JPH05320147A - ペンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法および金属錯体 - Google Patents
ペンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法および金属錯体Info
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- JPH05320147A JPH05320147A JP4127439A JP12743992A JPH05320147A JP H05320147 A JPH05320147 A JP H05320147A JP 4127439 A JP4127439 A JP 4127439A JP 12743992 A JP12743992 A JP 12743992A JP H05320147 A JPH05320147 A JP H05320147A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 金属との錯体が生体内で安定で、かつ迅速に
金属錯体を形成するペンダント型二官能性大環状キレー
ト配位子およびその金属錯体等の提供。 【構成】 一般式〔Ｉ〕で表わされる大環状キレート配
位子およびそれらの塩、その製造方法、およびかかる大
環状キレート配位子の金属錯体。 〔式中Ｒ１は（置換）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくは
（置換）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル基を、Ｒ２１，
Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ２４およびＲ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ
５アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルを表わし、ｎ
＝１，２である〕
金属錯体を形成するペンダント型二官能性大環状キレー
ト配位子およびその金属錯体等の提供。 【構成】 一般式〔Ｉ〕で表わされる大環状キレート配
位子およびそれらの塩、その製造方法、およびかかる大
環状キレート配位子の金属錯体。 〔式中Ｒ１は（置換）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくは
（置換）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル基を、Ｒ２１，
Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ２４およびＲ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ
５アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルを表わし、ｎ
＝１，２である〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はペンダント型二官能性大
環状キレート配位子、その製造法およびかかる配位子の
金属錯体に関する。さらには大環状ポリアミン類および
その金属錯体に関する。
環状キレート配位子、その製造法およびかかる配位子の
金属錯体に関する。さらには大環状ポリアミン類および
その金属錯体に関する。
【０００２】ここでいう「ペンダント」とは、大環状キ
レート配位子の環構造に結合している鎖状構造の配位部
分を指す。また、「二官能性」とは、１分子中に金属イ
オンとのキレート部分および抗体などの蛋白質や糖類な
どの生体関連物との結合基を合わせもつことを示してい
る。
レート配位子の環構造に結合している鎖状構造の配位部
分を指す。また、「二官能性」とは、１分子中に金属イ
オンとのキレート部分および抗体などの蛋白質や糖類な
どの生体関連物との結合基を合わせもつことを示してい
る。
【０００３】このようなキレート配位子は、例えば医療
診断、治療分野において、抗体と診断・治療に用いられ
る金属イオンを結合させ、これを生体に投与し、抗体の
抗原との結合力を利用して目的部位に金属イオンを集積
させるために使用される。本発明は、このような目的に
使用するために極めて有用なペンダント型二官能性大環
状キレート配位子およびその金属錯体に関する。
診断、治療分野において、抗体と診断・治療に用いられ
る金属イオンを結合させ、これを生体に投与し、抗体の
抗原との結合力を利用して目的部位に金属イオンを集積
させるために使用される。本発明は、このような目的に
使用するために極めて有用なペンダント型二官能性大環
状キレート配位子およびその金属錯体に関する。
【０００４】
【従来の技術】近年細胞融合法の発達により、各種の生
体関連物質に対する特異抗体が比較的容易に得られるよ
うになってきた。そこで、このような特異抗体に 111Ｉ
ｎ、 9 9mＴｃなどのγ線放出性の放射性金属を結合して
投与することによりγ―カメラを用いて癌やその他の疾
患の診断に用いようとする試みや、Ｇｄを結合させて投
与することにより核磁気共鳴を利用する画像診断の増影
剤として利用しようという試みが行われている［例え
ば、キャンサー・リサーチ（Cancer. Res., 1990,50, 7
068）、バイオコンジュゲート・ケミストリー（Bioconj
ugate Chem., 1991, 2, 342）、ケミカル・レビュー（C
hem. Rev., 1987, 87, 901 ）、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem., 1989, 32,
433）参照］。
体関連物質に対する特異抗体が比較的容易に得られるよ
うになってきた。そこで、このような特異抗体に 111Ｉ
ｎ、 9 9mＴｃなどのγ線放出性の放射性金属を結合して
投与することによりγ―カメラを用いて癌やその他の疾
患の診断に用いようとする試みや、Ｇｄを結合させて投
与することにより核磁気共鳴を利用する画像診断の増影
剤として利用しようという試みが行われている［例え
ば、キャンサー・リサーチ（Cancer. Res., 1990,50, 7
068）、バイオコンジュゲート・ケミストリー（Bioconj
ugate Chem., 1991, 2, 342）、ケミカル・レビュー（C
hem. Rev., 1987, 87, 901 ）、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem., 1989, 32,
433）参照］。
【０００５】また、この特異抗体に90Ｙ、67Ｃｕ、 186
Ｒｅ、 188Ｒｅ、 211Ａｔ、 212Ｂｉなどのα線または
β線放出核種を結合すれば、各種の疾患、特に癌の治療
に有効な手段を提供することができる［例えば、キャン
サー・リサーチ（Cancer. Res., 1991, 51, 1883）、バ
イオコンジュゲート・ケミストリー（Bioconjugate Che
m., 1991, 2, 415）、ザ・ジャーナル・オブ・ニューク
レア・メディシン（J.Nucl. Med., 1991, 32, 1445 ）
参照］。
Ｒｅ、 188Ｒｅ、 211Ａｔ、 212Ｂｉなどのα線または
β線放出核種を結合すれば、各種の疾患、特に癌の治療
に有効な手段を提供することができる［例えば、キャン
サー・リサーチ（Cancer. Res., 1991, 51, 1883）、バ
イオコンジュゲート・ケミストリー（Bioconjugate Che
m., 1991, 2, 415）、ザ・ジャーナル・オブ・ニューク
レア・メディシン（J.Nucl. Med., 1991, 32, 1445 ）
参照］。
【０００６】従来、このような抗体と金属とを結合させ
る方法として、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＰＴＡ）な
どの鎖状キレート配位子を抗体に結合させ、金属をキレ
ートする方法、あるいはＥＤＴＡ、ＤＰＴＡなどにイソ
チオシアノ基などの生体物質との結合基を導入したいわ
ゆる二官能性キレート配位子を用いる方法が知られてい
る［例えば、インオーガニック・ケミストリー（Inorg.
Chem., 1986, 25, 2772）、キャンサー・リサーチ（Ca
ncer Res., 1989, 49, 2639 ）参照］。
る方法として、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＰＴＡ）な
どの鎖状キレート配位子を抗体に結合させ、金属をキレ
ートする方法、あるいはＥＤＴＡ、ＤＰＴＡなどにイソ
チオシアノ基などの生体物質との結合基を導入したいわ
ゆる二官能性キレート配位子を用いる方法が知られてい
る［例えば、インオーガニック・ケミストリー（Inorg.
