JPH05294955A - 新規フォルスコリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は例えば式 【化１】 で示されるフオルスコリン誘導体に関する。 【効果】この化合物は強力な陽性変力作用、血圧降下作
用、アデニル酸シクラ−ゼ活性化作用を有し、かつ水溶
性の高いもので、心不全治療薬等の医薬品として期待さ
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は陽性変力作用、血圧降下
作用、アデニル酸シクラ−ゼ活性化作用を有する新規な
フオルスコリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】陽性変力作用及び血圧降下作用、アデニ
ル酸シクラーゼ活性化作用を有するフオルスコリンはす
でに知られている〔特開昭５２−７９０１５、ドラッグ
リサーチ（Drug Research), ３１ １２４８（１９８
１）〕。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらフオルス
コリンは水難溶性で水に室温で０．００２６％しか溶解
せず、製剤的工夫が必要のため水溶性誘導体が望まれて
いる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、種
々検討した結果、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、 Ｉ．Ｒ¹ が水素原子、Ｒ⁴ はビニル基、エチル基または
シクロプロピル基である場合、

【０００７】（１）Ｒ² 、Ｒ³ のどちらか一方は部分構
造式ＣＯ（ＣＨ₂ ）ｍＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここでＲ⁵ , Ｒ⁶ は
水素原子、低級アルキル基または、Ｒ⁵ とＲ⁶ が結合
し、その結合鎖中に酸素原子、窒素原子を含んでいても
よい低級アルキレン基であり、ｍは１〜５の整数であ
る）を示し、他方は水素原子または部分構造式ＣＯ（Ｃ
Ｈ₂）ｎＸで表わされる基（ここでＸは水素原子または
式ＮＲ⁷ Ｒ⁸ で示される基（ここでＲ⁷ ，Ｒ⁸ は水素原
子、低級アルキル基またはＲ⁷ とＲ⁸ が結合し、結合鎖
中に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい低級ア
ルキレン基であり、ｎは１〜５の整数である。）を示
す。但し、Ｒ³ がアセチル基であり、Ｒ⁴ がビニル基で
あるときＲ² はジメチルアミノプロピオニル基以外の基
である。）を示すかまたは、

【０００８】（２）Ｒ² が水素原子または−ＣＯＣＨ₂
ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈである場合、Ｒ³ は水素原子、式−ＣＯ
ＣＨ₃,−ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈ、または−Ｃ
ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ ＯＨ（但し、Ｒ² が水素原子のと
きＲ³ は水素原子およびＣＯＣＨ₃ 以外の基である。）
を示し

【０００９】II．Ｒ¹ が部分構造式ＣＯ（ＣＨ₂ ）ｐＣ
Ｏ₂ Ｈ、またはＣＯ（ＣＨ₂ ）ｑＮＲ⁹ Ｒ¹⁰ で表わさ
れる基（ここでＲ⁹,Ｒ¹⁰は水素原子または低級アルキル
基であり、ｐは０〜５、ｑは１〜５の整数である。）を
示す場合、Ｒ² は水素原子、Ｒ³ はアセチル基、Ｒ⁴ は
ビニル基を示す〕で表わされるフオルスコリン誘導体お
よびその生理的に許容される塩が酸性、中性、または塩
基性でフオルスコリン以上の水溶性を有し、しかも陽性
変力作用、血圧降下作用、アデニル酸シクラーゼ活性化
作用を有することを見い出した。

【００１０】本発明は上記知見に基づいて完成されたも
のである。

【００１１】前記一般式（Ｉ）において低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基な
どの炭素数１〜４のアルキル基があげられる。又、結合
鎖中に酸素原子又は窒素原子を含んでいてもよい低級ア
ルキレン基としては、例えば−（ＣＨ₂ ）₃ −，−（−
ＣＨ₂ −）₄ −, −（−ＣＨ₂ −）₅ −，−（−ＣＨ₂
−）₂ −ＮＨ−（ＣＨ₂ −）₂ −，（ＣＨ₂ ）₂ −Ｏ−
（ＣＨ₂ −）₂ −などＣ₃ 〜Ｃ₅ のものがあげられる。

【００１２】上記一般式（Ｉ）のＲ² 又はＲ³ における
−ＣＯ−（−ＣＨ₂ ）_n −ＮＲ⁵ Ｒ⁶ として例えばジメ
チルアミノアセチル基、ジエチルアミノアセチル基、ジ
エチルアミノプロピオニル基、ブチルアミノアセチル
基、アミノプロピオニル基、アミノブチリル基、メチル
アミノプロピオニル基、ジメチルアミノプロピオニル
基、ジメチルアミノブチリル基、ピロリジノブチリル
基、ピロリジノアセチル基、ピペラジノアセチル基、モ
ルホリノアセチル基などがあげられる。又、他方の−Ｃ
Ｏ−（−ＣＨ₂ −）_n −Ｘとしては例えばアセチル基、
プロピオニル基、ブチル基及び上記の各種アミノアシル
基と同じアミノアシル基などがあげられる。好ましい化
合物としてＲ³ が低級アルキルカルボニル基例えばアセ
チル基、Ｒ² が−ＣＯ（ＣＨ₂ ）_n −ＮＲ⁵ Ｒ⁶ でｎ＝
１〜４、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が低級アルキル基の化合物があげ
られる。

【００１３】次に一般式（Ｉ）で示される化合物の製造
法につき説明する。 １．一般式（Ｉ）においてＲ¹ とＲ² がともに水素原
子、Ｒ³ が−ＣＯ（ＣＨ₂）_m ＮＲ⁵ Ｒ⁶ である化合物
は、下記のいずれかの方法により製造できる。

【００１４】（１）７−デアセチルフオルスコリン（Ｒ
¹ ＝Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｈ，Ｒ⁴ ＝−ＣＨ＝ＣＨ₂ ），または
７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロフオルスコリン
（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｈ，Ｒ⁴ ＝ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）また
は、１３−シクロプロピル−７−デアセチル−１４，１
５ ジノルフオスコリン（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｈ，Ｒ⁴
＝シクロプロピル基）に一般式(II) Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｎ（ＣＨ₂ ）_m ＣＯ₂ Ｈ (II) 〔式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ および_m は前記と同じ〕で表わされ
る化合物またはその反応性誘導体を縮合させることによ
り、Ｒ₃ ＝−ＣＯ（ＣＨ₂ ）_m ＮＲ₅ Ｒ₆ の化合物を得
ることができる。

【００１５】（２）７−デアセチルフオルスコリン７−
デアセチル−１４，１５−ジヒドロフオルスコリンまた
は１３−シクロプロピル−７−デアセチル−１４，１５
−ジノルフオルスコリンに一般式(III) Ｙ−（−ＣＨ₂ −）_m −ＣＯＯＨ （III) 〔式中、Ｙはハロゲン原子又はアルキルもしくはアリ−
ルスルホニルオキシ基を示し、_m は前記と同じ〕で表わ
される化合物又はその反応誘導体を縮合させ、次いで一
般式(IV) Ｒ⁵ Ｒ⁶ Ｎ−Ｈ (IV) 〔式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は前記と同じ〕で表われれる化合物
を反応させることにより、（１）同様Ｒ³ ＝−ＣＯ（Ｃ
Ｈ₂）_m ＮＲ⁵ Ｒ⁶ の化合物を得ることができる。

【００１６】（３）７−デアセチルフオルスコリンまた
は７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロフオルスコリ
ンまたは１３−シクロプロピル−７−デアセチル−１
４，１５−ジノルフオルスコリンに一般式（Ｖ） ＣＨ＝ＣＨ₂ −（−ＣＨ₂ ）_m'-2 −ＣＯＯＨ
（Ｖ） 〔式中、_m' は２〜４の整数を示す〕で表わされる化合
物又はその反応性誘導体を縮合させ、次いで上記一般式
(IV)で表わされる化合物を反応させる。

