JPH05504775A

JPH05504775A - トロンビンの阻害剤および基質

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Publication number: JPH05504775A
Application number: JP3518185A
Authority: JP
Inventors: カッカー、ビジェイ・バー; デッドマン、ジョン・ジョゼフ; クレッソン、ゲラン・カール; シェング、リーフェング; 茅野　直良; エルゲンディ、セッド・モハメッド・アンワー; スカリー、マイクル・フィンバー
Original assignee: トライジェン・リミテッド
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-11-06
Publication date: 1993-07-22
Anticipated expiration: 2016-06-04
Also published as: DE69132369T2; GR3034839T3; DE69132369D1; DK0509080T3; EP0509080B1; GB9024129D0; JP3453357B2; EP0509080A1; WO1992007869A1; IE913871A1; ES2149158T3; EP0955309A1; NZ240477A; JP2001226397A; NZ264128A; AU8900791A; EP0807638A1; JP3173786B2; ZA918805B; ATE195531T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】トロンビンの阻害剤および基質本発明はトロンビンの阻害剤および基質に関する。

トロンビンは凝固系で最後の酵素であり、可溶性フィブリノーゲンをフィブリンに開裂し、フィブリンは次に交叉架橋して、血栓のマトリックスを形成する不溶性ゲルを形成する。血管を損傷した場合、止血するために上記の過程が必要である。正常な環境下では、トロンビンは血漿中にそれほど多量には存在しない。トロンビン濃度が上昇すると、その結果凝塊を形成し、血栓塞栓症をもたらすが、これは現代の最も一般的な重大な医療問題の１つである。

トロンビンは数種の生物学的反応により、止血の制御に寄与する。

−次的な機能であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転換に加えて、トロンビンはフィブリンの交叉架橋に必要である第Ｘ■因子を活性化する。トロンビンはまたプロトロンビンからの形成に共に必要である第■および第■因子を活性化することを含む正のフィードバック機構によっても作用する。トロンビンにはもう１つの不可欠の役割があるてれが血小板に結合すると、止血の初期段階に必要である血小板の放出および凝集が始まる。

線維素溶解はフィブリノーゲンおよびフィブリン凝塊の酵素的溶解を引き起こす過程である。血漿にはタンパク、種々活性化因子の影響下プラスミンに変化するプラスミノーゲン、フィブリンの活性に似た活性を有するタンパク溶解酵素が含まれる。プラスミンはフィブリンをフィブリン減成生成物に分解する。

正常な状態では、線維素溶解系は凝固系と平衡状態にある。血流中に小さな血栓が形成されると、酵素的に溶解され、体内の線維素溶解系の活性化により血管系の循環は修復される。線維素溶解活性が高すぎる場合は、出血を誘起するかまたは出血を長びかせる可能性があり、線維７ｇ解活性が凝固系の活性に比べて低すぎる場合は、血栓症の危険性かある。

トロンビンの反応は血漿中の天然の阻害剤によりさらに制御される。これらの中で最も重要なものは、抗トロンビン■およびヘパリンである。これら２種の化合物は単離され、プロトロンビン活性化の危険を伴う止血機構の平衡がくずれた状態にある時に、治療用および予防用に使用する。

血栓の阻止には主に２種の型の治療薬が用いられる。ヘパリンはアンチトロンビン■によるトロンビンの阻害を促進することにより作用する。クマリン誘導体は経口抗凝固薬であり、例えばワルファリンであり、プロトロンビン合成においてトランスレーション後のビタミンに依存性γ−カルボキシル化を阻害することによりトロンビンの発生を阻止する。ヘパリンもワルファリンも理想的ではない。

ヘパリンは非経口的に投与しなければならず、これは抗トロンビン■のコファクターとして機能するので、この阻害剤なしては効果はない。ワルファリンの効果は非常にゆっくりと発現し、個々の投与量は頻繁に試練して調整しなければならない。これらの抗凝固剤でトロンビンは特異的なものはなく、これらはその他のセリン−プロテアーゼをも阻害し、両者共に投与量を正しく調整しなければ出血を誘起する可能性がある。

従って、直接作用性の特異的トロンビン阻害剤で、経口で活性を有するものは、上記抗凝固剤の代替として有益であろう。この分野を十分研究した結果、異なる種類のトロンビン阻害剤を合成した。

重要なトロンビンの天然の基質であるフィブリノーゲンのアミノ酸配列を模倣することにより、いくつかの有効な短いトロンビンのペプチド基質を合成した。トロンビンの活性部位に親和性を有する、一番最初に合成した配列は、Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ［１］であり、これはトロンビンにより結合を切断される前のフィブリノーゲン配列に似ている。この配列は後に改善してＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＡｒｇおよびＤ−Ｐ　ｈｅ　−Ｐ　ｉｐ　−Ａ　ｒｇにしたが、これは色素原基質、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡおよびＤ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮ、Ａ［１］、およびトロンビン阻害剤、例えばペプチドアルデヒドＤ　 −Ｐ　ｈｅ　−Ｐ　ｒｏ　−、Ａｒｇ−ＨＥ１１、非可逆性阻害剤、Ｄ−Ｐｈｅ −Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ２Ｃ１［３］、ケトメチレン結合を有する阻害剤、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　−Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−ピペリジン［４］、並びに最近合成されたペプチド−ボロン酸阻害剤、例えばＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＡｒｇｆ：５］およびニトリル：Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＡｒｇＣＮ［６］として用いられている。

従って、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−、Ａｒｇは約１５年間最良の配列であると考えられており、基質（ｋｍ約１０−’Ｍ）および阻害剤（ｋ：　１０−７〜１〜１０ −’Ｍ）としてトロンビン活性部位に対して非常に良好な親和性を示している。

Ｄ　−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ−Ａｒｇ配列においてＰｈｅを特定の構造を有する合成芳香族アミノ酸と交換することにより、およびこれらの新しＬ）配列を用いて新規な基質および阻害剤を構築することにより、著明に改善された基質および阻害剤特性が得られることを見出した。新しい基質はより良好な反応速度定数（ｋ＋ａおよびｋｃａｔ）を示し、阻害剤はより良好な阻害定数（Ｋｉ）を示す。

血圧降下は、ＡｒｇまたはＧｐａ−およびＡｐａのようなＡｒｇ類似体を含有する従来のトロンビン阻害剤［７］の多くに観察される冨１１作用である。この副作用が心配されるほどに重篤である化合物もあるが、これはＡｒｇまたはＡ　ｒｇｉ似体の側鎖の正の電荷を帯びたグアニジノまたはアミジノ基に依るものであると考えられる。驚くべきこと（こ、本出願の阻害剤のこの副作用は、阻害剤がＡｒｇまたは、Ａｒｇ類似体を有する場合でさえも著しく減少する。

また驚くべきことに、側鎖を特定の大きさの非塩基性アルキルたはアルキルアリール基に変えることにより、その他のセリン−プロテアーゼに対する親和性は非常に低下するが、トロンビン１こ対する親和性は依然として非常に良好である、すなわち、これらの阻害剤／基質はＡｒｇを含有する対応する化合物よりもトロンビン１こ対して、より一層特異的であることをも見出した。この非塩基性側鎖を付けることにより、血圧を降下させる副作用は太シ）（：減少する。

本発明はＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−、Ａｒｇまたはこれの類似体、［式中、ｐｈで置換されてもよい］に誘導されるトロンビン阻害剤および基質を提供する。

阻害剤／基質は式１：％式％［式中、Ｘ＝Ｈ，ＣＨ３またはＮ−保護基、例えば、Ａ、ｃＳＢｚ、　Ｃｂｚ、　Ｂｏｃ；Ｙ＝［ＣＨ２コｎ　Ｑ、ｃＨ２含Ｑ（ここでＱ＝Ｈ，アミノ、アミジノ、イミダゾール、グアニジノまたはイソチオウレイドおよびｎ＝１−５、好ましくは３ −５）またはＣ３Ｃ９７ルキ／ＬｒおよびＣ３−ＣＩＧアリールもしくはアルキルアリールで所望により水酸基およびＣ，−Ｃ，アルコキシから選択される３個までの基でＷ換されてもよ○Ｈ，ＣＨ２Ｃｒ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ｐｉｐ、、ＣＦ２　ＣＦ２　Ｃｏ−ｐｉｐ、ＣＨ，−ＣＨ−Ｃｏ−ｐｉｐ、ＣＦ２−ＣＦ−Ｃｏ −ｐｉｐ、ＣＨ２−ＣＨ３ＣＦ３ＣＨ２−Ｃｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ、ＣＦ２−ＣＦ２−Ｃｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔまたはタロモホリック基、例えばｐＮＡ、ＭＣＡ；Ｒ２およびＲ３は同一または異なっていてもよく、○Ｈ，ＯＲ，およびＮＲ，Ｒ，から成る群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３は一緒になってジオール残基を表す：（ここでＲ６およびＲ７は同一または異なっていてもよく、ｃ、ｃｏｏアルキル、フェニルまたはＣａ−ＣＩＧアリールアルキルである）Ｒ４およびＲ６は同一または異なっていてもよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｇｌｙ−ｐｉｐｓ　Ａｌａ−ｐｉｐまたはＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔから選択される）：（ここでＡｒｌおよびＡｒ２は同一かまたは異なっていてもよく、フェニル、チェニル、ピリジル、ナフチル、チオナフチル、インドリルおよびこれらに対応する飽和基から選択され、所望によりＣ，−Ｃ３アルキルおよびＣ，−Ｃ３アルコキノから選択される３個までの基で置換されてもよい：ＬｌおよびＬ２は同一かまたは異なっていてもよく、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２，０−ＣＨ２，５−ＣＨ２からなる群から選択される：Ａｒ−Ｌは一緒になってＨ、ノフェニルーメチル、フルオレニルまたはこれらに対応する飽和基を意味してよいが、一方の、Ａｒ−ＬがＨまたはベンジルを意味する場合は、もう一方の、八ｒ−ＬはＨにＨ誘導体、（ここでＲ８＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２，５−ＣＨ２，５−Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２）。Ｊである。

Ｐｈｅ置換基はＤｐａ、　ＮａｌまたはＤｂａであるのが好ましく、Ａｒｇ置換基はＩｒｇ、　Ｇｐａ、　Ａｐａおよび非塩基性アミノ酸、例えばＰｇｌ、Ｍｂｇ、　Ｃｈｇを含む。

本発明で好ましく用いることができる化合物の例には以下の物が含まれる− Ａｃ−Ｄ−βＮａｌ　−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＡｒｇビナンジオール−エステルＺ− Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏｌｒｇビナンジオール−エステルＺ−Ｄ−Ｄｐａ −Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｇｌピナコール−エステルＡｃ−Ｄ−βＮａｌ−Ｐｒｏ− ｂｏｒｏＭｂｇピナンジオール−エステルＣＨ３−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ −ＨＢｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ｇｐａ−ＨＣＨ３−Ｄ−Ｄｐａ−Ｔｈｉ−Ｍｂｇ−ＨＨ−Ｄ−Ｄｐａ　−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−ｐｉｐＺ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ２ＣＡＢｏｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−、ＡｒｇＣＮＨ −Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＡｒｇＰ（ＯＰｈ）ｚＨ−Ｄ−βＮａｌ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）　Ｇｌｙ　ｐｉｐＨ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｉｐ−、Ａｒｇ−ｐＮ、へＨ− Ｄ−βＮａｌ−Ｐｒｏ−Ｃｈｇ−ｐＮ、Ａ本発明で好ましく用いることができる化合物の例はさらに以下の実施例１０−２２に掲示する。