Chem., 1986, 25, 2772）、キャンサー・リサーチ（Ca
ncer Res., 1989, 49, 2639 ）参照］。
【０００７】しかし、これらの配位子はまだ金属の配位
力は充分でなく、投与後、金属が遊離してしまったり血
中に存在する金属と交換してしまい、充分に目的の部位
に金属を集積させることができない。また、ＥＤＴＡ、
ＤＰＴＡの無水物を用いた場合には、金属との配位子で
あるカルボン酸部分が一部抗体との結合に使用されるた
め、二官能性キレート配位子を用いる方法に比べて、金
属との配位力が低下するだけでなく、抗体とキレート配
位子の結合も不安定である。
力は充分でなく、投与後、金属が遊離してしまったり血
中に存在する金属と交換してしまい、充分に目的の部位
に金属を集積させることができない。また、ＥＤＴＡ、
ＤＰＴＡの無水物を用いた場合には、金属との配位子で
あるカルボン酸部分が一部抗体との結合に使用されるた
め、二官能性キレート配位子を用いる方法に比べて、金
属との配位力が低下するだけでなく、抗体とキレート配
位子の結合も不安定である。
【０００８】そこでより強い金属捕捉能を有する二官能
性キレート配位子が研究開発されている。その中でも大
環状キレート配位子はミアーズら［ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイテイ（J. Am. Chem. So
c., 1988, 110, 6266）、ザ・ジャーナル・オブ・ニュ
ークレア・メディシン（J. Nucl. Med., 1990, 31, 47
3）、米国特許第４，６７８，６６７号明細書］やパー
カーら｛ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイテイ・ケ
ミカル・コミュニケーション［J. Chem. Soc., Chem. C
ommun., 794, 797 (1989), 1739 (1990)］、欧州特許第
０２３８１９６号、同第０３８２５８２号、ＰＣＴ国際
公開第８７／０５０３０号公報、同第８９／０１４７６
号公報、同第９０／０９３８８号公報｝によりその優れ
た金属キレート形成能が報告されている。また、ユーリ
ウス（特表平２―５０３９１０号）、ガンソーら（特表
平３―５０３５３１号）、ジョンソンら［ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem., 1
989, 32, 236）、バイオコンジュゲート・ケミストリー
（Bioconjugate Chem., 1991, 2, 26 ）、特開昭６３―
２９０８５４号公報］、チエンら（ＰＣＴ国際公開第８
９／１２６３１Ａ号公報）も同様の化合物について報告
している。
性キレート配位子が研究開発されている。その中でも大
環状キレート配位子はミアーズら［ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイテイ（J. Am. Chem. So
c., 1988, 110, 6266）、ザ・ジャーナル・オブ・ニュ
ークレア・メディシン（J. Nucl. Med., 1990, 31, 47
3）、米国特許第４，６７８，６６７号明細書］やパー
カーら｛ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイテイ・ケ
ミカル・コミュニケーション［J. Chem. Soc., Chem. C
ommun., 794, 797 (1989), 1739 (1990)］、欧州特許第
０２３８１９６号、同第０３８２５８２号、ＰＣＴ国際
公開第８７／０５０３０号公報、同第８９／０１４７６
号公報、同第９０／０９３８８号公報｝によりその優れ
た金属キレート形成能が報告されている。また、ユーリ
ウス（特表平２―５０３９１０号）、ガンソーら（特表
平３―５０３５３１号）、ジョンソンら［ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem., 1
989, 32, 236）、バイオコンジュゲート・ケミストリー
（Bioconjugate Chem., 1991, 2, 26 ）、特開昭６３―
２９０８５４号公報］、チエンら（ＰＣＴ国際公開第８
９／１２６３１Ａ号公報）も同様の化合物について報告
している。
【０００９】しかし、上記の二官能性大環状キレート配
位子は、二官能性鎖状キレート配位子に比べて、その金
属錯体は生体内で安定であるものの、金属錯体の形成に
長時間を要するという欠点を有している。
位子は、二官能性鎖状キレート配位子に比べて、その金
属錯体は生体内で安定であるものの、金属錯体の形成に
長時間を要するという欠点を有している。
【００１０】従って、金属錯体が生体内で安定で、かつ
迅速に金属との錯体を形成するような二官能性大環状キ
レート配位子の開発が望まれている。
迅速に金属との錯体を形成するような二官能性大環状キ
レート配位子の開発が望まれている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、金属との錯
体が生体内で安定で、かつ迅速に金属錯体を形成するペ
ンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法
およびかかる配位子の金属錯体を提供することを目的と
する。さらに本発明は、特定の大環状ポリアミン類およ
びその金属錯体を提供することを目的としている。
体が生体内で安定で、かつ迅速に金属錯体を形成するペ
ンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法
およびかかる配位子の金属錯体を提供することを目的と
する。さらに本発明は、特定の大環状ポリアミン類およ
びその金属錯体を提供することを目的としている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式［Ｉ］
【００１３】
【化３】
【００１４】（式中、ｎは１または２を表わし、Ｒ1 は
置換もしくは非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基または置
換もしくは非置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わ
し、Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は同一または異
なり、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7 〜
Ｃ11のアラルキル基を表わす。）で表わされるペンダン
ト型二官能性大環状キレート配位子およびそれらの塩、
下記式［II］
置換もしくは非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基または置
換もしくは非置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わ
し、Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は同一または異
なり、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7 〜
Ｃ11のアラルキル基を表わす。）で表わされるペンダン
ト型二官能性大環状キレート配位子およびそれらの塩、
下記式［II］
【００１５】
【化４】
【００１６】（式中、ｎは１または２を表わし、Ｒ11は
置換もしくは非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基または置
換もしくは非置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わ
す。）で表わされる大環状ポリアミン類およびそれらの
塩、ならびに前記式［II］で表わされる大環状ポリアミ
ン類およびそれらの塩と下記式［III ］ Ｘ―ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ20 …［III ］ （式中、Ｘはハロゲン原子または水酸基の活性化誘導体
を、Ｒ20は水素原子、Ｃ 1 〜Ｃ5 のアルキル基、または
Ｃ7 〜Ｃ11のアラルキル基を表わす。）で表わされる酢
酸誘導体またはそれらの塩を塩基の存在下で縮合させ、
しかる後に必要に応じて官能基変換、脱保護を行うこと
を特徴とする前記式［Ｉ］で表わされるペンダント型二
官能性大環状キレート配位子およびそれらの塩の製造法
を提供するものである。
置換もしくは非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基または置
換もしくは非置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わ
す。）で表わされる大環状ポリアミン類およびそれらの
塩、ならびに前記式［II］で表わされる大環状ポリアミ
ン類およびそれらの塩と下記式［III ］ Ｘ―ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ20 …［III ］ （式中、Ｘはハロゲン原子または水酸基の活性化誘導体
を、Ｒ20は水素原子、Ｃ 1 〜Ｃ5 のアルキル基、または
Ｃ7 〜Ｃ11のアラルキル基を表わす。）で表わされる酢
酸誘導体またはそれらの塩を塩基の存在下で縮合させ、
しかる後に必要に応じて官能基変換、脱保護を行うこと
を特徴とする前記式［Ｉ］で表わされるペンダント型二
官能性大環状キレート配位子およびそれらの塩の製造法
を提供するものである。
【００１７】本発明は、また前記式［Ｉ］で表わされる
ペンダント型二官能性大環状キレート配位子またはそれ
らの塩と、遷移金属、ランタノイド、アクチノイドおよ
びアルカリ土類金属からなる群から選ばれた少なくとも
１種の金属のイオンとから形成される金属錯体、および
前記式［II］で表わされる大環状ポリアミン類またはそ
れらの塩と、遷移金属、ランタノイド、アクチノイドお
よびアルカリ土類金属からなる群から選ばれた少なくと
も１種の金属のイオンとから形成される金属錯体を提供
するものである。
ペンダント型二官能性大環状キレート配位子またはそれ
らの塩と、遷移金属、ランタノイド、アクチノイドおよ
びアルカリ土類金属からなる群から選ばれた少なくとも
１種の金属のイオンとから形成される金属錯体、および
前記式［II］で表わされる大環状ポリアミン類またはそ
れらの塩と、遷移金属、ランタノイド、アクチノイドお
よびアルカリ土類金属からなる群から選ばれた少なくと
も１種の金属のイオンとから形成される金属錯体を提供
するものである。
【００１８】前記式［Ｉ］および［II］において、ｎは
１または２を表わす。
１または２を表わす。
【００１９】前記式［Ｉ］において、Ｒ1 は置換もしく
は非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、または置換もしく
は非置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わす。これら
