JPH0532542A - コーテイング顆粒含有錠 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 コーティング皮膜の損傷の少ないコーティン
グ顆粒を含有する錠剤を提供する。 【構成】 コーティング皮膜を有する顆粒と、直径０．
０１μｍ以上の細孔の容積が０．３ｃｍ³ ／ｇ以上の多
孔構造を有し、かつ比表面積が２０ｍ² ／ｇ以上である
結晶セルロースと必要であればその他の添加剤を混合
し、圧縮成形する。 【効果】 打錠前のコート顆粒とほぼ同等の薬物溶出パ
ターンが得られるため、製剤設計が容易となる。また、
錠剤化することで服用性が向上し、製剤コストが低減す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コーティング顆粒含有
錠に関する。さらに詳しくは、特定の多孔構造を有する
結晶セルロースを用いることによってコーティング顆粒
の皮膜が損傷することなく圧縮成形された、コーティン
グ顆粒を含有する錠剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品は薬効成分の安定性改善、味のマ
スキング、あるいは腸溶化を目的としてコーティングを
施されることが多い。このコーティングは、錠剤、顆粒
に施される場合がほとんどであるが、顆粒に施された場
合は、取り扱い性等から、カプセルに充填しカプセル剤
とすることがほとんどであった。コスト、服用性の面か
らはカプセルに充填するよりも賦形剤と混合して圧縮成
形し錠剤とするほうが好ましい。しかしながら、持効性
コーティング顆粒や腸溶性コーティング顆粒などのコー
ティング皮膜を有する顆粒を圧縮して錠剤にすると、圧
縮応力によってコーティング皮膜が損傷し、胃液等の媒
体中での薬物の溶出速度が増加してしまい、製剤設計が
困難となるという問題があった。この問題を解決するた
めには、賦形剤として、乳糖、通常の結晶セルロース、
澱粉を大量に用いれば良く、特に結晶セルロースが有効
である旨の記述が特開昭５３−１４２５２０号公報にあ
る。また、特開昭６１−２２１１１５号公報には、錠剤
に対して約１０〜約５０％の通常の結晶セルロースを用
いる方法が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】結晶セルロースを大量
に用いれば、圧縮時のコーティング皮膜の損傷を抑える
ことはできるが、従来用いられてきた通常の結晶セルロ
ースでは未だ充分ではなく、圧縮時にコーティング皮膜
の損傷が起こり、薬物の溶出速度が上昇するという問題
があった。例えば、特開昭６１−２２１１１５号公報の
第２図には、結晶セルロースを全錠剤重量に対して２０
％配合して腸溶性顆粒を錠剤化する旨の記載がある。し
かし、溶出時間１時間で、薬物の２０％程度の溶出がみ
られ、打錠によるコーティング皮膜の損傷が生じてお
り、通常の結晶セルロースでは皮膜の損傷を抑えること
は不充分であった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者はこうした現状
を鑑み、コーティング皮膜を有する顆粒、特に持効性、
あるいは腸溶性のコーティング顆粒のコーティング皮膜
が損傷することなしに錠剤化されたコーティング顆粒含
有錠を得ることを目的として鋭意検討した結果、本発明
に到達したものである。

【０００５】即ち、本発明はコーティング皮膜を有する
顆粒に、賦形剤として、直径０．０１μｍ以上の細孔の
容積が０．３ｃｍ³／ｇ以上の多孔構造を有し、かつ比
表面積が２０ｍ²／ｇ以上である特定の結晶セルロース
を配合した後、圧縮して得られるコーティング顆粒含有
錠に関する。本発明により、多孔構造を有する特定の結
晶セルロースを用いてコーティング皮膜を有する顆粒を
錠剤化することによって、従来と比較してコーティング
皮膜の損傷が極めて小さくなり、打錠による薬物溶出速
度の上昇を抑えることが可能となった。

