとって最終的に所望のものを表わし、Ｍは式Ｚですでに記載したものを表わす］で示される。化合物と反応させる。

化合物■におけるＬは、好ましくはトリフルオルメチルスルホニルオキシ基を表わす。一般式２のアリール化合物と出発基りを有する化合物を結合するための遷移金属触媒としては、本発明の例によればパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（次に記載した文献を参照）が用いられる。しかしニッケルテトラキストリフェニルホスフィン又は類似の遷移金属触媒も同様に良好に使用することができる。

最終的に所望される置換基Ｒ４が臭素又はメトキシ置換基４′の官能化により化合物■に導入されるといはすてにＲ４と同じである］が入手できないか、結合に適当でない場合に選択すべきである。一般式２の型の化合物と、出発基を有する化合物の遷移金属触媒によるアリール結合反応は例えば次のように記載されているニーＳｎ（アルキル）８−置換芳香族化合物を用いる：　Ｊ、Ｅ、−ｒツクマリ−（１ｌａｌｌｕｒｒｙ）及びｓ、モハンライユ（ｌ［ｏｈａｎｒａｊ）　、Ｔｅｔｒａｈｙ６ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２４、Ｎｏ、　２７．８．２７２３−２７２６、（１９８３）：Ｘ、ルー（Ｌｕ）及びＪ、ヅー（Ｚｈｕ）、Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｓ、７２６〜７２７、（１９８７）　；Ｑ、−Ｙ、チェ：／　（Ｃｈｅｎ）及びｚ、−ｙ、ヤング（Ｙａｎｇ）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　２　７　、Ｎｏ、Ｉ　Ｑ、　３．　１１７１〜１１７４　、（１９８６）；ｓ、カクチ（Ｃａｃｃｈｉ）　、Ｐ、　Ｇ、　シアチ＝　（Ｃ１ａｔｔｉｎｉ）　、Ｅ　、モレラ（麗ｏｒｅｒａ）及びＧ、オルタル（Ｏｒｔａｒ）　、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２７、Ｎｏ。

３３、８．３９３１〜３９３４、（１９８６）　；Ａ、Ｍ。

エヒヤヴアレン（Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ）及びＪ、に、メチル（Ｓｔｉｌｌｅ）　、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅａｐ、Ｓｏｃ、　（１９８７）　、　１０９、Ｓ、５４７８〜５４８６及びＪ、　Ａｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、（１９８８）、１１０、Ｓ、１５５７　；−Ｂ　（ＯＨ）　２及び−Ｂ　（０アルキル）２−置換芳香族化合物を用いる：Ｙ、ホシノ（Ｈｏ５ｈｉｎｏ）　、Ｎ　、ミャウラ（１ｌｉｙａｕｒａ）及びＡ、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）　、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　Ｊｐｎ。

６１．６１．３００８　（１９８８）、Ｈ，マツバサ（Ｍａｔｓｕｂａｓａ）、Ｋ、セト（Ｓｅｔｏ）　、Ｔ、タハラ（Ｔａｈａｒａ）及びＳ、タカハシ（Ｔａｋａｈａｓｉ）　：　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ。

Ｊｐｎ、６２．３８９６　（１９８９）；−ＺｎＣ１−置換芳香族化合物を用いる：Ｒ，マックケージ（ＭｃＣａｇｕｅ）　、Ｔｅｔｒ、Ｌｅｔｔ、　、２８．７０１　（１９８７）、Ａ。

アルカシ（Ａｒｃａｄｉ）　、Ａ　、ブリニ（３ｕｒｉｎｉ）、Ｓ、カクチ（Ｃａｃｃｈｉ）、Ｍ　、デルマストｏ　（Ｄｅｌｍａｓｔｒｏ）、Ｆ、　ｖリネリ　（菖ａ−ｒｉｎｅｌｌｉ）　、Ｂ、ビエト０　二（Ｐｉｅｔｒｏｎｉ）、Ｓｙｎ、　Ｌｅｓ、、１、（１９９０）　、Ｓ、４７゜一般式Ｉの１０β−Ｈ−ステロイドの製造のための出発生成物として適当な一般式Ｖの化合物は次のようにして容易に製造することができるニ一般式■［式中Ｒ４Ｆ及びＲ１は前記式中で記載したものを表わす］の化合物を還元して、芳香族系及び５．６−二重結合を破壊することなく、一般式Ｖ［式中Ｒ４／及びＲ１はすでに記載したものを表わす］の化合物を生成する。

■の還元の際には１１β−アリール化合物Ｖが形成される（立体選択還元）。

■における９（１１）−二重結合の還元のためには、本発明によれば種々の方法がある。本発明によれば、電子溶媒性溶剤又は可溶化剤を含有する溶剤中で陽性金属を用いて還元するのが好ましい。電子溶媒性溶剤としては、主としてアンモニアが適当である。

還元のためには、すでに等モル量の還元剤で十分である。しかしまた、芳香族系及び／又は５．６−二重°結合が作用を受けることなしに、著しい過剰の還元剤も使用してよい。

陽性金属としては、バーチ還元にとって適当なすべての金属を使用することができる。本発明では、リチウム、カリウム、ナトリウム及びカルシウムが好ましく、そのうち特にリチウムが好ましい。

さて一般式Ｖの化合物は、一般式Ｉの最終的に所望される目的化合物に応じて種々の方法でさらに処理することができる。

一つには、ジケタール化合物Ｖは強酸で処理することによって一般式■の相応の３．１７−ジケトンに変えることができる。

次にこのジケトンから常法（実験の項参照）により一般式■（Ａｌｋ＝Ｃｘ−アルキル基〜Ｃ４−アルキル基）のジエノールエーテルが製造される。

ジエノールエーテル■は、１７−Ｃ原子において所望される置換基Ｒ２及びＲ３を導入するための基質として用いられる。

この導入は、文献公知の方法［例えば、Ｊ、フリート（Ｆｒｉｅｄ）　、Ｊ、Ａ、エドワーヅ（Ｅｄｗａｒｄｓ）　、”Ｏｒｇａ−ｎｉｃ　Ｒｅａｓｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｖａｎ　Ｎｏ５−ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃａｍｐａｎｙｓ　１９７２、Ｖｏｌ、　１及び２、” Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　５ｔｅｒｏｉｄｓ”、５ｐｅｃｉａｌｉｓｔ　Ｐｅｒｉ−ｏｄｉｃａｌ　ＲｅｐｏｒｔＳＴｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ。

Ｖｏｌ、　１−２　］により１７Ｃ−ケトンに対する核付加゛によって行われる。

Ｒ８としての置換基−ＣミＣ−Ｙ　［Ｙは前記のものを表わす］の導入は、一般式Ｍｃ＝ｃ−ｙ’　［式中Ｙ′はアルキン保護基、例えばトリメチルシリル又は１−ブチルジメチルシリルである］で示される金属化化合物を用いて行われる。

また金属有機化合物はその場で形成され、１７−ケトンを反応させてもよい。すなわち例えば１７−ケトンに対して適当な溶剤中でアセチレン及びアルカリ金属、特にカリウム、ナトリウム又はリチウムを、アルコール又はアンモニアの存在で作用させることができる。またアルカリ金属は例えばメチル−又はブチルリチウムの形で作用させてもよい。溶剤としては特にジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ペンゾール及びドルオールが適当である。

３−ヒドロキシプロピン、−プロペンの１７位の導入は、１７−ケトンをプロパルギルアルコールのジアニオン（３−ヒドロキシプロピン）、例えばその場で形成されたプロパルギルアルコールのニカリウム塩と反応させて１７α−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ誘導体を生成させるか又は３−ヒドロキシプロピンの金属化誘導体、例えば１−リチウム−３−（テトラヒドロビラ二−２′−イルオキシ）−プロピー１−イン−１−イドと反応させて１７−　［３−（テトラヒドロビラ二−２′−イルオキシ）−プロピ−１−イニル］−１７β−ヒドロキシ誘導体を生成させ、次にこれらを水素化して１７−（３ −ヒドロキシプロピル−及びヒドロキシプロペニル）１７−ヒドロキシ−化合物を形成することができる。

これは、例えば室温及び常圧で溶剤、例えばメタノール、エタノール、プロパツール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又は酢酸エステル中で貴金属触媒すなわち白金又はパラジウムの添加下で水素化することによって奏効する。

同族のヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケン基及びヒドロキシカンキル基の導入もプロパルギルアルコールの同族体を用いて同様に行われる。

ヒドロキシプロペニル基中にＺ−配置二重結合を有する化合物は、アセチレン三重結合を脱活性化貴金属触媒を用いて水素化することによって生成される［Ｊ。

フリート（Ｆｒｉｅｄ）　、Ｊ、Ａ、エドワーズ（Ｅｄｗａｒｄｓ）：Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＶａｎＮｏｓｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ　（１９７２）　、５ｅｉｔｅ３４；Ｈ，０，／’ラウスＨｏｕｓｅ）　：　Ｍｏｄｅｒｎ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ　（１９７２）　、５ｅｔｔｅｌ　９　］　ｏ脱活脱活性化貴金属色しては、例えばアミンの存在での硫酸バリウム上の１０％パラジウム又は酢酸鉛（ＩＩ）の添加下での炭酸カルシウム上の５％パラジウムが適当である。水素化は当量の水素の取入れ後に中止する。

ヒドロキシプロペニル基中にＥ−配置二重結合を有する化合物は、アセチレン三重結合を自体公知の方法で還元することによって生成される。文献には、アルキンをトランス−オレフィンに変える多数の方法が記載されている。例えば液状アンモニア中でのナトリウムを用いる還元［Ｊ、八−、Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、６３　（１９４１）２１６］、液状アンモニア中でのナトリウムアミドを用いる還元［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ（Ｓｏｃ、　（１９５５）　３５５８］、低分子アミン中でのリチウムを用いる還元［Ｊ、　Ａ、　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、　７７　（１９５５）　３３７８］　、ポランを用いる還元［Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、９３　（１９７１）３３９５及び９４　（１９７２）６５６０１　、ジイソブチルアルミニウム水素化物及びメチル−リチウムを用いる還元［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、８９　（１９６７）５０８５］及び特にリチウムアルミニウム水素化物／アルコレートを用いる還元［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、Ｒ９（１９６７）　４２４５］が記載されている。他の方法は、弱酸性環境中で水又はジメチルホルムアミドの存在で三重結合を硫酸クロム（ＩＩ）で還元すること［Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、８　６　（１９６４）　４　３　５　８　］　及び一般には遷移金属化合物を酸化段階を変化させて作用させることによって還元することである。

またヒドロキシアルケンの導入は、相応の金属化ヒドロキシアルケニル化合物、例えば１−リチウム−３−（テトラヒドロビラニー２′−イルオキシ）−プロペ −１（Ｅ）−１−ン［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、４０　２２６５］又は１−リチウム−３′−（テトラヒドロビラニー２′−イルオキシ）−プロペ−１（Ｚ） −エン［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８１．９９９］を付加して直接行ってもよい。