の例としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ―プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル基、
ｔｅｒｔ―ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェ
ニルプロピル基、フェニルブチル基、およびこれらの基
の任意の位置に置換基を有する基があげられる。中でも
好ましいものとしては、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基および
Ｃ7 〜Ｃ11のアラルキル基が挙げられ、特にベンジル基
が好ましい。
は非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、または置換もしく
は非置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わす。これら
の例としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ―プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、イソブチル基、
ｔｅｒｔ―ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェ
ニルプロピル基、フェニルブチル基、およびこれらの基
の任意の位置に置換基を有する基があげられる。中でも
好ましいものとしては、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基および
Ｃ7 〜Ｃ11のアラルキル基が挙げられ、特にベンジル基
が好ましい。
【００２０】ここでいう置換基の例としては、ニトロ
基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基
またはＣ7 〜Ｃ11のアラルキル基で置換されたアミノ
基、ハロアセトアミド基、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコ
キシ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基、メルカプト基、マレイミド基、２―ピリ
ジルジチオ基などを挙げることができる。好ましい置換
基としては、ニトロ基、アミノ基、ハロアセトアミド基
およびイソチオシアノ基が挙げられる。
基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基
またはＣ7 〜Ｃ11のアラルキル基で置換されたアミノ
基、ハロアセトアミド基、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコ
キシ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、Ｃ1 〜Ｃ5
のアルキル基、メルカプト基、マレイミド基、２―ピリ
ジルジチオ基などを挙げることができる。好ましい置換
基としては、ニトロ基、アミノ基、ハロアセトアミド基
およびイソチオシアノ基が挙げられる。
【００２１】また、前記式［Ｉ］において、Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は同一または異なっていて
もよく、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7
〜Ｃ11のアラルキル基を表わす。その好ましい具体例と
しては、水素原子の他、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ
―ブチル基等のＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基やベンジル基な
どが挙げられる。なお、Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24および
Ｒ25は同一のものが好ましい。
Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は同一または異なっていて
もよく、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7
〜Ｃ11のアラルキル基を表わす。その好ましい具体例と
しては、水素原子の他、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ
―ブチル基等のＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基やベンジル基な
どが挙げられる。なお、Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24および
Ｒ25は同一のものが好ましい。
【００２２】前記式［Ｉ］で表わされるペンダント型二
官能性大環状キレート配位子および［II］で表わされる
大環状ポリアミン類の塩としては、例えばフッ化水素酸
塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、ホウフッ化水素酸塩、フマル酸塩、硫酸塩な
どが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
中でも塩化水素酸塩、臭化水素酸塩が好ましい。
官能性大環状キレート配位子および［II］で表わされる
大環状ポリアミン類の塩としては、例えばフッ化水素酸
塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、ホウフッ化水素酸塩、フマル酸塩、硫酸塩な
どが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
中でも塩化水素酸塩、臭化水素酸塩が好ましい。
【００２３】前記式［II］において、Ｒ11は置換もしく
は非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基または置換もしくは
非置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わす。これらの
例としては、前記したＲ1 と同様に、例えばメチル基、
エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチ
ル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ベンジル
基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチ
ル基、およびこれらの基の任意の位置に置換基を有する
基があげられる。中でもＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ7
〜Ｃ11のアラルキル基が好ましく、特にベンジル基が好
ましい。また、ここでいう置換基の例としては、ニトロ
基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基またはアラル
キル基で置換されたアミノ基、ハロアセトアミド基、水
酸基、アルコキシ基、イソシアノ基、イソチオシアノ
基、アルキル基、メルカプト基、マレイミド基、２―ピ
リジルジチオ基などが挙げられる。
は非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基または置換もしくは
非置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わす。これらの
例としては、前記したＲ1 と同様に、例えばメチル基、
エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチ
ル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ベンジル
基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチ
ル基、およびこれらの基の任意の位置に置換基を有する
基があげられる。中でもＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基、Ｃ7
〜Ｃ11のアラルキル基が好ましく、特にベンジル基が好
ましい。また、ここでいう置換基の例としては、ニトロ
基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基またはアラル
キル基で置換されたアミノ基、ハロアセトアミド基、水
酸基、アルコキシ基、イソシアノ基、イソチオシアノ
基、アルキル基、メルカプト基、マレイミド基、２―ピ
リジルジチオ基などが挙げられる。
【００２４】前記式［III ］において、Ｘはハロゲン原
子、水酸基の活性化誘導体を表わす。これらの好ましい
例としては、例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホ
ニルオキシ基、ｐ―トルエンスルホニルオキシ基などを
挙げることができる。
子、水酸基の活性化誘導体を表わす。これらの好ましい
例としては、例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホ
ニルオキシ基、ｐ―トルエンスルホニルオキシ基などを
挙げることができる。
【００２５】また、前記式［III ］において、Ｒ20は水
素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7 〜Ｃ11のア
ラルキル基を表わす。水素原子以外のこれらの例として
は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ベンジ
ル基等が挙げられる。
素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7 〜Ｃ11のア
ラルキル基を表わす。水素原子以外のこれらの例として
は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ベンジ
ル基等が挙げられる。
【００２６】前記式［Ｉ］におけるＲ21，Ｒ22，Ｒ23，
Ｒ24およびＲ25は同一の場合には、Ｒ20がそれらと同じ
ものを表わす。前記式［II］におけるＲ21，Ｒ22，
Ｒ23，Ｒ 24およびＲ25は同一でない場合には、それらに
該当したものをＲ20とした式［III ］で表わされる化合
物の混合物を用いる必要がある。
Ｒ24およびＲ25は同一の場合には、Ｒ20がそれらと同じ
ものを表わす。前記式［II］におけるＲ21，Ｒ22，
Ｒ23，Ｒ 24およびＲ25は同一でない場合には、それらに
該当したものをＲ20とした式［III ］で表わされる化合
物の混合物を用いる必要がある。
【００２７】前記式［Ｉ］で表わされるペンダント型二
官能性大環状キレート配位子は、前記式［II］で表わさ
れる大環状ポリアミン類またはそれらの塩を、２〜３０
倍モルの塩基の存在下に前記式［III ］で表わされる酢
酸誘導体またはそれらの塩５〜２０倍モルと縮合させ、
しかる後に必要に応じて官能基変換、脱保護することに
