JPH05286902A

JPH05286902A - α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH05286902A
Application number: JP11834792A
Authority: JP
Inventors: Takashi Shimoju; 孝下重; Kozo Shimako; 孝三島児
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1992-04-10
Publication date: 1993-11-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】医薬製造上の原料化合物となるα−クロル−
β−ケトエステル誘導体の改良された製造法を提供す
る。【構成】 tert−ブチル４−フェニル−３−オキソブ
タノエートとtert−ブタノールの塩化メチレン溶液に、
塩化スルフリルの塩化メチレン溶液を滴下、反応させ
て、次式によりtert−ブチル２−クロル−４−フェニ
ル−３−オキソブタノエートを得た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はα−クロロ−β−ケトエ
ステル誘導体の改良された製造方法に関する。さらに詳
しくは、本発明は一般式〔II〕

【化３】〔式中、Ｒ₁は低級アルキル基、または低級アルケニル
基を、Ｒ₂は水素原子または低級アルキル基を、および
Ｒ₃はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチル基、
または一般式Ａ₁−Ｄ−Ａ₂（式中Ａ₁は、ハロゲン
原子で置換されてもよいフェニル基を、Ａ₂はハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニレン基を、およびＤ
はカルボニル基または、単結合を表わす）で表わされる
基を意味する。〕で示されるα−クロロ−β−ケトエス
テル誘導体の製造方法に関するものである。

【０００２】前記一般式〔II〕で示されるα−クロロ−
β−ケトエステル誘導体は、常法により加水分解、脱炭
酸反応を行なうことにより、医薬品製造上の重要中間体
である一般式 [III]

【化４】〔式中、Ｒ₂およびＲ₃は前記と同じ意味を有する。〕
で示されるα−クロロケトン誘導体に容易に導くことが
可能である。例えば、特開昭 63-152368号公報（実施例
１−６）には、α−クロロケトン誘導体から慢性関節リ
ウマチ治療剤として有用なチアゾール誘導体の得られる
ことが記載されている。

【０００３】

【従来の技術】従来、β−ケトエステル誘導体より、対
応するα−クロロ−β−ケトエステル誘導体を製造する
方法としては、以下の方法が知られている。（ａ）Allihn等，ケミシェベリヒテ，11 567 (1878) （ｂ）L.Garanti 等，ジャーナルオブオーガニック
ケミストリー，42 1389 (1977) （ｃ）H.M.Walborsky 等，ジャーナルオブザアメ
リカンケミカルソサエティ，80 187 (1958) （ｄ）G.Buchi 等，ジャーナルオブオーガニック
ケミストリー，38 4348 (1973)

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】Allihn等は、不活性溶
媒中、塩化スルフリルにてβ−ケトエステル誘導体から
対応するα−クロロ−β−ケトエステル誘導体を得てい
るが、低収率かつ、反応部位の選択性が低いため多くの
不純物を含み、工業的に有用な製造方法とは言い難い。
L.Garanti 等の方法は、Allihn等の類似の方法である
が、操作が繁雑、その上収率が低い等の問題点があり、
H.M.Walborsky 等の塩素による方法、あるいは、G.Buch
i 等の次亜塩素酸ターシャリブチルによる方法も、操作
が繁雑であったり、また必ずしも高収率とは言い難く、
さらに、試剤の取り扱いの点等に問題点がある。このよ
うに、従来のα−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製
造方法は、いずれも欠点を有しており、必ずしも工業的
に有用な方法とは言い難い。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる状
況下、α−クロロ−β−ケトエステル誘導体〔II〕を製
造する方法について鋭意検討した結果、後記一般式
〔Ｉ〕で示されるβ−ケトエステル誘導体を不活性溶媒
中、アルコールの存在下、塩化スルフリルを反応させる
ことにより高収率でα−クロロ−β−ケトエステル誘導
体〔II〕の得られることを見い出し、本発明を完成する
に至った。