同族体もこの方法で同様に導入することができる。

同様に１７位への３−ヒドロキシプロパンの導入は、１７−ケトンを３−ハロゲン−プロパツールの金属化誘導体と反応させて（この際ヒドロキシ基はアルコラードとして［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９７８）　３０１３］又は保護された官能基として［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ醜。

３７、（１９４７）］存在する、１７−（３−ヒドロキシプロピル）−１７β− ヒドロキシ−化合物もしくは末端ヒドロキシ基において保護された化合物を生成することによって直接行うことができる。保護基としては例えばエトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基及びメトキシメチル基が適当である。

ＲＱ　／　Ｒ８がを表わす式■の最終生成物が所望される場合には、１７−（３−ヒドロキシプロピル）−もしくは１７−（４−ヒドロキシブチル）−化合物を自体公知の方法で、例えばジョンスの試薬、褐色軟マンガン鉱（Ｂｒａｕｎ−ｓｔｅｉｎ）　、重クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、クロム酸−ピリジン又はフェチゾーン（Ｆｅｔｉｚｏｎ）試薬炭酸銀／セライトを用いて酸化する。

Ｒ２／Ｒ８がを表わす式Ｉの最終生成物の製造は、相応の１７−（３−ヒドロキシプロペ−１ −（Ｚ）−エニルーもしくは１７−（４−ヒドロキシブチ−１−（Ｚ）−ユニルー１フーβ−ヒドロキシー化合物の閉環反応によって行う。パラジウム／活性炭の接触による不飽和５−又は６員環−スピロエーテルの水素化により不飽和スピロエーテルが得られる。

１７−シアンメチル側鎖の形成は、自体公知の方法で１７−ケトンから例えば１７−スピロエポキシドを介しかつＺによりスピロエポキシドをＨＣＮで分解することにより行われる［Ｃｈｅｍ、１８　（１９７８）　２５９−２６０１゜また１７−ヒドロキシアセチル側鎖の導入も、自体）、１１８４及び米国特許第４．６００．５３８号明細書に記載された方法により行われる。

次に一般式■の側鎖を有する化合物から出発して、ジエノールエーテル臭素化及び次の臭化水素脱離［Ｊ。

フリート（Ｆｒｉｅｄ）　、Ｊ、Ａ、　エドヮーズ（Ｅｄｗａｒｄｓ）、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｅｔｉｏｎｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳ　ＶａｎＮｏｓｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙｌ　９　７　２　、　Ｓ、２６５−３７４　；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏす２．（１９８６）　２９７１１によって３．４−二重結合の他に６．７−二重結合が導入される。

ジエノールエーテル臭素化は例えば５ｔｅｒｏｉｄ　Ｉ、２３３の規定により行われる。

Δ６−二重結合の形成下での臭化水素脱離は、６−ブロム化合物を５０〜１２０ ℃の温度で塩基性薬剤、好ましくは臭化リチウム及び炭酸リチウム又は臭化リチウム及び炭酸カルシウムと共に、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶剤中で加熱することによって行われる。ＨＢｒ脱離の他の方法は、６−ブロム化合物をコリジン又はルチジン中で加熱することである６−メチレン基の導入は、例えば３−アミノ−３（４）、５　（６）−ジエン誘導体から出発して、アルコール性溶液中でホルマリンと反応させて［Ｒｅ１ｙ、　Ｃｈｉｓ。

＾ｃｔａ、５６　（１９７３）　２３９６］　、６α−ヒドロキシメチル基を形成させ、次に例えばジオキサン／水中で塩酸を用いて酸性水素脱離によって行うか、又は３−アルコキシ−３（４）　、５　（６）−ジエン−誘導体から出発して米国特許第４，５４４，５５５号明細書に記載された方法により行うか、又は３−オキソ−４（５）−エン−誘導体から出発して５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９８２）　３４中の規定により直接行うことができる。

７位でのアルキル化化合物は、公知法［Ｊ、フリート（Ｆｒｉｅｄ）　、Ｊ、Ａ、エドワーヅ（Ｅｄｗａｒｄｓ）　：　ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳＶａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１− びＪ、Ａｔ　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、９９　（１９７７）　１６７３］により相応のエノンに対する１、６−付加によって得られる。

他面において、引続く処理のために、例えば有機過酸の使用下に又はヘキサクロルアセトン又はニトロトリフルオルアセトフェノンの存在で一般式Ｖの中間化合物をエポキシ化することもできる。次に生成された一般式■のエポキシドは錯水素化物又は化合物ＧＭｇＨａ　ｌ　（Ｇ　−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｈａ１＝ハロゲン原子）の使用下に開裂され、一般式Ｘの化合物が生じる。

次の反応段階は、１１β−フェニル環のｐ位における置換基Ｒ４及びＲ４′の形成に役立つ。

この工種は、Ｒ４が化合物■とアリール化合物Ｚと結合して化合物■を形成する際に直接導入されない場合に必要である。

この形成の出発点としては、相応のメトキシ化合物から、ジメチルホルムアミドのような溶剤中で例えばナトリウムエタンチオレートを用いてエーテル分解することによって得られる、化合物Ｘ　［Ｒ４＝ＯＨである］が用いられる。

ヒドロキシ化合物を、塩基すなわちピリジン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存在でベルフルオル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホン酸無水物又は−ハロゲン化物と反応させることによって、相応の１１β−［４−（ベルフルオルアルキルスルホニルオキシ）フェニル］−化合物を得る［Ｐ、Ｊ、シュタング（Ｓｔａｎｇ）　、Ｍ　、ハナック（ｕａｎａｃｋ）及びり、Ｒ，ズブラマニアン（Ｓｕｂｒａｓ＋ａｎｉａｎ）　、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　８５、（１９８２）］。

次に１１β−アリール化合物をＲ４′−８ｎ（アルキル）８又はＲ４’−ＢＬｓＩと結合する際には、遷移金属触媒（好ましくはＰｄ）による反応でベルフルオルアルキルスルホネート出発基が大体において殆ど同時の置換において所望の置換基又はその先駆基によって置換されるように行われる［錫化合物とのアリール結合：Ｊ、Ｅ、ｖツクマリ−（ＮａＭｃｒｒｙ）及びＳ、モハンライユ（Ｉｏｈａｎｒａｊ）　、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２４、Ｎｏ、２７．３．２７２３−２７２６、（１９８３）；Ｘ、ルー（Ｌｕ）及びＪ、ヅー（Ｚｈｕ）　、Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ。

Ｓ、７２６−７２７、（１９８７）；Ｑ、−Ｙ、チェノ（Ｃｈｅｎ）及びｚ、− ｙ、ヤング（Ｙａｎｇ）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　２ユ、Ｎｏ、　１０．８．１１７１−１１７４、（１９８６）；Ａ、Ｍ、エヒアヴアレン（Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ）及びＪ、に、スチμ（５ｔｉｌｌｅ）　、Ｊ、＾１．　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ。

（１９８７）　、１０９．３．５４７８−５４８６．硼素化合物とのアリール結合：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　９３６　（１９８４）　、Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、５ユ、３００８−３０１０（１９８８）］又はベルフルオルアルキルスルホネート化合物から中間的にかつ遷移金属触媒により相応のトリーオルガニルスタンニル−化合物、好ましくはトリーｎ−アルキルスタンニル−化合物が製造される［Ｊ、に、スチμ（Ｓｔｉｌｌｅ）　、Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ、９８　（１９８６）　、Ｓ、５０４−５１９１゜この化合物を次に、ハロゲン置換された、好ましくは臭素又は沃素置換された炭素環状又はペテロ環状芳香族化合物（場合によってはさらに他の置換基を有していてもよい）と反応させる；１１β− フェニル基はこの際基中に所望の置換基もしくは所望の置換基の先駆基を有する。

１１β−フェニル環の４位にトリフルオルメタンスルホネート基が存在するステロイドとのこのような多数の反応は、ヨーロッパ特許出願公開箱０２８３４２．８号明細書に記載されている。

次に１７−ケタールが弱酸（オキサル酸）で選択的に分解されて１７−ケトン（一般式ＸＩ）を生じかつすでに記載したような１７Ｃ−側鎖が形成される。前記の選択的ケタール分解はまたトリフラット（Ｔｒｉｆｌａｔ）段階ですでに行われてもよ（、トリフラットは１７−ケトン段階でさらに処理されつる。

さて、側鎖形成後に得られる一般式■の化合物においては、３−ケト保護基が温和な酸性条件（０℃、酢酸又は４Ｎ塩酸）下で除去される。

形成された一般式Ｘ■の化合物を希釈された水性苛性ソーダ溶液で処理することによってβ位の置換基Ｇを有する一般式Ｉの３−ケト−４−エン−化合物が得られ、Ｘ■を水性塩酸（又は他の強酸）と反応させるとα−位の置換基Ｇを有する一般式■の相応の化合物が形成される。

遊離ヒドロキシ基は、自体公知の方法でアルキル化又はアシル化することができる。

また場合によっては、先ず置換基Ｒ４を形成し、次に、第２反応段階の方法条件が始めに導入された又は形成された置換基を損うかどうかに応じて置換基Ｒ２及びＲ８の導入を行ってもよい。原則的には、化合物■からのそれぞれの反応段階で１１β−フェニル基におけるｐ−置換基の部分的又は完全な形成を行うことができる。

なお存在する保護基は常法により脱離させる。

Ｘが酸素原子を表わす、得られた一般式Ｉの化合物は所望の場合には、温度−２０〜＋４０℃で第四アミンの存在でヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させてオキシム（Ｘがヒドロキシイミノ基〉Ｎ〜ＯＨを表わす一般式１１ヒドロキシ基はｓｙｎ又はａｎｔｉ位にあってよい）に変えてもよい。適当な第四塩基は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，Ｏｌノン−５エン（ＤＢＮ）及び１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］　ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）であり、ピリジンが好ましい。

３−オキソ基を除去して、Ｘが２個の水素原子を表わす一般式Ｉの最終生成物を生成する工程は、例えばドイツ国特許出願公開第２８０５４９０号明細書に記載された指示によりチオケタールの還元分解によって行うことができる。

一般式Ｉの新規化合物及び該化合物の薬剤学的認容性酸付加塩は有用な薬剤である。すなわちこれらの化合物はゲスターゲン受容体への強い親和性を有しており、意外にも強い抗ゲスターゲン性及び抗グルココルチコイド性、抗ミネラルコルチコイド性及び抗アンドロゲン性を有している。これらの重要な生物学的効力は医用に利用することができる。

抜群の抗ゲスターゲン活性を有するこの種の作用物質は流産を起こすために適している。それというのも該作用物質が妊娠を維持するために必要なプロゲステトロンを受容体から排除するからである。従って該作用物質は性交後の受胎調節のためにこれを使用するという点で有効かつ有利である。