【０００６】以下、本発明について説明する。本発明で
いうコーティング皮膜を有する顆粒とは、一つまたは二
つ以上の薬物を含有する顆粒にフィルムコーティングを
施したもののことを意味する。コーティング皮膜として
は、持効性皮膜、腸溶性皮膜等がある。具体的には、セ
ルロース系コーティング剤（例えばエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カル
ボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート、セルロースア
セテートサクシネート、セルロースアセテートフタレー
ト、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コ
ーティング剤（例えばオイドラギットＲＳ、オイドラギ
ットＬ、オイドラギットＮＥ等）、あるいはシェラッ
ク、シリコン樹脂等があり、これらを単独で用いても、
二つ以上組み合わせて用いても良いが、これらに限定さ
れるものではない。また溶出速度調節のための水溶性物
質、可塑剤、安定化剤等を必要に応じて加えても良い。
これらのコーティング剤は、有機溶媒に溶解させた後顆
粒にコーティングしても良いし、水に懸濁させた後顆粒
にコーティングしても良い。

【０００７】本発明で使用される特定の多孔構造を有す
る結晶セルロース（以下、多孔性セルロースという。）
は、直径０．０１μｍ以上の細孔の容積が０．３ｃｍ³
／ｇ以上の多孔構造を有し、かつ比表面積が２０ｍ²／
ｇ以上でなければならない。これらの微細細孔構造を規
定する３つの条件のいずれが欠けても本発明の目的を達
成することができない。一般に細孔の直径が大きな場
合、細孔容積は大となり易く、又、細孔容積が等しい場
合、細孔直径が小さいほど比表面積は大となるものであ
るが、このバランスがうまくとれて初めて通常の結晶セ
ルロースよりも圧縮成形性が高くなり、コーティング皮
膜を損傷しないような軟らかさと可塑性を有する。細孔
容積はその値が大なるほど比表面積が増加し、より好ま
しい効果を得ることができるが、粒子の強度上の制約か
らその上限はおのずと定まってしまう。そのおおよその
値は１．２ｃｍ³／ｇ程度である。粒子の大きさは、本
発明の目的とする効果を得るにあたっては制約はない
が、実際に製剤を製するにあたってはその操作性（作業
性）の面から、平均粒径がおおよそ１００μｍ以下であ
ることが望ましい。

【０００８】本発明で用いられる多孔性セルロースは、
例えば以下のような方法により製造することができる
が、これらの方法に限定されるものではない。本発明で
用いられる多孔性セルロースはセルロース微粒子の有機
溶媒スラリーをスプレードライ法にて造粒、乾燥するこ
とにより得ることができる。有機溶媒を使用せず、水を
用いると直径０．０１μｍ以上の細孔の容積が極めて低
いか、あるいは０となってしまい、本発明で用いる多孔
性セルロースの製造方法としては不適当である。

【０００９】セルロース微粒子の有機溶媒スラリーは、
種々の方法で調製することができる。例えばセルロース
原料を化学処理（酸加水分解等）及び／もしくは機械的
処理（粉砕、摩砕等）することにより微粒子状のセルロ
ースとし、所定の有機溶媒に分散し、そして固形分濃度
を調節することでスプレードライに供するスラリーを調
製することができる。あるいは、有機溶媒スラリーを調
製してから摩砕処理を施すことによって目的を達成して
も良い。この場合、有機溶媒に分散しているセルロース
微粒子の大きさは１０μｍ以下、好ましくは１μｍ以下
であることが本発明にて用いられる多孔性セルロースの
中間原料として適当である。セルロース原料としてはラ
ミー、コットン、精製木材パルプ、結晶セルロース、セ
ルロースパウダー、再生セルロース繊維（レーヨン、キ
ュプラ等）などが用いられ、また有機溶媒としてはアセ
トン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン等の１種もしくは２種以上が使用される。スプレ
ードライはスラリーの分散媒が有機溶媒であるから防爆
を考慮したクローズドシステムの、例えば窒素循環型の
ものや、あるいはセミクローズドシステムのスプレード
ライヤーを使用する必要がある。