【００１７】上記（１）〜（３）の縮合において一般式
(II),(III),(V)の化合物としてカルボン酸そのものを使
用する場合はベンゼン、クロロホルム、エ−テル、酢酸
エチル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジシクロヘキシルカルボジイミド＋４−ジメチルアミノ
ピリジン、カルボニルジイミダゾ−ル又はジフエニルホ
スホリルアジド等を用いて、例えば−２０℃〜２００℃
の温度で通常は氷冷下から溶媒の沸点付近で０．５〜７
２時間好ましくは２〜４８時間縮合反応を行うのが好ま
しい結果を与える。

【００１８】ここで一般式(II)の化合物としては例えば
ジメチルアミノ酢酸、ｎ−ブチルアミノ酢酸、ジエチル
アミノ酢酸、ピロリジノ酢酸、ピペラジノ酢酸、モノホ
リノ酢酸、ジメチルアミノプロピオン酸、ピロリジノ酪
酸などがあげられる。

【００１９】一般式(III) の化合物としては例えばクロ
ル酢酸、ブロム酢酸などのハロゲノ酢酸、クロルプロピ
オン酸、クロル酪酸、クロル吉草酸、メタンスルホニル
オキシ酢酸、ｐ−トルエンスルホニルオキシ酪酸、メタ
ンスルホニルオキシ吉草酸などがあげられる。

【００２０】一般式(V) の化合物としては例えばアクリ
ル酸、メタクリル酸、ビニル酢酸、アリル酢酸などがあ
げられる。

【００２１】上記（１）〜（３）の縮合において一般式
(II),(III),(V)の反応性誘導体を使用する場合は、ベン
ゼン、クロロホルム、エ−テル、酢酸エチル等の溶媒中
ピリジン又はトリエチルアミン等の塩基を用いて反応さ
せることにより得られる。反応は氷冷下から溶媒の沸点
付近で２〜４８時間行うのが好ましい結果を与える。

【００２２】反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン
化物、酸無水物、混合酸無水物、ロイヒの無水物などが
あげられる。

【００２３】上記（２），（３）の製法において一般式
(IV)のアミンとの反応は、ジクロロメタンなどの溶媒
中、氷冷下０．５〜５時間程度攪拌することによりおこ
なわれる。

【００２４】一般式(IV)のアミンとしては例えば、ジメ
チルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジ
ン、ピペラジン、モルホリンなどがあげられる。

【００２５】（４）７−デアセチルフオルスコリンに無
水グルタル酸をベンゼン、クロロホルム、エ−テル、酢
酸エチル等の溶媒中、ピリジン又はトルエチルアミン等
の塩基を用いて反応させることによりNo. ２６の化合物
が得られる。反応は氷冷下から溶媒の沸点付近で２〜４
８時間行うのが好ましい結果を与える。

【００２６】（５）７−デアセチルフオルスコリンにグ
リセリン酸又はその反応性誘導体を縮合させることによ
りNo. ２７の化合物が得られる。縮合のさいグリセリン
酸そのものを使用する場合はベンゼン、クロロホルム、
エ−テル、酢酸エチル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド＋４−
ジメチルアミノピリジン、カルボニルジイミダゾール又
はジフエニルホスホリルアジド等を用いて、例えば氷冷
下から溶媒の沸点付近で２〜４８時間縮合反応を行うの
が好ましい結果を与える。

【００２７】縮合のさい反応性誘導体を使用する場合は
ベンゼン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル等の溶
媒中、ピリジン又はトリエチルアミン等の塩基を用いて
反応せることにより得られる。反応は氷冷下から溶媒の
沸点付近で２〜４８時間行うのが好ましい結果を与え
る。反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、酸
無水物、混合酸無水物、ロイヒの無水物などがあげられ
る。

【００２８】２．一般式（Ｉ）においてＲ² が水素原子
以外の基であり、Ｒ¹ とＲ³ がともに水素原子である化
合物は前記１の方法により得られた７位置換フオルスコ
リンまたは７−置換−１４，１５−ジヒドロフオルスコ
リンまたは７−置換−１３−シクロプロピル−１４，１
５−ジノルフオルスコリンの７位の置換基を６位に転位
させることにより得ることができる。

【００２９】転位反応は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、アセトン、ア
セトニトリルジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機
溶媒中、あるいはそれぞれの溶媒と水との混合溶媒中、
好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはアセ
トニトリルと水と混合溶媒中、０．１〜１０等量の、好
ましくは１〜３等量のアルカリ金属・水素化物、水酸化
物、炭酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あ
るいは、トリエチルアミンなどのトリ低級アルキルアミ
ン、１，８−ジアゼビシクロ〔５，４，０〕−７−ウン
デセン等の有機塩基を７位置換フオルスコリンに作用さ
せることによりおこなわれる。反応は約−２０℃〜約２
００℃の温度通常は氷冷下から溶媒の沸点付近で１分〜
４８時間、好ましくは室温で３０分〜１時間行う。

【００３０】なお前記１の（２）又は（３）の縮合工程
で得られた中間体を上記２と同様に処理した後、前記式
(IV)のアミンと反応させることによっても得ることがで
きる。

【００３１】３．一般式（Ｉ）においてＲ² が−ＣＯＣ
Ｈ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯＨであり、Ｒ¹ とＲ³ がともに水素原
子である化合物は、次のようにして得ることができる。
即ち、前記１（４）の方法において無水グルタル酸のか
わりに無水コハク酸を用いて７−置換フオルスコリンを
得、ついで７位の置換基を６位に転位させることにより
得ることができる。

【００３２】転位反応はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、メタノール、アセトン、アセ
トニトリル等の極性溶媒中、あるいはそれぞれの溶媒と
水との混合溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドあるいはアセトニトリルと水との混合溶媒中、
０．１〜１０等量の好ましくは１〜３等量の水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン等の
有機塩基を７位置換フオルスコリンに作用させることに
よりおこなわれる。反応は氷冷下から溶媒の沸点付近で
１分〜４８時間、好ましくは室温で３０分〜１時間行
う。

【００３３】４．一般式（Ｉ）においてＲ¹ が水素原子
であり、Ｒ² ，Ｒ³ がともに水素原子以外の基である下
記化合物は次のいずれかの方法により得ることができ
る。 （１）前記２の方法により得られた６−置換−７−デア
セチルフオルスコリン、６−置換−７−デアセチル−１
４，１５−ジヒドロフォルスコリンまたは６−置換−１
３−シクロプロピル−７−デアセチル１４，１５−ジノ
ルフオルスコリン又は前記と同様の方法により得られる
６−アルカノイル−７−デアセチル−フオルスコリンに
一般式 Ｙ−（−ＣＨ₂ −）_m −ＣＯＯＨ (VI) 〔式中、Ｙ，_m は前記と同じ〕で表わされる化合物又は
その反応性誘導体を前記１（１）と同様にして縮合させ
る。

【００３４】一般式(VI)の化合物としては、例えば酢
酸、プロピオン酸、酪酸、及び一般式(II)の化合物とし
て例示されたものなどがあげられる。

【００３５】（２）７位の置換基が窒素を有する基であ
る化合物の場合は前記１（２）又は（３）で用いる７−
デアセチルフオルスコリンのかわりに前記２の方法によ
り得られた６位置換−７−デアセチルフオルスコリン６
−置換−７−デアセチル−１４，１５−ジヒドロフオル
スコリンまたは６−置換−１３−シクロプロピル−１
４，１５−ジノルフオルスコリン又は前記２と同様の方
法により得られる６アルカノイル−７−デアセチルフオ
ルスコリンを用い前記１（２）又は（３）と同様の反応
をおこなうことにより得られる。

【００３６】（３）一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素
原子でありＲ² が−ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＯＯＨであり、
かつＲ³ がＣＯＣＨ₃ 、ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯ
Ｈ、または−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ ＯＨである場合、
第１の工程として前記３の方法により、６−（２−カル
ボキシエチルカルボニル）−７−デアセチルフオルスコ
リンを合成し、次に酢酸またはその反応性誘導体を反応
させるか、あるいは前記１の（４）または（５）の方法
によりアシル化を行い目的物を得ることができる。