数種の新規な化合物の阻害結果は表１−７に示す。本発明によるＰｈｅをアミノ酸で置換することの優越性はＫｉ値およびトロンビン時間の延長に示され、Ｋｉ値は新規化合物で一般に３−１０倍良くなる。Ｎ−末端アミノ酸が０体であることの重要性もまた表１から明白である。本発明による化合物では、血圧を降下させる副作用が徹底的に減少することが表２に示される。

表１−イン・ビトロ検定　Ｋｉ（μＭ）　ＴＴ（μＭ）　ＡＰＴＴ（μＭ）Ｄ− Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｐａ−に−−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　１．３　４．９４　Ｄ、Ｌ− Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　Ｏ，６４５，０６Ｄ−Ｄｐａ −Ｐｒｏ−Ａｒｇ−−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　Ｏ，２０，６５８，０７１、Ｄｐａ −Ｐｒｏ−＾ｒｇ−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　１．７　７．５　１００．０８　Ｄ− Ｆｇｌ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　５０．０９　Ｄ、Ｌ−α−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　１３．５１４Ｄ、Ｌ−β−Ｎａｌ− Ｐｒｏ−Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　１１．６　９０．０５４Ｄ−β−Ｎａｌ −Ｐｒｏ−Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｔ）　２，８７　５，３　４５．０Ｂｏｃ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｂ　０．１　５　４０＊＊Ｂｏｃ−Ｄ、　Ｌ− Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＨＯ，０３３１０００Ｂｏｃ−Ｄ、Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ｇｐａ−ＨＯ，０３３ｎｄ３３　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ−Ｈ４，６６８６，Ｏｎｄ４８　Ｚ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ−ＨＯ，０７１ｎｄ５３　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｈ０，７２６３，０３４−ＯＩＱＱｒｓ＊＊血漿トロンビン時間を２＠にするのに必要な濃度＊＊麻酔ネコに４ｍｖ／ｋｇを静脈内投与＊＊＊麻酔麻酔ニュークーラント１白ス投与。ポイントあたり２匹。

ＮＤ工測測定ず表３　Ｋｉ（ｕＭ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−−ＡｒｇＣＮ　０．　８Ｂｏｃ−Ｄ，　Ｌ−Ｄｐａ　−　／／−　０．　０５表４−イン・ビトロ検定　Ｋｉ（μＭ）　ＴＴ（μ Ｍ）１５　Ｂｏｃ−Ｄ．Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）２　５９．０１６　Ｄ．Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）２０．２２３１７　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）２８．４６１８　Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）ｚ　１５．Ｉ１９　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ　（ＯＰｈ）２＞３１．０２０　Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）ｚ　０．１０９２１　Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）２＞９８．０２３　Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）２　０．４８３２　Ｈ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＭｐｇＰ（ＯＰｈ）２０．００４ｇ　９．１４０　Ｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−１１ｐｇＰ（ＯＰｈ）２　ｏ．０１８８表５−イン・ビトロ検定　Ｋｉ（ｐＭ）本　ＴＴ（μＭ）ＡＰＴＴ（μＭ）１２　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　３６８．０　０．８４　Ｌ、１９２６　Ｚ−Ｄ−βーＮａｌーＰｒｏ− ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　３２５．０　０．１５　０．２１６３６　Ｚ−Ｄ− Ｆｇｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　１７５０．０　０．６４３　１．２３３７　Ａｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　２３２０．０　０．１５６３８　Ｚ−Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　４１８０．０　０．２６　０．２３９４６　Ｚ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　１４９０．０　０．１１３　０．１２３＊阻害剤はトロンビンと共に３０分間予め恒温培養する表６ーイン・ビトロ検定　Ｋｉ（ｎＭ）＊　ＴＴ（μＭ）　ＡＰＴＴ（μｌ１ｌ）２２　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｂｇ−ＯＰｉｎ　７．０　０．５６　４．１１４１　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ− ＢｏｒｏＰｈｅ−ＯＰｉｎａｃ　１２．８　０．３２９　２．５２１（ｌ　Ｚ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＡｃｅｔ−ＯＰｉｎａｃ　２５．０　３．４　１８．２１１　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＰｇｌ−ＯＰｉｎａｃ　１９．０　２．０　２．３４４３　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＯｃｔ−ＯＰｉｎａｃ　２２．５　３．８６５１　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｐｇ− ＯＰｉｎ　３．４　０．６２９　１．９６５９　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｂｇ−ＯＰｉｎ　７．４３　１．１２　４．０表７−イン・ビトロ検定　Ｋ＋ｓ（μＭ）Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ　１０．０３４　Ｈ− Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ　６．９３５　Ｈ−Ｄ、Ｌ−Ｄｐａ− Ｐｉｐ−＾ｒｇ−ｐＮＡ　９．１トロンビン阻害剤である本発明のこれらの化合物は、抗トロンボゲン特性を有し、抗トロンボゲン剤を指示された場合に適用できる。

一般に、これらの化合物は対象に経口または非経口的に投与でき、抗トロンボゲン効果を得ることができる。ヒトのような大きな哺乳動物の場合、化合物は里独または医薬用担体もしくは希釈剤と組み合わせて、０．０２−１５１９／に９体重、好ましくは１−１０　ｍｑ／ｋｑの投与量で投与し、抗トロンポゲン効果を得ることができ、１回投与もしくは分割投与または徐放製剤として投与できる。

患者の体外血液ループを確立する場合、０．１−１ｕ／に９を静脈内投与できる。

全血で用いる場合、リットルあたり１−１０１９で凝固を阻止することができる。医薬用希釈剤は周知であり、砂糖、デンプンおよび水が含まれ、これらは錠剤、カプセル、注射用溶液等を作るために使用できる。本発明の化合物は収集血液または血液が接触する分配用容器、管を付けるもしくは埋め込み可能な装置中に、血液凝固を阻止する目的で加えることができる。

本発明の化合物の優れた点は、経口で活性があり、作用発現が急速でしかも毒性が低いという点である。さらに、これらの化合物はヘパリンのような化合物に過敏である固体の処置に特に有用である。

以下の実施例では、記号は以下の意味である・Ｂｏｃ＝ｔ−ブチロキシカルボニルＤＣＣ＝ジシクロへキノル力ルポジイミドＤＩ　ＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジンＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エチルアルコールＨＯ３ｕ＝Ｎ−ヒドロキシーサクシンイミドＭ　Ｃ、Ａ、　＝　４−メチル−クマリル−７−アミドＭｅＯＨ＝メチルアルコールＭｔｒ＝４−メトキシ−２，３，６−ドリメチルベンゼンスルホニルＮＭＲ＝核磁気共鳴Ｎｐ＝ｐ−二トロフェニルＰｉｎＯＨ＝ピナンジオールＰｆｐＯＨ＝ベンタフルオロフニノールＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＥＡ＝　トリエチルアミンＷＳＣ＝ＳＣ性カルボジイミドＺ　＝Ｃｂｚ＝ベンジルオキ７カルボニルＡｐａ＝アミンノフェニルアラニンＣｈｇ＝シクロへキシルグリシンＤｐａ＝３．３−ジフェニルアラニンＧｐａ＝グアニジノフェニルアラニンＩｒｇ＝Ａｒｇのイソチオウロニウム類似体ＡｒｇＣＮ＝ＣＯＯＨをＣＮで置換したＡｒｇＭｂｇ＝２−（２−メチルブチル）グリシンＮａ１＝ナフチルアラニンＰｇｌ＝ペンチルグリシンＴｈ１＝チアゾリジンカルボキシル酸ｂｏｒｏＡａ＝、Ａａのボロン酸類似体ＡａＰ＝Ａａのホスホン酸類似体 −に一＝ＣＯ−ＣＨ２で置換されたアミド結合以下の実施例は本発明を制限するものではなく、本発明の化合物の製造を説明するものである。

種々の型の阻害剤のいくつかの合成の概要を図式１−８に示し、詳細な説明は以下の実施例に示す。

ＨＰＬＣはとんどの化合物は以下の条件で、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）に供して分析した二カラム：スーパーパックＰｅｐ−５（４Ｘ　２５０Ｉｆｉ１ｍ）、溶出液；Ａ＝０．１％ＴＦＡを含有する水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル、グラジェント（勾配）：２５分でＡ中Ｂを５０％−９０％、流速：１（ｂｌ１分、検出；２１０ｎｍにおけるＵＶ吸収。

ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は以下の系で予め被覆したシリカプレート（メルク、Ｆ２５４）を用いて以下の化合物で実施した：、へ、クロロホルム−酢酸エチル（２：１）：Ｂ、クロロホルム−メタノール−酢酸（２０：４：１）：Ｃ，ｎ−ブタノール−酢酸−酢酸エチルー水（１：１：１：１）；Ｄ、クロロホルム−メタノール（９：１）；Ｅ、ピリジン−酢酸エチル−酢酸〜水（５：５：１：３）：Ｆ、タロロホルムーメタノールーアンモニア（ＩＭ）（６０・３５：５）。スポットをニンヒドリンおよび塩素−ジカルボキシジン−ｒｆ！！霧試薬により可視化した（ＣＭズワーンおよびＪ１キランダー、／ヤーナル・オブ・クロマトグラフィー１７０巻２９２頁（１９７９年））。

ＮＭＲスペクトルブルーカー器機を用いて、２５０ＭＨｚで核磁気共鳴スペクトルを記録した。

実施例１、　Ｄｐａ、　Ｚ−Ｂｏｃ−Ｄｐａ−ＰｒｏおよびＺ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇの合成（反応式１参照）（ａ）ＤＬ−Ｄｐａ−ＨＣｌ第３級ブトキン化カリウム（６，７５９，０，０６モノりの第３級ブタノール（３５ｇｇｚ）溶液に、室温でアルゴン下、アセトアミドシアノ酢酸エチル（１０９，０，０５９モル）を加えた。溶液が透明になったとき、ブロモジフェニルメタン（１４，５５ｇ、０．０５９モノりを加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌し、次いて減圧下蒸発させた。固形残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（４７５ｍｌ＞で処理した。有機相を乾燥しくＮａ２Ｓ○イ）、ａ縮して黄色結晶を得た。結晶をエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥して２−ジフェニルメチルアセトアミドシアノ酢酸エチル（１１，６１９，５８％、融点１８１−１８５℃ ）を得た。エステル（１１，６１９，３４，４モル）を塩酸（２０％）と混合し、３０時間環流した。反応混合物を冷却し、結晶を回収し、洗浄（エーテル）し、乾燥してＨＣｌ・Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ（７，８２９，８１，８％）を得た。