【００１０】多孔性セルロースを賦形剤として用いてコ
ーティング皮膜を有する顆粒を錠剤化すると、通常の結
晶セルロースを賦形剤として用いる場合と比べて圧縮時
のコーティング皮膜の損傷が抑えられ、持効性製剤であ
れば持効性が、腸溶性顆粒であれば耐胃溶性が維持され
る。多孔性セルロースは圧縮成形性が高いので、必要な
錠剤硬度を得るためには比較的低い圧縮圧力でよいこ
と、および、多孔性セルロースは多孔性であるが故に可
塑性が高く軟らかいために、コーティング皮膜をほとん
ど損傷することなしに錠剤化することができるものと推
察される。また、多孔性セルロースは多孔構造を有する
ために、造粒されたものとなっているので、粉の流れが
良好であり、特に、前述のようなスプレードライ法で調
製した多孔性セルロースは、粒子の短径と長径の比がほ
ぼ１となり極めて流動性が高いことから、コーティング
顆粒含有錠を製する場合の作業性に優れており、かつ錠
剤の重量バラツキが低くなる。この多孔性セルロースの
配合量は、錠剤に対して２重量％以上、好ましくは５〜
５０重量％である。

【００１１】本発明のコーティング顆粒含有錠は、コー
ティング皮膜を有する顆粒に多孔性セルロースを配合
し、必要ならば他の添加剤及び薬剤を加えた後、混合、
圧縮し錠剤とする。またコーティング顆粒含有錠に防湿
等を目的としたフィルムコーティングを施すことも自由
である。

【００１２】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
る。なお、実施例における粉体および錠剤物性の測定法
を下記に示す。 ・平均粒子径（μｍ） ロータップ式篩振盪機（平工製作所製シーブシェーカー
Ａ型）によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を
用いて試料５０ｇを３０分間篩分し、累積５０重量％の
粒度を平均粒子径とした。粒子径が小さくて篩分け法で
平均粒子径が求められない場合は顕微鏡法を用いて測定
した。顕微鏡法は試料粉末を水、エタノール、グリセリ
ンの等重量混合溶液に適当量分散させ、これを光学顕微
鏡にて写真撮影し、その写真に写っている個々の粒子に
ついて粒子径を測定し、その平均をもって平均粒子径と
するものである。粒子径の測定は任意な２平行線で挟ま
れた距離として求め、検体数は２００個とした。

【００１３】・細孔直径（μｍ）及び細孔容積（ｃｍ³
／ｇ） 島津製作所（株）ポアサイザー９３００を用い水銀ポロ
シメトリーにより細孔分布を求め、細孔容積は粒子内水
銀侵入体積をもって表した。 ・比表面積（ｍ²／ｇ） 島津製作所（株）フローソーブＩＩ（２３００ＰＣ−２
Ａ）を用い、ＢＥＴ１点法にて測定した。吸着物質には
窒素を使用した。

【００１４】・錠剤硬度（ｋｇ） フロイント産業（株）シュロインガー硬度計で錠剤の径
方向に加重を加え、破壊したときの加重で表した。繰り
返し数は１０で、その平均値をとった。 ・錠剤崩壊時間（分） 富山産業（株）製、ＮＴ−２ＨＳを用い、試験液として
日本薬局方人工胃液（以下、日局一液という）を使用し
た。繰り返し数は６で、その平均値をとった。

【００１５】・薬物溶出率（％） 日本分光工業（株）製、自動溶出試験機ＤＴ−６００を
もちい、パドル法（１００ｒｐｍ）を採用した。試験液
は日局一液で２時間行い、持効性顆粒についてはさらに
その後日本薬局方人工腸液（以下、日局二液という）で
行った。繰り返し数は３で、その平均値をとった。

【００１６】なお、実施例、比較例で使用した多孔性セ
ルロース試料及び結晶セルロース試料は、以下の方法で
調製したものである。 試料Ａ；市販ＤＰパルプを２．４規定塩酸水溶液中で、
浴比１００倍、９８℃、３０分間加水分解し、得られた
酸不溶解残渣を中和、濾過・脱水した湿ケーク（水分含
量５０％）３．０ｋｇを１０リットルニーダーで約１時
間混練、摩砕した。この摩砕湿ケークをエタノールに分
散し、固形分濃度９％に調整した。このときセルロース
微粒子はそのほとんどが１μｍ以下に摩砕された状態で
あった。このスラリーを窒素循環型のスプレードライヤ
ーにて噴霧乾燥し、得られた粉体の４５μｍ以上の粗粒
分をＪＩＳ標準篩（ＪＩＳ Ｚ８８０１ ４５μｍ）に
てカットし、その篩下留分を試料Ａとした。試料Ａの基
礎物性を表１に示す。