また新規化合物は、子宮内膜増殖症の治療用にも使用することができる。また該化合物はホルモン異常に対して、月経発生及び分娩開始のために用いることもできる。また該化合物はホルモンに基く癌の治療用にも使用することができる。

また一般式Ｉによる本発明の化合物及び該化合物の薬剤学的認容性酸付加塩は、抗グルココルチコイド活性も有し、従ってコルチコイド誘導障害（緑内障）の治療剤として及びグルココルチコイドによる長期治療の際に生じる副作用（クッシング症候群）の治療のためにも使用することができる。したがってまた該化合物は、グルココルチコイドの分泌過多に起因する障害、就中脂肪症、動脈硬化、高血圧症、前孔症、糖尿病及び不眠症を治療することもできる。

抗アンドロゲン活性を有する一般式■の化合物及び該化合物の薬剤学的認容性酸付加塩は、過栄養及び前立腺癌の繍療の際に使用することができる。またこれらの化合物は、婦人における男性化現象の特異的治療を可能にする：粗毛症における病的発毛、男性脱毛症ならびにアクネ及び脂漏における皮脂腺機能の増大に対して有利な影響を及ぼす。

従って本発明はまた、一般式■の化合物ならびに該化合物の薬剤学的認容性酸付加塩を基剤とし、場合により常用の助剤及び担持剤を併用する薬剤に関する。

本発明による化合物及びその塩は、自体公知の生薬法により経腸、経皮、非経腸又は局所適用のための薬剤に加工することができる。これらの化合物は、錠剤、糖衣丸、ゲルカプセル、顆粒、生薬、ペレット、注射可能の無菌水性又は油性溶液、懸濁液又は乳濁液、軟膏、クリーム及びゲル剤の形で投与することができる。

この場合該作用物質は、生薬で常用の助剤、例えばアラビヤゴム、タルク、デンプン、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤すなわちツイーン（Ｙｗｅｅｎ）・又はミルヤ（Ｍｙｒｊ）・、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性キャリアー、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び味覚矯正用芳香族化合物（例えば糠油）と混合してもよい従つてまた本発明は、作用物質として少なくとも本発明の化合物又は該化合物の薬剤学的認容性酸付加塩を含有する薬剤学的組成物に関する。本発明の化合物の酸付加塩としては、特にヒドロクロリド及びメタンスルホネートを挙げることができる。用量単位は作用物質的１〜１００　ｍｙを含有する。

本発明の化合物の投与量はヒトの場合には毎日的１〜１０００りである。

次に実施例により本発明を詳述する。

例１１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１７α−（プロブ− １−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オンａ）３．３　：　１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ＞−１ｌ−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５，９（１１）−エストラジェン３．３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−５−ニストレン−１１−オン２６．１ｇ　（６９，７ミリモル）を無水塩化メチレン３５０　ｍ　ｌ中に溶がし、保護ガス下で２，６−ジーｔ−ブチルピリジン１８ｍ１を加えた。この溶液を０℃に冷却後トリフルオロメタンスルホン酸無水物１２．９ｍｌ　（７６，８ミリモル）を緩慢に潤油した。その後反応混合物を室温で２０時間後撹拌した。後処理するために炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、有機相を分離し、かつ水溶液を塩化メチレンで後抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した後２，６−ジーし一ブチルピリジン１６．４ｍｌおよび３，３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−５−ニストレン−１１−オン５．１ｇのほかに白い泡状物として３，３．１７゜１７−ビス−（エチレンジオキシ）　−１１−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５，９−（１１）−エストラジェン２７ｇが得られた。

（α）”ｏ−＋　１０４’　（ＣＨＣ１３；　ｃ−０，５０５）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＨＣ１ｘ　）δ（ｐｐｍ）：　５．５Ｂ（ＩＨ，ｄ幅広Ｊ−５Ｈｚ、Ｈ− ６）；　３．７−４゜０　（８Ｈ，ｍ、Ｈ−ケタール’）；　２．８８　（ＬＨ，ｄ幅広Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−１０）；　２．７４　（ＩＨ，ｄｔｒＪｍ１６ＨｚおよびＪ−２，５Ｈｚ、Ｈ−１２）；２．１８−２．３３　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−４）；０．８４（３Ｈ，Ｓ、Ｈ−１８）。

ｂ）３，３；１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１１−（４−メトキシフェニル）−５，９−（１１）−エストラジェン方法１：３，３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５，９−（１１）−エストラジェン２１．６ｇ（４２，６ミリモル）をトルエン３６０ｍ１およびエタノール１７０ｍ１からなる混合物中に溶かし、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン２．５ｇ、塩化リチウム３．６ｇ、２モル炭酸ナトリウム溶液５５ｍ１および４−メトキシフェニル硼酸７．２ｇ（４６，８ミリモル）を順次加えた。その後反応混合物を９５ ℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、かつ塩化ナトリウム飽和溶液を加えた。有機相を分離し、５％苛性ソーダ溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した。白い泡状物として３゜３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−（４−メトキシフェニル）　 −５，９−（１１）−エストラジェン１９．２ｇが得られた。

方法２：３，３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ”）　−１１−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５，９−（１１）−エストラジェン１．５２ｇを無水ジメチルホルムアミド２５ｍ１中に溶かし、かつ塩化リチウム２７０ｍｇおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３５０ｍｇを加えた。５分間後撹拌後反応混合物にトリーｎ−ブチル−４−メトキシフェニル錫１．３ｍｌを加え、保護ガス下で１１０℃で３時間撹拌し、反応温度に冷却し、かつ酢酸エチルで希釈した。セライト上で濾過および瀘過残習物を酢酸エチルで洗浄後有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物を酸化アルミニウム（中性、段階ＩＩＩ）上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いたクロマトグラフィー処理により白い泡状物として３．３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−（４−メトキシフェニル’）　−５，９−（１１）−エストラジエン１．１５ｇが得られた。

模範的に上記方法ｌ）または２）と同様にして若干のほかの生成物の製造を以下の表に記載した：芳醤族ｉｔ＊累　生成物　収率　物理的−一一一一一一一−− −−−−−工ｉ工−二し：Ｌ−−ａ）４−メトキシ　３，３．１７．１７−ビス −９７鳳点４５６℃フェニルネウ鐙　（エチレンジオキシ）−１１−（ジイソプロピルエーテル）（４−メトキシ７Ｌ二ｋ）−５，９（α〕。′。雰−０，１” または　（１１）−エストラジェンｂ）トリーローブチル−８３（ＣＨＣＩｓ；ｃ＝０．５２）４−メトキシフェニル錫ａ）４−メチル−３，３，１７，１７−ビス−９２融点＝１７５℃フェニルネウｌ　（エチレンジオキシ）−１１−（ジイソプロピルエーテル）（４−メトキシフェニル）−５，９（α〕。！＋１．−１１１１（１１）−エストラジェン　（ＣＨＣＩｓ　；ｃ＝Ｏ−５０５）ａ）７ｚニル本つｌ　３，３．１７．１７−ビス−鳳点＝１８９℃（エチレンジオキシ）−１１−（ジイソプロピルエーテル）フェニル−５，９（１１）−［α］。ｔｏ＝−３゜エストラジェン　（ＣＭＣ１，；ｃ”０．５）ａ）４−ブロム−３，３，１７，１７−ビス−６２鳳点＝１７１℃フェニル本つＩ　（エチレンジオキシ）−１１−（ジイソプロピルエーテル）（４−ブロムフェニル）−５，９［α］。ｔｏ、−１５゜（１１）−エストラジェン　（ＣＨＣＩ、；ｃ＝０．５＞ｃ）３，３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレンアンモニア８００ｍ１を一７０℃で凝縮し、かつリチウム１．３９ｇを加えた。

特徴的な青色が生じた後テトラヒドロフラン４００ｍ１中に溶がした３、３；１７．１？−ビス−（エチレンジオキシ）　−１１−（４−メトキシフェニル）　 −５，９（１１）−エストラジェン１８．６ｇ　（４０ミリモル）を潤油した。

２０分間の撹拌後過剰のリチウムが水の添加により分解し、アンモニアを蒸発させ、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、かつ水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した後３，３；１７，１７−ピスー（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン１５．２ｇおよび１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−（４−ヒドロキシフェニル）−５，９（１１）−エストラジェン１．４ｇ（＊）を白い泡状物として単離した。

＊融点＝１６８−１７０℃（酢酸エチル）、〔α〕２０、＝−１１’　（ＣＨＣＩ、；Ｃ＝０．５０５）模範的に上記方法と同様にして若干のほかの化合物の製造を以下の表に記載した。

生成物　収率　物理的％）　データ３．３．ＩＴ、１７−ビス−（エチレンジオ（シ）−８１１点＝１８７−１８８ ℃１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン　（ジイソプロピルエーテル）〔α〕。＊ｏｔｔ＋２＠（ＣＨＣＩｓ　；ｃＩｉｏ、５１）３．３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−８９融点＝２００−２０１１：１１β−（４−メチルフェニル）−５−ニストレン　（ジイソプロピルエーテル）〔α〕。１１１１＝４１　Ｑ　” （ＣＨＣｌ、；Ｃ±０．３７５）３．３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−８５本１１１−［４−（２ −１０ベニル）−フェニル］−５−ニストレン＊’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δ　［ｐ　ｐｍコ　ニア、２５（２Ｈ，ｄＪ＝９．５Ｈｚ、Ｈ−芳瞥族）；’ｙ、０４（２Ｈ，ｄＪ＝９．５Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）；５．９−６．０７　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−ＣＨ−）　；　５．５３　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ幅広）；　５．Ｏ−５，１（２Ｈ，ｍ。

ＨＯＨ！＝）　；　３．４２　（ＩＨ，ｔ　ｒ　Ｊ−５，５Ｈｄ）１１β−（４ −メトキシフェニル）−４−エストレン−３＋　１７−ジオン３，３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−５−ニストレン１９．２ｇをアセトン５００ｍ１中に溶かし、保護ガス下で４ｎ塩酸水溶液１２．５ｍｌを加えた。４０℃で２時間撹拌後反応混合物を冷たい炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、かつ水相を塩化メチレンで数回抽出した０合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。

残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した。白い泡状物として１１β−（４−メトキシフェニル）−４ −ニストレン−３，１７−ジオン１２．９４ｇが得られた。

融点＝１５５−１５６℃（シソプロピルエーテル）〔α〕！０゜＝＋　１６９″ 　（ＣＨＣＩ３；　ｃ＝０．５０５）ｅ）３−エトキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７−オン１１β−（４−メトキシフェニル）−４−ニストレン−３，１７−ジオンｌＯｇを無水塩化メチレン２６０ｍ１、エタノール２９ｍ１およびオルト蟻酸トリエチルエステル２６．４ｍｌからなる混合物中に予め入れ、０℃でｐ−トルエンスルホン酸（−水和物）１００ｍｇを加えた。引続き水浴温度で３．５時間後撹拌し、その後反応混合物に過剰の炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、かっ水相を塩化メチレンで数回抽出した１合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生成物を直接以下の反応工程に使用した。こうして粗製の３−二トキシ−１１β− （４−メトキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７−オン１０．８ｇを単離した。