（ｂ）　Ｚ−ＤＬ−ＤｐａＤ、Ｌ−Ｄｐａ−Ｈ（Ｊ’（０，５６９、領００２１モル）のＮ　ａ　ＯＨ（２Ｎ、　５ｍＡ）溶液を０℃まで冷却し、激しく撹拌してクロロギ酸ベンンル（０，３９ｑ、０．３３ｍｆ、０．００２３モル）を滴下した。反応混合物はｐＨ１０で５℃−１０℃に保った。溶液を室温まで加温し、１時間激しく撹拌した。溶液をエーテルで洗浄（４回）し、ＨＣｊ’（５Ｎ）でｐＨ３まで酸性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、Ｚ−ＤＬ−Ｄｐａ（０，７３９，９７％、融点２１４−２１７℃）を得た。

（ｃ）　Ｚ−Ｄ、Ｌ−Ｄｐａ−○Ｎ５ｎＺ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ（１，８８９，０００５モル）およびＮ−ヒドロキシサクノンイミド（０，５７５ｑ、０．００５モル）の乾燥１，２−ジメトキンエタン（３０１，１’）溶液を０℃で攪拌して、ジンクロヘキシル・カルボジイミド（１，０３ｇ、０．００５モル）を加えた。混合物は０℃で４時間維持した。懸濁液を濾過し、濾液をａ縮乾固し、油状物を得、これをエーテルで粉砕し、濾過してＺ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ−ＯＮＳｎ（２，１５ｑ、９１％、融点１３９−１４２℃）を得た。

（ｄ）　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−ＰｒｏおよびＺ−Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒ。

プロリン（０，７８ｇ、０．００６８モル）およびＮａＨＣ０３（０，０７９，０，００６８モル）の水（８ｍＡ）溶液に、Ｚ−Ｄ、Ｌ−Ｄｐａ−ＯＮＳｎ（２，１５ｇ、領００４５ミル）の１．２−ジメドキンエタン（１５ｍｌ）溶液を加えた。２時間後、溶媒を減圧下除去し、水（５ｗ７＋）を加えた。溶液をｐＨ２まで酸性にしく濃ＨＩＪ）、白色結晶（１，９８９、融点１１３−１１７℃）を得た。ＥｔＯＡｃから部分的に再結晶して、最初に固体状の１つのジアステレオマー（０，７９、融点１８０−１８３℃、ＦＡＢ　ＭＳ：Ｍ　４７３：’ＨＮＭＲニア、２６（１５Ｈ。

ｍ、３ＸＰｈ）、５．６６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　ＣＨ）、５．２３（ＩＨ，ｖａ、ＣＨ）、４．４０（ＬＨ，ｄ、ＣＨ）、２．０３（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、２．２０（４Ｈ，ｍ、２ＸＣＨ２）：Ｉ３ＣＮＭＲ：１７２．１９（Ｃｏ）、１５６．１（ＣＯ）、１３９．１７（Ｃｏ）、１２７−１２８（Ｐｈ）、６６．８８（ＣＨ２）、５９．４８（ＣＨ）、５５．５８（ＣＨ）、２４．１５（ＣＨｚ））ヲ回収した。母液よりさらに再結晶して、２番めにジアステレオマーの混合物（０，４３９、融点１２６−１３０’Ｃを）回収した。石油エーテル（沸点６０−８０ ℃）ヲ加エルト別ノ異性体（０，５４９、融点１２８−１３１℃）、ＦＡＢ　ＭＳ：Ｍ　４７３：ＨＮＭＲニア、２９（１５Ｈ，ａ＋、　３　Ｐｈ）、５．５５（ＩＨ，ｄＳＣＨ）、５．２３（Ｉ　Ｈ，ｍ、　ＣＨ）、４．４７（ＬＨ，ｄ、ＣＨ）、２．０４（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、１．２０−２．２０（４Ｈ，ｔｎ、２ＣＨ２）：Ｊ３Ｃ：１７２．７７（Ｃｏ）、１５６１３（ＣＯ）、１３９．４８（Ｃｏ）、１２６．９９−１２８．７２（Ｐｈ）、６６．９０（ＣＨ２）、５９．６２（ＣＨ）、５５．４８（ＣＨ）、５３．５４（ＣＨ）、４７．４４（ＣＨ２）、２７．９４（ＣＨ２）、２４．５８（ＣＨ２）を得た。

（ｅ）　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−’Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）ＯＰｈＺ−Ｄ−Ｄｐａ− Ｐｒｏ−ＯＨ（０，４７２ｑ、１ミリモル）およびＨＯ５ｕ（０，１１５ｇ、１ミリモル）のジメドキンエタン（２０，Ａ）の溶液にＤＣＣ（０，２０６９，１ミリモル）を氷水洛中で冷却しながら加え、次に溶液を室温で３時間撹拌し、形成したＤＣＵを濾過し、溶液を濃縮乾固し、油状物を得た（０．５７ｇ）。Ｈ− Ａｒｇ（Ｍｔｒ）　−０Ｈ（０゜４２９．１ミリモル）およびＥｈＮ（０，１２９，１，１ミリモル）のＤＭＦ（２５ｘＩ）溶液に、Ｚ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＳｎ（０，５７ｇ）のジメトキノエタン（１５ｘＩ）の溶液を冷却しながら加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２０（２０ｘＩ）およびＭｅ○Ｈ（１０ｍｊ）に溶解した。溶液をｐＨ２まで酸性にし、減圧下Ｍｅ○Ｈを除去した。形成した固体を濾過し、乾燥してＺ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ− Ａｒｇ（Ｍｔｒ）ＯＨ（０，７６６９，９１％）を得た。化合物の構造は’ＨＮＭＲで確認した。

ＦｇｌおよびＮａｌ並びにこれらの対応するシーおよびトリーペプチドを、上記の方法と類似の方法で合成した。

２　ペプチド・アミノホスホン酸阻害剤の合成（図式３参照）（ａ）　シフよニル−１−（Ｎ−ペンノルオキシカルボニル）アミノペンタンホスホネートトリフェニル−ホスファイト（９，３９，３０ミリモル）、ｎ−ヘキサナール（４，５０ｔｉ、４５ミリモル）、ベンジルカルバメート（４，５３ｇ、３０ミリモル）、氷酢酸（５ｍｆ）の混合物を４５分間撹拌した。

次に混合物を８０−８５℃で１時間加熱し、揮発性の副産物を沸騰水浴中加熱しながら減圧下除去した。油状残留物をメタノール（４Ｃ）＋ｆｌに溶解し、−１０℃で再結晶して７．２８９、融点７０−７２℃、収率５２％を得た。構造はプロトンＮＭＲで確認した。

（ｂ）　ジフェニル−１−アミノペンタンホスホネートジフェニル−１−（Ｎ− ペンノルオキシカルボニル）アミノペンタンホスホネート（０，９３ｇ、２．０ミリモル）をエタノール（３０，７）に溶解し、酢酸（０，２ｇＩりを加えた。

次に炭素（１００ｍ９）上１０％パラジウムを加え、混合物を４時間水素化した。触媒をＩ！適し、エタノール（５Ｘ５ｍＡ）で洗浄した。溶媒を除去した後、油状物を得た。

油状物を水で洗浄し、酢酸を除去し、クロロホルムに溶解し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濃縮乾固して油状生成物、０４５ｇ、収率６８％を得た。構造はプロトンＮＭＲおよびＭＳで確認した。

（ｃ）　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（○ｐｈ）２Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０，１１ｇ、０゜２５ミリモル）をＥｔ。

Ｎ（０，０３５ｍ１）を含有する乾燥クロロホルム（２ｍＡ’）に溶解し、−５ ℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０，０２６ｍ４０．２７５ミリモル）を加え、混合物を３０分間−５℃に保った。ジフェニル−１−アミノペンタン−ホスホネート（８３謂ｑＳＯ，２５ミリモル）のＥｔ３Ｎ（０，Ｏ２５ｑ、０２５ミリモル）含有乾燥クロロホルム（２社）溶液を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。その結果生じた油状物をクロマトグラフィー（ＣＨＩＪ３次に２％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ５溶液）に供し、結晶、１２３ｇｖ、収率６３％を得た。構造はプロトンおよび”Ｐ　ＮＭＲで確認した。

（ｄ）　Ｈ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ　（ＯＰｈ）２Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）ｚ（５０ｍｑ、領０６３ミリモル）をエタノール（５１）に溶解し、酢酸（０，０１ｍ１）を加えた。１゜％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｖ）を加え、混合物を室温で３時間水素化した。触媒を濾過し、減圧下エタノールを除去した。その結果生じた油状物を水（５＊／）およびクロロホルム（２０＠ｌ）で処理した。クロロポルム相を乾燥（ＭｇＳＯ，ル、濃縮乾固して結晶４１ｕ、収率９１％を得た。構造はＩＨおよび”Ｐ　ＮＭＲで確認した。

’　（ｅ）　Ｈ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）ｚＺ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）２（１００１１９、領１２７ミリモル）をエタノール（１０ｍ７）に溶解し、酢酸（０，１ｍＡ）を加えた。次に１０％Ｐｄ／　Ｃ（５０ｍｑ）を加え、混合物を室温で３時間水素化した。触媒を！！過し、Ｐｔ０２（１００１９）を加え、混合物を室温で４時間水素化した。触媒を＃過し、溶媒を除去し、残留物を水２Ｃｈｌおよびクロロホルム（６０，／）で処理した。

有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４ル、ａＮ乾固して、結晶６７腫を得り、全体の収率９２％であった。構造は１Ｈおよび”Ｐ　ＮＭＲで確認した。

Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（○ｐｈ）２この化合物は上記の方法により合成し、収率は７３％であった。

構造は１Ｈおよび”Ｐ　ＮＭＲにより確認した。

Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（○ｐｈ）２この化合物は上記の方法で合成し、収率は９０％であった。構造はｌ）（および３１Ｐ　ＮＭＲで確認した。

Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）２この化合物は上記の方法により合成し、収率は全体で８９％であった。構造はＩＨおよび”Ｐ　ＮＭＲで確認した。

（ｆ）　ジフェニル−１−（Ｎ−アリル）アミノ−４−ピリジルメチル−ホスホネート４−ビリンンカルボキンアルデヒド（１，０７９，１０ミリモル）およびアリルアミン（０，６１９，１０ミリモル）のエーテル（３０翼ｌ）溶液に、無水炭酸ナトリウム（２，７６９）を加えた。溶液を室温で１晩撹拌し、次に炭酸ナトリウムを濾過した。反応混合物にジフェニルホスファイト（２，３４９，１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１６０１ｇ、１０ミリモル）を氷水浴中で冷却しながら加えた。これを室温で１晩撹拌した。溶媒を除去した後、油状残留物を得、これをクロマトグラフィー（１：１　石油エーテル／酢酸エチル）に供し、油状物２．８５ｑ（６５％）を得た。

（ｇ）　ジフェニル−１−（Ｎ−アリル）アミノ−４−（第３級ブチルオキシカルボニル）ブチル−ホスホネート４−（第３級ブチルオキシカルボニル）アミノ −ブチルアルデヒド−ジエチルアセクール（２，９１９，１０ミリモル）をＩＮ塩酸（１冨ｌ）およびＰ　ＰＴ　５（１５０ｍｗ）の存在下、アセトン（２０＠ｌ）に溶解した。