【００３７】なお、上記１〜４の反応において原料であ
る７−デアセチルフオルスコリン等のかわりに、１位水
酸基をアセチル基等のアシル基、メチルエ−テル基等の
エ−テル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエ−テル基等の
シリルエ−テル基等で保護した化合物を用い、最終工程
でその保護基を除去することによっても一般式（Ｉ）の
本発明化合物を得ることができる。

【００３８】５．一般式（Ｉ）においてＲ⁴ がエチル基
またはシクロプロピル基である６および／または７−ジ
（またはモノ）置換−１３−シクロプロピルまたは１
４，１５−ジヒドロ−フオルスコリンは、上記１〜３の
製造法により製造された６および／または７−ジ（また
はモノ）置換−フオルスコリンを水素添加するか酢酸パ
ラジウム等を触媒としてジアゾメタンを反応させること
により製造することができる。

【００３９】６．一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ が−ＣＯ
（ＣＨ₂ ）ｐＣＯＯＨまたは−ＣＯ−（ＣＨ₂ ）ｑＮＲ
⁹ Ｒ¹⁰である化合物は一般式（Ｉ）おいてＲ¹ が水素原
子である化合物に、一般式 ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）ｐＣＯＯＨ又はＲ⁹ Ｒ¹⁰Ｎ（ＣＨ₂ ）ｑＣＯＯＨ で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体を、溶媒
中で−２０℃〜２００℃で反応させることによって得ら
れる。

【００４０】上記１〜６の反応でＲ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 上の
カルボキシル基、水酸基はメチルエステル基、エチルエ
ステル基等のエステル基、アセチル基等のアシル基、メ
チルエ−テル基、アセトニド基等のエ−テル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル基等のシリルエーテル基等
で保護した化合物を用い、またＲ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 上のア
ミノ基はアセチル基等のアシル基、ｔ−ブチルジメチル
シリルエ−テル基等のシリルエ−テル基等で保護した化
合物を用い最終行程でその保護基を除去することによっ
ても一般式（Ｉ）の本発明化合物を得ることができる。

【００４１】上記反応は特別断わらないかぎり、いずれ
も有機溶媒もしくはそれらと水との混合溶媒中で行うの
が好ましい本発明化合物は、反応液から通常の方法で精
製単離され、反応条件、又処理する方法によって遊離塩
基、遊離酸又は塩として得られる。

【００４２】遊離塩基、遊離酸は所望により常法により
塩にそれぞれすることができる。塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩又はギ酸
塩、酢酸基、フマ−ル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩にすることができる。遊離酸はナトリウム塩、カリウ
ム酸、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩又は４
級アンモニウム塩、ピリジニウム塩等の有機塩基酸にす
ることができる。

【００４３】なお、本発明の化合物の中でＲ² 又はＲ³
中に不斉炭素を有しているものは理論上光学異性体が存
在するので、本発明はそれらの光学異性体を包含するも
のである。光学異性体は公知の方法、例えばクロマトグ
ラフィー、分別結晶等の方法で分離することができる。

【００４４】次に上記方法により製造された本発明の化
合物を第１表に示す。

【００４５】

【表１】

【００４６】

【表２】

【００４７】

【表３】

【００４８】

【表４】

【００４９】

【作用】次に本発明化合物の作用について説明する。 １．陽性変力作用、血圧降下作用 ビ−グル又は雑種の成犬を雌雄を問わずペントバルビタ
ールナトリウム麻酔下、左心室内圧測定のため頸動脈よ
りポリエチレンチュ−ブを左心室内に至るまで挿入、又
血圧測定のため大腿動脈にポリエチレンチューブを挿入
する。これらポリエチレンチューブを圧トランスデュー
サーに接続し、圧ひずみ計を介してレコ−ダ−上に連続
的に記録する。また左心室内圧の立ち上がり速度（dp／
dt）を微分計によって求め、同様に連続的に記録し、こ
れを変力作用の指標とする。

【００５０】薬物の効果はフオルスコリンの各指標に与
える最大反応に対する相対値で表現する。すなわち、フ
オルスコリン３０μｇ／kgを静脈内投与したときのdp／
dt上昇、平均血圧（ＭＢＰ）降下の最大変化を１とし、
試験化合物をそれぞれ３００μｇ／kgまたは３０μｇ／
kgを静脈内投与したときの最大変化を相対値で表わす。

【００５１】２．アデニル酸シクラーゼ活性化作用 アデニル酸シクラーゼ標品として、モルモット心筋のホ
モジネートから得られた膜画分を用いた〔Ｇ．Ｉ．Drum
mond, Ｄ．Ｌ．Severson, L.Duncan, J. Biol.Chem.,２
４６，４１６６（１９７１）〕。

【００５２】測定はSalomon らの方法〔Y. Salomon, C.
Londos, M. Rodbell, Anal. Bioc-hem., ５８．５４１
（１９７４）〕に従い、標識ＡＴＰを基質としてアデニ
ル酸シクラーゼにより生成される標識ｃＡＭＰを測定す
る。反応液は、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、２０ｍＭクレアチ
ンリン酸、１００Ｕ／mlクレアチンホスホキナーゼ、１
ｍＭ、ｃＡＭＰ，１ｍＭ〔¹⁴Ｃ（Ｕ）〕ＡＴＰ（約７ｃ
ｐｍ／ｐｍｏｌ）およびフオルスコリンまたは試験化合
物（１μＭ）を含んだ２５ｍＭ Tris.ＨＣｌ（ｐＨ 7.
5）で最終容量が１００μｌとなるように酵素標品を加
えて反応を開始する。酵素量は膜タンパク質として１５
０〜２００μｇ／１００μｌとする。３７℃で１０分間
反応させた後、反応停止液（２％ドデシル硫酸ナトリウ
ム（ＳＤＳ）、４０ｍＭ ＡＴＰ，１．４ｍＭ ｃＡＭ
Ｐ，ｐＨ７．５）１００μｌを加えて反応を停止させた
のち、ｃＡＭＰの回収率を知る目的で５０μｌの
〔³ Ｈ〕ｃＡＭＰ（約２００００ｃｐｍ）を加える。こ
の後Dowex ５０樹脂カラムと中性アルミナカラムを用い
てｃＡＭＰを分離し、放射能を測定する。

【００５３】試験化合物（１μＭ）のアデニルサイクラ
ーゼ活性化作用は、フオルスコリン（１μＭ）の活性化
作用に対する百分率で表わす。〔ｎ＝４（No. １０，１
７はｎ＝６No. ３８，３９，４１はｎ＝2 ）、平均値±
標準誤差〕。次に本発明の代表的化合物について上記
１，２の結果を第２表に示す。

【００５４】

【表５】

【００５５】

【表６】

【００５６】

【表７】

【００５７】３．溶解度 本発明化合物について水に対する溶解度を測定した結果
いずれの化合物も0.1％以上の溶解度を示した。フオル
スコリンの水に対する溶解度が０．００２６％なので、
本発明化合物はフオルスコリンの３８倍以上の溶解度を
有する。

【００５８】

【効果】このように本発明化合物は優れた陽性変力作
用、血圧降下作用、アデニル酸シクラーゼ活性化作用及
びフオルスコリンより優れた水溶性を有している。従っ
て、本発明化合物は急性あるいは慢性心不全治療薬、降
圧薬、脳血管拡張薬として期待される。また緑内障、喘
息、免疫不全症、腫瘍、消化器系疾患等のｃＡＭＰの調
節異常による疾患に対する治療薬として期待される。こ
の場合の投与量は投与する患者の症状、年令、投与方法
によっても異なるが通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日
である。

【００５９】本発明において、好ましい化合物として
は、６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン（化合
物No. １０）

【００６０】６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）
フオルスコリン（化合物No. １７） ６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリン
（化合物No. ２０）