より製造される。
官能性大環状キレート配位子は、前記式［II］で表わさ
れる大環状ポリアミン類またはそれらの塩を、２〜３０
倍モルの塩基の存在下に前記式［III ］で表わされる酢
酸誘導体またはそれらの塩５〜２０倍モルと縮合させ、
しかる後に必要に応じて官能基変換、脱保護することに
より製造される。
【００２８】用いられる塩基としては、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸セシウムなどの無機塩基類や、トリエチルアミ
ン、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンなどのアミン塩基類があげ
られる。特に、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セ
シウムが好ましい。
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸セシウムなどの無機塩基類や、トリエチルアミ
ン、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンなどのアミン塩基類があげ
られる。特に、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セ
シウムが好ましい。
【００２９】縮合反応の反応温度は、−４０〜１００
℃、特に好ましくは前記式［III ］で表わされる酢酸誘
導体またはそれらの塩において、Ｒ20が水素原子の場合
は０〜９０℃程度、アルキル基またはアラルキル基の場
合は０〜５０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、２０分〜３日間程度であ
る。
℃、特に好ましくは前記式［III ］で表わされる酢酸誘
導体またはそれらの塩において、Ｒ20が水素原子の場合
は０〜９０℃程度、アルキル基またはアラルキル基の場
合は０〜５０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、２０分〜３日間程度であ
る。
【００３０】溶媒としては、反応試薬とは反応しないも
のが用いられ、例えば水、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ン、トルエンなどの単独、混合または二相系溶媒を挙げ
ることができる。
のが用いられ、例えば水、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ン、トルエンなどの単独、混合または二相系溶媒を挙げ
ることができる。
【００３１】特に、前記式［III ］で表わされる酢酸誘
導体またはそれらの塩において、Ｒ 20が水素原子の場合
は水、エタノールの混合溶媒または水、トルエンの二相
系溶媒が好ましく、Ｒ20がアルキル基またはアラルキル
基の場合にはＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフランが好ましい。
導体またはそれらの塩において、Ｒ 20が水素原子の場合
は水、エタノールの混合溶媒または水、トルエンの二相
系溶媒が好ましく、Ｒ20がアルキル基またはアラルキル
基の場合にはＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフランが好ましい。
【００３２】前記式［Ｉ］で表わされるペンダント型二
官能性大環状キレート配位子においてＲ21，Ｒ22，
Ｒ23，Ｒ24及びＲ25がアルキル基、アラルキル基の場合
には、必要に応じてこれを５〜３０倍モルの塩基または
酸の存在下に加水分解することにより前記式［Ｉ］で表
わされるペンダント型二官能性大環状キレート配位子に
おいてＲ21等が水素原子のものに脱保護することができ
る。用いられる塩基または酸としては、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニア、塩酸、酢酸などを挙げ
ることができる。特に、水酸化ナトリウム、アンモニ
ア、塩酸が好ましい。
官能性大環状キレート配位子においてＲ21，Ｒ22，
Ｒ23，Ｒ24及びＲ25がアルキル基、アラルキル基の場合
には、必要に応じてこれを５〜３０倍モルの塩基または
酸の存在下に加水分解することにより前記式［Ｉ］で表
わされるペンダント型二官能性大環状キレート配位子に
おいてＲ21等が水素原子のものに脱保護することができ
る。用いられる塩基または酸としては、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニア、塩酸、酢酸などを挙げ
ることができる。特に、水酸化ナトリウム、アンモニ
ア、塩酸が好ましい。
【００３３】反応温度は−４０〜１００℃、特に好まし
くは０〜８０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、３０分〜１日程度である。
くは０〜８０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、３０分〜１日程度である。
【００３４】用いられる溶媒は、反応試薬と反応しない
ものが用いられ、例えば水、メタノール、エタノール、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチル
スルホキシドなどの単独、混合溶媒を挙げることができ
る。特に水とメタノール、水とエタノールの混合溶媒が
好ましい。
ものが用いられ、例えば水、メタノール、エタノール、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチル
スルホキシドなどの単独、混合溶媒を挙げることができ
る。特に水とメタノール、水とエタノールの混合溶媒が
好ましい。
【００３５】前記式［Ｉ］で表わされるペンダント型二
官能性大環状キレート配位子において、Ｒ1 が置換アル
キル基、置換アラルキル基であり、これらの基に含まれ
る置換基が生体物質と結合しうる置換基に変換可能な置
換基の場合、必要に応じて生体物質と結合しうる置換基
に変換することができる。このような官能基変換として
は、ニトロ基からアミノ基、シアノ基からアミノメチル
基、アミノ基からハロアセトアミド基、アミノ基からイ
ソチオシアノ基、アミノ基からマレイミド基などが挙げ
られる。
官能性大環状キレート配位子において、Ｒ1 が置換アル
キル基、置換アラルキル基であり、これらの基に含まれ
る置換基が生体物質と結合しうる置換基に変換可能な置
換基の場合、必要に応じて生体物質と結合しうる置換基
に変換することができる。このような官能基変換として
は、ニトロ基からアミノ基、シアノ基からアミノメチル
基、アミノ基からハロアセトアミド基、アミノ基からイ
ソチオシアノ基、アミノ基からマレイミド基などが挙げ
られる。
【００３６】例えばニトロ基からアミノ基、アミノ基か
らハロアセトアミド基、アミノ基からイソチオシアノ基
への官能基変換については以下のような条件が挙げられ
る。
らハロアセトアミド基、アミノ基からイソチオシアノ基
への官能基変換については以下のような条件が挙げられ
る。
【００３７】ニトロ基からアミノ基への変換としては、
基質となるニトロ化合物の不均一系接触水素添加、金属
および金属塩による還元、金属水素錯化合物による還元
などがあげられるが、特に不均一系接触水素添加が好ま
しい。この場合、用いる触媒は０．０１〜０．１倍モル
の５〜１０％パラジウム付活性炭あるいは酸化白金（I
V）などが好ましい。反応温度は−４０〜２００℃、反
応圧力は常圧〜２５０気圧の範囲が採用される。反応時
間は反応条件により異なるが、２０分〜１日間程度であ
る。用いられる反応溶媒は水、メタノール、酢酸エチル
などであり、基質の溶解するものが用いられる。
基質となるニトロ化合物の不均一系接触水素添加、金属
および金属塩による還元、金属水素錯化合物による還元
などがあげられるが、特に不均一系接触水素添加が好ま
しい。この場合、用いる触媒は０．０１〜０．１倍モル
の５〜１０％パラジウム付活性炭あるいは酸化白金（I
V）などが好ましい。反応温度は−４０〜２００℃、反
応圧力は常圧〜２５０気圧の範囲が採用される。反応時
間は反応条件により異なるが、２０分〜１日間程度であ
る。用いられる反応溶媒は水、メタノール、酢酸エチル
などであり、基質の溶解するものが用いられる。
【００３８】アミノ基からハロアセトアミド基への変換
としては、基質となるアミンと１〜１０倍モルのハロ酢
酸の活性化エステルまたはハロアセチルハライドなどと
の反応があげられる。ハロ酢酸の活性化エステルとして
は、ヨード酢酸またはブロモ酢酸のパラニトロフェニル
エステル、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ
―ヒドロキシフタルイミドエステルなどが挙げられ、ハ
ロアセチルハライドとしては、ヨードアセチルクロリ
ド、ヨードアセチルブロミド、ブロモアセチルクロリ
ド、ブロモアセチルブロミドなどが挙げられる。
としては、基質となるアミンと１〜１０倍モルのハロ酢
酸の活性化エステルまたはハロアセチルハライドなどと
の反応があげられる。ハロ酢酸の活性化エステルとして
は、ヨード酢酸またはブロモ酢酸のパラニトロフェニル
エステル、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ
―ヒドロキシフタルイミドエステルなどが挙げられ、ハ
ロアセチルハライドとしては、ヨードアセチルクロリ
ド、ヨードアセチルブロミド、ブロモアセチルクロリ
ド、ブロモアセチルブロミドなどが挙げられる。
【００３９】反応温度は−４０〜１００℃、特に好まし
くは−２０〜５０℃の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、２０分〜３日間程度であ
る。用いられる反応溶媒は、水、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、メタノール、エタノール、ジメトキシエタ
ン、クロロホルム、塩化メチレンなどが挙げられるが、
特に水、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドが好ましい。
くは−２０〜５０℃の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、２０分〜３日間程度であ
る。用いられる反応溶媒は、水、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、メタノール、エタノール、ジメトキシエタ
ン、クロロホルム、塩化メチレンなどが挙げられるが、
特に水、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドが好ましい。
【００４０】アミノ基からイソチオシアノ基への変換と
しては、基質となるアミンと１〜５倍モルのチオホスゲ
ンのクロロホルム溶液との反応が挙げられる。反応温度
は−４０〜１００℃、特に好ましくは−２０〜５０℃の
温度範囲が採用される。反応時間は反応温度により異な
るが、５分〜３時間程度である。用いられる反応溶媒