ｆ）３−エトキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１７α−（プロプ−１ −イニル）−３，５−エストラジェン−１７−オール無水テトラヒドロフラン１．２１を０℃でプロピンで飽和させた。引続きこの溶液に１．６モルｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン）１６５ｍｌを緩慢に温度を高く上昇させずに潤油した。１５分間の撹拌後水浴冷却して無水テトラヒドロフラン１３０　ｍ　ｌに溶かしたｅ）で製造したケトン（１０，８ｇ）の溶液をこの反応混合物に潤油し、次に６０分間撹拌した。その後反応混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、かつ有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機相を真空で濃縮した後、残留物（１１，８ｇ）を以下の工程で記載のように直接更に反応させた。

ｇ）６β−ブロム−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）− １７α−（プロプ−ｌ−イニル）−４−ニストレン−３−オンｆ）で製造した粗製生成物１１．８ｇを８０％ジオキサン水溶液１２０ｍ１および１０％酢酸ナトリウム水溶液５６ｍ１からなる混合物中で懸濁させた。この溶液に１．３−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントイン３．８ｇを０℃で少量ずつ加えた。その際、ステロイドが緩慢に溶解した０反応時間３０分後反応混合物を水に注ぎ、かつ水相を塩化メチレンで抽出した。

合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製の６β−ブロム−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１７α−（プロプ−１−イニル）−４ −ニストレン−３−オン１３．４ｇが得られ、これを直接次の反応工程に使用した。

ｈ）１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１７α−（プロプ−１−イニル）−４゜６−エスドラジエンー３−オンｇ）で製造した臭素化合物１３．４ｇを無水ジメチルホルムアミド１１５ｍ１中に溶かし、保護ガス下で炭酸リチウム３．９ｇおよび臭化リチウム５．７５ｇを加え、かつ１００℃で１時間撹拌した０反応混合物を室温に冷却後水に注ぎ、水相を４０塩酸で中和し、かつ水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した。帯黄色の泡状物として標題化合物５．６ｇを単離した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ［ｐｐｍ１　ニア、３２（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）　、６．８３　（２Ｈ，ｄＪｗ９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）、６．２１− ６．３７　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；　５．８　（ＩＨ。

ｓ、Ｈ−４）；３．８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−メチルエーテル）；３．４（ＬＨ，ｔｒ幅広Ｊ−６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　１．８Ｂ　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）；０．６３（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例２１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−７β−メチル−１７ α−（プロプ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オンおよび例３１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−７α−メチル−１７ α−（プロプ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オンジエチルエーテル中のメチルリチウム１．６モル溶液７８ｍ１を０℃でエーテル１２０ｍ１中に予め入れ、ヨウ化＊（１）１１．８ｇを加え、かつ１時間後撹拌した。引続きジメチルクプレートに無水テトラヒドロフラン３０ｍ１中の例１ｈ）で製造したジェノン２゜５ｇの溶液を潤油した１反応時間１時間後パッチを希釈したアンモニア水溶液に注ぎ、かっ水相を酢酸エチルで数回抽出した０合わせた有機相を食塩飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮することにより粗製生成物を生じた。粗製生成物をアセトン６０ｍ１に収容し、４ｎ塩酸水溶液３ｍｌを加え、かつ室温で１時間撹拌した。引続き反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、かっ水相を酢酸エチルで数回抽出した０合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した。白い泡状物として標題化合物の混合物１．３５ｇを単離した。水およびアセトニトリルからなる混合物を用いたハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ。

０ＤＳ−オクタデシルシラン、５μ）上のＨＰＬＣを介した分離により白い泡状物として１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−７α−メチル−１７α−（プロプ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オン７７３ｍｇおよび１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−７β−メチル− １７α−（プロプ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オン２３５ｍｇを生じた。

化合物２　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ［ｐｐｍ］：　７．３４　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳書族）；６゜８３　（２Ｈ，ｄＪ−９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族 ’）；５．８３（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）；　３．８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−メチルエーテル）；３．４　（ＬＨ，ｔｒ幅広Ｊ−５，５Ｈｚ、Ｈ−１１）；　１．８９　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）１．１７　（３Ｈ，ｄＪ−６Ｈｚ、Ｈ−７−メチル基）；０、　５９　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

化合物３　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）δ［ｐｐｍ１：　７．３２　（２Ｈ，ｄＪ−９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）；６゜８２　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳瞥族）；５．８７（ＬＨ，８，Ｈ−４）；３．８　（３Ｈ，８，Ｈ−メチルエーテル）；３．４　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ−５，５Ｈｚ、Ｈ−１１）；　１．８９　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）；０．８７　（３Ｈ，ｄＪ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−７−メチル基）；０．６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例４１１β−（４−アセチルフェニル）＝１７β−ヒドロキシー１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−イニル）−６β−メチル−４−ニストレン−３−オンａ）３＋　３　；ｌ　７＋　１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４ −メトキシフェニル）−５α、６α−エポキシ−ニストラン例１ｃ）で製造したジケタール２０ｇを塩化メチレン２００ｍ１中に溶かした。

ピリジンＯ，１ｍｌを加え、０℃に冷却し、かつヘキサクロルアセトン０．９ｍｌを更に加えた。引き続き３０％過酸化水素水溶液９．２ｍｌを更に潤油した。

７日間室温で後撹拌した。

その後反応溶液にわずかに冷却してチオ硫酸ナトリウム飽和溶液を慎重に加えた。水相を分離し、塩化メチレンで数回抽出し、かつ有機相を合わせた。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上で酢酸エチルおよびヘキサンからなる混合物を用いたクロマトグラフィー処理により精製した。白い泡状物として３．３；１７．１７−ビス＝（エチレンジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）− ５α、６α−エポキシ−ニストラン１６．６ｇが得られた。

融点＝２３９−２４１ｔ：　（酢酸エチル）〔α］”ｏ＝−４４’　（ＣＨＣＩｓ；ｃ＝０．５０５）ｂ）３，３　；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ） −１１β−（４−メトキシフェニル）−６β−メチル−ニストラン−５α−オールａ）で製造したエポキシド１５ｇを保護ガス下で無水テトラヒドロフラン２００ｍ１中に溶かし、３モル塩化メチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン）１３８ｍｌを加え、引き続き２２時間室温で撹拌した。

その後反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、かつ水相を酢酸エチルで抽出した０合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上で酢酸エチルおよびヘキサンからなる混合物を用いたクロマトグラフィー処理により精製した。

白い泡状物として３，３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β− （４−メトキシフェニル）−６β−メチル−ニストラン−５α−オール１３．８ｇが得られた。

融点−１６８−１６９℃（酢酸エチル）（（ＩＥ）”Ｄ＝　３６°　（ＣＨＣ１ｓ　；　ｃ　＝　０　、５０５　）ｃ）３，３　；　１７，１７−ビス＝（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−６β−メチル−ニストラン−５α−オールｂ）で製造したアニソール１３ｇを無水ジメチルホルムアミド１３０ｍ１中に溶かし、ナトリウムメタンチオレート７．３ｇを加え、かつ反応混合物を１．５時間環流加熱した。冷却後混合物を水に注ぎ、かっ水相を酢酸エチルで抽出した０合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理し、白い泡状物として３，３；１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル） −６β−メチル−ニストラン−５α−オール８．９５ｇが得られた。

ｄ）３，３　；　１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−６β−メチル−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−ニストラン−５ α−オールＣ）で製造したフェノール８．５ｇを保護ガス下で４−ジメチルアミノピリジン１１．７５ｇと一緒に無水塩化メチレン１７５　ｍ　Ｉ中に溶かし、−７８℃に冷却し、かつ無水塩化メチレン２３ｍ１中に溶かしたトリフルオロメタンスルホン酸無水物３．．８５ｍ１を加えた。１．５時間後撹拌後反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、かつ水相を塩化メチレンで数回抽出した０合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理し、白い泡状物として３，３．１７．１７−ビス−（エチレンジオキシ）−６β−メチル−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−ニストラン−５α−オール７．７６ｇが得られた。

〔α）”ｏ＝　２８＠　（ＣＨＣ１３；ｃ＝０．５０５）ｅ）３．３−（エチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−６β−メチル−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−ニストラン−１７−オンシリカゲル１９ｇを塩化メチレン３８ｍ１中で懸濁させ、蓚酸飽和溶液１９４ｍ１を加え、次に１５分間撹拌した。この懸濁液にｄ）で製造したトリフラート７．７ｇを加え、かつ反応混合物を室温で２．５時間後撹拌した。引き続き、混合物をフリット上で吸引濾過し、フリット残留物をメタノール／塩化メチレンで後洗浄し、かつこうして得られた濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。゛残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した。白い泡状物として３゜３−（エチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−６ β−メチル−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）− ニストラン−１７−オン４゜０８ｇが得られた。

〔α〕１゜＝４２°　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ＝０．５３）ｆ）１１β−［４−（１−エトキシビニル）フェニル］−３，３−（エチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−６β−メチル−ニストラン−１７−オンｅ）で製造したトリフラート４ｇを無水ジオキサン３５ｍ１中に溶かし、塩化リチウム５８５ｍｇおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．８ｇを加えた。５分間の撹拌後反応混合物にトリーローブチル−（ｌ−エトキシビニル）鍋２．９１ｍ１を加え、保護ガス下で環流で１時間撹拌し、室温に冷却し、かつ酢酸エチルで希釈した。セライト上で濾過しかつ濾過残留物を酢酸エチルで洗浄後有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生成物を直接法の反応工程に使用した。

ｇ）１１β−［４−（１−エトキシビニル）−フェニル］−３，３−（エチレンジオキシ）−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−６β−メチル− ニストラン−５α、１７β−ジオールｆ）で得られた粗製生成物を無水テトラヒドロフラン１００ｍ１中に溶かし、０℃でカリウムメチラート１６ｇおよびプロパルジルアルコール５．６ｍｌを順次加えた。０℃で１時間かつ室温で３時間の撹拌後反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、かつ水相を酢酸エチルで抽出した０合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上で酢酸エチルおよびヘキサンからなる混合物を用い物として１１β−［４−（１−エトキシビニル）−フェニル］−３，３−（エチレンジオキシ）−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−６β−メチル−ニストラン−５α、１７β−ジオール１．９６ｇが得られた。

ｈ）１１β−（４−アセチルフェニル）−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α −（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−６β−メチル−ニストラン−３−オンｇ）で製造したジオール１．９ｇをアセトン９５ｍ１中に溶かし、かつ保護ガス下で４ｎ塩酸水溶液９゜５　ｍ　ｌを加えた。０℃で２時間撹拌後反応混合物を冷たい炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、かつ水相を塩化メチレンで数回抽出した０合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィーも理した。白い泡状物として１１β−（４−アセチルフェニル）−５α 。