【００６１】７−デアセチル−７−（２，３−ジヒドロ
キシプロピオニル）フオルスコリン（化合物No. ２７）

【００６２】６−（４−アミノブチリル）フオルスコリ
ン（化合物No. ３８）

【００６３】６−（ピロリジノアセチル）フオルスコリ
ン（化合物No. ３９）

【００６４】６−（４−ジメチルアミノブチリル）−１
４，１５−ジヒドロ・フオルスコリン（化合物No. ４
５）

【００６５】などがあげられる。そのうちで特に薬効な
どの点でも優れているものは化合物No．１７，２０，３
８などである。

【００６６】本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合
して錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、注射
剤、坐剤、点眼剤、貼付剤、軟膏剤等の製剤とし、経口
的に又非経口的に投与される。特にフオルスコリンより
優れた水溶性を有しているため点滴あるいは静脈内投与
等に適した水溶液製剤とすることができるので非経口投
与の際に優れた治療効果が期待される。

【００６７】以下に本発明化合物について実施例を挙げ
て更に具体的に説明する。 実施例１． ７−デアセチル−７−ジメチルアミノアセチルフオルス
コリン（化合物No. １）

【００６８】７−デアセチルフオルスコリン（５００ｍ
ｇ）、ピリジン（２５０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０
ｍｌ）の混合液に氷冷下、塩化クロロアセチル（２５０
ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）を加え、室温で
１時間攪拌する。次いで氷冷下更にピリジン（７５ｍ
ｇ）、塩化アセチル（７５ｍｇ）のジクロロメタン溶液
（１ｍｌ）を加え更に３時間室温で攪拌する。反応終了
後、反応液を減圧下に濃縮しジクロロメタン、未反応の
試薬を留去する。油状物として７−デアセチル−７−ク
ロロアセチルフオルスコリンを得、精製することなく次
の反応を行う。即ち、この油状物をジクロロメタン（１
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下ジメチルアミン（３ｍｌ）を
加え、１時間攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下に
濃縮し、得られる残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
乾燥剤をろ別する。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣（７８
０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ−により精製す
る。酢酸エチルで溶出することにより７−デアセチル−
７−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン（４６８ｍ
ｇ、７−デアセチルフオルスコリンより収率７６％）を
得る。

【００６９】ｍｐ １６２〜１６６℃（ヘキサン−酢
酸エチル） ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４５０，３２００，１７３
５，１７０５ｃｍ^-1 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４５３（Ｍ⁺ , ５），３５
７（６） １０２（７１），５９（５２），５８（１００） この結晶をジオキサンに溶解し、等モルの塩化水素ジオ
キサン溶液を加えることにより塩酸塩が得られる。 ｍｐ ２８４〜２８７℃（ＥｔＯＨ） ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：１７４０，１７１０ｃｍ^-1

【００７０】ジメチルアミンの代りに下記のアミンの代
りに下記のアミンを用い、７−デアセチル−７−クロロ
アセチルフオルスコリンとの反応で同様に化合物番号２
〜６が得られる。 収率：７−デアセチルフオルスコリンからの収率。 ＩＲとＭＳのデータを第３表に示す。

【００７１】

【表８】

【００７２】

【表９】

【００７３】実施例２． ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（化合物No. ７） フオルスコリン（１５ｇ）、ｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン（１１．２５ｇ）、イミダゾール（５．２５
ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）の混
合液を７０℃で２１時間攪拌する。反応終了後、反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を
減圧下に濃縮し粗製の１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−フオルスコリン（２１．６２ｇ）を得る。

【００７４】この油状物（２１．６２ｇ）をメタノール
（２５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１Ｎ ＮａＯＨ（４
０ｍｌ）を滴下する。室温で一晩攪拌し、反応終了後、
反応液を減圧下に濃縮する。得られる残渣に水を加え酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を減圧下に濃縮
し、残渣（２０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製するヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、油
状物として１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−デ
アセチルフオルスコリン（１７．４２ｇ、フオルスコリ
ンより９９％）を得る。

【００７５】ＩＲ（neat）ν：３５００，３３００，１
７１０ｃｍ^-1 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４８２（Ｍ⁺ ，０．８），
４６６（１００），４０７（８），３１１（２０），１
９１（３６），７５（１００）

【００７６】この油状物（１．５ｇ）、ピリジン（３２
０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合液に塩化
３−クロロプロピオニル（５１３ｍｇ）を滴下する。室
温で５時間攪拌後、更にピリジン（３２０ｍｇ）、塩化
β−クロロプロピオニル（５１３ｍｇ）を加える。室温
で一晩攪拌し、反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗し、乾燥後、乾燥剤をろ別する。
ろ液を濃縮し、油状物として粗製の１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−７−（３−クロロプロピオニル（−７
−デアセチルフオルスコリン（２．０９ｇ）を得る。

【００７７】この油状物（１ｇ）のジクロロメタン溶液
（１０ｍｌ）に、氷冷下、過剰のジメチルアミンを加え
る。室温で２時間攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮
し、油状物として粗製の１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）フオルスコリン（８７７ｍｇ）を得る。

【００７８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，４．６２（１Ｈ，br
s），４．６０（１Ｈ，br s），２．８６（６Ｈ，
ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），
１．３３（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．０
５（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．１４（３
Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ）．

【００７９】この油状物（８６５ｍｇ）のメタノール溶
液（１０ｍｌ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）
を加え室温で４３時間攪拌する。反応終了後、反応液を
濃縮し、得られる残渣を希塩酸で希釈後、酢酸エチルで
洗浄する。水層を２８％アンモニア水でアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮し、
得られる残渣をヘキサン−ジクロロメタンから再結晶し
て７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノ−プロピ
オニル）フオルスコリン（２８３ｍｇ）を得る。 〔１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−デアセチル
フオルスコリンより４１％〕

【００８０】ｍｐ １５０＝１５３℃ ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４６７（Ｍ⁺ ，２），２
０２（２），１５９（８），１１８（２９），９２（６
１），９１（８１），５８（１００）． ジメチルアミンのかわりにジエチルアミンを用いNo. ２
５の化合物が無色油状物として得られた。 収率 ６９．１％ ＭＳｍ／ｚ：４９５（Ｍ⁺ ）

【００８１】実施例３． ７−デアセチル−７−（４−ピロリジノブチリル）フオ
ルスコリン（化合物No８） ７−デアセチルフオルスコリン（１．３ｇ）、ピリジン
（７００ｍｇ）、ジクロロメタン（４０ｍｌ）の混合液
に、氷冷下、塩化４−クロロブチリル（８００ｍｇ）の
ジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で３時間
攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、得ら
れる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
ヘキサン−酢酸エチルで溶出し、油状物として７−（４
−クロロブチリル）−７−デアセチルフオルスコリン
（１．２７ｇ）を得る。

【００８２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，br s),
４．４８（１Ｈ，br s),３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．６２（２Ｈ，ｍ），２．１８（４Ｈ，ｍ），
１．７３（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．３
５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．０４（３
Ｈ，ｓ），

【００８３】この油状物（１．２７ｇ）、ピロリジン
（２０ｍｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合液を
５日間室温で攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下、
濃縮する。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ
別する。ろ液を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製する。クロロホルム−メタノ−ル
で溶出し、７−デアセチル−７−（４−ピロリジノブチ
リル）フオルスコリン（１０９ｍｇ、７−デアセチルフ
オルスコリンより６％）を得る。

【００８４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｍ），
４．５０（１Ｈ，ｍ），２．５３（８Ｈ，ｍ），１．９
３（２Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｍ），１．７３（３
Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，
ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：５０７（Ｍ⁺ ，４），１
９９（３），１５６（２６），１４０（１０），９２
（４０），９１（５２），８４（１００）．

【００８５】実施例４． ６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセチルフオルス
コリン（化合物No. ９） 実施例１で得られた７−デアセチル−７−ジメチルアミ
ノアセチルフオルスコリン（２００ｍｇ）をアセトニト
リル−水（４５：５５）の混合溶媒（２０ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を加
え、室温て２５分攪拌する。反応終了後、反応液を減圧
下に濃縮する。得られる残渣に水を加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾燥剤をろ別する。ろ液を減圧下に濃縮し、得られ
る残渣（２４２ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製する。アセトニトリルで溶出することにより６−
ジメチルアミノアセチル−７−デアセチルフオルスコリ
ン（１７６ｍｇ、８８％）を得る。