は、水、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノー
ル、エタノール、ジメトキシエタン、クロロホルム、塩
化メチレンなどが挙げられるが、特に水、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好ましい。
しては、基質となるアミンと１〜５倍モルのチオホスゲ
ンのクロロホルム溶液との反応が挙げられる。反応温度
は−４０〜１００℃、特に好ましくは−２０〜５０℃の
温度範囲が採用される。反応時間は反応温度により異な
るが、５分〜３時間程度である。用いられる反応溶媒
は、水、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノー
ル、エタノール、ジメトキシエタン、クロロホルム、塩
化メチレンなどが挙げられるが、特に水、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好ましい。
【００４１】かかる操作の後に得られたペンダント型二
官能性大環状キレート配位子は、抽出、シリカゲルクロ
マトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー、遠心液液分配クロマトグラフ
ィー、再結晶、蒸留などの通常の操作を適宜選択応用
し、組み合わせて施すことにより単離することができ
る。
官能性大環状キレート配位子は、抽出、シリカゲルクロ
マトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー、遠心液液分配クロマトグラフ
ィー、再結晶、蒸留などの通常の操作を適宜選択応用
し、組み合わせて施すことにより単離することができ
る。
【００４２】得られたペンダント型二官能性大環状キレ
ート配位子は、所望により、公知の方法で前記のような
塩とすることもできる。
ート配位子は、所望により、公知の方法で前記のような
塩とすることもできる。
【００４３】なお、前記式［II］で表わされる大環状ポ
リアミン類およびそれらの塩はいかなる方法で合成して
もかまわない。
リアミン類およびそれらの塩はいかなる方法で合成して
もかまわない。
【００４４】例えば、前記式［II］においてｎ＝１の場
合には、以下のような方法で合成することができる。す
なわち、マロン酸モノエチルクロリド［１］をアミン
［２］と縮合し、得られたマイド［３］をブロミド
［４］に変換する。このブロミド［４］とグリシンエチ
ル［５］を反応させ得られたイミノジ酢酸誘導体［６］
をジエチレントリアミン［７］と縮合し、大環状ポリア
ミントリオキソ誘導体［８］を得、これを還元すること
により合成することができる。
合には、以下のような方法で合成することができる。す
なわち、マロン酸モノエチルクロリド［１］をアミン
［２］と縮合し、得られたマイド［３］をブロミド
［４］に変換する。このブロミド［４］とグリシンエチ
ル［５］を反応させ得られたイミノジ酢酸誘導体［６］
をジエチレントリアミン［７］と縮合し、大環状ポリア
ミントリオキソ誘導体［８］を得、これを還元すること
により合成することができる。
【００４５】
【化５】
【００４６】（ここで、Ｒ11は前記式［II］の定義と同
じ。）また、前記式［II］においてｎ＝２の場合には、
以下のような方法で合成することができる。すなわち、
Ｂｏｃ―アスパラギン酸メチルエステル［９］をアミン
［２］と縮合し、得られたアミド［１０］を脱Ｂｏｃ
し、このアミノ酸誘導体［１１］をエチレンジアミン
［１２］と反応させ、ジアミン［１３］を得る。このジ
アミン［１３］を還元してテトラミン［１４］としたの
ち、イミノジ酢酸ジエチル［１５］と縮合し、大環状ポ
リアミンジオキソ誘導体［１６］を得、これを還元する
ことにより得ることができる。
じ。）また、前記式［II］においてｎ＝２の場合には、
以下のような方法で合成することができる。すなわち、
Ｂｏｃ―アスパラギン酸メチルエステル［９］をアミン
［２］と縮合し、得られたアミド［１０］を脱Ｂｏｃ
し、このアミノ酸誘導体［１１］をエチレンジアミン
［１２］と反応させ、ジアミン［１３］を得る。このジ
アミン［１３］を還元してテトラミン［１４］としたの
ち、イミノジ酢酸ジエチル［１５］と縮合し、大環状ポ
リアミンジオキソ誘導体［１６］を得、これを還元する
ことにより得ることができる。
【００４７】
【化６】
【００４８】（ここで、Ｒ11は前記式［II］の定義と同
じ。）前記式［Ｉ］で表わされるペンダント型二官能性
大環状キレート配位子とそれらの塩および前記式［II］
で表わされる大環状ポリアミン類とそれらの塩は文献未
記載の新規化合物であり、各種金属イオンと迅速に金属
錯体を形成し、かつこの金属錯体は生体内で安定であ
る。
じ。）前記式［Ｉ］で表わされるペンダント型二官能性
大環状キレート配位子とそれらの塩および前記式［II］
で表わされる大環状ポリアミン類とそれらの塩は文献未
記載の新規化合物であり、各種金属イオンと迅速に金属
錯体を形成し、かつこの金属錯体は生体内で安定であ
る。
【００４９】このような金属錯体を形成しうる金属イオ
ンとしては、遷移金属、ランタノイド、アクチノイド、
アルカリ土類金属などのイオンが挙げられる。これらの
金属イオンの中でも、特に放射性同位元素イオン、常磁
性金属イオンの場合、その金属錯体は医療診断、治療分
野において有用である。具体例を示すと、金属錯体の金
属イオンが放射性同位元素イオンの場合、この金属錯体
を各種の生体件連物質に対する特異抗体などに結合させ
れば、各種の疾患、特に癌の診断、治療に有効な手段を
提供することができる。
ンとしては、遷移金属、ランタノイド、アクチノイド、
アルカリ土類金属などのイオンが挙げられる。これらの
金属イオンの中でも、特に放射性同位元素イオン、常磁
性金属イオンの場合、その金属錯体は医療診断、治療分
野において有用である。具体例を示すと、金属錯体の金
属イオンが放射性同位元素イオンの場合、この金属錯体
を各種の生体件連物質に対する特異抗体などに結合させ
れば、各種の疾患、特に癌の診断、治療に有効な手段を
提供することができる。
【００５０】このような目的で用いられる金属イオンと
しては、例えば、診断分野の場合、 99mＴｃ、 111Ｉ
ｎ、 131Ｉ、 123Ｉ、 186Ｒｅ、67Ｇａ、 105Ｒｈ、
101Ｒｈなどのイオンがあるが、特に 99mＴｃ、 111Ｉ
ｎにイオンが好ましい。
しては、例えば、診断分野の場合、 99mＴｃ、 111Ｉ
ｎ、 131Ｉ、 123Ｉ、 186Ｒｅ、67Ｇａ、 105Ｒｈ、
101Ｒｈなどのイオンがあるが、特に 99mＴｃ、 111Ｉ
ｎにイオンが好ましい。
【００５１】また、治療分野の場合、 131Ｉ、 186Ｒ
ｅ、 186Ｒｅ、67Ｃｕ、90Ｙ、 109Ｐｄ、47Ｓｃ、 153
Ｓｍ、 211Ａｔ、 212Ｂｉ、 212Ｐｂ、 111Ａｇ、 105
Ｒｈ、 101Ｒｈ、 125Ｉなどのイオンがあるが、特に
186Ｒｅ、67Ｃｕ、90Ｙのイオンが好ましい。
ｅ、 186Ｒｅ、67Ｃｕ、90Ｙ、 109Ｐｄ、47Ｓｃ、 153
Ｓｍ、 211Ａｔ、 212Ｂｉ、 212Ｐｂ、 111Ａｇ、 105
Ｒｈ、 101Ｒｈ、 125Ｉなどのイオンがあるが、特に
186Ｒｅ、67Ｃｕ、90Ｙのイオンが好ましい。
【００５２】また、前記金属錯体の金属イオンが常磁性
金属イオンの場合、この金属錯体は磁気共鳴画像法（ma
gnetic resonance imaging: ＭＲＩ）の増影剤として用
いることができる。このような目的で用いられる金属イ
オンとしては、例えばＧｄ、Ｆｅ、Ｍｎなどのイオンを
挙げることができる。
金属イオンの場合、この金属錯体は磁気共鳴画像法（ma
gnetic resonance imaging: ＭＲＩ）の増影剤として用
いることができる。このような目的で用いられる金属イ
オンとしては、例えばＧｄ、Ｆｅ、Ｍｎなどのイオンを
挙げることができる。
【００５３】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５４】
【実施例１】｛１―［Ｎ―カルボキシメチル―Ｎ―（ｐ
―ニトロベンジル）アミノメチル］―２，５，８，１１
―テトラアザ―２，５，８，１１―テトラキス（カルボ
キシメチル）シクロドデカン［Ｂｚ―ＡＭＤＯＰＡ］の
合成｝
―ニトロベンジル）アミノメチル］―２，５，８，１１
―テトラアザ―２，５，８，１１―テトラキス（カルボ
キシメチル）シクロドデカン［Ｂｚ―ＡＭＤＯＰＡ］の
合成｝
【００５５】
【化７】
【００５６】１―［Ｎ―（ｐ―ニトロベンジル）アミノ
メチル］―２，５，８，１１―テトラアザシクロドデカ
ン６７．３mg（０．２mmol）をエタノール３mlに溶解
し、これをブロモ酢酸２７８mg（２mmol）を水３mlに溶
解し７規定ＫＯＨを数滴加えてｐＨ約１３に調整した溶
液に加え、７０℃で７．５時間攪拌した。反応中は反応
液のｐＨが常に約１０になるように適宜７規定ＫＯＨを
加えた。反応後、反応液に４７％ＨＢｒを加えてｐＨを
約５に調整し、析出した固体を濾取した。これをＨＰＬ
Ｃ分取精製（Ｃ18、０．５％ＴＦＡ：ＭｅＯＨ＝７：
３）し、目的物分画を凍結乾燥して、白色粉末状の１―
［Ｎ―カルボキシメチル―Ｎ―（ｐ―ニトロベンジル）
アミノメチル］―２，５，８，１１―テトラアザ―２，
５，８，１１―テトラキス（カルボキシメチル）シクロ
ドデカン４３．６mg（０．０７mmol、収率３５％）を得
た。
メチル］―２，５，８，１１―テトラアザシクロドデカ
ン６７．３mg（０．２mmol）をエタノール３mlに溶解
し、これをブロモ酢酸２７８mg（２mmol）を水３mlに溶
解し７規定ＫＯＨを数滴加えてｐＨ約１３に調整した溶
液に加え、７０℃で７．５時間攪拌した。反応中は反応
液のｐＨが常に約１０になるように適宜７規定ＫＯＨを
加えた。反応後、反応液に４７％ＨＢｒを加えてｐＨを
約５に調整し、析出した固体を濾取した。これをＨＰＬ
Ｃ分取精製（Ｃ18、０．５％ＴＦＡ：ＭｅＯＨ＝７：
３）し、目的物分画を凍結乾燥して、白色粉末状の１―
［Ｎ―カルボキシメチル―Ｎ―（ｐ―ニトロベンジル）
アミノメチル］―２，５，８，１１―テトラアザ―２，
５，８，１１―テトラキス（カルボキシメチル）シクロ
ドデカン４３．６mg（０．０７mmol、収率３５％）を得
た。
【００５７】本化合物の物性値は以下のとおりである。２７０ＭＨｚ 1Ｈ―ＮＭＲ（Ｄ 2 Ｏ、δｐｐｍ） ；2.5-
4.5(m,29H), 7.70(d,2H,J=8.24Hz),8.28(d,2H,J=8.25H
z)ＩＲ（ＫＢｒ、cm -1） ；3113, 1680, 1589, 1518, 140
0, 1348, 1215,691, 515, 407ＦＤ―ＭＳ ；ｍ／ｅ＝627 （Ｍ＋Ｈ）+ ，649 （Ｍ＋Ｎ
ａ）+ 検出
4.5(m,29H), 7.70(d,2H,J=8.24Hz),8.28(d,2H,J=8.25H
z)ＩＲ（ＫＢｒ、cm -1） ；3113, 1680, 1589, 1518, 140
0, 1348, 1215,691, 515, 407ＦＤ―ＭＳ ；ｍ／ｅ＝627 （Ｍ＋Ｈ）+ ，649 （Ｍ＋Ｎ
ａ）+ 検出
【００５８】
【実施例２】｛１―［Ｎ―カルボキシメチル―Ｎ―（ｐ
―ニトロベンジル）アミノエチル］―２，５，８，１１