１７β−ジヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−６β −メチル−ニストラン−３−オン１．４２ｇが得られた。

１）１１β−（４−アセチルフェニル）−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α −（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−イニル）−６β−メチル−ニストラン− ３−オンｈ）で製造したアセチレン１．３ｇをテトラヒドロフラン１３ｍ１中に溶かし、ピリジン１．３ｍｌを加え、かつ常圧で触媒として硫酸バリウム上のパラジウム（１０％）ｔ３ｏｍｇを使用して水素化した。当量の水素を吸収後反応混合物をセライト上で濾過し、濾過残留物を酢酸エチルで後洗浄し、かつ濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理し、白い泡状物として１１β−（４−アセチルフエニル）−５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ） −イニル）−６β−メチル−ニストラン−３−オン１．１２ｇが得られた。

ｊ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３− ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−イニル）−６β−メチル−４−ニストレン−３− オンｉ）で製造したケトン１．１ｇを保護ガス下でエタノール４５ｍ１中に溶かし、かつ０．１ｎ苛性ソーダ水溶液２．２ｍｌを加えた。６時間撹拌後反応混合物に水を加え、４ｎ塩酸水溶液で中和し、かっ水相を酢酸エステルで数回抽出した０合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した。白い泡状物として標題化合物８７５ｍｇが得られた。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）δ［ｐｐｍ１　ニア、９１（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳沓族）；　７．３　（２Ｈ。

ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）；５．９　（ＩＨ，ｄＪ＝ｌＨｚ、Ｈ−４）；５．５９−５．８　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２０およびＨ−２１）；４．２６　（２Ｈ，ｄＪ−５゜５Ｈｚ、Ｈ−２２）；３．４２　（ＩＨ，ｔｒ幅広に５．５Ｈｚ、Ｈ− １１）；　２．６　（３’Ｈ，ｓ、Ｈ−アシル基）；　１．３６　（３Ｈ，ｄＪ −７Ｈｚ、Ｈ−６−メチル基）；０．６８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例５１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−イニル）−６α−メチル−４−ニストレン−３−オン例４Ｊ）で製造した１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ− １７α−（３−ヒドロキシプロブ−１（Ｚ）−イニル）−６β−メチル−４−ニストレン−３−オン６００ｍｇを例１ｄ）の方法と同様にしてアセトン中の４ｎ塩酸水溶液で処理した。

後処理後粗製生成物をハイパーシル（ＯＤ８５μ）上で水およびメタノールからなる混合物を用いてＨＰＬＣを介して精製した。白い泡状物として標題化合物３８５ｍｇを単離した。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ［ｐｐｍ１　：　７．８７（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳瞥族）　；’ｙ、　５５　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）；５．８７　（ＩＨ。

ｓ、Ｈ−４）；　５．５５−５．７５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２０およびＨ−２１）；４．２６　（２Ｈ，ｄＪ寓５゜５Ｈｚ、Ｈ−２２）；３．４２　（ＬＨ，ｄｄ幅広Ｊ。

＝５．５およびＪ！＝１１Ｈｚ、Ｈ１１）；　２．５８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−アシル基）；　１．１５　（３Ｈ，ｄＪ＝５．５Ｈｚ、Ｈ−６−メチル基）’；　０．６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例６１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロブ−１−イニル）−６β− メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−ニストレンー３ −オンａ）３．３−（エチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−６β−メチル−１１β −［４−（３−ピリジニル）−フェニルコーエストランー１７−オン例４ｅ）の方法で製造した３、３−（エチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−６β−メチル−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−ニストラン−１７−オン１０ｇをトルエン８０ｍ１およびエタノール３５ｍ１からなる混合物中に溶がし、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンＩｇ、塩化リチウム１．４７ｇ、２モル炭酸ナトリウム溶液２２．５ｍｌおよびジエチル−（３ −ピリジニル）−ポラン２．８ｇを順次加えた。その後反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、かつ塩化ナトリウム飽和溶液を加えた。有機相を分離し、５％苛性ソーダ溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理した。白い泡状物として３゜３−（エチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−ニストランー１７−オン７．５３ｇが得られた。

［α］”ｏ＝５８’　（ＣＨＣＩｓ；ｃ−０，５２）ｂ）３．３−（エチレンジオキシ）−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニルゴーニストラン−５α、１７β−ジオールａ）で製造したケトン７ｇを例４ｇ）に記載の方法と同様にしてカリウムメチラートおよびプロパルジルアルコールと反応させ、３．３−（エチレンジオキシ） −１７α−（３−ヒドロキシプロブ−１−イニル）−６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニルゴーニストラン−５α、１７β−ジオール５゜８３ｇを製造した。これを白い泡状物として単離した。

ｃ）５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−６β−メチル−１ｌβ−［４−（３−ピリジニル）−フェニルゴー二ストランー３−オンｂ）で製造したトリオール５ｇを例４ｈ）に記載の方法と同様にして０℃でアセトン中の４ｎ塩酸水溶液と反応させ、５α、１７β−ジヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−ニストランー３−オン４．０２ｇを製造した。これを白い泡状物として単離した。

（α）　”　’　ｏ　＝６２　＠（Ｃ：　ＨＣＩ　ｓ　；　ｃ　＝０．５０５　）ｄ）１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）− ６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オンＣ）で製造したケトン１．７５ｇを例４ｊ）に記載の方法と同様にしてエタノール中の２ｎ苛性ソーダ水溶液と反応させた。白い泡状物として標題化合物１゜４５ｇを単離した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ［ｐｐｍ１　：８．ｓ’７（ＩＨ，ｓ幅広、Ｈ− ヘテロ芳瞥族）　、８．５９　（ＬＨ，ｄＪｗ５Ｈｚ、Ｈ−ヘテロ芳誉族）　；７．９　（ＩＨ，ｄ　ｔ　ｒ、Ｊ＋−１，５およびＪ＊＝　９　Ｈｚ　、　Ｈ− ヘテロ芳誉族）；７．４８−７．６３　（４Ｈ，ｍ、Ｈ−芳瞥族）　；　７．３８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　Ｊ　＋　−５およびＪ、＝９Ｈｚ、Ｈ−ヘテロ芳誉族）；５．９１　（ＬＨ，ｄＪ＝ｌＨｚ、Ｈ−４）；５．３６　（２Ｈ，ｓ、Ｈ−２２）；３．４６　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ−５，５Ｈｚ、Ｈ−１１）；　１．３８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｈ−６−メチル基）；０．７　（３Ｈ，ｓ、Ｈ− １８）。

例７１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）− ６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オンａ）Ｅｚｚ、１７β−ジヒドロキシ−１７ａ−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−６β−メチル−１１β−Ｃ４−（３−ピリジニル）−フェニル］ −ニストランー３−オン６ｃ）で製造したケトン２ｇを例４ｉ）に記載の方法と同様にして水素化した。

白い泡状物として５α。

１７β−ジヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル） −６β−メチル−１１β−［：４−　（３−ピリジニル）−フェニル］−ニストランー３−オン１．６８ｇを単離した。

ｂ　）、　ｌ　７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ） −エニル）−６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］− ４−ニストレンー３−オンａ）で製造したケトン１．５ｇを例４ｊ）に記載の方法と同様にしてエタノール中の２ｎ苛性ソーダ水溶液と反応させた。白い泡状物として標題化合物１．１５ｇを単離した。

（ａｌ”ｏ＝６２’　ＣＣＨＣ１３；　ｃ＝０．５）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）δ［ｐｐｍ］　：８．８８（ＬＨ，ｓ幅広、Ｈ−ヘテロ芳誉族）　、８．５９　（ＩＨ，ｄＪｍ５Ｈｚ、Ｈ−ヘテロ芳誉族）；７．９（’ＩＨ，ｄｔｒ、Ｊ、ｘ１．５およびＪ、５ａ９Ｈｚ、Ｈ−ヘテロ芳誉族）；　７．４９−７．５７　（４Ｈ，ｍ、Ｈ−芳誉族）ｉ７．３９　（ＩＨ，ｄｄＪｌ−５およびＪ、＝９Ｈｚ、Ｈ−ヘテロ芳書族）、５．９　（ＩＨ，ｄＪ−１Ｈｚ、Ｈ−４）　；　５．　６−５．　８　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２０およびＨ−２１）　；５．２７　（２Ｈ，ｄＪ−６Ｈｚ、Ｈ−２２）；３．４２　（ＬＨ，ｔｒ幅広Ｊ−５゜５Ｈｚ、Ｈ−１１）　；　１．　３５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６゜５Ｈｚ、Ｈ−６−メチル基）；０．７５　（３Ｈ，ｓ。

Ｈ−１８）。

例８１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）− ６α−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オン例７ｂ）で製造した１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−６β−メチル−１１β−（４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−ニストレンー３−オンｌｉｌｏｏｍｇを例１ｄ）の方法と同様にしてアセトン中の４ｎ塩酸水溶液で処理した。後処理後粗製生成物をハイパーシル（ＯＤ３５μ）上で水およびアセトニトリルからなる混合物を用いてＨＰＬＣを介して精製した。白い泡状物として標題化合物４６３ｍｇを単離した。

〔α〕宜’！、＝８０’　（ＣＨＣＩｓ；ｃ−０，５０５）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）δ［ｐｐ’ｍ］　：　８．８５（ＩＨ，ｓ幅広、Ｈ−へテロ芳誉族）　；８．５７　（１Ｈ，ｄＪ＝５Ｈｚ、Ｈ−ヘテロ芳瞥族）、７．９（ＩＨ，ｄｔ　ｒ、Ｊ、ｘｌ、５およびＪｘ−９Ｈｚ　、　Ｈ−へテロ芳誉族）；７．４５− ７．５７　（４Ｈ，ｍ、Ｈ−芳誉族）　；７．３８　（ＩＨ，ｄｄＪＩ＝５およびＪ、５ａ９Ｈｚ、Ｈ−ヘテロ芳瞥族）；５．８８　（ＬＨ，ｓ。

Ｈ−４）；　５．６−５．８　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２０およびＨ−２１）；５．２８　（２Ｈ，ｄＪ＝５Ｈｚ、Ｈ−２２）；３．４２　（１）（、ｔｒ幅広Ｊｘ５．５Ｈｚ。

Ｈ−１１）　；　１．　１６　（３Ｈ，ｄＪ＝５．　５Ｈｚ、Ｈ−６−メチル基）；０．７３　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例９１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−４゜６−エスドラジエンー３−オンａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−ニストレン−３，１７−ジオン例１ｄ）に記載の方法と同様にして３，３．１７゜１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−ニストレン（製造はＥＰ−Ａ５０３４３を参照）１０ｇから粗製生成物として標題化合物６．６ｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）δ［ｐｐｍ１　ニア、２７（２Ｈ，ｄＪ−９Ｈｚ、Ｈ−芳沓族）’；　６．６７　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳１ｍ’）；　５．８８　（ＩＨ。