【００８６】ｍｐ １１６−１１７℃（ヘキサン−酢
酸エチル） ＩＲ（ヌジョール）ν：３４１０，３２００，１７５
０，１７２０ｃｍ^-1 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４５３（Ｍ⁺ ，５），３５
０（２），２３７（２），２１９（２），１０４（１
５），５８（１００）．

【００８７】この結晶をジオキサンに溶解し、等モルの
塩化水素−ジオキサン溶液を加えることにより塩酸塩が
得られる。 ｍｐ ２６３−２６５℃（ＥｔＯＨ） ＩＲ（ヌジョール）ν：３４９０，３２３０，２６８
０，１７４５，１７１０ｃｍ^-1 対応する７置換フオルスコリンを用い、同様の転移反応
第４表に示した化合物が得られる。

【００８８】

【表１０】

【００８９】

【表１１】

【００９０】

【表１２】

【００９１】実施例５． ６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン（化合物N
o. １０） ６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセチルフオルス
コリン（化合物No. ９、５８７ｍｇ）とジクロロメタン
（２０ｍｌ）の混合液にピリジン（１ｇ）、塩化アセチ
ル（７５０ｍｇ）を４回に分けて加え、室温で７時間攪
拌する。反応終了後、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別す
る。ろ液を濃縮し、得られる残渣（８１１ｍｇ）をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製する。ヘキサン−エ−
テル（１：３）で溶出し、６−ジメチルアミノアセチル
フオルスコリン（４４４ｍｇ、６９％）を得る。

【００９２】ｍｐ １９０−１９３℃（トルエン） ＩＲ（ヌジョール）ν：３１００，１７５０，１７３
０，１７２０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．８６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４Ｈｚ），Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，br s），３．
１８（２Ｈ，ｓ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．０４
（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．４２（３
Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，
ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）． 実施例４と同様の方法で塩酸塩が得られる。 ｍｐ ２５５−２６０℃（ＥｔＯＨ） ＩＲ（ヌジョール）ν：３２４０，３１３０，２４０
０，１７５０，１７２５ｃｍ^-1

【００９３】本実施例において、塩化アセチルの代りに
塩化プロピオニル又は塩化ブチリルを使うことによりN
o. １１，１２の化合物が得られる（第５表参照）。
又、本実施例において６−ジメチルアミノアセチル−７
−デアセチルフオルスコリンの代りに６−ジエチルアミ
ノアセチル−７−デアセチルフオルスコリン（No. １４
の化合物）、６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）
−７−デアセチルフオルスコリン（No. ２３の化合
物）、６−（３−ジエチルアミノプロピオニル）−７−
デアセチルフォルスコリン（No. ２４の化合物）、６−
（４−ジメチルアミノブチリル）−７−デアセチルフオ
ルスコリン（No. １９の化合物）を使うことにより第５
表に示した。No．１５，１７，１８，２０の化合物を得
ることができる。

【００９４】

【表１３】

【００９５】

【表１４】

【００９６】

【表１５】

【００９７】

【表１６】

【００９８】

【表１７】

【００９９】

【表１８】

【０１００】実施例６． ６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセチル−７−ジ
メチルアミノアセチルフオルスコリン（化合物No. １
３） ６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセチルフオルス
コリン（化合物No. ９、７００ｍｇ）、ピリジン（１４
６ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合液に、氷
冷下、塩化クロロアセチル（２０９ｍｇ）を滴下する。
氷冷下、３時間攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮す
る。得られる残渣を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別す
る。ろ液を濃縮し、白色固体として７−クロロアセチル
−７−デアセチル−６−ジメチルアミノアセチルフオル
スコリン（７４９ｍｇ）を得る。

【０１０１】この白色固体（７４９ｇ）のジクロロメタ
ン溶液（２０ｍｌ）を、過剰のジメチルアミンのジクロ
ロメタン溶液（２０ｍｌ）に、水冷下、滴下し、室温で
１時間攪拌する。反応終了後、反応液に水を加え、ジク
ロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮し、得られる残渣
（７２８ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
する。ジクロロメタン−アセトン（２：１）で溶出し、
６−ジメチルアミノアセチル−７−デアセチル−７−ジ
メチルアミノアセチルフオルスコリン（１８６ｍｇ、化
合物No. ９より２３％）を得る。 ｍｐ １８０−１８３℃（ヘキサン−酢酸エチル） ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：５３８（Ｍ⁺ ，５８），４
５４（８），１０４（１００），１０２（１００）．

【０１０２】同様の方法で６−アセチル−７−デアセチ
ルフオルスコリンを６−アセチル−７−クロロアセチル
−７−デアセチルフオルスコリンに変換し、次いでジメ
チルアミンと反応することにより６−アセチル−７−デ
アセチル−７−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン
（化合物No. ２１、６−アセチル−７−デアセチルフオ
ルスコリンより８８％）を得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．８２（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，br s），３．
１５（２Ｈ，center of ＡＢ qnart−et. Ｊ＝１７Ｈ
ｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），
１．６６（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．３
３（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），０．９８（３
Ｈ，ｓ）．

【０１０３】同様の方法で６−アセチル−７−デアセチ
ルフオルスコリンを塩化４−クロロブチリルを用いて６
−アセチル−７−（４−クロロブチリル）７−デアセチ
ルフオルスコリンに変換する。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．８３（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，br s），３．
５２（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．６（４Ｈ，ｍ）２．
１０（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．２（３Ｈ，ｍ），
１．６７３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．３６
（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），０．９８（３
Ｈ，ｓ）．

【０１０４】この化合物をピロリジンを用いて反応させ
６−アセチル−７−デアセチル−７−（４−ピロリジノ
ブチリル）フオルスコリン（化合物No. ２２、６−アセ
チル−７−デアセチルフオルスコリンより１４％）を得
る。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．８１（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，br s），２．
６２（６Ｈ，ｍ），２．２８−２．４４（３Ｈｍ），
２．０９（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．９５（６Ｈ，
ｍ），１．６５（３Ｈ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．
３５（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），０．９８
（３Ｈ，ｓ）．

【０１０５】実施例７． ７−デアセチル−７−ヘミグルタミンフオルスコリン
（化合物No. ２６） ７−デアセチルフオルスコリン（３６９ｍｇ）、無水グ
ルタミン酸（３４２ｍｇ）、ピリジン（５ｍｌ）の混合
液を１１０℃で２時間加熱する。反応終了後、反応液を
減圧下に濃縮し、得られる残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出する。有機層を硫酸銅水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別する。ろ液を減圧下に
濃縮し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製する。ヘキサン−酢酸（２：１）、次いでクロロ
ホルム−メタノール（９：１）で溶出し、油状物として
７−デアセチル−７−ヘミグルタリルフオスコリン（化
合物No. ２６、２７０ｍｇ、５６％）を得る。

【０１０６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．４９
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，br,
s ），４．４７（１Ｈ，ｔ．Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．５
０（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２
Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，
ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），
１．０４（３Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４８２（Ｍ⁺ ，７），４６
４（６２），４３６（１０），２２７（４１），１１５
（８４），８１（１００）

【０１０７】実施例８． ７−デアセチル−７−（２，３−ジヒドロキシプロピオ
ニル）フオルスコリン（化合物No. ２７） ７−デアセチルフオルスコリン（５００ｍｇ）、ピリジ
ン（３００ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合
液に氷冷下、２．２−ジメチル−１．３−ジオジクロロ
メタン−酢酸エチル（２：１）で溶出することにより７
−デアセチル−７−（２，３−ジヒドロキシプロピオニ
ル）フオルスコリンのジアステレオマー混合物（Ａ：Ｂ
＝３：２）を得る。（２５０ｍｇ、９１％） ｍｐ １６０−１７２℃ ＩＲ（nujol)ν：３４４０，３３２０，１７５０，１７
３０，１７００ｃｍ^-+ ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４５６（Ｍ⁺ ，５），４３
８（７７），１２３（９４），９９（８０），８１（１
００）．