反応混合物を３時間環流した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。ＭｇＳＯ４を除去した後、溶液を撹拌し、アリルアミン（０，６１Ｆ、１０ミリモル）および無水炭酸ナトリウム（２，７６９）を加えた。反応懸濁液を室温で１晩撹拌した。

次に炭酸ナトリウムを濾過した。得られた溶液にジフェニルホスファイト（２，３４９，１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１，０１９，１０ミリモル）を加えた。これを室温で２日間撹拌した。蒸留させた後に得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（１１石油／酢酸エチル）に供し、黄色の柔軟な固体２００ｍｖ（５％）を得た。

（ｈ）　ジフェニル−１−アミノ−４−ピリジル−メチル−ホスホネートＮ−アリル保護した化合物（１，Ｃｈ、２３ミリモル）をエタノール（２５＠ｌ）に溶解した。溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、２０時間環流した。反応をＨＰＬＣで追跡し、保持時間：１０．０分が生成物、１２．０分が出発物質であった。溶媒を除去した後、クロマトグラフィーに供して、黄色油状の生成物０．５１９（５６％）を得た。

反応式５に準じて以下のトリペプチドを合成した。

Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣｐｇＰ（ＯＰｈ）２：０．３６９（６７％）Ｚ−Ｄ −Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｅｌ）ｇＰ（ＯＰｈ）ｚ：０．３１ｙ（８７％）Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｙｇＰ（ＯＰｈ）２：０．４１９（３５％）Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｐｒｏ−ＤｉｇＰ（ＯＰｈ）２：０．２５９（７０％）Ｚ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−ＭｐｇＰ（ＯＰｈ）２：５　４厘ｑ（３２％）Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ− ＥｐｇＰ（ＯＰｈ）２：　１２６　ｍｑ（７１％）Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＤｍｇＰ（ＯＰｈ）２：８５１９（５２％）。

略語。

Ｍｐｇ＝メトキシプロピルグリシンＣｐｇ＝４−／アノフェニルグリジンＥｐｇ＝２−ニチルブロピルグリシンＦ　ｐｙｇ＝４−ピリジルグリシンＤｍｇ＝３．３−ジメチルプロピルグリシンＮａ１＝ナフチルアラニンＰＰＴＳ＝ビリ／ニウム−ｐ−１−ルエンスルホ不一ト３、ペプチドアミノボロン酸阻害剤の合成（ａ）　（１−）−ピナンジオール−４−ブロモ−Ｒ−１−アミノブタン−ボロネート塩酸塩標題化合物をり、　Ｓ、マノテソンら、オルガノメタワックス３巻１２８４−１２８８頁（１９８４年）および欧州特許出願第２９３８８１Ａ２号に記載されるように製造した。

（ｂ）　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−１ｒｇ−ＯＰｉｎ−ＨＣＩＺ−Ｄ−Ｄｐａ− Ｐｒｏ−○Ｈ（２３６１９，０５ミリモル）のＴＨＦ（５冨１）溶液に、トリエチルアミン（７０μ！１０５ミリモル）の存在下、クロロギ酸イソブチル（６５ μｍ、０．５ミリモル）を−１５℃で加え、溶液を一１３℃で１３分間撹拌した。（＋）−ピナンジオール−４−ブロモ−Ｒ−１−アミノブタンボロネート塩酸塩（１８３ｍｇ、０．５ミリモル）のＣＨＣｉｓ　（３ｄン溶液を加え、続いてＥｊ３Ｎ（７０μｍ、０．５ミリモル）を加えた後、反応混合物を同温で２時間、次に１０℃以下で２時間撹拌した。減圧下ＴＨＦを除去し、残留物を酢酸エチル（Ｓｏｗｎ）に１容解し、これを１％ＮａＨＣＯ３、水、０．２Ｎ　Ｈ０７′ および水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、油状生成物を定量的に得た。ＨＰＬＣ分析により、保持時間２２゜８分て１太の大きなピークがあり、いくつかの小さなピークを伴うのが示された。

上記化合物（合成した全量の２１５．０．２　ミリモル）のエタノール（１ｄ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でチオ尿素（６１ｍ？、０８ミリモル）を加えた。４日間撹拌した後、酢酸エチル（７０、／）を反応混合物に加え、これを１％ＮａＨＣ○３、水、０．２Ｎ　ＨＣｉそしてまた水で洗浄し、Ｎａ２　ＳＣ２で乾燥した。溶媒を除去して得られた残留物を０−へキサンで処理し、粉末状の生成物を得た。エチルエーテルおよびｎ−へキサンの２１混合物で、酢酸エチルから再沈澱させ、生成物（９８９Ｍｇ、６０６％、２段階の総収率）を得た。

−膜性で記載した条件下でＲＰ−ＨＰＬＣ分析した場合の保持時間は１３５分てあった。ジューチリウム置換したクロロホルムでｌ）ｌＮＭＲ分析すると、分子中にプロリン残基が存在するために複合パターンになるが、ビナンジオールに対応する典型的な信号が適切な比率で観察された。

４、　２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＭｂｇ−ＯＰｉｎ（反応式４参照）ピナンジオール（ンクロロメチル）ボロネート（１ｍＡ’、　１．２ｆ、４゜６ミリモル）のＴ　ＨＦ　（７ｍｊ’）溶液を隔壁を装着したフラスコ（１００ｍｌ）に入れ、１．１−ジメチルプロパン塩化マグネシウム（４，６＋＋Ｊ。

４．６ミリモル）を０℃で乾燥注入器から滴下した。

反応混合物を窒素下、室温で撹拌した。７時間後ＴＬＣにより王に１個のスポット［Ｒｆ＝０．８２、クロロホルム二石油エーテル（１：１）１を示した。溶媒を除去し、残留物をエーテルに溶解しく５ｏｍｚ）、水（２Ｘ　１０　ｍｊ）　 ”Ｃ洗浄シ、乾燥Ｌ（ＭｇＳＯ，）ａａ　した。

エーテルを除去し、粗生成物をシリカゲルのカラムで精製し、ヘキサンおよび１０％クロロホルムで溶出し、淡黄色油状のα−クロロボロン酸エステルを得た（０．５５９、収率４０％）。

上記化合物（０，５５９，１８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍ／）溶液を一７８℃で二重末端針を介してリチウムビス（トリメチル−シリル）アミド（１，８＋＋ｊ ’、１．８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍ７）溶液に窒素下で加えた。反応混合物を一晩２０℃に保ち、次に溶媒を除去した。粗生成物を石油エーテル（４０−６０ ℃）（２５肩りに溶解して無機塩（ＬｉＣ１）を沈澱させた。反応混合物を濾過し、−７８℃まで冷却し、乾燥希ＨＣＩＩＭ（３当量、５．４ｍｌ、５．４ミリモル）を加えた。フラスコを一晩冷蔵庫内に！いた。翌朝、反応混合物を濾過し、塩酸塩（０，４１ｇ、１２９ミリモル、収率７２％）を白色固体として単離した。

Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０，４５９，１１ミリモル）をＴＨＦ（７諺ｌ）に溶解し、当量のＮ−メチルモルホリン（０，１１ｇ、１，１ミリモル）を加えた。溶液を一２０℃まで冷却し、１当量のイソブチルクロロホルメート（０，１４９ｇ、１．１ミリモル）を滴下した。１０分後、上記アミノ塩酸塩（０，３４８ｖ、１１ミリモル）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液を窒素下に移し、トリエチルアミン（０，１１９，１，１ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を一２０℃で１時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。不溶物を濾過して除去し、次に溶媒を蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチル（３０１１）に溶解した。

有機相を０．２Ｎ塩酸（１０＋＋ｒ）５％炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。有機相を次に無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し溶媒を蒸発させて白色固体を得、これをシリカゲルカラムで精製し、軽油で溶出して望ましい生成物（０，５９９，８１％）を得た。構造を’ＨＮＭＲおよびＭＳで確認した。

５、α−ブロモボロン酸エステルの製造（反応式６参照）全ての反応には、ホウ素を含めて精製した無水試薬を用いた。

反応はガラス管を通ってシリンダーから直接出るアルゴンまたは窒素下で実施した。

環流冷却器の装備した２５０ｍＮの反応フラスコ中に１−ブロモー１−プロペン（３，６３９，３０ミリモル）を入れた。

次にノブロモーボランーメチルスルフィド複合体のツク四ロメタン溶液（６０菖！１６０ミリモル）を反応フラスコに滴下し、混合物を窒素下で５時間環流した。

溶媒を除去し、反応混合物を水で洗浄し、乾燥した（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）。

隔壁を装備し窒素でフラッシュした乾燥丸底フラスコ（１００１ｊ）にブロモボロン酸（０，５９，３ミリモル）およびピナンジオール（０５２ｇ、３ミリモル）、磁気回転子並びに乾燥エーテル（２０１ｆ）を入れた。

反応混合物を、固体が溶解するまで２時間撹拌し、有機相を水（ＩＱ　ｍｌ）で洗浄し、分離し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、濾過した。粗生成物をシリカゲルカラム（２３０−４００メツシユ）で精製し、クロロホルムで溶出した（生成物が薄い赤色の環の前に溶出した）。最初の分画（１００ｍＪ）を回収し、溶媒を蒸発させて、無色の液体であるα−プロモーボロン酸エステル（０，８ｑ、８８．６％）を得た。

６、イソステリック・ケトメチレン阻害剤の合成（反応式２参照）（ａ）　ＢｏＣ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−に−ＧｌｙＯＭｅ（改変ダルキン −ウェスト反応）Ｂｏａ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０Ｈ（０，１２６９，０１５ミリモル）をモノメチルコ／Ｓり酸無水物（０，２５９９，１，ＯミｌＪモル）に加えた。Ｅｔ３Ｎ（０，０４２ｍ７！、０．３０ミリモル）、ＤＭＡＰ（１８吃り０１５ミリモル）およびピリジノ（０，１２１７りを加え、反応フラスコに環流冷却器を装着し、反応物を４５−５０℃に加熱した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３（５％、５−）を加え、さらに３０分間撹拌を続けた。

生成物を酢酸エチルで抽出し、Ａｃ０Ｈ（０，ＩＮ）およびプリンで洗浄した。

有機相を乾燥しくＭｇＳＯ３）、濾過し、濃縮乾固して油状残留物を得、これをシリカゲル（グレード９３８５．５０ｇ）のクロマトグラフィーに供した。ＣＨ（Ｊ’３：ＣＨ３０Ｈ，９８・２で溶出し、溶媒を除去すると、褐色油状の生成物（０，１３４９，９８％）を得た。構造は’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２）およびＦ　Ａ　Ｂ質量分析により、Ｂｏｃ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）　−に −ＧｌｙＯＭｅであると確認した。

（ｂ）　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−に−Ｇｌｙ−ｐｉｐＺ− Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−に−Ｇｌｙ−ＯＭｅ（０，１９、領１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｘｉ）溶液を０℃まで冷却し、Ｎａ０Ｈ（ＩＮ、０．２２−１，０．２２ミリモル）を室温で２．５時間撹拌しながら加えた。溶液をｐＨ７まで中性にし、減圧下でＭｅＯＨを除去した。