【０００６】すなわち本発明は一般式〔Ｉ〕

【化５】〔式中、Ｒ₁は低級アルキル基、または低級アルケニル
基を、Ｒ₂は水素原子または低級アルキル基を、および
Ｒ₃はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチル基、
または一般式Ａ₁−Ｄ−Ａ₂（式中Ａ₁は、ハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基を、Ａ₂はハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニレン基を、およ
びＤはカルボニル基または、単結合を表わす）で表わさ
れる基を意味する。〕で示されるβ−ケトエステル誘導
体と、塩化スルフリルを不活性溶媒中で反応させること
からなる前記一般式〔II〕で示されるα−クロロ−β−
ケトエステル誘導体の製造方法において、反応を一般式
Ｒ₁ＯＨ〔式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を有する。〕
で示されるアルコールの存在下において行なうことを特
徴とする前記一般式〔II〕で示されるα−クロロ−β−
ケトエステル誘導体の製造方法に関する。

【０００７】前記一般式〔Ｉ〕または〔II〕において、
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルのような炭素数１−
６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。
低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、ま
たは３，３−ジメチルアニルのような炭素数２−６の直
鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が挙げられる。

【０００８】ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、または沃素原子が挙げられる。一般式Ｒ₁ＯＨで
示されるアルコールとしては、飽和または不飽和の例え
ばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノール、ｎ−
ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ビニルアルコール、
アリルアルコール、または３，３−ジメチルアリルアル
コールのような炭素数１−６の直鎖状もしくは分枝状の
アルコールが挙げられる。本発明反応に用いる不活性溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の
芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、また
は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
エチルエーテル、またはイソプロピルエーテル等のエー
テル類、あるいは、これらの混合溶媒などが挙げられ、
好ましくは、芳香族炭化水素あるいは、ハロゲン化炭化
水素が良く、より好ましくは、ハロゲン化炭化水素類の
中から選ばれる。

【０００９】本発明に用いるＲ₁ＯＨで示されるアルコ
ールのＲ₁としては、出発原料であるβ−ケトエステル
誘導体〔Ｉ〕中のＲ₁と異なっていてもよいが、同一の
基を有するアルコールを使用するのが好ましい。アルコ
ールの使用量としては、β−ケトエステル誘導体〔Ｉ〕
に対し、0.５〜５モル用いることができるが、好ましく
は、0.５〜２モルの範囲で用いるのが良く、さらに好ま
しくは、β−ケトエステル誘導体〔Ｉ〕に対し、わずか
に過剰に用い、かつ反応に用いられる塩化スルフリルと
等モル用いるのが良い結果を与える。塩化スルフリルの
使用量としては、β−ケトエステル誘導体〔Ｉ〕に対
し、0.９〜５モル用いることができるが、１〜２モルの
範囲内で用いるのが好ましく、さらに好ましくは、β−
ケトエステル誘導体〔Ｉ〕に対し、わずかに過剰に用い
るのが良い。

【００１０】反応は、β−ケトエステル誘導体〔Ｉ〕と
アルコールとを不活性溶媒に溶解し塩化スルフリルを滴
下することにより行なわれるが、塩化スルフリルを不活
性溶媒に溶解し、この中に、β−ケトエステル誘導体
〔Ｉ〕とアルコールの溶液を滴下しても良い。滴下は、
数分から１０時間の範囲で行なわれるが、３０分から５
時間の間が好結果を与える。反応温度は、−２０℃から
使用する溶媒の沸点までの範囲にて行なわれるが、−１
０℃から３０℃までの間が好ましく０℃から１５℃の間
がより好ましい。滴下が終了したのち、数分から１０時
間反応させるが、通常は、１０分から１時間で反応は完
結する。