ｓ、Ｈ−４）；３．３２　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ−５，５Ｈｚ、Ｈ−１１）　；　２．　９４　（６Ｈ，ｓ、Ｈ−ＮＭｅｓ）　；０．　７０　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

ｂ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−エトキシ−３，５−エストラジェン−１７一オン例１ｅ）に記載の方法と同様にして１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−ニストレン−３，１７−ジオン３．７５ｇから粗製生成物として標題化合物４．０４ｇが得られた。

ｃ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−エトキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−３゜５−エストラジェン−１７β−オール例ｉｆ）に記載の方法と同様にして１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）− ３−エトキシ−３，５−エストラジェン−１７−オン４．０４ｇから白い名状物として標題化合物１．９８ｇが得られた。

ｄ）６β−ブロム−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オンおよび６β −ブロム−１１β−（３−ブロム−４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オン例１ｇ）に記載の方法と同様にして１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−エトキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−３，５−エストラジェン−１７β− オール１．９ｇと０．６１３当量の１，３−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントインとから標題化合物１．０９ｇおよび６３５　ｍ　ｇが帯黄色の泡状物として得られた。

ｅ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α− （プロプ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例ｔｈ）に記載の方法と同様にして６β−ブロム−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−４−ニストレン−３−オン０．９ｇから標題化合物４６５ｍｇが帯黄色の泡状物として得られた。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｇ　）δ［ｐｐｍ］　ニア、２５（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳書族）　；６．６７　（２Ｈ，ｄＪｘ９Ｈｚ、Ｈ−芳書族）、６．２−６．３３（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８　（ＩＨ。

ｓ、Ｈ−４）；３．３６　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ寓６Ｈｚ。

Ｈ−１１）；ｚ、９５　（６Ｈ，８，Ｈ−窒素に結合したメチル基）　；１．８８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）；０．６７　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

［ａ］”ｏ−２３＠　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ−０，５０５）例１０１．１β−（３−ブロム−４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ −１７α−（プロプ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例１ｈ）に記載の方法と同様にして６β−ブロム−１１β−（３−ブロム−４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）− ４−ニストレン−３−オン０．５５ｇから標題化合物２３５ｍｇが帯黄色の泡状物として得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）δ［ｐｐｍ］　：　７．５３（ＬＨ，ｄＪ＝ＩＨｚ、Ｈ−芳瞥族）　；７．３１　（ＬＨ，ｄｄＪ＝ＩＨｚおよびＪ＋−９Ｈｚ、Ｈ −芳誉族）；　６．９８　（ＩＨ，ｄＪ＋ｍ９Ｈｚ、Ｈ−芳書族）；６．２１− ６．３４　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８１　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）；３．３６　（ＩＨ。

ｔｒ輻幅広＝６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　２．８　（６Ｈ，ｓ。

Ｈ−窒素に結合したメチル基）；　１．８８　（３Ｈ，ｓ。

Ｈ−プロピン）；０．６３　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

［α］”ｏ＝　３０°　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ−０，５１５）例１１１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ− １−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オンａ）３，３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニストレン例１ｃ）で製造した化合物１３０ｇを無水ジメチルホルムアミド１．４１中に溶かし、ナトリウムメタンチオレー）７８．１ｇを加え、かつ反応混合物を３時間還流加熱した。冷却後混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した０合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理し、白い泡状物として３，３．１７゜１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５− ニストレン７６．９ｇが得られた。

融点−２２４−２２５℃（ジイソプロピルエーテル）（α）”ｏ−＋１．５°　（ＣＨＣｌ　ｚ　；　ｃ　−０、５０５）ｂ）３，３；１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−５−ニストレン例４ｄ）に記載の方法と同様にして３，３；１７゜１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニストレン７６．１ｇから白い泡状物として標題化合物７３．５ｇが得られた。

ｃ）１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４−ニストレン−３，１７−ジオン例１ｄ）に記載の方法と同様にして３，３．１７゜１７−ビス＝（エチレンジオキシ）−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−５− ニストレン７３ｇから結晶質として標題化合物５１゜３ｇが得られた。

ｄ）３−エトキシ−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７−オン例１ｅ）に記載の方法と同様にして１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４−ニストレン−３，１７−シオン５０ｇから粗製生成物として標題化合物５３．５ｇが得られた。

ｅ）３−エトキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７β−オール例Ｉｆ）に記載の方法と同様にして３−エトキシ−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７−オン３１．７ｇから粗製生成物として標題化合物３４．１ｇが得られた。

ｆ）６β−ブロム−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４−ニストレン −３−オン例１ｇ）に記載の方法と同様にして３−エトキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３゜５ −エストラジェン−１７β−オール３４．１ｇから白い泡状物として標題化合物１７．２ｇが得られた。

融点−１６６℃（ジイソプロピルエーテル）（α）”ｏ−−７３°　（ＣＨＣｌ、；ｃ−０，５０５）ｇ）１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４，６− エスドラジエンー３−オン例１．ｈ）に記載の方法と同様にして６β−ブロム−１７β−ヒドロキシ−１７ α−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４−ニストレン−３−オン１１．３ｇから帯黄色の泡状物として標題化合物９．１ｇが得られた。

融点＝２１２℃（ジイソプロピルエーテル）（ａｌ”ｏ−−４６°　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ＝０．５）ｈ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−４゜６−エスドラジエンー３−オン例４ｆ）および例４ｈ）に記載の方法と同様にして１７α−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４゜６ −エスドラジエンー１７β−オールＩｇから帯黄色の泡状物として標題化合物６５４ｍｇが得られた。

宜　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　δ　［ｐｐｍ１　：　７．　９（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳瞥族）；７．５３　（２Ｈ，ｄＪ−９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）、６．２３−６．３５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８３　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）；３．５　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ−１１）；２．６２　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−メチルケトン）；　１．８８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）；０゜５８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

融点＝２５０℃（分解）（ジイソプロピルエーテル）［ａｌ”ｏ−５，４°　（ＣＨＣＩｓ　；　ｃ＝０．５１）例１２１１β−［４−（３−フラニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α− （プロプ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｆ）に記載の方法と同様にして例１１ｇ）で製造した化合物５３５ｍｇから３−トリーｎ−ブチルスタンニルフラン０．５ｍｌとカップリングすることにより帯黄色の泡状物として標題化合物３７９ｍｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ＞　δ［ｐｐｍ１　ニア、７４（ＩＨ，ｓ幅広、Ｈ− ヘテロ芳沓族）　、７．４９　（ＩＨ，ｔ　ｒＪ＝０．５Ｈｚ、Ｈ−ヘテロ芳書族）；７゜４２　（４Ｈ，ｓ、Ｈ−芳誉族）；６．７　（ＩＨ，ｄＪｍｏ、５Ｈｚ、Ｈ−７１，テロ芳１ｍ＞　：’６．２４−６゜３４　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８１（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）；　３．４５　（ＩＨ，ｔ　ｒ幅広Ｊｍ６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　１．８９　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）；０．６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

融点＝２００℃（ジイソプロピルエーテル）（α）”ｏ−７’　（ＣＨＣｌ、；Ｃａ２．５１）例１３１１β−［４−（４−シアンフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例６ａ）に記載の方法と同様にして例１１ｇ）で製造した化合物５３５ｍｇから４−シアンフェニル硼酸とカップリングすることにより帯黄色の泡状物として標題化合物４７１ｍｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ［ｐｐｍ１　ニア、６７−７．７６　（４Ｈ，ｍ、Ｈ−芳誉族）　；７．５２　（４Ｈ，ｓ、Ｈ−芳瞥族）；６．２４−６．３７　（２Ｈ。

ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８２　（ＬＨ，ｓ、Ｈ−４）；３．５　（ＬＨ，ｔｒ幅広Ｊｘ６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　１．８８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）、０．６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

融点＝２７６℃（分解）（ジイソプロピルエーテル）（α〕３０゜−７３°　（Ｃ：ＨＣＩｓ　；　ｃ＝０．５１　）例１４１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］ −１７α−（プロプ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例６ａ）に記載の方法と同様にして例１１ｇ）で製造した化合物２ｇから４−メチルチオフェニル硼酸とカップリングすることにより帯黄色の泡状物として標題化合物１．７ｇが得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ［ｐｐｍ］　ニア、５５（２Ｈ，ｄＪ−９Ｈｚ、Ｈ −芳誉族）、７．４３−７゜５５　（４Ｈ，ｍ、Ｈ−芳書族）ｉ’７．３２　（２Ｈ，ｄＪｍ９Ｈｚ、Ｈ−芳瞥族）；ｓ、２５−６．３５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８２　（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−４）；３．４８　（ＬＨ，ｔｒ幅広Ｊｍ６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　２．５３　（３Ｈ，８，Ｈ−メチルチオエーテル）；　１．８８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）；’０゜６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例１５１１β−［４−（４−アセチルフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ− １７α−（プロプ−１−イニル）−４，６−エスドラジエンー３−オンａ）１７ β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−トリーｎ− ブチルフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例１１ｇ）で製造した化合物１２ｇを無水ジオキサ２１１２ｍｌ中に溶かし、かつ塩化リチウム１．４２ｇおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．７ｇを加えた。５分間の撹拌後反応混合物にヘキサブチルニ鍋１６．８ｍｌを加え、保護ガス下で還流で２．５時間撹拌し、室温に冷却し、かつ酢酸エチルで希釈した。セライト上で濾過しかつ濾過残留物を酢酸エチルで洗浄後有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いたクロマトグラフィー処理により白い泡状物として標題化合物９．１ｇが得られた。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）δ［ｐｐｍ］　：　７．３−７．３７　（４Ｈ，ｍ、Ｈ−芳瞥族）、６．２２−６゜３３　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８１（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）；　３．４２　（ｌ）（、ｔ　ｒ幅広Ｊ−６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　１．８９　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）；０．８８　（９Ｈ，ｔｒＪ−７，５Ｈｚ、Ｈ−末端のメチル基）；０．６３　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）融点罵１５４℃ ［α］　”ｏ＝８＠　（ＣＨＣＩｓ　：　ｃ＝０．　５　１５）ｂ）１１β−Ｃ４−（４−アセチルフェニル）−７二二ル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル’）−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｆ）に記載の方法と同様にして１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−１１ β−（４−トリーｎ−ブチルフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン６７　ｓｍｇから帯黄色の泡状物として標題化合物３１０ｍｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ［ｐｐｍ］　：　８．０５（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳瞥族）、７．７　（２Ｈ。