水溶液を酸性（ｐ）（２）にし、酢酸エチルで抽出し乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下溶媒を除去し、油状物を得た。この油状物およびＨＯ９ｕ（１２ｍ９．０．１ミリモル）のジメトキンエタン（２０ｍＡ’）溶液に、冷却しながらＤＣＣ（２１１９，０１ミリモル）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌し、ピペリジン（１７諺９．０．２ミリモル）を冷却しながら溶液に加え、溶液を室温でさらに３時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製しく　Ｍ　ｅＯＨ：ＣＨ（Ｊ’３．９２：２）、Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−に−Ｇｌｙ−ｐｉｐ（７８菖９．８１％）を得た。生成物の構造を’ＨＮＭＲおよびＦ、ＡＢｉ量分量分上り確認した。

別の実験で、上記の方法によりＬ−異性体、Ｚ−Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒ。

−、Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−に−Ｇｌｙ−ｐｉｐを合成し、収率は５５％であった。

（ｃ）Ｈ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−ｐｉｐ・２ＴＦＡＺ−Ｄ −Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＡｒｇＭｔｒ−に−Ｇｌｙ−ｐｉｐ（５２ミリ、０．０５３ミリモル）をＴＦＡＱ、９ＫＡおよびチオアニソールＱ、１ｍＡに室温で溶解した。４時間撹拌した後、Ｔ　Ｆ　Ａを減圧下除去し、残留物をエーテルで粉砕した。結晶を回収し、エーテルで洗浄した（Ｍｔｒ脱保護生成物５１１９）。次に結晶をメタノール５ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃの２１票９を加えた。室温で２０時間水素化した後、触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕し、白色結晶を得た。３４票ｇ（７５％）、融点１４６−１５１℃ （崩壊）。

ＨＰＬＣにより、ＤおよびＬ−Ａｒｇを含有する２形態から、２本の同等の大きなピークが示された。構造をＩＨＮＭＲおよびＦＡＢ質量分析により確認した。

別の実験でＺ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−に−Ｇｌｙ−ｐｉｐのＬ異性体を脱保護し、Ｈ−Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−、Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−ｐｉｐ・２Ｔ　Ｆ　Ａを収率４３％で得た。

７、ペプチドアルデヒドの合成（反応式８参照）（ａ）　Ｚ（Ｎｏｔ）Ａｒｇ− ＮＣＨｓ（ＯＣＨ３）塩酸Ｎ２０−ジメチルヒドロキンルアミン（１，４５９，１４，９ミリモル）をＤＭＦＩＯＩＡに溶解し、溶液を０℃に保った。ジイソプロピルエチルアミン（１，９２９，１４，９ミリモル）を最初に加え、次にＺ− （Ｎｏ２）ＡｒｇのＤＭＦ１０ｍＡ溶液、ＨＯＢＴ（１，９２ｇ、１４．２ミリモル）およびＷＳＣ−ＨＣ４（２，９９９，１５，６ミリモル）を加えた。０℃ で５時間反応させた後、室温で１晩放置した。溶媒を減圧下除去し、ＥｔＯＡｃｌＱＱｗｌおよびＴ（２０２０”を加えた。

有機相をエーテルテ希釈し、ＮａｚＣＯｓ（０，５Ｍ）、Ｈ２Ｏ，Ｈ２ＳＯ、（０，１Ｍ）およびＨ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥し、溶媒を除去して生成物３．６６９を得た。水溶液を組み合わせて抽出し、上記と同じ方法で処理してさらに１．６９ｑ得た。全部で５．３５ｑ（９５％）をセファデックスＬＨ−２０のクロマトグラフィーに供し、９５％エタノールを用いた。類似の生成物（Ｓ、およびＳ２のＴＬＣ）を４．６０ｑ（８２％）生成し、ＮＭＲで構造を確認した。

（ｂ）　、へｒｇ（ＮＯ２）　ＮＣＨ３（ＯＣＨ３）　・　ＨＢｒ上記化合物を常法により室温で４５分間、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ中で脱保護した。生成物はＳ３、Ｓ４およびＳ、のＴＬＣより類似体であった。

（ｃ）　Ｂｏｃ−Ｄ、Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＮＣＨ３（ＯＣＨ３）Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＮＣＨ３（ＯＣＨ３）−ＨＢｒ（４，９ｇ、１３ミリモル）をＤＭＦに溶解し、溶液を一５℃まで冷却し、Ｅｔ、、Ｎをアルカリ性反応物に加えた。Ｂｏｃ−ＤＬ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（５，５９，１２，５ミリモル）、ＨＯＢＴ（１，７９，１２，５ミ’）　モル）オヨヒＷｓ　Ｃ（２゜８ｇ、１４．５　ミリモル）を加え、反応混合物を一５℃で２時間撹拌し、次に室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え、有機相を分離し、０．５Ｍ　ＮａＨＣＯｓ（３Ｘ３Ｑｄ）、ＮａＣ１溶１＆（４Ｘ　２０ＫＡ＞で抽出し、乾燥しくＮａ５Ｏ４）、溶媒を除去した。収量は８．３９（９７％）でＴＬ、Ｃ（Ｓ２）により１個のスポットが示された。化合物の予期される構造はＮＭＲで確認した。

（ｄ）　Ｂｏｃ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＣＨ３（ＯＣＨ３）　・ＨＣＩ上記化合物（２，３３９，３，４ミリモル）をＭｅＯＨ２４０ｇＩおよびＨＣ／（ＩＭ）３．６Ｒ１に溶解した。触媒、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，６ｇ）を加え、室温で２０時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下除去した。残留した固体２．３ｇは出発物質をい（らか含有し、これをセファデックスＱＡＥ　Ｃ１−のイオン交換クロマトグラフィーにより、５０％ＥｔＯＨを用いて除去した。収量１．７４９（７６％）。ＴＬＣ（Ｓ２およびＳ３）で単一のスポットを示した。

（ｅ）　Ｂｏｃ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ−ＨＣ１上記化合物（０，５９，０，７４ミリモル）を乾燥（分子ふるい、４Ａ）ＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、溶液を一４０℃に冷却し、Ｄ　Ｉ　ＢＡＨ（１Ｍトルエン溶液、３．２ミリモル）３．２ｇＪをアルゴン雰囲気下撹拌しながら滴下した。３時間後、０２５Ｍクエン酸１２８ｍ７！を加えた。アルミニウム塩を遠心にかけ、Ｔ　ＨＦ　／　Ｈ２０（４：１）で数回洗浄した。組み合わせた液体相からＴＨＦを減圧下除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、生成物を２０％ＨＯ，Ａｃ１５ｍ１に溶解し、セファデックスＧ１５のクロマトグラフィーに供し、溶出液として２０％ＨＯＡｃを用いた。収量１７２１９（３８％）。この化合物はＴＬＣ（Ｓ２およびＳ３）で二重のスポットを示すが、これは恐らくＤ−およびＬ−Ｄｐａの２異性体を各々示しているのであろう。ＮＭＲおよびＭＳにより、予期される構造と合致した。

８、Ｂｏｃ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−、ＡｒｇＣＮ　−ＨＣｎの合成（ａ）　Ｚ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ２・ＨＣＩＡ　ｒｇ　Ｎ　Ｈ２・２　ＨＣｌおよびＢｏｃ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ−ＰｒｏＯＨをＨＯＢＴおよびＤＣＣのＤＭＦ溶液を用いて通常の方法で結合させた。

（ｂ）　Ｂｏｃ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−、ＡｒｇＣＮ　−ＨＣＩ上記トリペプチドアミド（０，５０ｑ、０．７９ミリモル）および塩化トンル（０，５０９，２，５５ミリモル）を室温でピリジン２１Ａ’に溶解し、２４時間撹拌した。ピリジンを減圧下蒸発させ、次いでピリジン５ｍｌおよび水引５ｍｌを加え、２時間撹拌し続けた。減圧下で蒸発させた後、残留物を少量の水で粉砕し、ＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、セファデックスＱＡＥ　ＣＡ　のクロマトグラフィーに供した。生成物を含有する分画を蒸発させ、１０％ＨＯＡｃに溶解して凍結乾燥した。収量：０．３３ｇ（６８％）。［α］１）２２″＝− １４４（Ｃ＝０．５．５０％ＨＯ，へｃ）ｏ構造は’ＨＮＭＲおよび質量分析で確認した。

９、Ｄｂａの合成（ａ）　Ｎ−ホルミル−Ｎ、α、β−トリベンジルアラニン・シクロへキンルアミドの製造ＢＺＩ　ＮＨ２２８８ｕ７！＜２．６４ミリモル）およびベンノル−フェネチルケトン５９２１９（２，６４ミリモル）を室温でＭｅＯＨ（５ｍＡ’）ｌ：溶解し、溶液を一晩撹拌した。混合物にギ酸９９．６μに２．６４　ミリモル）およびシクロヘキシルイソシアニド２９８μＩＣ２，４ミリモル）を室温で加え、これを室温で２週間反応させた。ＭｅＯＨ中の不溶物を濾過により回収し、ＭｅＯＨ，エーテル、次いでｎ−へキサンで洗浄した。粗生成物をＣＨＣｉｓから、エーテルおよびヘキサンの２：１ｆｉ合物で再結晶した。収量５４０１１９（４８，２％）、ＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ）；δ＝０．８−１．８シクロヘキシル（ＩＩＨ）、δ＝２１−４、７５　ＧＨｚ（８Ｈ）、δ＝５．４５−５．５５ＮＨ（ＩＨ）、δ＝７゜０−７．４フエニル（１５Ｈ）、δ＝８．２５（主要）および８．４（小さい）ホルミル（ＩＨ）。

（ｂ）　Ｂｚｌ−Ｄｂａの製造完全に保護したＤｂａ４００１９（０，８５ミリモル）をＴＦＡ２．５ｍＡおよびＩＩＮ　ＨＣｒ３＊ｌに溶解し、溶液を水冷濃縮器で１４５℃に保ち、２０時間撹拌した。ＴＦＡを除去した後、溶液のｐＨを、ｌＱＮ　ＮａＯＨの添加により約７に調整した。さらにエーテルを加えて粉末を得、これを回収しエーテルで洗浄した。収量１２４１１９（４０，４％）。

１０、Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ−Ｈの合成（ａ）　Ｐｇｌストレッカー＊合成により、ヘキサナールを用いてベンチルグリシンを得、収率は３１．６％であった（＊ボーゲル、テキストブ・ツク・オブ・プラクティカル・オルガニック・ケミストリー）。

（ｂ）　Ｚ−Ｐｇｌペンチルグリシン（０，５９，３，５ミリモル）の水（４１／）およびＴＨＦ　（４ｄ）混合物の０．５Ｍ溶液をトリエチルアミン（０，６４ｍＡ’、１２２当量）の存在下、室温でＺ　０３ｕ（０，９６３９，３８６ミリモル）に加え、溶液は１５分後に透明になった。２時間後のＴＬＣて出発物質がいくらか認められたので、トリエチルアミン（０，２ｍＡ’）の別の分画およびＺ−Ｏ３ｕ（２００ｕ）を加えた。さらに２時間後のＴＬＣでは出発物質は認められなかったので、溶液を水（５０冒ｌ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（５ＱｗＩＶ）で抽出した。有機相をＨＣＡ’（ＩＭ、２Ｑｉｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮して粘着性固体のＺ−Ｐｇｌ（１，１８ｇ）を得、これを再結晶（ＤＣＭ／石油エーテル、沸点６０−８０℃）して、白色の結晶状の固体（０，８ｑ）を得た。構造をＩＨＮＭＲで確認した。