【００１７】試料Ｂ；試料Ａと同様にして得られた湿ケ
ーク３．０ｋｇを１０リットルニーダーで約２０分間混
練、摩砕した。この摩砕湿ケークをイソプロピルアルコ
ールに分散し、固形分濃度を１２％に調整した。これを
試料Ａと同様にして噴霧乾燥し、得られた粉体の１８０
μｍ以上の粗粒分をＪＩＳ標準篩（ＪＩＳＺ８８０１
１８０μｍ）にてカットし、その篩下留分を試料Ｂとし
た。試料Ｂの基礎物性を表１に示す。

【００１８】試料Ｃ；試料Ａと同様にして得られた湿ケ
ーク１ｋｇをアセトン２リットルに分散し、濾過・脱水
した。このアセトン置換した湿ケークを五橋製作所製高
速攪拌混合造粒機ＮＳＫ２５０型に入れ、攪拌羽根の回
転速度で５００ｒｐｍで１分間解砕・造粒した。この７
１０μｍ以上の粗粒分をＪＩＳ標準篩（ＪＩＳ Ｚ８８
０１ ７１０μｍ）にてカットし、その篩下留分を試料
Ｃとした。試料Ｃの基礎物性を表１に示す。

【００１９】試料Ｄ；試料Ａと同様にして得られた湿ケ
ーク１ｋｇをイソプロピルアルコール２リットルに分散
し、濾過・脱水した。このイソプロピルアルコール置換
した湿ケークを４０℃で１６時間乾燥した後、細川鉄工
所（株）製バンタムミル・ＡＰ−Ｂ型（使用スクリーン
孔径２ｍｍ）で粉砕した。これを試料Ｄとした。試料Ｄ
の基礎物性を表１に示す。

【００２０】試料Ｅ；市販結晶セルロース、アビセル＜
登録商標＞ＰＨ−１０１（旭化成工業（株）製）を試料
Ｅとした。試料Ｅの基礎物性を表１に示す。

【００２１】

【実施例１】テオフィリン３００ｇ（和光純薬製、試薬
１級）結晶セルロース３５０ｇ（旭化成工業（株）製、
商品名：アビセル＜登録商標＞ＰＨ−１０１）、乳糖３
５０ｇ（ＤＭＶ社製、２００メッシュ）に純水７００ｇ
を加え、プラネタリーミキサー（品川製作所製）で練合
し、口径０．８ｍｍのスクリーンを装着したエックペレ
ッター（不二パウダル製）で押し出し、マルメライザー
（不二パウダル製）で球形化した後、乾燥分級し、５０
０〜８４０μｍの素顆粒９００ｇを得た。

【００２２】この素顆粒に、ＣＦコーティング機（フロ
イント産業（株）製、ＣＦ−３６０）を用いて、エチル
セルロース（ハーキュレス社製、１０ｃｐｓ）、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（信越化学工業（株）
製、ＴＣ−５，６ｃｐｓ）及びトリアセチン（和光純薬
製、試薬特級）（重量比８／１／１）を１０重量％含ん
だエタノール／塩化メチレン（１／１）溶液を、素顆粒
に対して１５重量％コーティングして、持効性タイプの
コーティング皮膜を有する顆粒（以下、コート顆粒１と
いう）を得た。溶出４時間後の溶出率を表２に示す。

【００２３】次にコート顆粒１を７０％、試料Ａ、Ｂを
２８．５％、崩壊剤（旭化成工業（株）製、商品名：Ａ
ｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１．０％、ステアリン酸マグネシウ
ム（太平化学製）０．５％の割合で混合した後、ロータ
リー打錠機（（株）菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳ
Ｓ ＣＯＲＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）を用いて、打錠圧３
００ｋｇ／ｃｍ²で圧縮し、１２ｍｍφ、６００ｍｇ／
錠の錠剤を得た。錠剤の硬度、崩壊時間、溶出４時間後
の溶出率を表２に示す。