【００１１】反応終了後、減圧下にて溶媒を留去するこ
とにより、あるいは、水で有機層を洗浄したのち、減圧
下にて溶媒を留去することにより、または、用いた塩化
スルフリルに対し、0.５〜１０モルの重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム等の粉末を加え濾過したのちに、減
圧下にて溶媒を留去することにより、前記一般式〔II〕
にて示されるα−クロロ−β−ケトエステル誘導体を得
ることができる。本発明により得られるα−クロロ−β
−ケトエステル誘導体は、酸の存在下に加水分解、脱炭
酸反応を行なうことにより、前記一般式 [III]にて示さ
れるα−クロロケトン誘導体へ導くことができる。加水
分解、脱炭酸反応は、当業者周知の方法、たとえば、シ
ンシシス（1987），188 に記載の方法により行なうこと
ができる。本発明の出発原料である一般式〔Ｉ〕にて示
されるβ−ケトエステル誘導体は、一般式〔IV〕にて示
されるアリール酢酸誘導体より、たとえば、下記反応ス
キームに示す Osamu Yonemitsu等（ジャーナルオブ
オーガニックケミストリー 43 2087 (1978)）の方法
により、容易に製造することができる。

【００１２】

【化６】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は前記と同じ意味を有
する。〕

【００１３】

【発明の効果】本発明の方法により、医薬品の重要中間
体であるα−クロロケトン誘導体 [III]の原料化合物と
して有用なα−クロロ−β−ケトエステル誘導体〔II〕
が、容易に、かつ高収率で得られるようになった。

【００１４】

【実施例】以下に参考例、実施例、および比較例をあげ
て本発明を具体的に説明するが、本発明はもとよりこれ
に限定されるものではない。参考例１ tert−ブチル４−フェニル−３−オキソブ
タノエートの合成

【化７】

【００１５】メルドラム酸37.3ｇをジクロルエタン 200
mlに溶解し、ピリジン 40.94ｇを加え、この中に−５〜
５℃でフェニルアセチルクロリド２０ｇをジクロルエタ
ン３０mlに溶解した溶液を４０分かけて滴下した。ジク
ロルエタン２０mlを加え、−５〜５℃で１時間反応した
のち、tert−ブタノール 28.77ｇを１０分間かけて０〜
１０℃で滴下した。０〜１０℃で１時間反応したのち、
７５〜８０℃で２時間反応した。室温まで冷却したの
ち、５％塩酸水 200ml，水 200ml，５％重曹水 200ml，
水 200mlの順に洗い、活性炭を加え濾過した。濾液をエ
バポレーターにて減圧下濃縮し得られた油状物３３ｇを
シリカゲル1320ｇと酢酸エチルを１０％含むノルマルヘ
キサンを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、
20.7ｇの表題化合物を得た。 NMR(CDCl₃, δppm):1.46(9H,s),3.37(2H,s),3.82(2H,
s),7.19〜7.37(5H,m),12.29(S) IR(KBr) ν(cm ^-1):1729,1716

【００１６】参考例２ tert−ブチル４−（１−ナフ
チル）−３−オキソブタノエートの合成

【化８】

【００１７】１−ナフチル酢酸２０ｇをトルエン４５ml
中に加え、さらにジメチルホルムアミドを少量加えた溶
液に６７〜７３℃にて塩化チオニル１４ｇを４５分かけ
て滴下した。この温度で３時間反応させたのち、トルエ
ンをエバポレーターにて減圧下に留去した。得られた油
状物をジクロルエタン４０mlに溶解し、メルドラム酸３
１ｇをジクロルエタン７５mlとピリジン33.9ｇに溶解し
た溶液に−１０〜−４℃で３５分かけて滴下した。−１
１〜−６℃で１時間反応し、−６〜０℃でtert−ブタノ
ール23.8ｇを３０分かけて滴下した。徐々に室温まで温
度を上げ、５５〜５８℃で１時間、６６〜６８℃で１時
間、７７〜７８℃で１時間３０分反応したのち、２〜８
℃で５％塩酸水を加え分液した。５％炭酸カリウム水溶
液 150ｇ，水 100ｇの順に洗い、エバポレーターにて減
圧下ジクロルエタンを濃縮して得られた油状物33.7ｇを
シリカゲル1300ｇと酢酸エチルを１０％含むノルマルヘ
キサンを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、
23.5ｇの表題化合物を得た。 NMR(CDCl₃, δppm):1.43(9H,s),3.33(2H,s),4.26(2H,
s),7.38〜7.58(4H,m),7.79 〜7.89(3H,m) IR(KBr) ν(cm ^-1):1736,1712