（ｃ）　Ｚ−Ｐｇｌ−ＮＭｅ（ＯＭｅ）ヒドロキシルアミン（１８４諺９．１．０５当量）の溶液にＤＩＰＥＡ（０，３３ｍＡ、１．０５当量）を加え、５分後にＺ−Ｐｇｌ（０，５９，１，８０ミリモル）の溶液、次いでＨＯＢＴ（０，２４２籾、１当量）を加えた。溶液を一１５℃に冷却し、ｗｓｃｒ・ＨＣＩ！（０，３７８ｍ９．１．１当量）の溶液を加えた。溶液を３０分間〜１５℃を維持し、次に室温まで加温し、酢酸の添加により〜ｐＨ４に調整した。１６時間後のＴＬＣでは出発物質がほとんど認められなかったので、溶液をＮａＨＣＯ２（１００ｄ）に注ぎ、Ｅｔ２０（５０ｍＡ’）で抽出した。Ｅｔ２０相をＮａＣＡ’（２０ｍ１４）で洗浄した。水相をＥｔ２０で洗浄し、有機相を組み合わせ、次に濃縮してＺ−ＰｇｌＮＭｅ（ＯＭｅ）　（３２４ｍｇ）を得た。構造を’ＨＮＭＲおよび質量分析で確認した。

（ｄ）　ＰｇｌＮＭｅ（ＯＭｅ）Ｚ−ＰｇｌＮＭｅ（ＯＭｅＸ３２４讃９）のＭｅＯＨ（１０ｍＡ’）溶液を真空状態下におき、次いでアルゴン下においた。パージングを２回繰り返したが、３回めにＰｄ／Ｃ（〜０．５９）を加えた。パージングをさらに２回繰り返し、３回めに溶液中に水素を吹き込んで真空を満たした。、Ａｃ０Ｈ（０，，５ｍＪ）を次に加えた。９０分後のＴＬＣでは出発物質が認められなかったので、溶液を濾過（セライト）し、多量のＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、粘着性物質であるＰｇｌＮＭｅ（ＯＭｅ）（３８０−９）を得た。構造を’ＨＮＭＲで確認した。

（ｃ）　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＮＭｅ（ＯＭｅ）Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（０，１８７ｖｓｑ、１当量）のＤＭＦ（２ｄ＞溶液１こ、アルゴン下で攪拌しながらＤ　Ｉ　ＰＥＡ（０，０８４ｍ７！、１当量）およびＰｙＢＯＰ（０，２５寓９．１当量）を加えた。１０分後にＰｇｌＮＭｅ（ＯＭｅ）（０，０９ｕ、０４７９ミリモル）のＤ　Ｍ　Ｆ　（１ｍｌ）溶液を加えた。９０分後のＴＬＣでは出発物質は認められなかったので溶液をＨ（Ｊ（ＩＮ、５　（ｂＡ’）＋、−注ｆ、ＥｈＯ（５Ｃ１＠／）テｔ［ｆｌ出Ｌり。Ｅｔ２０相をＮａＨＣＯ２（５０ｍＡ’、１．２Ｎ）およびＮａＣＩＣ飽和溶液、２Ｑｍｌ）および乾燥した（ＭｇＳＯ３）。シリカゲル（メルク９３８５）のクロマトグラフィーを繰り返し、ＣＨＣＡ’ｓ／ＭｅＯＨで溶出してＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＮＭｅ（ＯＭｅＸ２００ｕ）を得た。Ｆａｂ　ＭＳにより要件とされる５　６７（１０％、Ｍ＊Ｈ）および５８９（１００％、Ｍ＋Ｎａ）を示し、構造はまたＩＨＮＭＲでも確認した。

（ｆ）　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ−Ｈｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＮＭｅ（ＯＭｅＸ３３＊ｑ）の丁ＨＦ　（２ｍｌ＞溶液に一４０℃でジ−イソブチルアルミニウムーハイドライド（ＩＮ、領１５５ｍＡ’、２．５当量）をアルゴン下で加えた。溶液を室温まで温めて、１８時間撹拌した。丁ＬＣにより出発物質は認められなかったので、Ｈ２ＳＯ，（ＩＮ、ＯｊｇＡ’）で満たし、１０分間撹拌した。水相を次にＥｔＯＡｃ（２０ｗ７１′）で抽出した。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮してＺ　−Ｄ　−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ　−Ｐｇｌ−Ｈ（３１ｇｐ）を得た。

構造はＩＨＮＭＲおよび質量分析により確認し、この化合物を化合物番号３３として生物学的試験に供した。

１１、Ｚ−Ｌ−Ｖａｌ−ｐＮａ４−ニトロアニリン（６７，５９，０，４８モル）をピリジン（４Ａ分子ふるいで乾燥、７５０ｍｒ）に溶解し、溶液を氷で冷却した。ＰＣｌ３（３４，３９，０２５モル）をピリジン（３５０冨ｌ）に溶解し、ニトロアニリン溶液に滴下した。溶液を３０分間室温で放置した。この溶液にＺＺＶａｌ−ＯＨ（１１２９，０，４４モル）のピリジン（２５０ｍｊり溶液を加えた。反応混合物を室温で１週間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで除去した。残留物をＮａＨＣＯｓ（２％）で処理した。生成物を結晶化し、濾過し水で洗浄した。生成物を沸騰ＥｔＯＨ（２０００ｉＡ、　９５％）に溶解し、熱い溶液を濾過し、室温で一晩放置した。結晶を濾過し、Ｚ−Ｌ−Ｖａｔ−ｐＮＡ（１１６，９ｇ、７１゜６％）を得た。

１２、　（ａ）Ｂｏｃ−ＤｐａＢｏｃ−Ｄｐａは実施例１（ａ）および（ｂ）の方法と類似の方法で得られた。

（ｂ）　Ｂｏａ−Ｄｐａ−Ｐｉｐ−、Ａｒｇ−ｐＮＡ（反応式７参照）Ｂｏｃ− Ｄｐａ−ＨＣ／（１５０ｕ、０３９６ミリモル）のＤＭＦ（５ｓ＋１）溶液にＴＢＴＵ（１３３，５畔、０．４１６ミリモル、１０５当量）およびＤ　Ｉ　Ｐ　ＥＡ（０，０６９ｉＡ、０．３９６ミリモル、１当量）を加え、塩基性ｐＨの溶液を得た。次にＰｉｐ−、Ａｒｇ−ｐＮ、Ａ−Ｔ　Ｆ　Ａ（２３８−ｑ、０．３９６ミリモル、１当量）を加えた。溶液のｐＨが酸性なので、さらにＤＩＰＥＡの分画（０，０５＋＋１）を加えた。１６時間撹拌した後、ＴＬＣにより出発物質は少し認められたので、さらにＤＩＰＥＡの分画を加えた（０．０３４ｍＡ、０．５当量）。さらに３時間後のＴＬＣでは出発物質は認められなかったので、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍ７りに注ぎ、ＨＣＡ’（０，５Ｎ、２００冨Ｉりで洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、ａ縮し、粘着性物質４３０１９を得た。Ｅｔ２および石油エーテル（沸点６０−８０℃）で５分間粉砕し、得られた粉末を空気中で乾燥するのを防ぎながら濾過し、粉末のＢｏｃ−Ｄｐａ−Ｐｉｐ−、へｒｇ− ｐＮＡ−ＴＦＡ、２０７重り、収率６２％を得た。Ｒｐ　ＨＰＬＣ（ｐｅｐ−５，３５−７０％ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦ、Ａ、２５分、１１７７分）でＲｆは２０分であった。

（ｃ）　Ｄｐａ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ固体のＢｏｃ−Ｄｐａ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１００窟ｑ、０．１１９ミリモル）にＴＦＡ（２＋＋１）を加え、水浴中１０分間冷却した。次に水浴をとり、浴液をさらに１０分間撹拌した。ＴＬＣで出発物質が認められなかったので、溶液を減圧下（オイルポンプ）濃縮した。Ｂｒ２０（１５（ｂＡ’）で濾液が中性のｐＨになるまで洗浄し、減圧下乾燥して粉末のＤｐａ　−Ｐ　ｉｐ　−Ａｒｇ−ｐＮ　Ａ　・２　Ｔ　Ｆ　Ａを９２１９（９０％）得、これの保持時間はＲｐ　ＨＰＬＣ（ｐｅｐ−５４Ｘ２５０ｍｍ、３５−７０％ＭｅＣＮ＋Ｑ、１％ＴＦＡ）で１５．５分であった。

（ｄ）　Ｂｏａ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡＢｏｃ−Ｄ−Ｎａｌ（１５０１９、領４７４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＡ’）溶液にＴＢＴＵ（１６４１９，０，５１ミリモル、１０５当量）およびＤｒＰＥＡ（，０８３冨／Ｓ０．４７４ミリモル、１当量）を加えた。Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮ、Ａ−ＴＦ、Ａ（２８５ｕ、０．４７４ミリモル、１当量）を次に加えた。３０分後にサカグチ試薬（８−ヒドロキシキノリン、Ｂｒ２、Ｎａ０Ｈ）を用いたＴＬＣに供すると、大部分が出発物質であることが認められたので、ＤＩＰＥＡ（０，０８３１１，１当量）を加えた。３０分後のＴＬＣで大部分が出発物質であったので、反応物をＥ　ｔｏ　Ａｃ（５０ｍＡ’）で希釈し、Ｈ（Ｊ（０，５Ｎ、Ｌｏｏｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、濃縮し油状物質（４９０１１９）を得た。

ＣＨＣｉ３／石油エーテル、沸点６０−８０℃／Ｅｔ２０から再結晶し、粉末のＢｏｃ−Ｄｐａ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ−ＴＦＡを９０ｍｖ（収率２０゜１％）を得た。

（ｅ）Ｈ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｐｉｐ−、Ａｒｇ−ｐＮＡ・２ＴＦＡ固体のＢｏｃ−Ｄ −Ｎａｌ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ−ＴＦＡ（５０ｍｑ、０゜０５５ミリモル）に、水浴中で冷却しなからＴＦＡ（２ＭＩりを加え、撹拌した。１０分後に水浴をとり、３０分後のＴＬＣではまだい（らか出発物質が認められたので、溶液をさらに１０分間撹拌し、次に濃縮した（オイルポンプ）。Ｅｔ、Ｏで粉砕して粉末にした。粉末は、溶出液が中性になるまでＢｒ２０で洗浄し、室温で一晩乾燥して、粉末のＨ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡを４２１．９２％生成した。

Ｒｐ　ＨＰＬＣでの保持時間は１１．５分であった。

実施例１３以下の化合物は、実質的に実施例２ａ−２ｅで概要を述べた糸路で製造した二１５Ｂｏｃ−Ｄ、Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）ｚ　９６％　Ｎｍｒ、　Ｍｓ。