―テトラアザ―２，５，８，１１―テトラキス（カルボ
キシメチル）シクロドデカン［Ｂｚ―ＡＥＤＯＰＡ］の
合成｝
―ニトロベンジル）アミノエチル］―２，５，８，１１
―テトラアザ―２，５，８，１１―テトラキス（カルボ
キシメチル）シクロドデカン［Ｂｚ―ＡＥＤＯＰＡ］の
合成｝
【００５９】
【化８】
【００６０】１―［Ｎ―（ｐ―ニトロベンジル）アミノ
エチル］―２，５，８，１１―テトラアザシクロドデカ
ン１３０mg（０．３７１mmol）をエタノール３mlに溶解
し、これをブロモ酢酸３０９mg（２．２３mmol）を水３
mlに溶解し７規定ＫＯＨを数滴加えてｐＨ約１３に調整
した溶液に加え、７０℃で７．５時間攪拌した。反応中
は反応液のｐＨが常に約１０になるように適宜７規定Ｋ
ＯＨを加えた。反応後、反応液に４７％ＨＢｒを加えて
ｐＨを約２に調整し、析出した固体を濾取した。これを
ＨＰＬＣ分取精製（Ｃ18、０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ＝
９５／５，９０／１０）し、目的物分画を凍結乾燥し
て、白色粉末状の１―［Ｎ―カルボキシメチル―Ｎ―
（ｐ―ニトロベンジル）アミノエチル］―２，５，８，
１１―テトラアザ―２，５，８，１１―テトラキス（カ
ルボキシメチル）シクロドデカン７６．２mg（０．１１
９mmol、収率３２％）を得た。
エチル］―２，５，８，１１―テトラアザシクロドデカ
ン１３０mg（０．３７１mmol）をエタノール３mlに溶解
し、これをブロモ酢酸３０９mg（２．２３mmol）を水３
mlに溶解し７規定ＫＯＨを数滴加えてｐＨ約１３に調整
した溶液に加え、７０℃で７．５時間攪拌した。反応中
は反応液のｐＨが常に約１０になるように適宜７規定Ｋ
ＯＨを加えた。反応後、反応液に４７％ＨＢｒを加えて
ｐＨを約２に調整し、析出した固体を濾取した。これを
ＨＰＬＣ分取精製（Ｃ18、０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ＝
９５／５，９０／１０）し、目的物分画を凍結乾燥し
て、白色粉末状の１―［Ｎ―カルボキシメチル―Ｎ―
（ｐ―ニトロベンジル）アミノエチル］―２，５，８，
１１―テトラアザ―２，５，８，１１―テトラキス（カ
ルボキシメチル）シクロドデカン７６．２mg（０．１１
９mmol、収率３２％）を得た。
【００６１】本化合物の物性値は以下のとおりである。２７０ＭＨｚ 1Ｈ―ＮＭＲ（Ｄ 2 Ｏ、δｐｐｍ） ；1.8-
2.0(m,1H), 2.3-2.5(m,1H), 2.9-4.2(m,27H),4.60(s,2
H), 7.79(d,2H,J=8.58Hz),8.35(d,2H,J=8.58Hz),ＩＲ（ｆｉｌｍ、cm -1） ；3410, 2924, 2361, 1678, 15
26, 1352, 1202,912, 691ＦＤ―ＭＳ ；ｍ／ｅ＝641 （Ｍ＋Ｈ）+ 検出
2.0(m,1H), 2.3-2.5(m,1H), 2.9-4.2(m,27H),4.60(s,2
H), 7.79(d,2H,J=8.58Hz),8.35(d,2H,J=8.58Hz),ＩＲ（ｆｉｌｍ、cm -1） ；3410, 2924, 2361, 1678, 15
26, 1352, 1202,912, 691ＦＤ―ＭＳ ；ｍ／ｅ＝641 （Ｍ＋Ｈ）+ 検出
【００６２】
【実施例３〜４】（ペンダント型二官能性大環状キレー
ト配位子金属錯体の血清中安定性の測定）本発明のペン
ダント型二官能性大環状キレート配位子の主な用途は、
この配位子を各種生体関連物質に対する特異抗体などに
結合させ、これに放射性同位元素などをキレートして、
各種疾患、特に癌の治療薬として用いることである。こ
のような用途においては、形成された金属錯体は生体内
で安定でなければならない。
ト配位子金属錯体の血清中安定性の測定）本発明のペン
ダント型二官能性大環状キレート配位子の主な用途は、
この配位子を各種生体関連物質に対する特異抗体などに
結合させ、これに放射性同位元素などをキレートして、
各種疾患、特に癌の治療薬として用いることである。こ
のような用途においては、形成された金属錯体は生体内
で安定でなければならない。
【００６３】一般に、配位子の錯体安定性は、錯生成定
数の大小で論ずることができるが、生体内で金属錯体が
安定であるかどうかを錯生成定数の大小で論ずることは
困難である。なぜならば、生体内には他の金属やあるい
は金属をキレートするような各種蛋白質も共存している
からである。
数の大小で論ずることができるが、生体内で金属錯体が
安定であるかどうかを錯生成定数の大小で論ずることは
困難である。なぜならば、生体内には他の金属やあるい
は金属をキレートするような各種蛋白質も共存している
からである。
【００６４】そこで本発明のペンダント型二官能性大環
状キレート配位子金属錯体の生体内での安定性を評価す
るために、該金属錯体の血清中での安定性を調べた。
状キレート配位子金属錯体の生体内での安定性を評価す
るために、該金属錯体の血清中での安定性を調べた。
【００６５】配位子は、ペンダント型二官能性大環状キ
レート配位子として実施例１で合成したＢｚ―ＡＭＤＯ
ＰＡ（実施例３）および実施例２で合成したＢｚ―ＡＥ
ＤＯＰＡ（実施例４）を、キレートする金属として88Ｙ
イオンを用い、血清中のペンダント型二官能性大環状キ
レート配位子88Ｙ錯体残存率を測定した。
レート配位子として実施例１で合成したＢｚ―ＡＭＤＯ
ＰＡ（実施例３）および実施例２で合成したＢｚ―ＡＥ
ＤＯＰＡ（実施例４）を、キレートする金属として88Ｙ
イオンを用い、血清中のペンダント型二官能性大環状キ
レート配位子88Ｙ錯体残存率を測定した。
【００６６】［使用した88Ｙの明細］使用した放射性同
位元素の88Ｙ（０．６ｍＣｉ／０．０８ml６Ｍ ＨＣｌ
溶液）はロスアラモスから購入した。キャリヤー・フリ
ーであるが、安定な化学不純物として種々の金属を含ん
でいる。
位元素の88Ｙ（０．６ｍＣｉ／０．０８ml６Ｍ ＨＣｌ
溶液）はロスアラモスから購入した。キャリヤー・フリ
ーであるが、安定な化学不純物として種々の金属を含ん
でいる。
【００６７】［キャリヤー・フリーの88ＹＣｌ3 バッフ
ァー水溶液］購入品である88ＹＣｌ3 ６Ｍ ＨＣｌ溶液
０．０８mlに、蒸留水０．９２mlを加え、希釈液を調整
した。この希釈液６０μｌに蒸留水２００μｌと０．１
Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（酢酸にてｐＨ５に調整）６
００μｌを混合し、０．５Ｍアンモニア水７０μｌを加
えてｐＨ５に調整した。この溶液の88Ｙの濃度は、３
８．７μＣｉ／ml、０．００２８μｇ／ml、０．３２×
１０-7Ｍである。
ァー水溶液］購入品である88ＹＣｌ3 ６Ｍ ＨＣｌ溶液
０．０８mlに、蒸留水０．９２mlを加え、希釈液を調整
した。この希釈液６０μｌに蒸留水２００μｌと０．１
Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（酢酸にてｐＨ５に調整）６
００μｌを混合し、０．５Ｍアンモニア水７０μｌを加
えてｐＨ５に調整した。この溶液の88Ｙの濃度は、３
８．７μＣｉ／ml、０．００２８μｇ／ml、０．３２×
１０-7Ｍである。
【００６８】［サンプルの調製］キャリヤー・フリーの
88ＹＣｌ3 バッファー水溶液６０μｌと上記ペンダント
型二官能性大環状キレート配位子の１０-4Ｍ水溶液２０
μｌを混合し、室温で３日間放置した。その後、０．５
Ｍアンモニア水６．５μｌを加えてｐＨを約７に調整し
て室温で３０分間放置した。生成した金属錯体溶液６０
μｌと血清５４０μｌを混合し、密封後、３７℃でイン
キュベートした。以後、時間を追って１０μｌサンプリ
ングし、ペーパークロマトグラフィー法により88Ｙ錯体
の残存率を求めた。なお血清は、健康な成人男子５人分
の混合血清を使用前にフィルター（０．２２μｍ）を通
し滅菌処理して使用した。
88ＹＣｌ3 バッファー水溶液６０μｌと上記ペンダント
型二官能性大環状キレート配位子の１０-4Ｍ水溶液２０
μｌを混合し、室温で３日間放置した。その後、０．５
Ｍアンモニア水６．５μｌを加えてｐＨを約７に調整し
て室温で３０分間放置した。生成した金属錯体溶液６０
μｌと血清５４０μｌを混合し、密封後、３７℃でイン
キュベートした。以後、時間を追って１０μｌサンプリ
ングし、ペーパークロマトグラフィー法により88Ｙ錯体
の残存率を求めた。なお血清は、健康な成人男子５人分
の混合血清を使用前にフィルター（０．２２μｍ）を通
し滅菌処理して使用した。
【００６９】［ペーパークロマトグラフィー法による88
Ｙ錯体残存率の測定］ペーパークロマトグラフィー用濾
紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製、５１Ｂ）を３×１７cmに切
り、サンプリングした反応溶液を濾紙の一方の短辺（底
辺）から３cmの位置にスポッティングした。５分間放置
した後、底辺方向からもう一方の短辺方向に１５cm展開
［展開溶媒：２％ＡｃＯＮＨ4 （ｐＨ７．４）：ＣＨ3
ＣＮ＝１：１］した。この操作により88Ｙ錯体はＲｆ＝
０．５〜１．０に展開され、フリーの88Ｙは原点に残
る。展開後、風乾して、展開部分を短辺に平行に１cmき
ざみで切り、それぞれの切片の放射活性をγ―カウンタ
ー（アロカ株式会社製、ＡＲＣ―３６１）にて測定し
た。この測定値より全体の放射活性に対する展開部分
（Ｒｆ＝０．５〜１．０）の放射活性の比を求め、88Ｙ
錯体残存率を算出した。
Ｙ錯体残存率の測定］ペーパークロマトグラフィー用濾
紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製、５１Ｂ）を３×１７cmに切
り、サンプリングした反応溶液を濾紙の一方の短辺（底
辺）から３cmの位置にスポッティングした。５分間放置
した後、底辺方向からもう一方の短辺方向に１５cm展開
［展開溶媒：２％ＡｃＯＮＨ4 （ｐＨ７．４）：ＣＨ3
ＣＮ＝１：１］した。この操作により88Ｙ錯体はＲｆ＝
０．５〜１．０に展開され、フリーの88Ｙは原点に残
る。展開後、風乾して、展開部分を短辺に平行に１cmき
ざみで切り、それぞれの切片の放射活性をγ―カウンタ
ー（アロカ株式会社製、ＡＲＣ―３６１）にて測定し
た。この測定値より全体の放射活性に対する展開部分
（Ｒｆ＝０．５〜１．０）の放射活性の比を求め、88Ｙ
錯体残存率を算出した。
【００７０】［測定結果］時間に対するそれぞれのペン
ダント型二官能性大環状キレート配位子88Ｙ錯体の血清
中での残存率を図１に示す。
ダント型二官能性大環状キレート配位子88Ｙ錯体の血清
中での残存率を図１に示す。
【００７１】
【比較例１】（従来の二官能性大環状キレート配位子金
属錯体の血清中安定性の測定）二官能性大環状キレート
配位子としてＢｚ―ＡＭＤＯＰＡにかえて従来しられた
Ｂｚ―ＤＯＴＡを用いるほかは実施例３と同様にして、
88Ｙ錯体の血清中での残存率を測定した。結果を図１に
併せて示す。
属錯体の血清中安定性の測定）二官能性大環状キレート
配位子としてＢｚ―ＡＭＤＯＰＡにかえて従来しられた
Ｂｚ―ＤＯＴＡを用いるほかは実施例３と同様にして、
88Ｙ錯体の血清中での残存率を測定した。結果を図１に