【００１８】参考例３ tert−ブチル４−（３−ベン
ゾイルフェニル）−３−オキソペンタノエートの合成

【化９】

【００１９】２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピ
オン酸２０ｇより、参考例２と同様の方法で22.4ｇの表
題化合物を得た。 NMR(CDCl₃, δppm):1.42(9H,s),1.47(3H,d,J=6.93Hz),
3.31(3H,dd),4.0(1H,q,J=6.93Hz),7.43 〜7.82(9H,m),1
2.31(S) IR(neat)ν(cm ^-1):1734,1716

【００２０】参考例４ tert−ブチル４−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタノエー
トの合成

【化１０】

【００２１】２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイ
ル）−プロピオン酸２０ｇより参考例２と同様の方法で
得られたジクロルエタン溶液をエバポレーターにより減
圧下ジクロルエタンを留去すると 29.76ｇの油状物が得
られた。この油状物をメタノール４０ｇに溶解し、水１
６ｇを加え析出結晶を濾過すると 23.92ｇの表題化合物
が得られた。 NMR(CDCl₃, δppm):1.43(3H,dJ=6.93Hz),1.44(9H,s),
3.35(2H,dd),3.95(1H,q,J=6.93Hz),7.01 〜7.54(8H,m) IR(KBr)ν(cm ^-1):1724,1710

【００２２】参考例２と同様の方法で表１の化合物を合
成した。

【表１】

【００２３】実施例１ tert−ブチル２−クロロ−４
−フェニル−３−オキソブタノエートの合成

【化１１】

【００２４】参考例１で得られたtert−ブチル４−フ
ェニル−３−オキソブタノエート2.34ｇとtert−ブタノ
ール0.81ｇとを７mlの塩化メチレンに溶解し、０〜１０
℃にて塩化スルフリル1.48ｇを塩化メチレン1.５mlにと
かした溶液を５０分かけて滴下した。０〜１０℃で５０
分反応させ、重曹 500mgを加え１時間０〜１０℃を保っ
たのち、濾過した。塩化メチレンにて洗浄したのち、エ
バポレーターにて溶媒を留去し、2.72ｇの微黄色油状物
を得た。この油状物をシリカゲル 150ｇと、酢酸エチル
エステルを５％含むｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、2.03ｇの表題化合物を得た。
収率75.6％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.48(9H,s),4.01(2H,dd),4.79(1H,
s),7.20 〜7.38(5H,m),12.51(S) IR(neat)ν(cm ^-1):1750,1734

【００２５】実施例２ tert−ブチル２−クロロ−４
−（１−ナフチル）−３−オキソブタの合成

【化１２】

【００２６】参考例２で得られたtert−ブチル４−
（１−ナフチル）−３−オキソブタノエート2.84ｇとte
rt−ブタノール0.81ｇとを塩化メチレン７mlに溶解し、
０〜１０℃にて、塩化スルフリル1.48ｇを塩化メチレン
1.５mlにとかした溶液を５５分かけて滴下した。０〜１
０℃で１時間反応させ、水１０mlを加えたのち、分液し
た。塩化メチレン５mlで抽出し、有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムにて乾燥後、エバポレーターにて溶媒を留
去すると、 3.476ｇの微黄色油状物が得られた。この油
状物2.５ｇをシリカゲル 150ｇと、酢酸エチルエステル
を５％含むｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、 1.686ｇの表題化合物を得た。収率7
3.5％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.44(9H,s),4.46(2H,dd),4.81(1H,
s),7.38 〜7.56(4H,m)7.82〜7.90(3H,m) IR(KBr) ν(cm ^-1):1760,1730