ｄＪｗ９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）、７．４８−７．６１（４Ｈ，ｍ、Ｈ−ｆｆ瞥族）　：６．２５−６．３５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；　５．８２　（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−４）：３．４９　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ繻６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　２．６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−メチルケトン）；１．８８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）　；ｏ、　６６　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例１６１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−１１β−［４−（５− ピリミジニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｆ）に記載の方法と同様にして１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）− １１β−（４−トリーｎ−ブチルフェニル”）−４，６−エスドラジエンー３− オン６７５ｍｇから帯黄色の泡状物として標題化合物２８５ｍｇが得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）δＣｐｐｒｎＥ　：９−２（ＬＨ，ｓ、Ｈ −へテロ芳誉族）；８．９８　（２Ｈ。

ｓ、Ｈ−へテロ芳誉族）；　７．５−７．６２　（４Ｈ。

ｍ、芳瞥族）：６．２５−６．３５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８２　（ＬＨ，ｓ、Ｈ−４）；３．５１　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ−６Ｈｚ、Ｈ−１１）；１．８９　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−プロピン）　；ｏ、　６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ −１８）。

例１７１１β−Ｃ４−（３−アセチルフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ− １７α−（プロプ−１−イニル”）−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｆ）に記載の方法と同様にして１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロプ−１−イニル）−１１β−（４−トリーｎ−ブチルフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン６７５ｍｇから帯黄色の泡状物として標題化合物３０１ｍｇが得られた。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｚ　）δ［ｐｐｍ］　：８．１９（ＩＨ，ｔ　ｒ、Ｊ−０，５Ｈｚ、Ｈ−芳誉族）；７゜９３　（ＩＨ，ｄｔ　ｒ、Ｊ−０，５ＨｚおよびＪ、＝ｓＨｚ、Ｈ−芳劃１ｉ）；７側８　（ＬＨ，ｄｔｒＪ＝０゜５ＨｚおよびＪ、−８Ｈｚ、Ｈ−芳沓族）；７．４６−７．５９　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−芳側１　；ｓ、２４−６゜３６　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．８２（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）；３．５　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ−６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　２．６７　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−メチルケトン）；　１．８８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ −プロピン）；０、　６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例１８１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−！−イニル）−，１１ β−Ｃ４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３−オンａ）３−エトキシ−１７α−［３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）− プロプ−１−イニル］−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７β−オール無水テトラヒドロフラン１３００ｍｌ中の３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン −２−イル）オキシ］＝１−プロピン５２．５ｇおよびヘキサン中のブチルリチウム１．６モル溶液２３７ｍ１から０℃でリチウム有機化合物を製造した。引続き、無水テトラヒドロフラン３００ｍ１中の例１１ｄ）で製造した化合物１６．５ｇの溶液を更に潤油した。０℃で１時間後撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でヘキサンおよび酢酸エチルからなる混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。白い泡状物として標題化合物１３．４ｇが得られた。

ｂ）６β−ブロム−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（テトラヒドロビラン −２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４−ニストレン−３−オン例１ｇ）に記載の方法と同様にして３−エトキシ−１７α−［３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニルコ−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７β−オール１３ｇから粗製生成物として標題化合物１５．７ｇが得られた。

ｃ）１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例１ｈ）に記載の方法と同様にして６β−ブロム−１７β−ヒドロキシ−１７α −［３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４−ニストレン −３−オン１５．７ｇから帯黄色の泡状物として標題化合物８．７ｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ）δ［ｐｐｍ］　：　７．５（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳側１　；７．２１　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳誉族”）ｉ６．２−６．３５（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）ｉ　５．８２　（ＬＨ。

ｓ、Ｈ−４）；４．８３　（ＬＨ，ｍ、Ｈ−アセタール）；４．３−４．３８　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２２）；３．８−３．９１　（ＬＨ，ｍ、Ｈ−ＴＨＰ−ｘ−チル）；３゜４−３．５９　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−１１およびＨ−ＴＨＰ−エーテル）；０．５８　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

ｄ）１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−１７α−［３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロプ−１− イニル］−４，６−エスドラジエンー３−オン例６ａ）に記載の方法と同様にして１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４゜６−エスドラジエンー３−オン１．３ｇから４−メチルチオフェニル硼酸とカップリングすることにより帯黄色の泡状物として標題化合物１．０５ｇが得られた。

ｅ）１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｈ）に記載の方法と同様にして１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４− メチルチオフェニル）−フェニル］−１７α−［３−（テトラヒドロビラン−２ −イルオキシ）−プロプ−１−イニル］−４，６−エスドラジエンー３−オンＩｇから帯黄色の泡状物として標題化合物６９０ｍｇが得られた。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　０１　ｍ　）δ［ｐｐｍ］　ニア、４２−７．５７　（６Ｈ，ｍ、Ｈ−芳書族）　；７．３２　（２Ｈ，ｄＪｗ９Ｈｚ、Ｈ−芳側＠）；６．２２−６．３４　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）　；　５．８１　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）；　４．３２−４．３８　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ−２２）；３．４８　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｈ−１１）；２．５２　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−メチルチオエーテル）；０．６６　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例１９１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−イニル）− １１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｉ）に記載の方法と同様にして１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フ二ｇから帯黄色の泡状物として標題化合物２１４ｍｇが得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）δ［ｐｐｍ］　ニア、４２−７．５６　（６Ｈ，ｍ、Ｈ−芳側ｔｉｌｔ）　；７．３２　（２Ｈ，ｄＪｍ９Ｈｚ、Ｈ−芳香族）、６．２２−６．３３　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）、５．６−５゜８８　（３Ｈ，ｍ、Ｈ−４，Ｈ−２０およびＨ−２１）。

４．２３−４．３２　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２２）；　３．４２（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ−１１）；　２．５３　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−メチルチオエーテル’）；ｏ、７２（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例２０１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オンａ）１７α−シアンメチル−３−エトキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７β−オール保護ガス下で無水テトラヒドロフラン４４０ｍ１中のジイソプロピルアミン２９．９ｍｌを装入し、かつ−３０℃で１．６モルｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン）１３３ｍｌを加えた。完全に脱プロトン化するために、−７０℃に冷却する前に溶液を０℃で３０分間後撹拌した。アセトニトリル１１．２ｍｌを潤油後− ７０℃で１時間後撹拌した。引続き無水テトラヒドロフラン６５ｍ１中に溶かした例１ｉｄ）で製造した化合物（粗製生成物）１３ｇを緩慢に潤油した。６０分間の撹拌後反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、かつ水相を酢酸エステルで抽出した６合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー地理した。白い泡状物として標題化合物１１．５ｇが得られた。

ｂ）６β−ブロム−１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４ −ヒドロキシフェニル）−４−ニストレン−３−オン例１ｇ）に記載の方法と同様にして１７α−シアンメチル−３−エトキシ−１１ β−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−エストラジェン−１７β−オール１１ｇから粗製生成物として標題化合物５．９ｇが得られた。

ｃ）１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例１ｈ）に記載の方法と同様にして６β−ブロム−１７α−シアンメチル−１７ β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ニストレン−３− オン５．７ｇから帯黄色の泡状物として標題化合物４．９ｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ［ｐｐｍ１　ニア、１７（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳香族）；６．７６　（２Ｈ，ｄＪ−９Ｈｚ、Ｈ−芳香族）、６．２１−６．３（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）；５．’ｙｓ　（ＬＨ。

ｓ、Ｈ−４）；３゜３４（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｈ−１１）；０．６７　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

例２１１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−４，６−エスドラジエンー３−オンａ）１７α−シアンメチル−１フβ−ヒドロキシ−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｄ）に記載の方法と同様にして１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１ β−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン３ｇから帯黄色の泡状物として標題化合物２．２ｇが得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ［ｐｐｍ］　ニア、５２（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳香族）　；７．２３　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳香族）；６．１７− ６．３５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）、５．８３　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）；３．５１　（ＬＨ，ｔｒ幅広Ｊ−６Ｈｚ、Ｈ−１１）　；２．　６５　（ＬＨ，ｄＪ−１７，５Ｈｚ、Ｈ−２０）　；２．　５２　（ＩＨ，ｄＪ＝１７．　５Ｈｚ、Ｈ−２０）　；０．　６５　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

ｂ）１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−シアンメチル−１フβ−ヒドロキシ−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｆ）およびｈ）に記載の方法と同様にして１７α−シアンメチル−１７β− ヒドロキシ−１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）− ４，６−エスドラジエンー３−オン４００ｍｇから帯黄色の泡状物として標題化合物２３０ｍｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ［：ｐｐｍ］　ニア、８９（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳香族）　；７．５１　（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−芳香族）、６．２− ６．３４（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）　；５．８２　（ＩＨ。

ｓ、Ｈ−４）；３．５　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｈ−１１）；２．５９　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−メチルケトン）２．６９　（ＬＨ，ｄＪ＝１７．５Ｈｚ、Ｈ−２０）；２．５５　（ＩＨ，ｄＪ＝１７．５Ｈｚ、Ｈ− ２０）；０．７１　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

融点＝２９３℃（分解）（酢酸エチル）［（Ｅｌ”、１１１＋１５３”　（ＣＨＣｌ、；ｃｍｏ、５４）。

例２２１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−プロペニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３−オン例４ｆ）に記載の方法と同様にして１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ −１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン４００ｍｇからアリル−トリーｎ−ブチル錫とカップリングすることにより帯黄色の泡状物として標題化合物２２４ｍｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＩ、）δ［ｐｐｍ１　ニア、３２（２Ｈ，ｄＪ−９Ｈｚ、Ｈ−万引＊）；７．ｌ　（２Ｈ。

ｄＪ＝９Ｈｚ、Ｈ−万引＊）　；６．１８−６．３３（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）、５．９−６．０５　（ＬＨ，ｍ、Ｈ−オレフィン系）　；５．８　（ＩＨ。

ｓ、Ｈ−４）；５．ｌ　（ＬＨ，ｔｒＪｗｏ、５Ｈｚ。

Ｈ−オレフィン系）；　５．０３−５．０７　（ＩＨ，ｍ。

Ｈ−オレフィン系）；３．４４　（ＩＨ，ｔｒ幅広Ｊ−６Ｈｚ、Ｈ−１１）；３．３７　（２Ｈ，ｄＪ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−ベンジル系）；２．６５　（ＩＨ，ｄＪ−１７，５Ｈｚ、Ｈ−２０）２．５　（ＩＨ，ｄＪ＝１７゜５Ｈｚ、Ｈ−２０）；ｏ、６９　（３Ｈ，Ｓ、Ｈ−１８）融点！２４８℃（分解）［ａｌ”、−９２’　（ＣＨＣｌ、；ｃｍｏ、５２）。