併せて示す。
【００７２】なお、Ｂｚ―ＤＯＴＡは下記構造式で示さ
れる。
れる。
【００７３】Ｂｚ―ＤＯＴＡ；１―（ｐ―ニトロベンジ
ル）―２，５，８，１１―テトラアザ―２，５，８，１
１―テトラキス（カルボキシメチル）シクロドデカン
ル）―２，５，８，１１―テトラアザ―２，５，８，１
１―テトラキス（カルボキシメチル）シクロドデカン
【００７４】
【化９】
【００７５】図１からわかるように、本発明のペンダン
ト型二官能性大環状キレート配位子Ｂｚ―ＡＭＤＯＰ
Ａ、およびＢｚ―ＡＥＤＯＰＡの金属錯体は、従来の二
官能性大環状キレート配位子Ｂｚ―ＤＯＴＡのそれとほ
ぼ同等の血清中安定性を示し、３週間以上錯体からの金
属の遊離は認められなかった。このことは、ペンダント
の有無が血清中での安定性には何ら影響を及ぼさないこ
とを示している。また、これらのペンダント型二官能性
大環状キレート配位子の金属錯体は生体内で非常に安定
であることが明らかであり、このような配位子を各種の
生体関連物質に対する特異抗体などに結合させたもの
は、各種の疾患、特に癌の治療に非常に有用である。
ト型二官能性大環状キレート配位子Ｂｚ―ＡＭＤＯＰ
Ａ、およびＢｚ―ＡＥＤＯＰＡの金属錯体は、従来の二
官能性大環状キレート配位子Ｂｚ―ＤＯＴＡのそれとほ
ぼ同等の血清中安定性を示し、３週間以上錯体からの金
属の遊離は認められなかった。このことは、ペンダント
の有無が血清中での安定性には何ら影響を及ぼさないこ
とを示している。また、これらのペンダント型二官能性
大環状キレート配位子の金属錯体は生体内で非常に安定
であることが明らかであり、このような配位子を各種の
生体関連物質に対する特異抗体などに結合させたもの
は、各種の疾患、特に癌の治療に非常に有用である。
【００７６】
【実施例５】（ペンダント型二官能性大環状キレート配
位子の金属錯体生成反応速度定数の測定）本発明のペン
ダント型二官能性大環状キレート配位子が、そのペンダ
ントによりどの程度金属錯体生成反応速度が促進される
かを調べるために、Ｙ錯体生成反応の反応速度定数を測
定した。配位子は、本発明のペンダント型二官能性大環
状キレート配位子として実施例１で合成されたＢｚ―Ａ
ＭＤＯＰＡを用いた。測定は、アルセナゾIII ・イット
リウム錯体（λｍａｘ６５３ｎｍ）から過剰のキレート
配位子がイットリウムを奪う様子を吸光度（６５３ｎ
ｍ）の経時変化により追跡し、凝一次速度定数を求める
ことにより行った。
位子の金属錯体生成反応速度定数の測定）本発明のペン
ダント型二官能性大環状キレート配位子が、そのペンダ
ントによりどの程度金属錯体生成反応速度が促進される
かを調べるために、Ｙ錯体生成反応の反応速度定数を測
定した。配位子は、本発明のペンダント型二官能性大環
状キレート配位子として実施例１で合成されたＢｚ―Ａ
ＭＤＯＰＡを用いた。測定は、アルセナゾIII ・イット
リウム錯体（λｍａｘ６５３ｎｍ）から過剰のキレート
配位子がイットリウムを奪う様子を吸光度（６５３ｎ
ｍ）の経時変化により追跡し、凝一次速度定数を求める
ことにより行った。
【００７７】［原理］
【００７８】
【数１】
【００７９】
【数２】
【００８０】（ここで、ｔは時間、ｃ′はｔ＝０での
［Arsenazo III・Ｙ］、Ｃはｔ＝ｔでの［Arsenazo III
・Ｙ］である。）よって、ある時間の吸光度とその時間
からｔだけたった時の吸光度の比の自然対数と、時間の
グラフを書き、その傾きにより凝一次速度定数ｋ′を求
めることができる。
［Arsenazo III・Ｙ］、Ｃはｔ＝ｔでの［Arsenazo III
・Ｙ］である。）よって、ある時間の吸光度とその時間
からｔだけたった時の吸光度の比の自然対数と、時間の
グラフを書き、その傾きにより凝一次速度定数ｋ′を求
めることができる。
【００８１】［測定方法］５×１０-5ＭアルセナゾIII
、５×１０-6Ｍ ＹＣｌ3 ・６Ｈ2 Ｏの５×１０ -2Ｍ
ヘペスバッファー溶液（ｐＨ６．５）３００μｌと２×
１０-4Ｍ Ｂｚ―ＡＭＤＯＰＡ水溶液３００μｌを２×
１０mmＵＶ用石英セルにいれ、よく混合した。この溶液
の６５３ｎｍの吸光度経時変化をＵＶスペクトロフォト
メーター（島津製作所製、ＵＶ―２１００）で、３７
℃、６時間測定し、［原理］に記した方法により凝一次
速度定数ｋ′を求めた。
、５×１０-6Ｍ ＹＣｌ3 ・６Ｈ2 Ｏの５×１０ -2Ｍ
ヘペスバッファー溶液（ｐＨ６．５）３００μｌと２×
１０-4Ｍ Ｂｚ―ＡＭＤＯＰＡ水溶液３００μｌを２×
１０mmＵＶ用石英セルにいれ、よく混合した。この溶液
の６５３ｎｍの吸光度経時変化をＵＶスペクトロフォト
メーター（島津製作所製、ＵＶ―２１００）で、３７
℃、６時間測定し、［原理］に記した方法により凝一次
速度定数ｋ′を求めた。
【００８２】［測定結果］下記表１にＢｚ―ＡＭＤＯＰ
ＡのＹ錯体生成反応の凝一次速度定数ｋ′を示す。
ＡのＹ錯体生成反応の凝一次速度定数ｋ′を示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【比較例２】（従来の二官能性大環状キレート配位子の
金属錯体生成反応速度定数の測定）二官能性大環状キレ
ート配位子としてＢｚ―ＡＭＤＯＰＡにかえて従来知ら
れたＢｚ―ＤＯＴＡを用いるほかは実施例５と同様にし
て、Ｙ錯体生成反応の凝一次速度定数ｋ′を求めた。結
果を表１に併せて示す。
金属錯体生成反応速度定数の測定）二官能性大環状キレ
ート配位子としてＢｚ―ＡＭＤＯＰＡにかえて従来知ら
れたＢｚ―ＤＯＴＡを用いるほかは実施例５と同様にし
て、Ｙ錯体生成反応の凝一次速度定数ｋ′を求めた。結
果を表１に併せて示す。
【００８５】表１からわかるように、本発明のペンダン
ト型二官能性大環状キレート配位子Ｂｚ―ＡＭＤＯＰＡ
は、従来の二官能性大環状キレート配位子Ｂｚ―ＤＯＴ
Ａよりも２倍以上大きいＹ錯体生成反応速度定数を示す
ことが判明した。このことより、ペンダントが大環状キ
レート配位子の金属錯体生成速度を高める効果をもつこ
とが示された。
ト型二官能性大環状キレート配位子Ｂｚ―ＡＭＤＯＰＡ
は、従来の二官能性大環状キレート配位子Ｂｚ―ＤＯＴ
Ａよりも２倍以上大きいＹ錯体生成反応速度定数を示す
ことが判明した。このことより、ペンダントが大環状キ
レート配位子の金属錯体生成速度を高める効果をもつこ
とが示された。
【００８６】以上のように本発明のペンダント型二官能
性大環状キレート配位子は従来の二官能性大環状キレー
ト配位子に比べて金属錯体生成速度を高めることが明ら
かであり、このような配位子を各種の生体関連物質に対
する特異抗体などに結合させたものは、各種の疾患、特
に癌の治療に非常に有用である。
性大環状キレート配位子は従来の二官能性大環状キレー
ト配位子に比べて金属錯体生成速度を高めることが明ら
かであり、このような配位子を各種の生体関連物質に対
する特異抗体などに結合させたものは、各種の疾患、特
に癌の治療に非常に有用である。
【００８７】
【発明の効果】本発明は、金属との錯体が血清中で安定
で、かつ迅速に金属錯体を形成することのできるペンダ
ント型二官能性大環状キレート配位子およびその金属錯
体を提供することができる。本発明の金属錯体は、その
配位子を各種の生体関連物質に対する特異抗体などと結
合させると各種疾患、特に癌の治療に有用である。
で、かつ迅速に金属錯体を形成することのできるペンダ
ント型二官能性大環状キレート配位子およびその金属錯
体を提供することができる。本発明の金属錯体は、その
配位子を各種の生体関連物質に対する特異抗体などと結
合させると各種疾患、特に癌の治療に有用である。
【図１】実施例３、４のペンダント型二官能性大環状キ
レート配位子および比較例１の従来の二官能性大環状キ
レート配位子それぞれの88Ｙ錯体の血清中安定性を示す
グラフである。
レート配位子および比較例１の従来の二官能性大環状キ
レート配位子それぞれの88Ｙ錯体の血清中安定性を示す
グラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年８月６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】前記式［ＩＩ］におけるＲ21，Ｒ22，
Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は同一でない場合には、それらに
該当したものをＲ20とした式［ＩＩＩ］で表わされる化
合物の混合物を用いる必要がある。
Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は同一でない場合には、それらに
該当したものをＲ20とした式［ＩＩＩ］で表わされる化
合物の混合物を用いる必要がある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４４】例えば、前記式［ＩＩ］においてｎ＝１の
場合には、以下のような方法で合成することができる。
すなわち、マロン酸モノエチルクロリド［１］をアミン
［２］と縮合し、得られたアミド［３］をブロミド
［４］に変換する。このブロミド［４］とグリシンエチ
ル［５］を反応させ得られたイミノジ酢酸誘導体［６］
をジエチレントリアミン［７］と縮合し、大環状ポリア
ミントリオキソ誘導体［８］を得、これを還元すること
により合成することができる。
場合には、以下のような方法で合成することができる。
すなわち、マロン酸モノエチルクロリド［１］をアミン
［２］と縮合し、得られたアミド［３］をブロミド
［４］に変換する。このブロミド［４］とグリシンエチ
ル［５］を反応させ得られたイミノジ酢酸誘導体［６］
をジエチレントリアミン［７］と縮合し、大環状ポリア
ミントリオキソ誘導体［８］を得、これを還元すること
により合成することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４９】このような金属錯体を形成しうる金属イオ
ンとしては、遷移金属、ランタノイド、アクチノイド、
アルカリ土類金属などのイオンが挙げられる。これらの
金属イオンの中でも、特に放射性同位元素イオン、常磁
性金属イオンの場合、その金属錯体は医療診断、治療分
野において有用である。具体例を示すと、金属錯体の金
属イオンが放射性同位元素イオンの場合、この金属錯体
を各種の生体関連物質に対する特異抗体などに結合させ
れば、各種の疾患、特に癌の診断、治療に有効な手段を
提供することができる。
ンとしては、遷移金属、ランタノイド、アクチノイド、
アルカリ土類金属などのイオンが挙げられる。これらの
金属イオンの中でも、特に放射性同位元素イオン、常磁
性金属イオンの場合、その金属錯体は医療診断、治療分
野において有用である。具体例を示すと、金属錯体の金
属イオンが放射性同位元素イオンの場合、この金属錯体
を各種の生体関連物質に対する特異抗体などに結合させ
れば、各種の疾患、特に癌の診断、治療に有効な手段を
提供することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５０】このような目的で用いられる金属イオンと
しては、例えば、診断分野の場合、 99mＴｃ、 111Ｉ
ｎ、 131Ｉ、 123Ｉ、 186Ｒｅ、67Ｇａ、 105Ｒ
ｈ、 10 1Ｒｈなどのイオンがあるが、特に 99mＴｃ、