【００２４】

【比較例１】実施例１のコート顆粒１を用いて、試料
Ｃ、Ｄ、Ｅについて各々、実施例１の方法に準じて錠剤
を調製した。その錠剤の硬度、崩壊時間、溶出４時間後
の溶出率を表２に示す。表２から、比較例１に比べ実施
例１は溶出４時間後の溶出率がかなり抑えられており、
打錠前のコート顆粒１と比べても、打錠による溶出率の
上昇はごくわずかであることがわかる。比較例１の試料
Ｃの場合、直径０．０１μｍ以上の細孔の容積は０．３
０ｃｍ³／ｇ以上であるが比表面積が２０ｍ²／ｇ未満で
あるために、かなり溶出率が上昇している。同様に、比
較例１の試料Ｄの場合、比表面積は２０ｍ²／ｇである
が直径０．０１μｍ以上の細孔の容積が０．３０ｃｍ³
／ｇ未満であるために、かなり溶出率が上昇している。
両方の条件を満たしていない通常の結晶セルロースの場
合、即ち、比較例１の試料Ｅの場合は大きく溶出率が上
昇している。実施例１を見てわかるように、比表面積が
大なるほど、つまり細孔構造が発達しているほど圧縮成
形性が高く、錠剤硬度が高くなる。したがって、同程度
の硬度の錠剤を得るためには、比表面積の大なる試料
Ａ，Ｂを用いた場合の方が、試料Ｅを用いた場合より
も、低い圧力で圧縮成形すれば足りる。

【００２５】

【実施例２】実施例１で作成した素顆粒に、流動層コー
ティング機（大川原製作所製、ＵＮＩ ＧＬＡＴＴ）を
用いて、アクリルポリマー系コーテイング剤オイドラギ
ットＬ３０Ｄ−５５（樋口商会製、水分散液、耐胃液コ
ーティング剤）３９．６部、クエン酸トリエチル（和光
純薬製、試薬特級）１．２部、純水５９．２部を混合し
た液を素顆粒に対して１０％コーティングして、腸溶性
タイプのコーティング皮膜を有する顆粒（以下、コート
顆粒２という）を得た。日局一液における溶出２時間後
の溶出率を表３に示す。

【００２６】次にコート顆粒２を７０％、試料Ａ２８．
５％、クロスカルメロースナトリウム１．０％、ステア
リン酸マグネシウム０．５％の割合で混合し、実施例１
に準じて打錠した。錠剤の硬度、崩壊時間、溶出２時間
後の溶出率を表３に示す。

【００２７】

【比較例２】実施例２のコート顆粒２を用いて、試料Ｅ
について、実施例１の方法に準じて錠剤を調製した。そ
の錠剤の硬度、崩壊時間、溶出２時間後の溶出率を表３
に示す。表３から、比較例２の通常の結晶セルロースと
比べ、実施例２は、溶出２時間後の溶出率の上昇がかな
り抑えられており、打錠によるコーティング皮膜の損傷
の少ないことが明らかである。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】

【発明の効果】本発明のコーティング顆粒含有錠は、従
来の結晶セルロースを含む顆粒含有錠に比較して、特定
の結晶セルロースを含有することにより、打錠時のコー
ティング皮膜の損傷を抑え、打錠による薬物溶出率の上
昇を１／１０ないし１／５程度に抑えることができる。
これにより、従来カプセルに充填されていたコーティン
グ皮膜を有する顆粒を容易に錠剤化することができ、服
用性向上、製剤コスト低減、製剤設計容易等のメリット
が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 コーティング皮膜を有する顆粒と、直
   径０．０１μｍ以上の細孔の容積が０．３ｃｍ³／ｇ以
   上の多孔構造を有し、かつ比表面積が２０ｍ²／ｇ以上
   である結晶セルロースを含有することを特徴とするコー
   ティング顆粒含有錠。