例２３１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エスドラジエンー３−オン例６ａ）に記載の方法と同様にして１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ −１１β−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン４００ｍｇから４−メチルチオフェニル硼酸とカップリングすることにより帯黄色の泡状物として標題化合物３５６ｍｇが得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ：　１．）δ［：Ｐｐｍｌ　ニア、４３−７．５７　（６Ｈ，ｍ、Ｈ−芳書族）　；７．３３　（２Ｈ，ｄＪｍ９Ｈｚ、Ｈ−万引ｆｆ１）　；６．　１９−６．３５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６およびＨ−７）ｉ５．８１　（ＬＨ，ｓ、Ｈ−４）；　３．５　（ＩＨ，ｔ　ｒ幅広Ｊ＝６Ｈｚ、Ｈ−１１）；２．６７　（ＬＨ，ｄＪ＝１７．５Ｈｚ、Ｈ−２０）２．５３　（３Ｈ，ｓ、Ｈ −メチルチオエーテル）；２．５２　（ＬＨ，ｄＪ＝１７．５Ｈｚ。

Ｈ−２０）；０．７１　（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）。

融点＝１８６℃ ［α］　！＠０冨２０９°　（ＣＨＣＩｓ；Ｃ−０，５０５）−国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｊ　５１００　９０５１−４Ｃ７１００９０５１−４Ｃ４１１００９０５１−４Ｃ（７２）発明者　エルガー、　ヴアルタードイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン３３　ショルレマー　アレー　１２　へ−（７２）発明者　クヴアリツ、　クルツイソトーフドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン４５　ルツェルナー　シュトラーセ　１　デＩ（７２）発明者　シュナイダー、　マルチインドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン２８　シュルーフゼーシュトラーセ　６　ア（７２）発明者　フールマン、　ウルリケドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン１５　ファザーネンシュトラーセ　５５

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基＞Ｈ〜ＯＨを表わし、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２はヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ１０−アシルオキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、基− （ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｚ｛基中ｎは０、１、２、３、４又は５であり、Ｚは水素原子、シアノ基又は基−ＯＲ６（Ｒ５＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ１〜Ｃ１０−アシル）を表わす｝、基−（ＣＨ２）ｍＣ≡Ｃ−Ｙ｛規中ｍは０、１又は２であり、Ｙは水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子、Ｃ１〜Ｃ１０−ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０−アシルオキシアルキル基を表わす｝、基−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ− （ＣＨ２）ｋＣＨ２Ｒ６｛基中ｐは０又は１であり、ｋは０、１又は２であり、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４−アシルオキシ基を表わす｝を表わすか、またＲ２及びＲ８は一緒に次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ここでＸ＝１又は２で示される基を表わし、Ｒ４は水素原子、シアノ基、塩素原子、弗素原子、臭素原子、沃素原子；トリアルキルシリル基、トリアルキルスタンニル基：直鎖又は枝分れ飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、−アシル基又はアルコキシアルキル基−；アミノ基−▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ７及びＲ６は相互に独立的に水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす）又は相応のアミノキシド： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、又は基−ＯＲ９又は−Ｓ（Ｏ）１Ｒ９（ｉ＝０、１又は２であり、Ｒ９は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシフェニル基、アリル基又は２−ジメチルアミノエチル基を表わす）又は式Ｉα： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ａは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表わし、−Ｂ−Ｄ−Ｅは元素例−Ｃ−Ｃ−Ｃ、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−又は−Ｃ −Ｎ−Ｃ−を表わし、Ｒ１０は水素原子、シアノ基、塩素原子、弗素原子、臭素原子、沃素原子、トリアルキルシリル基、トリアルキルスタンニル基、直鎖又は枝分れ飽和又不飽和Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基、−アシル基又はアルコキシアルキル基を表わす）；アミノ基−▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ７及びＲ８は相互に独立的に水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす）又は相応のアミノキシド： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、又は基−ＯＲ９又は−Ｓ（Ｏ）１Ｒ９（ｉ＝０、１又は２であり、Ｒ９は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシフェニル基、アリル基又は２−ジメチルアミノエチル基を表わす）；又は式Ｉβ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉβ）（式中Ａは窒素原子を表わし、−Ｂ −Ｄ−Ｅは元素例−Ｃ−Ｃ−Ｃ、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−又は−Ｃ−Ｃ −Ｎ−を表わし、Ｒ１０は上記のものを表わす）で示されるヘテロアリール基又は式Ｉγ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉγ）（式中Ｒ１０は前記のものを表わす）で示されるフェニル基を表わし、ＧはＭ及びＱが水素原子又は共通の付加結合を表わす場合には、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を表わし、Ｑは、Ｍ及びＧが水素原子を表わす場合には、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を表わし、Ｇ及びＭは、Ｑが水素原子である場合には、一緒にメチレン基又はエチレン基を表わす］で示される化合物。
２．請求項１記載の化合物、すなわち１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１７α−（プロピ− １−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−７β−メチル−１７ α−（プロピ−１−イニル）−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ −１１β−（４−メトキシフェニル）−７α−メチル−１７α−（プロピ−１− イニル）−４−エストレン−３−オン、１１β−［４−（３−アセチルフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ−１−イニル）−，６ −エストラジエン−３−オン１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル−６β−メチル−４−エストレン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル−６α−メチル−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル） −６β−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル） −６α−メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−６β− メチル−１１β−［４−（３−ピリジニル）−フェニル］−４−エストレン−３ −オン、６β−プロム−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ −１７α−（プロピ）−１−イニル）−４−エストレン−３−オン、６β−ブロム−１１β−（３−ブロム−４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ）−１−イニル）−４−エストレン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４，６−エストラジエン−３−オン、１１β−（３−ブロム−４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ− １７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン１１β− ［４−（４−シアンフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１１β−［４−（４−シアンフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１１β−［４−（４−シアンフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４，６−エストラジェン −３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］ −１７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピ−１−イニル）−１１β −［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エストラジエン− ３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル） −１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エストラジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルスルフィニルフェニル）−フェニル］−１７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルスルフィニルフェニル）−フェニル］−１７α−（プロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１１β−［４−（４−アセチルフェニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ− １７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（３−フラニル）−フェニル］−６β−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４−エストレン −３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（３−フラニル）−フェニル］−６α−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４−エストレン −３−オン、１１β−［４−（３−フラニル）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α− （プロピ−１−イニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−６β−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）− １１β−［４−（３−チエニル）−フェニル］−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−１１β−［４−（３−チエニル）−フェニル］−４−エストレン −３−オン、１７β−ヒドロキシ−６β−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−１１β−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−１１β−［４−（２−チアゾリル）−フェニル］−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（５−ピリミジニル）−フェニル］−６β −メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（５−ピリミジニル）−フェニル］−６α −メチル−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１（Ｚ）−エニル）−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（５−ピリミジニル）−フェニル］−６β −メチル−１７α−（プロピ−１−イニル）−４−エストレン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロピ−１−イニル）−１１β−［４−（５− ピリミジニル）−フェニル］−４，６−エストラジエン−３−オン、１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−４，６−エストラジエン−３−オン、１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（２−プロペニル）−フェニル］−４，６−エストラジエン−３−オン、１７α−シアンメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−（４−メチルチオフェニル）−フェニル］−４，６−エストラジエン−３−オン。
３．一般式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｘ）［式中Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ４′は一般式ＩにおけるＲ４の１つを表わし、Ｋは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼又は他の酸素ケタールを表わす］で示される中間生成物。
４．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｇ、Ｍ及びＱは請求項１に記載されたものを表わす］で示される化合物の製造方法において、ａ）一般式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｉで記載したものを表わし、Ｒ４′は式ＩにおけるＲ４と同じものを表わすか又はペルフルオルアルキルスルホニルオキシ基ＣｍＦ２ｎ＋１ＳＯ２Ｏ−（ｎ＝１、２、３、４）を表わし、ＡｌｋはＣ１〜Ｃ４−アルキル基である］で示される化合物を、臭素化、次の脱臭素化水素及び次の酸処理によって３−ケト− ４，６−ジエン−部分構造を有する化合物Ｉに変え、次に場合によっては７位にＣ１〜Ｃ４−アルキル基を導入するか又はｂ）一般式ＸＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）［式中置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｉで記載したものを表わし、Ｒ４′は式ＩにおけるＲ４と同じものを表わすか又はペルフルオルアルキルスルホニルオキシ基ＣｍＦ２ｎ＋１ＳＯ２Ｏ−（ｎ＝１、２、３、４）を表わし、ＧはＣ１〜Ｃ４−アルキル基又はハロゲン原子である］で示される化合物を、塩基処理によって３−ケト−４−エン−６−アルキル−もしくはハロゲン−部分構造を有する化合物に変え、次に場合により６β −アルキル基をエピマー化しかつ一般式ＶＩＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物におけるＲ４′がペルフルオルアルキルスルホニルオキシ基ＣｍＦ２ｎ＋１ＳＯ２Ｏを表わす場合には、反応段階ａ）又はｂ）の実施後に、３−ケト−４，６−ジエン−又は３−ケト−４−エン−６−アルキル−もしくはハロゲン一部分構造を有する相応のペルフルオルアルキルスルホニルオキシ−化合物を、ｃ）一般式Ｗ：Ｒ４′′−Ｍ（Ｗ）［式中Ｍは、次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基▲数式、化学式、表等があります▼Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂ、１の１つを表わし、Ｒ４′′が式ＩにおけるＲ４と同じものを表わすか又はＲ４の保護された先駆基を表わす］で示される化合物と反応させるか又はｄ）中間的にかつ遷移金属触媒により相応のトリ−オルガニルスタニル−化合物、好ましくはトリ−ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスタンニル）−化合物に変え、次にこのものをハロゲン化合物Ｙ：Ｒ４−Ｈａｌ（Ｙ）［式中Ｒ４は式Ｉで記載したものを表わし、Ｈａｌは臭素原子又は沃素原子を表わす］と反応させるか又は一般式ＶＩＩＩもしくはＸＩＩＩの化合物中のＲ４′がペルフルオルアルキルスルホニルオキシ基ＣｍＦ２ｎ＋１ＳＯ２Ｏ−を表わす場合には、先ず反応段階ｃ）又はｄ）及び次に反応段階ａ）又はｂ）を行い、場合により存在する保護基を脱離し、次に所望ならはＲ２及び／又はＲ３及び／又はＲ４に存在するヒドロキシ基、メルカプト基及び／又はアミノ基をアルキル化するかもしくはアシル化し、所望ならはシアニド基を１１β−アリール置換基中に導入し、所望ならはＲ４中に場合により存在するアミノ基又はスルフィド基を酸化し、所望ならばヒドロキシアミン−ヒドロクロリドと反応させて、Ｘがヒドロキシイミノ基＞Ｎ〜ＯＨを表わす一般式Ｉの生成物を形成し又は３−オキソ基をＸが２個の水素原子を表わす一般式Ｉの生成物に変え、場合によっては薬剤学的認容性酸付加塩を製造することを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製造方法。
５．請求項１又は２記載の化合物少なくとも１種及び薬剤的賦形剤を含有する薬学的製剤。
６．請求項１又は２記載の化合物を医薬製造用に使用すること。