１６　Ｄ、Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）２１７　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）２１８　Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＨ）２　９２％　Ｎ　ｍｒ、　ＦＡＢＭｓ　（Ｍ＋ｌｌｌ］　５０２゜融点１３０−１３３゜１９　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）２２［！　Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）ｚ　３５％　Ｎｍｒ、　ＦＡＢＭｓ。

２１　Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＢ）ｚ２３　Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＰｇｌＰ（ＯＰｈ）２３２　Ｅｌ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＭｐｇＰ（ＯＰｈ）２Ｈ，”ＰＮＩＩｌｒ、ＨＰＬＣ。

４０１１−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＭｐｇＰ（Ｏｉ−ｎ）２　１１ｔＰＬＣ。

５５　Ｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＡｐｇＰ（ＯＰｈ）２　ＥＩＰＬＣ５６１１− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＥｐｇＰ（ＯＰｈ）２７１％５７　Ｅｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＤｐｇＰ（ＯＰｈ）２５２％　Ｎ　ｍｒ。

実施例１４以下の化合物は実質的に実施例２ａ−２ｄに準じて合成した：Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｐｒｏ−Ｅｐｇ　（ＯＰｈ）ｚ　８７％Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣｐｇＰ（ＯＰｈ）２６７％Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｙｇ　（ＯＰｈ）ｚ　３５％Ｚ−Ｄ −β−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−ＭｐｇＰ（ＯＰｈ）２３２％実施例１５以下の化合物は実施例２ａおよび２ｂに準じて合成した。

ＭＴｙＰ（ＯＰｈ）ｚ実施例１６以下の化合物は実質的に実施例２ｆに準じて合成した：Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＰｙｇＰ（ＯＰｈ）２Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＡｅｇＰ（ＢｏｃＸＯＰｈ）２Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮｐｇＰ（ＯＰｈ）ｚ実施例１７以下の化合物は実質的に実施例６ａ−６ｃに準じて合成した：４　Ｄ、Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７に一−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ５　Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｐａ −一に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ８１．２％　Ｎｅａｒ、ＦＡＢｌｌｓ、融点１１０−１１４゜６　Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−−に−−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　７４．５％　ｔｌｌｍｒ、ＦＡＢｌｌｓ、融点１４６−１５１７　Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−−に−−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　４２．７％　Ｎｍｒ、　ＦＡＢＭｓ、融点１３６−１４０゜８　Ｄ−Ｆｇｌ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−に一−Ｇｌｙ−Ｐｉｔ）　８１．３％　Ｎｍｒ、　ＦＡＢＭｓ。

９　Ｄルーα−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　８１％　Ｎｏ＋ｒ、　ＦＡＢＭｓ、融点１２３−１２７゜１４Ｄ、Ｌ−β−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−に一−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　５５％　ＦＡＢＭｓ。

５４Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−に−Ｇｌｙ−Ｐｉｐ　４１％　ＦＡＢＭｓ。

実施例１８以下の化合物は実質的に実施例１０に準じて合成した：３３　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｐｒｏ−Ｐｇｌ−［１９９，０％　Ｎｌｌ１ｒ、ＦａｂＭｓＵＭ＋Ｈコ５０８．７Ｘ４８　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ−Ｈ定量的　Ｎｒａｒ、　ＦａｂＭｓ［Ｍ＋Ｈ］５８４．３５”１ｓ５３　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ− Ｅｌ　９０％　Ｎｌｌ１ｒ、ＦａｂＭｓ［Ｍ＋ＩＩＩコ４８４Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ−Ｎｌｌｅ（ＯＭｅ）実施例１９以下の化合物は実質的に実施例１１に準じて合成した：３４トＤ−β−Ｎａｌ− Ｐｉｐ−＾ｒｇ−ｐＮＡ　９０．６％　Ｎｌｌ１ｒ３５　Ｈ−Ｄ、　Ｌ−Ｄｐａ −Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ　８１％　ＮＩＩｒＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −ｐＮＡ実施例２０以下の化合物は実質的に実施例４に準じて合成した：２２　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｂｇ−ＯＰｉｎ　８９　Ｎｍｒ４１　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ −ＢｏｒｏＰｈｅ−ＯＰｉｎａｃ　６８．６％　Ｎｍｒ５９　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ− Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｂｇ−ＯＰｉｎ　９０％　Ｎｍｒ実施例２１以下の化合物は実質的に実施例４に準じて合成した。

１０　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＡｃｅｔ−ＯＰｉｎａｃ　４２％　Ｎｍｒｌｌ　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＰｇｌ−ＯＰｉｎａｃ　４１．５％　Ｎｖａｒ３９　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｐｇ−ＯＰｉｎ４３　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＯｃｔ−ＯＰｉｎａｃ　７７％　Ｎｒｉｒ５１　Ｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｐｇ−ＯＰｉｎ　定量的　Ｎｍｒ実施例２２以下の化合物は実質的に実施例３ａおよび３ｂに準じて合成した：１２　Ｚ−Ｄ −Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　６１％　Ｎｍｒ、　ＦＡＢＭｓ　［Ｍ］　７８０．１３％２６　Ｚ−Ｄ−β−Ｎｇｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ −ＯＰｉｎ　４１．８％　Ｎｍｒ、　ＦＡＢｉｌｓ［Ｍ＋１０７５５．１０％。

３６　Ｚ−Ｄ−Ｆｇｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　４９％　Ｎｍｒ、　ＦＡＢＭｓ［Ｍ＋Ｈ］７７８．１１％。

３７　Ａｃ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　８．１％　Ｎｍｒ、　ＦＡＢＭｓ［Ｍ＋Ｂ］６８９．１４％。

３８　Ｚ−Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｌｒｇ−ＯＰｉｎ　３９％　Ｎｍｒ、　ＦＡＢＭｓ［Ｍ＋ＩＩＩ］７８１．１２％。

４６　Ｚ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＩｒｇ−ＯＰｉｎ　４１％　〜ｍｒ、ＦＡＢＭｓ　［Ｍ＋Ｈコア１１，１０％反応式１　アミノ酸ＤｐａＳＮａｌおよびＦｇｌ並びにＰｒｏおよびＰ　ｒｏ−Ａ　ｒｇとのジーおよびトリーペプチドの合成反応式２　ケトメチレン−イソステリック阻害剤の合成反応式３　アミノホスホン酸阻害剤の合成Ｒ尺り、Ｌ−Ａａ　Ｂｏｃ？ｉｐ入ｒｇｐＮ入Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−人ａ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮ入、２７ＦＡＨ−Ｄ、Ｌ−人Ｂ−ｐ工ｐ−人ｒｉ−ｐ）’Ｊλ、２τＴ入ロも（ＣＪｉ、　）、　ＣＨＯＺ−Ｐｇｌ　（３，ユ）Ｚ−ＰｇニーＮＭａ（ＯＭａ）　（４，１）Ｈ−Ｐｇｉ−ＮＭｅ（ＯＭａ）　（５，ｉ）Ｘ−Ｐｅｐ−Ｐｇｌ−ＮＭｅ（ＯＭａ）　（６Ｊ）血漿トロンビン時間クエン酸処理した正常ヒト血漿１５０μ熔量および緩衝液または試料２０μｌを３７℃で一時間加温した。用時調製したウシトロンビン（５ＮＩＨｕ／ｍｌ生理食塩水）１５０μｌを添加すると凝固が始まり、凝固針で凝固時間を測定した。

０．１％ウシ血清アルブミンおよび０．０２％アジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝液を用いた。試料をＤＭＳ○に溶解し、緩衝液で希釈した。阻害剤を使用しない場合は、ＤＭＳ○を緩衝液に加えて試料で用いたのと同じ濃度にした。阻害剤濃度を半対数グラフでトロンビン時間に対してプロットし、ここからトロンビン時間を２倍にする（４０秒）阻害剤濃度を決定した。

Ｋｉの決定ヒトα−トロンビンの阻害を、三段階濃度の色素原基質５Ｏ２２３８の酵素触媒加水分解の阻害により決定した。

試料または緩衝液２００μｌおよび５０２２３８　５０μｌを３７℃で１分間恒温培養し、ヒトα−トロンビン（０，２５ＮＩＨｕ／冨Ａｌ）５０μｌを加えた。阻害および非阻害反応の初期速度を４０５ｎ■で測定した。光学密度の増加をラインライ−バーおよびパークの方法に準じてプロントした。Ｋｍおよび見かけのＫｒｓを決定し、以下の関係式を用いてＫｉを算出した： ■ 心臓血管系に及ぼす効果体重２−３ｋｇのネコを、ネブマールを腹膜腔内注射して麻酔した。

大腿動脈にカテーテルを挿入し、中心血圧および心拍数をグラス・ポリグラフで記録した。

Ｋａ＋の決定基質とヒトα−トロンビンとのに量を、基質を一連に希釈したときの吸収を測定して決定した（ロングマン・サイエンティフィック・アンド・テクニカル第５版７５３頁（１９８９年））。

イン・ビトロ試料の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の決定クエン酸処理（３，２％）した正常ヒト血漿１５０μ溶量を試料（２０μｌ）または緩衝液（２０μ１１対照）と共に３７℃で１時間恒温培養した。この溶液に再構成した「自動化ＡＰＴＴＪ（オルガノン・テクニカより入手可能、０．１１／）を加えた。各溶液を３７℃で５分間活性化した。

活性化した後、塩化カルシウム（０，１ｍ４０．０２５Ｍ、予め３７℃に加温）を加え、「半自動凝固針」（ナック、ンユニクター・ラント・グロス）を用いて凝塊検出時間を測定した。

イン・ビボ毒性試験結果Ｇ、　Ｒ，メイ、Ｃ，Ｍ、へ口、Ｋ、　Ｄ、パトラ−１ｃ、　ｐ、ページ、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ２４巻１−３５頁（１９９０年）に記載される概要のとおり、Ｉｌ＋インデイウムー標識化血小板の沈澱を、ニューシーラント白色ウサギの耳辺縁面管のカニーラを介してｌｕ／ｋｇを静脈内投与した後に監視した。末梢血圧を、頚動脈の圧力検知機により監視した。

エクソービボＡＰＴＴ、ＴＴ頚動脈のカニユーレから麻酔したニューシーラント白色ウサギの耳辺縁面管に１　ｗｅ／ｋｅを静脈内ポーラス注射した後、０．１．１０．３０および６０分に得られた血漿試料を用いて、イン・ビトロ試験を行った結果が得られた。

血小板の蓄積化合物　正常な肺に　正常な下肢　正常血圧に対する％　に対する％　対する血圧Δ％４ｗｇ／ｋｇ　ｉｖ　投与ＮＯ，’１５　ＺＤ−ＰｈｅＰｒｏＢｏｒｏＩｒｇＯＰｉｎ　胎児血小板　胎児血小板の蓄積　の蓄積　１００％１００％　１００％ＮＯ，５３ＢｏｃＤＰｈｅＰｒｏ　Ｈｉｓ−■　なし　なし　ＯＮｏ、　２２　ＺＤＰｈｅＰｒｏＢｏｒｏＭｂｇＯＰｉｎ　なし　１１％、　ＯＮｏ、　４１　ＺＤＰｈｅＰｒｏＢｏｒｏＰｈｅＯＰｉｎ　なし　なし　２１％１　ｔｒｉ／ｋｑ　ｉ、　ｖ投与ＮＯ，５９ＺＤＰｈｅＰｒｏＢｏｒｏＭｂｇＯＰｉｎ　なし　なし　なし引用文献１．クリーマン、Ｇ、およびオーレルル、アナバス・オブ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエンス３７０巻７９−８１１頁（１９８１年）。