【０１０８】実施例９． ６−ヘミサクシニルフオルスコリン（化合物No. ２９） （１）フオルスコリン（１ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（１．２ｇ）、イミダゾール（１．２５
ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合
液を６０℃で２時間放置する。反応液を氷水中にあけエ
ーテルで抽出する。エーテル層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮
し、キンラン−４−カルボ酸クロリド（３６０ｍｇ）の
ジクロロメタン溶液（４ｍｌ）を加え、室温で４時間攪
拌する。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、得られ
た残渣（９５０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（１０：
１）で溶出することにより７−デアセチルフオルスコリ
ン−７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−カルボキシラ−ト）のジアステレオマ−混合物を得
る。（５５７ｍｇ、８３％） ｍｐ １６０−１６５℃ ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４９６（Ｍ⁺ ，２），４７
８（４０），１３１（３２），１２３（３６），１０１
（１００），５９（３０），

【０１０９】この７−デアセチルフオルスコリン−７−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カル
ボキシラート（３００ｍｇ）、７０％酢酸（１０ｍｌ）
の混合液を６０℃で２時間攪拌する。反応終了後、反応
液を減圧下に濃縮し、得られた残渣（４７０ｍｇ）をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製する。１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）フオルスコリン（１．２ｇ）を無
色油状物として得る。

【０１１０】（２）得られに油状物（１．２ｇ）をメタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、１ＮＮａＯＨを加え、室
温で３時間攪拌する。反応終了後、反応液を水で希釈し
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、乾燥剤をろ別する。ろ液を減圧下濃縮
し、残渣（１．０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製する。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出
し、１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−デアセチ
ルフオルスコリン（０．８５ｇ）を無色油状物として得
る。

【０１１１】（３）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−７−デアセチルフオルスコリン（０．４４ｇ）をピリ
ジン（２．０ｍｌ）に溶解後、無水コハク酸（４ｇ）を
加え、２時間還流する。反応終了後、ピリジンを減圧下
濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび０．１ＮＨＣｌでよく
洗い抽出する。有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−ヘミサクシニル−
７−デアセチルフオルスコリン（０．５３ｇ、定量的）
を油状物として得る。

【０１１２】（４）この油状物（２５０ｍｇ）をアセト
ニトリル−水（１：１）の混合溶媒（１０ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室
温で３０分攪拌する。反応終了後、反応液を水で希釈、
０．５ＮＨＣｌでｐＨ３としたのち酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−６−ヘミサクシニル−７−デ
アセチルフオルスコリンを無色油状物（１７８ｍｇ、７
１．２％）として得る。

【０１１３】（５）この油状物（１７８ｍｇ）をピリジ
ン（０．４ｍｌ）に溶解し、氷冷下無水酢酸（０．４ｍ
ｌ）加え、４℃で一夜放置する。反応液を氷水中にあ
け、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下
濃縮する。得られる粗成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−ヘミサクシニルフオルスコリン（１８３ｍ
ｇ、９６．３％）を無色油状物として得る。

【０１１４】（６）この油状物（７５ｍｇ）をメタノー
ル（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍ
ｌ）を加え室温４時間攪拌する。反応液に飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃ 水溶液を加え、中和したのち酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗後、ろ液を減圧下濃縮し、６−ヘミサ
クシニル−フオルスコリン（化合物No. ２９、３２ｍ
ｇ、５２．２％）を無色油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０１，１．３８，１．４
２，１．６１，１．６９，２．０１（各，３Ｈ，ｓ，Ｍ
ｅ），２．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），２．６０〜２．
８０（４Ｈ，ｍ，−ＣＯＣＨ ₂ＣＨ ₂ ＣＯ−），４．６
１（１Ｈ，broad, ｓ，１β−Ｈ），４．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１５−Ｈ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１７．５Ｈｚ，１５−Ｈ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ，７２−Ｈ），５．８３（１Ｈ，ｔ，３．５Ｈ
ｚ，６２−Ｈ），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．，１
７．５Ｈｚ，１４−Ｈ）

【０１１５】実施例１０． ６−ヘミサクシニル−７−デアセチルフオルスコリン
（化合物No. ２８） 実施例９（４）で得られた１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−６−ヘミサクシニル−７−デアセチルフオルス
コリン（２６０ｍｇ）を実施例９（６）と同様の方法で
脱保護し、６−ヘミサクシニル−７−デアセチルフオル
スコリン（化合物２８、１４０ｍｇ、６７％）を、無色
油状物として得る。 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４６８（Ｍ⁺ ）．

【０１１６】実施例１１． フオルスコリン−１−ヘミサクシネート（化合物No. ３
１） フオルスコリン（１ｇ）、無水コハク酸（４．９ｇ）、
４−モルフォリノ−Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（１．１ｇ）、ピリジン（８ｍｌ）の混合液を
１００℃で１時間加熱する。反応終了後、反応液を減圧
下に濃縮し、得られる残渣に０．５Ｎ塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別する。
ろ液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製する。クロロホルム−メタノ
ール（９６：４）、次いでクロロホルム−メタノール−
酢酸（１８：２：０．５）で溶出して、フオルスコリン
−１−ヘミサクシネート（化合物No. ３１、０．７ｇ）
を無色油状物として得る。

【０１１７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ナトリウム塩、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ：５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．５
０（１Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，br ｓ），２．５０
〜２．３０（４Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．
６７（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３１
（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．０２（３
Ｈ，ｓ）． ＭＳ （ＥＩ．７０ｅＶ．メチルエステル誘導体）ｍ／
ｚ（相対強度）：５０６（〔Ｍ−１８〕⁺ ，５），２４
３（７），１９１（３３），１５１（３１），１１５
（１００），１０７（４５）．

【０１１８】フオルスコリン−１−ヘミサクシネートの
ナトリウム塩は５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
アンバ−ライトＸＡＤ−IIに吸着、水洗後、メタノール
で溶出すると得られる。

【０１１９】同様の方法で、無水コハク酸のかわりに無
水グルタル酸を用いてフオルスコリン−１−ヘミグルタ
レ−ト（化合物No. ３２）を製造することができる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ナトリウム塩、ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．５
７（１Ｈ，br ｓ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．５
〜２．２（４Ｈ，ｍ），２．０〜１．８（２Ｈ，ｍ），
２．１８（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．５
４（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．２８（３
Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｓ）． ＭＳ （ＥＩ．７０ｅＶ．メチルエステル誘導体） ｍ／ｚ（相対強度）：５２０（〔Ｍ−１８〕⁺ ３０），
２５９（７），２１９（５），１９１（３），１７５
（６），１２９（１００）．

【０１２０】実施例１２． フオルスコリン−１−ヘミアジペ−ト（化合物No. ３
３） フオルスコリン（０．１２ｇ）とアジピン酸ジクロリド
（０．５ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に氷冷
下、ピリジン（０．２ｍｌ）を加え、反応液を室温で４
時間攪拌する。反応液を氷冷した５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にあけ、酸クロリドを加水分解したのち、０．
５Ｎ塩酸でｐＨを３に調節する。これに酢酸エチルを加
え、抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ついで無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。抽出液を減圧下濃縮し、
得られる残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精
製する。クロロホルム−メタノ−ル酢酸（９：１：０．
１）で展開し、ｐＨ値０．３〜０．５の部分を分取する
ことにより、フオルスコリン−１−ヘミアジペ−ト（化
合物No. ３３，０．０６５ｇ）を無色油状物として得
る。

【０１２１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ナトリウム塩、ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ：５．５６（１Ｈ，br ｓ），５．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．
２Ｈｚ），２．５〜２．０（４Ｈ，ｍ），１．８〜１．
５（４Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．７０（３
Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，
ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｓ）． ＭＳ （ＥＩ．７０ｅＶ．メチルエステル誘導体） ｍ／ｚ（相対強度）：５３４（〔Ｍ−１８〕⁺ ６８），
２８２（７），２５９（１４），２１９（１３），１９
１（６１），１４３（１００）． 次いで化合物No. ３１の場合と同様にしてナトリウム塩
とする。

【０１２２】同様な方法でフオルスコリン−１−ヘミオ
キザレ−ト（化合物No. ３０）を製造することができ
る。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ），５９１（Ｍ
Ｈ＋１０８）．