111Ｉｎのイオンが好ましい。
しては、例えば、診断分野の場合、 99mＴｃ、 111Ｉ
ｎ、 131Ｉ、 123Ｉ、 186Ｒｅ、67Ｇａ、 105Ｒ
ｈ、 10 1Ｒｈなどのイオンがあるが、特に 99mＴｃ、
111Ｉｎのイオンが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５１】また、治療分野の場合、 131Ｉ、 188Ｒ
ｅ、 186Ｒｅ、67Ｃｕ、90Ｙ、 1 09Ｐｄ、47Ｓｃ、
153Ｓｍ、 211Ａｔ、 212Ｂｉ、 212Ｐｂ、 111
Ａｇ、1 05Ｒｈ、 101Ｒｈ、 125Ｉなどのイオンがあ
るが、特に 186Ｒｅ、67Ｃｕ、9 0Ｙのイオンが好まし
い。
ｅ、 186Ｒｅ、67Ｃｕ、90Ｙ、 1 09Ｐｄ、47Ｓｃ、
153Ｓｍ、 211Ａｔ、 212Ｂｉ、 212Ｐｂ、 111
Ａｇ、1 05Ｒｈ、 101Ｒｈ、 125Ｉなどのイオンがあ
るが、特に 186Ｒｅ、67Ｃｕ、9 0Ｙのイオンが好まし
い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 11/00 Ａ 7731−4Ｈ 13/00 Ａ 7731−4Ｈ Ｚ 7731−4Ｈ 15/00 Ｃ 7731−4Ｈ Ｂ 7731−4Ｈ 15/02 7731−4Ｈ 15/04 7731−4Ｈ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ 8517−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ 9164−4Ｃ (72)発明者 渡辺 兼三 山口県岩国市日の出町２番１号 帝人株式 会社医薬岩国製造所内 (72)発明者 木村 栄一 広島県広島市佐伯区美鈴が丘東４−９−３ (72)発明者 加藤 喜規 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (14)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 （式中、ｎは１または２を表わし、Ｒ1 は置換もしくは
非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基または置換もしくは非
置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わし、Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ23，Ｒ24およびＲ25は同一または異なり、水素
原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＣ7 〜Ｃ11のアラ
ルキル基を表わす。）で表わされるペンダント型二官能
性大環状キレート配位子およびそれらの塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプ
ロピル基、フェニルブチル基またはそれらの基の任意の
位置に置換基を有する基である請求項１記載のペンダン
ト型二官能性大環状キレート配位子およびそれらの塩。 - 【請求項３】 置換基がニトロ基、ハロゲン原子、アミ
ノ基、置換アミノ基、ハロアセトアミド基、水酸基、ア
ルコキシ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基またはア
ルキル基である請求項１または２記載のペンダント型二
官能性大環状キレート配位子およびそれらの塩。 - 【請求項４】 Ｒ2 が水素原子、メチル基、エチル基、
ｔ−ブチル基またはベンジル基である請求項１〜３のい
ずれか１項記載のペンダント型二官能性大環状キレート
配位子およびそれらの塩。 - 【請求項５】 下記式［II］ 【化２】 （式中、ｎは１または２を表わし、Ｒ11は置換もしくは
非置換のＣ1 〜Ｃ10のアルキル基または置換もしくは非
置換のＣ7 〜Ｃ16のアラルキル基を表わす。）で表わさ
れる大環状ポリアミン類およびそれらの塩。 - 【請求項６】 Ｒ11がメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプ
ロピル基、フェニルブチル基、またはそれらの基の任意
の位置に置換基を有する基である請求項５記載の大環状
ポリアミン類およびそれらの塩。 - 【請求項７】 置換基がニトロ基、ハロゲン原子、置換
アミノ基、ハロアセトアミド基、水酸基、アルコキシ
基、イソシアノ基、イソチオシアノ基またはアルキル基
である請求項５または６記載の大環状ポリアミン類およ
びそれらの塩。 - 【請求項８】 請求項５記載の式［II］で表わされる大
環状ポリアミン類またはそれらの塩と下記式［III ］ Ｘ―ＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ20 …［III ］ （式中、Ｘはハロゲン原子または水酸基の活性化誘導体
を、Ｒ20は水素原子、Ｃ 1 〜Ｃ5 のアルキル基、または
Ｃ7 〜Ｃ11のアラルキル基を表わす。）で表わされる酢
酸誘導体またはそれらの塩を塩基の存在下で縮合させ、
しかる後に必要に応じて官能基変換、脱保護を行うこと
を特徴とする請求項１記載のペンダント型二官能性大環
状キレート配位子およびそれらの塩の製造法。 - 【請求項９】 請求項１記載のペンダント型二官能性大
環状キレート配位子またはそれらの塩と、遷移金属、ラ
ンタノイド、アクチノイドおよびアルカリ土類金属から
なる群から選ばれた少なくとも１種の金属のイオンとか
ら形成される金属錯体。 - 【請求項１０】 金属のイオンが放射性同位元素イオン
または常磁性金属イオンである請求項９記載の金属錯
体。 - 【請求項１１】 金属のイオンがガドリニウム、エルビ
ウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホルミウム、マ
ンガン、鉄、ニッケル、クロム、銅、イットリウム、イ
ンジウム、テクネシウム、ビスマス、ガリウム、スカン
ジウム、レニウム、サマリウム、パラジウム、鉛および
ロジウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属
イオンである請求項９または１０記載の金属錯体。 - 【請求項１２】 請求項５記載の大環状ポリアミン類ま
たはそれらの塩と、遷移金属、ランタノイド、アクチノ
イドおよびアルカリ土類金属からなる群から選ばれた少
なくとも１種の金属のイオンとから形成される金属錯
体。 - 【請求項１３】 金属のイオンが放射性同位元素イオン
または常磁性金属イオンである請求項１２記載の金属錯
体。 - 【請求項１４】 金属のイオンがガドリニウム、エルビ
ウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホルミウム、マ
ンガン、鉄、ニッケル、クロム、銅、イットリウム、イ
ンジウム、テクネシウム、ビスマス、ガリウム、スカン
ジウム、レニウム、サマリウム、パラジウム、鉛および
ロジウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属
イオンである請求項１２または１３記載の金属錯体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4127439A JPH05320147A (ja) | 1992-05-20 | 1992-05-20 | ペンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法および金属錯体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4127439A JPH05320147A (ja) | 1992-05-20 | 1992-05-20 | ペンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法および金属錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320147A true JPH05320147A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=14959978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4127439A Pending JPH05320147A (ja) | 1992-05-20 | 1992-05-20 | ペンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法および金属錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05320147A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009505946A (ja) * | 2005-06-24 | 2009-02-12 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 金属イオンと錯体を形成しうる多座アザ配位子ならびに診断および治療におけるその使用 |
| JP2013515744A (ja) * | 2009-12-24 | 2013-05-09 | ルミフォア，インコーポレイテッド | 放射性医薬品錯体 |
| US10352938B2 (en) | 2009-08-24 | 2019-07-16 | Lumiphore, Inc. | Macrocyclic HOPO chelators |
| US11453652B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-09-27 | Lumiphore, Inc. | Di-macrocycles |
-
1992
- 1992-05-20 JP JP4127439A patent/JPH05320147A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009505946A (ja) * | 2005-06-24 | 2009-02-12 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 金属イオンと錯体を形成しうる多座アザ配位子ならびに診断および治療におけるその使用 |
| US10352938B2 (en) | 2009-08-24 | 2019-07-16 | Lumiphore, Inc. | Macrocyclic HOPO chelators |
| JP2013515744A (ja) * | 2009-12-24 | 2013-05-09 | ルミフォア，インコーポレイテッド | 放射性医薬品錯体 |
| US11453652B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-09-27 | Lumiphore, Inc. | Di-macrocycles |
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