２　バジュスッ、Ｓ２、バラバス、Ｅ、、トルネイ、Ｐ、ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロティン・リサーチ１２巻２１７ −２２１頁（１９７８年）。

３、ケトナー、Ｃ１およびンヨー、Ｅ、、トロンボシス・リサーチ１４巻９６９ −９７３頁（１９７９年）。

４、スゼルケ１Ｍ、およびジョーンズ、Ｄ、Ｍ、、米国特許第４６３８０４７− Ａ号。

５、ケトナー、Ｃ９およびシエニビー、Ａ、Ｂ、、欧州特許出願第２９３８８１号（１９８８年）。

６、スチューバー、Ｗ１、コシ九Ｈ０およびハイムバーガー、Ｎ１インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロティン・リサーチ３１巻６３−７０頁（１９８８年）。

７、カイザー、Ｂ、ハウブトマン、Ｊ、およびマークバート、Ｆ９、ディー・ファルマシー４２巻１１９−１２１頁（１９８７年）。

要約書トロンビンの阻害剤および基質として作用するペプチドが式Ｄ−Ｐｈｅ　−Ｐ　ｒｏ　−Ａ　ｒｇまたはその類似体から誘導される〔式中、ＰｈｅがＨ２Ｎ　ＣＣ０ＯＨ（ここで、Ａｒ、およびＡｒ２は同一かまたは異なっていてもよく、フェニル、チェニル、ピリジル、ナフチル、チオナフチル、インドリルおよびこれらに対応する飽和基から成る群から選択され、所望によりＣ，−Ｃ，アルキルおよびＣ， −Ｃ，アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよい、ＬｌおよびＬ２は同一かまたは異なっていてもよく、ＣＨ，、ＣＨ，−ＣＨ，、ＯＣＨａ、５−ＣＨ２から成る群から選択される、Ａｒ−Ｌは一緒になって所望によりＨ１ジフェニル−メチル、フルオレニルまたはこれらに対応する飽和基を意味してよいが、一方のＡｒ−ＬがＨまたはベンジルを意味する場合はもう一方のＡｒ −ＬはＨになれない）で置き換えられていてもよく、およびＡｒｇが式ノ、アミジノ、イミダゾール、グアニジノまたはイソチオウレイドであり、ｎ＝１−５、好ましくは３−５、またはＣ３−Ｃ，アルキルおよびｃ５　ＣＩＯアリールもしくはアルキルアリールであり、所望により水酸基およびＣ，−Ｃ，アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよい：（式中、Ｒ＋＝Ｈ，ＯＨ，ＣＨｚＣｌ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｏ−ｐｉｐ。

ＣＨ。

ＣＦ２−ＣＦ−ｃｏ−ｐｉｐ、ＣＨ２−ＣＨｚ−Ｃｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ。

■ ＣＦ。

ＣＦ、−ＣＦ２−Ｃｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔまたはクロモホリック基、例えばｐＮＡ、ＭＣＡ；Ｒ１およびＲ３は同一かまたは異なっていてもよく、○Ｈ，ｏＲｓおよびＮ　Ｒ＠　Ｒ７から成る群から選択するか、またはＲ２およびＲ３が一緒になってジオール残基を表す：ここでＲ６およびＲ７は同一かまたは異なっていてもよ＜、Ｃ＋　Ｃ＋ｏアルキル、フェニルまたはＣｏ　Ｃ＋ｏアリールアルキルである、Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なっていてもよく、Ｒ２、Ｒ８、Ｇｌｙ−ｐｉｐ、　Ａｌａ−ｐｉｐまたはＧｌｙ　−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔから選択される））（７）７　ミ／酸装置き換えられていてもよい。〕国際調査報告＋＋＋＋、＊＋Ｉｍｍ＾ｍ１ｃｍＩ１ｍ＋Ｉｌａ、　ＰＣＴ／Ｇ８９１１０１９４６＋＊ｍｗｍｌａｓｓ−＾、−１−−醜ｒｃＴ／（９）９１１０１９４６国際調査報告Ｔｋｌ會＠ＩＩＩＩＭ１１１＋１＋ｓ●−１１１１＋ＬＩｍｌｌｙｍ＠Ｍｂａｎ＋ＩＩＩ＆＋φ＊＠ｍｌｍｍ＋書ｍｍｅ曽＃＋ｔｌｌｔｌｌ高兼焉{ｈ會ａｍ一噌ト−内●−１−一顛●テ一ｍｌ●６雷１＋ｗｒｃｎｔ酔−−Ｉ１一ｎＶＩ＋ｅｅ酎ｅｎｍｓｌ＋ＩＩＡ＋ｍ＋＊ｍＩｌｌ自ｈｅｌｕ＋ｅｅ＋ｓａＰＨＩ譬ＭＩＯ＋Ｉｌｃｓ１１１％ｎ＋＊ａｓ３１／１０／９P ＴＭＩ＋＋Ｐａ９會ｕｐｐｓｌｅｍ●Ｉｌｌｔ＃Ｉ１１８酎ｍＶｌｉｎｅｎ＋ｏｒ＋＊ｗＨ＋ｎｈシー１＋＋ｒｌ＋ｓｋ＃ｅｒｗ１１１１１o一啼ｙ＠ｌ＋ｍｌｍｌ一書ｔｗｍ雷ｅａイｉ＋＋＋ｗｍｓ＋ｌ●儒一

Claims

【特許請求の範囲】

１．式：Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇから誘導されるペプチドまたはその類似体〔式中Ｐｈｅが▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は同一かまたは異なっていてもよく、フェニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、チオナフチル、インドリルおよびこれらに対応する飽和基から成る群から選択され、所望によりＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される３個までの基で置き換えられれていてもよい；Ｌ１およびＬ２は同一かまたは異なっていてもよく、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２から成る群から選択される；Ａｒ−Ｌは一緒になって所望によりＨ、ジフェニル−メチル、フルオレニルまたはこれらに対応する飽和基を意味してよいが、一方のＡｒ−ＬがＨまたはベンジルを意味する場合はもう一方のＡｒ−ＬはＨになれない］で置換されてもいる。〕
２．ＰｈｅがＤｐａ、Ｎａ１またはＤｂａで置換される、請求項１記載のペプチド。
３．Ａｒｇが▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｙ＝［ＣＨ２］ｎ−Ｑ、▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＱ＝Ｈ、アミノ、アミジノ、イミダゾール、グアニジノまたはイソチオウレイドであり、ｎ＝１−５、好ましくは３−５）またはＣ３−Ｃ９アルキルおよびＣ５−Ｃ１０アリールもしくはアルキルアリールであり、所望により水酸基およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよい］で置き換えられる、請求項１記載のペプチド。
４．ＡｒｇがＩｒｇ、Ｇｐａ、Ａｐａまたは非塩基性アミノ酸で置き換えられる、請求項３記載のペプチド。
５．非塩基性アミノ酸がＰｇｌ、ＭｂｇおよびＣｈｇから選択される、請求項４記載のペプチド。
６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＝Ｈ、ＣＨ３またはＮ保護基、例えばＡｃ、Ｂｚ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ；Ｙ＝［ＣＨ２］ｎ−Ｑ、▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＱ＝Ｈ、アミノ、アミジノ、イミダゾール、グアニジノまたはイソチオウレイドであり、ｎ＝１−５、好ましくは３−５）またはＣ３−Ｃ９アルキルおよびＣ５−Ｃ１０アリールもしくはアルキルアリールて、所望により水酸基およびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される３個までの基で置換されてもよい：Ｚ＝ＣＮ、ＣＯＲ１、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ｐｉｐ、ＣＦ２−ＣＦ２ −ＣＯ−ｐｉｐ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ、ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＯ −Ｐｒｏ−ＮＨＥｔまたはクロモホリック基、例えばｐＮＡ、ＭＣＡ：Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なっていてもよく、ＯＨ、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７から成る群から選択するか、またはＲ２およびＲ３が一緒になってジオール残基を表す（ここでＲ６およびＲ７は同一かまたは異なっていてもよく、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、フェニルまたはＣ６−Ｃ１０アリールアルキルである）；Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なっていてもよく、Ｒ２、Ｒ３、Ｇｌｙ−ｐｉｐ、Ａｌａ−ｐｉｐまたはＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔから選択される）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は同一かまたは異なっていてもよく、フェニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、チオナフチル、インドリルおよびこれらに対応する飽和基から成る群から選択され、所望によりＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される３個までの基で置換されてもよい；Ｌ１およびＬ２は同一かまたは異なっていてもよく、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２から成る群から選択される；Ａｒ−Ｌは一緒になって所望によりＨ、ジフェニル−メチル、フルオレニルまたはこれらに対応する飽和基を意味し得るが、一方のＡｒ−ＬがＨまたはベンジルを意味する場合はもう一方のＡｒ−ＬはＨになれない） ▲数式、化学式、表等があります▼またはこれのＣ１−Ｃ３アルキル置換誘導体（ここでＲ８＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ−ＣＨ２、Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）］のペプチド。
７．以下から選択される請求項６記載のペプチド：【配列があります】ビナンジオールエステル【配列があります】ビナンジオールエステル【配列があります】ビナコールエステル【配列があります】ビナンジオールエステル【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】【配列があります】および本明細書の実施例１０−２２に掲示した化合物。
８．請求項１−７の何れか１項記載のペプチドであるか、またはこのペプチドを含む、トロンビンの基質。
９．請求項１−７の何れか１項記載のペプチドであるか、またはこのペプチドを含むトロンビン阻害剤。
１０．請求項１−７の何れか１項記載のペプチドを有効量投与することを含む、哺乳動物の対象におけるトロンビンの阻害方法。
１１．ペプチドを医薬的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて投与する、請求項１０記載の方法。
１２．ペプチドを０．０２−１５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与する、請求項１０記載の方法。
１３．投与量が１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１２記載の方法。
１４．ペプチドを１回投与または分割投与するか、または徐放製剤として投与する、請求項１０記載の方法。
１５．対象がヒトである、請求項１０記載の方法。
１６．請求項１−７の何れか１項記載のペプチドの有効量を哺乳動物の血液に加えることを含む、哺乳動物の血液の凝固阻止方法。
１７．添加するペプチド量が１−１０ｍｇ／リットルである、請求項１６記載の方法、
１８．請求項１−７の何れか１項記載のペプチド０．１−１ｍｇ／ｋｇ体重を静脈内投与することを含む、患者の体外血液ループを確立する方法。
１９．請求項１−７の何れか１項記載のペプチドのトロンビン阻害剤または基質としての用途。
２０．請求項１−７の何れか１項記載のペプチドの医薬用製剤中での血栓症の処置または予防のための用途。
２１．請求項１−７の何れか１項記載のペプチドおよび医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含む、哺乳動物の対象におけるトロンビン阻害のための医薬用組成物。