【０１２３】実施例１３． フオルスコリン−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチレ
ート（化合物No. ３６） フオルスコリン（０．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ酪酸塩（０．２５ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（０．４０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン
（０．３０ｇ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）の混合液を
室温で２時間反応させる。析出した結晶をろ別したの
ち、ろ液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性
としたのち、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤をろ別し、ろ液
を減圧下濃縮、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製する。酢酸エチルついで酢酸エチル−メタ
ノ−ル−トリエチルアミン（９５：５：１）で溶出する
と、フオルスコリン−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブ
チレート）（化合物No. ３６，０．１９ｇ）を無色油状
物として得る。

【０１２４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．５５
（１Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），４．４７（１Ｈ，br s），２．５〜２．１（４
Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，
ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．８５〜１．６５（２
Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，
ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）：５２４（Ｍ＋Ｈ，
１００），６３２（ＭＨ＋１０８，７８）．

【０１２５】実施例１４． フオルスコリン−１−グリシネート（化合物No. ３４） （１）フオルスコリン（０．３ｇ）、ｔ−ブトキシカル
ボニルグリシン（０．３ｇ）、ジシクロヘキシカルボジ
イミド（０．４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン
（０．３ｇ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）の混合液を室
温で２時間攪拌する。析出する結晶をろ別したのち、ろ
液を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。乾燥剤をろ別したのち、ろ液を
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−にかける。酢酸エチル−ベンゼン（５：９５）、次
いで酢酸エチル−ベンゼン（１０：９０）で溶出して、
フオルスコリン−１−ＢＯＣ−グリシネート（０．３１
ｇ）を無色油状物として得る。

【０１２６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．６１
（１Ｈ，br ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ），４．４５（１Ｈ， s），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．１．７４（３
Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），
１．０５（３Ｈ，ｓ）．

【０１２７】（２）次いでこのフオルスコリン−１−Ｂ
ＯＣ−グリシネ−ト（０．３１ｇ）を酢酸（０．５ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、臭化水素酸−酢酸溶液（０．５
ｍｌ）を加え室温で１０分放置する。５％炭酸水素ナト
リウムで過剰の臭化水素酸を中和したのち、アンバ−ラ
イトＸＡＤ−２樹脂に吸着させる。カラムを水洗したの
ち、ＭｅＯＨで溶出し、フオルスコリン−１−グリシネ
−ト（化合物No. ３４、０．１２ｇ）を無色油状物とし
て得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）：４６８（ＭＨ），
５７６（ＭＨ＋１０８）．

【０１２８】同様の方法によって、フオルスコリン−１
−（６−アミノカプロエ−ト）（化合物No. ３７）、フ
オルスコリン−１−（４−アミノブチレ−ト）（化合物
No.３５）を製造することができる。 フオルスコリン−１−（６−アミノカプロエ−ト）（化
合物No. ３７） 油状物 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ），６３２（Ｍ
Ｈ＋１０８）． フオルスコリン−１−（４−アミノプチレ−ト）（化合
物No. ３５） 油状物 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ），６０４（Ｍ
Ｈ＋１０８）．

【０１２９】実施例１５． ６−（４−アミノブチリル）フオルスコリン（化合物N
o. ３８） （１）７−デアセチルフオルスコリン（３．００ｇ）、
ジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合液に、氷冷下で、
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（８．２０
ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６．４０ｇ）、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１２．６０ｇ）を４回
に分け加え、室温で終夜攪拌する。反応終了後、水
（０．５ｍｌ）を加え反応液を減圧下に濃縮する。濃縮
液にジクロロメタンを加え、下溶物をろ別する。ろ液を
濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−で精製する。ジクロロメタン−酢酸エチル（１
０：１）で溶出で油状物として７−〔４−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ブチリル〕−７−デアセチルフオ
ルスコリン（化合物No. ３８ａ：１．６０ｇ、３６％）
を得る。 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：５３５〔Ｍ−Ｈ₂ Ｏ〕⁺ ，
２３），４７９（２３），１０４（３４），８６（８
１），５７（１００）．

【０１３０】（２）この油状物（No. ３８ａ，１．５０
ｇ）、アセトニトリル（９０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）の
混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加
え、室温で４０分攪拌する。反応終了後、反応液を直ち
に濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を濃
縮する。得られる残渣（１．４３ｇ）をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−で精製する。ジクロロメタン−酢
酸エチル（４：１〜２：１）で溶出し、６−〔４−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ブチリル〕−７−デアセ
チル−フオルスコリン（化合物No. ３８ｂ、１．１２
ｇ、７５％）を得る。ｍｐ １８８〜１９０℃ （酢酸エチル） ＩＲ（ヌジョール）ν：３３５０、１７３５、１７１０
ｃｍ^-1

【０１３１】（３）この化合物（No. ３８ｂ：１．１２
ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）溶解し、この溶液に
ピリジン（１．５２ｇ）と塩化アセチル（６７５ｍｇ）
を３回に分け加える。室温で８時間攪拌し、水を加え反
応を終了する。ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥する。乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮
して、得られる残渣（１．９７ｇ）をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−で精製する。ジクロロメタン−酢酸
エチル（１０：１〜５：１）で溶出し、６−〔4 −（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−ブチリル〕フオルスコ
リン（化合物No. ３８ｃ：４１４ｍｇ、３４％）を得
る。 化合物No. ３８ｃ：ｍｐ１６２〜１６５℃（ヘキサン−
トルエン）

【０１３２】（４）この化合物（No. ３８ｃ、１２３ｍ
ｇ）を氷冷下８５％ギ酸に溶解し、混合液を室温で２時
間攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、水を加えて
酢酸エチルで洗浄する。水層を３Ｎ炭酸ナトリウム水溶
液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮
し、得られる残渣を酢酸エチル−メタノールで再結晶す
ることにより、６−（４−アミノブチリル）フオルスコ
リン（化合物No. ３８、３１ｍｇ、３０％）を得る。 ｍｐ １９１−１９２℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３３６０、１７２５ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：５．７６（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，brs ），２．
５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２〜２．４
（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．８〜１．６
（３Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．３７（３
Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），０．９１（６Ｈ，
ｓ）． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４９５（Ｍ⁺ ，１４），１
４６（３２），１０４（１００），９９（１３），８６
（７４）．

【０１３３】実施例１６． ６−ピロリジノアセチルフオルスコリン（化合物No. ３
９） （１）実施例１５（１）において４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）酪酸のかわりにピロリジノ酢酸を用い
他は実施例１５（１）と同様にして得られる７−デアセ
チル−７−ピロリジノアセチルフオルスコリン（４．２
０ｇ）をアセトニトリル−水（４：１）の混合溶媒（１
５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（９．６３ｍｌ）を滴下する。室温で６時間攪拌し、
水を加えて反応を終了する。反応液を酢酸エチルで抽出
し有機層を濃縮する。濃縮液をエ−テルに溶解し１Ｎ塩
酸で抽出する。水層に、氷冷下、アンモニア水を滴下し
て塩基性とし、エーテル抽出する。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮し、得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精
製する。ジクロロメタン−メタノ−ル（２０：１）で溶
出し、７−デアセチル−６−ピロリジノアセチルフオル
スコリン（化合物No. ３９ａ、９００ｍｇ、２１％）を
得る。 ＩＲ（ＫＢr ）ν：３４６０，３２１０，１７４５，
１７１０ｃｍ^-1 ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４７９（Ｍ⁺ ，１），１３
０（８），８４（１００）．

【０１３４】（２）この化合物（No. ３９ａ、１００ｍ
ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合液に、氷冷
下、ピリジン（７２ｍｇ）、塩化アセチル（７２ｍｇ）
を６時間の間に４回に分け、それぞれ加える。室温で終
夜攪拌し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を
ろ別し、ろ液を濃縮して得られる残渣（１２０ｍｇ）を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製する。クロ
ロホルム−メタノール（２０：１）で溶出して６−ピロ
リジノアセチルフオルスコリン（化合物No. ３９、５３
ｍｇ、５０％）を得る。 ｍｐ １６６−１６８℃（塩化メチレン−ヘキサン） ＩＲ（ＫＢr ）ν：３４５０，３２３０，１７５０，１
７１５ｃｍ^-1

【０１３５】実施例１７． ７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミノブチリル）
フオルスコリン（化合物No. ４０） ７−デアセチルフオルスコリン（８．００ｇ）、４−ジ
メチルアミノ酪酸・塩酸塩（１４．５６ｇ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（２１．２１ｇ）、ジクロロメタン
（１５０ｍｌ）の混合液に、氷冷下、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（３５．８２ｇ）、ジクロロメタン（１
２０ｍｌ）の混合液を滴下し、室温で４時間攪拌する。
反応終了後、反応液を希塩酸で抽出する。水層を濃アン
モニア水で塩基性とし、ジエチルエ−テルで抽出する。
有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤をろ別し、得られるろ液を減圧下に濃縮して
油状物として７−デアセチル−７−（４−ジメチルアミ
ノブチリル）フオルスコリン（５．４１ｇ、７−デアセ
チルフオルスコリンより５２％）を得る。 ＭＳｍ／ｚ：４８４（Ｍ⁺ ）．

【０１３６】実施例１８． ６−（４−ジメチルアミノブチリル）−１４、１５−ジ
ヒドロフオルスコリン（化合物No. ４１） ６−（４−ジメチルアミノブチリル）フオルスコリン
（３０ｍｇ）、５％パラジウム−炭酸触媒（６ｍｇ）、
メタノール（８ｍｇ）の混合液を水素雰囲気下、室温で
５時間攪拌する。反応終了後、触媒をろ別し、得られる
ろ液を濃縮し、６−（４−ジメチルアミノブチリル）−
１４，１５−ジヒドロ−フオルスコリン（化合物No. ４
１、３０ｍｇ、１００％）を得る。 ｍｐ ２１０−２１２℃（メタノール） ＩＲ（ヌジョール）ν：３１６０，１７３０，１７１０
ｃｍ^-1 （ＮＭＲ，ＭＳのデータを第７表に示した） 本実施例と同様にして第６表および第７表に示す如くN
o. ４２〜４５の化合物が得られる。

【０１３７】

【表１９】 なお、No. ４２の化合物の出発原料は実施例１７におい
て、４−ジメチルアミノ酪酸・塩酸塩のかわりに、Ｎ，
Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩を用い他は同様にして得
ることができる。又、No. ４３，４４，４５の化合物の
出発原料は、実施例１５（１）において、４−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）酪酸のかわりに、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルグリシン・塩酸塩、ピロリジノ酢酸又は３−ジメ
チルアミノプロピオン酸を用い、他は実施例１５と同様
にして得ることができる。

【０１３８】実施例１９． １３−シクロプロピル−６−ジメチルアミノアセチル−
１４，１５−ジノルフオルスコリン（化合物No. ４６） ６−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン（１００ｍ
ｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、無水テトラヒドロ
フラン（５ｍｌ）の混合液にジアゾメタンのエーテル溶
液を氷冷下に加え、更に氷冷下で３時間攪拌する。反応
終了後、水を加え、３Ｎ炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１
０とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシ
ウム乾燥し、乾燥剤をろ別する。得られるろ液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製
する。ジクロロメタン−エ−テル（４：１〜２：１）で
溶出し、１３−シクロプロピル−６−ジメチルアミノア
セチル−１４，１５−ジノルフオルスコリン（化合物N
o. ４６、１６ｍｇ、１６％）を得る。 ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３５７０，３１８０，１７３
５，１７１５ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．３０（２Ｈ，
ｍ），０．４１（１Ｈ，ｍ），０．７５（１Ｈ，ｍ），
０．９１（１Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．０
３（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４４（３
Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，
ｓ），２．４３（６Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），
４．５１（１Ｈ，br s),５．５１（１Ｈ，d, Ｊ＝５
Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：５１０（Ｍ⁺ ，２３），１
０９（４９），１０４（１００），８１（４９），５９
（１００），５８（１００），

【０１３９】同様の方法で７−デアセチル−７−ジメチ
ルアミノアセチルフオルスコリンより１３−シクロプロ
ピル−７−デアセチル−７−ジメチルアミノアセチル−
１４，１５−ジノルフオルスコリン（化合物No. ４７、
６０％）を得る。 ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３２５０，１７４０，１７０５
ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．１８（２Ｈ，
ｍ），０．４９（１Ｈ，ｍ），０．８９（１Ｈ，ｍ），
０．９６（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｓ），１．２
８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．５０（３
Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，
ｓ），３．２７（２Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，br
s），４．４７（１Ｈ，br s），５．４３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ）． ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４６７（Ｍ⁺ ，４），１０
９（２６），１０４（５８），１０２（６０），８５
（４１），５８（１００）．

【０１４０】実施例２０． ７−デアセチル−７−（３−ジメチルアミノプロピオニ
ル）フオルスコリン（化合物No. ７） ７−デアセチルフオルスコリン（２．００ｇ）のジクロ
ロメタン溶液（６０ｍｌ）に４−ジメチルアミノピリジ
ン（３．００ｇ）、３−ジメチルアミノプロピオン酸・
塩酸塩（３．８０ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（７．００ｇ）を４７時間に３回に分け加え、室温で
攪拌する。反応終了後、溶剤を減圧下に濃縮し、得られ
る残渣に酢酸エチルを加えてろ別する。ろ液を濃縮し、
得られる残渣（６．０５ｇ）をシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製する。ジクロロメタン−メタノール（２
０：１〜１０：１）で溶出し、７−デアセチル−７−
（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリン
（化合物No. ７、１．７２ｇ、６８％）を得る。

【０１４１】

【表２０】

【０１４２】

【表２１】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＤ (72)発明者 塩沢 明 埼玉県大宮市堀崎22−７ (72)発明者 山下 幸和 埼玉県浦和市別所２−37−１−302

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｉ．Ｒ¹ が水素原子、Ｒ⁴ はビニル基、エチル基または
   シクロプロピル基である場合、（１）Ｒ² 、Ｒ³ のどち
   らか一方は部分構造式ＣＯ（ＣＨ₂)ｍＮＲ⁵ Ｒ⁶ （ここ
   でＲ⁵ , Ｒ⁶ は水素原子、低級アルキル基または、Ｒ⁵
   とＲ⁶ が結合し、その結合鎖中に酸素原子、窒素原子を
   含んでいてもよい低級アルキレン基であり、ｍは１〜５
   の整数である）を示し、他方は水素原子または部分構造
   式ＣＯ（ＣＨ₂ ）ｎＸで表わされる基（ここでＸは水素
   原子または式ＮＲ⁷ Ｒ⁸ で示される基（ここでＲ⁷ ，Ｒ
   ⁸ は水素原子、低級アルキル基またはＲ⁷ とＲ⁸ が結合
   し結合鎖中に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよ
   い低級アルキレン基であり、ｎは１〜５の整数であ
   る。）を示す。但し、Ｒ³ がアセチル基であり、Ｒ⁴ が
   ビニル基であるときＲ² はジメチルアミノプロピオニル
   基以外の基である。）を示すかまたは、（２）Ｒ² が水
   素原子または−ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｈである場合、
   Ｒ³ は水素原子、式−ＣＯＣＨ₃,−ＣＯＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ
   Ｈ₂ ＣＯ₂ Ｈ、または−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ ＯＨ
   （但し、Ｒ² が水素原子のときＲ³ は水素原子およびＣ
   ＯＣＨ₃ 以外の基である。）を示し II．Ｒ¹ が部分構造式ＣＯ（ＣＨ₂ ）ｐＣＯ₂ Ｈ、また
   はＣＯ（ＣＨ₂ ）ｑＮＲ⁹ Ｒ¹⁰で表わされる基（ここで
   Ｒ⁹,Ｒ¹⁰は水素原子または低級アルキル基であり、ｐは
   ０〜５、ｑは１〜５の整数である。）を示す場合、Ｒ²
   は水素原子、Ｒ³ はアセチル基、Ｒ⁴ はビニル基を示
   す〕で表わされるフオルスコリン誘導体およびその生理
   的に許容される塩