【００２７】実施例３ tert−ブチル２−クロロ−４
−（３−ベンゾイルフェニル）−３−オキソペンタノエ
ートの合成

【化１３】

【００２８】参考例３で得られたtert−ブチル４−
（３−ベンゾイルフェニル）−３−オキソペンタノエー
ト3.52ｇより実施例２と同様な方法にて反応し、 3.999
ｇの微黄色油状物が得られた。この油状物３ｇをシリカ
ゲル 150ｇと酢酸エチルエステルを５％含むｎ−ヘキサ
ンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表
題化合物 2.387ｇを得た。収率82.2％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.42(9H,d),1.50(3H,d,J=6.93),4.
29〜4.51(1H,m),4.78(1H,d),7.43〜7.83(9H,m),12.79
(S) IR(neat)ν(cm ^-1):1756,1728

【００２９】実施例４ tert−ブチル２−クロロ−４
−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソ
ペンタノエート

【化１４】

【００３０】参考例４で得られたtert−ブチル４−
（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペ
ンタノエート3.42ｇより、実施例１と同様な方法にて反
応し、3.851ｇの微黄色油状物を得た。この油状物をシ
リカゲル 200ｇと、酢酸エチルを５％含むｎ−ヘキサン
を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題
化合物 3.320ｇを得た。収率88.1％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.43(9H,d),1.49(3H,d,J=6.93Hz),
4.22〜4.37(1H,m),4.81(1H,d),7.04〜7.55(8H,m) IR(neat)ν(cm ^-1):1761,1733

【００３１】実施例５メチル２−クロロ−４−（２
−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタ
ノエート

【化１５】

【００３２】参考例５で得られたメチル４−（２−フ
ルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタノエ
ート2.６ｇを塩化メチレン８mlに溶解し、メタノール 2
77mgを加え、この中に室温で塩化スルフリル1.40ｇを塩
化メチレン2.６mlに溶解した溶液を加えた。室温で３０
分反応し、エバポレーターにて減圧下溶媒を留去して、
微黄色油状物3.24ｇを得た。この油状物を、シリカゲル
200ｇと酢酸エチルを１０％含むｎ−ヘキサンを用い、
カラムクロマトグラフィーにて精製して 2.756ｇの表題
化合物を得た。収率95.1％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.51(3H,t,J=6.93Hz),3.70 〜3.85
(3H,m),4.24 〜4.42(1H,m),4.91(1H,d),7.04〜7.55(8H,
m)

【００３３】実施例６エチル２−クロロ−４−（２
−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタ
ノエート

【化１６】

【００３４】参考例６で得られたエチル４−（２−フ
ルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタノエ
ート４ｇを塩化メチレン１２mlに溶解し、メタノール 4
08mgを加えた。この中に０〜５℃にて塩化スルフリル1.
80ｇを塩化メチレン４mlに溶解した溶液を約３０分かけ
て加えた。０〜５℃で３時間反応し、エバポレーターに
て減圧下溶媒を留去して4.86ｇの微黄色油状物を得た。
この油状物をシリカゲル 340ｇと酢酸エチルを１０％含
むｎ−ヘキサンを用いカラムクロマトグラフィーにて精
製して 3.911ｇの表題化合物を得た。収率90.1％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.20 〜1.38(3H,m),1.51(3H,t,J=
6.93Hz),4.04 〜4.27(2H,m),4.08 〜4.38 (1H,m),4.89
(1H,d),7.04 〜7.55(8H,m),12.68(S) IR(neat)ν(cm ^-1):1762,1740

【００３５】実施例７イソプロピル２−クロロ−４
−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソ
ペンタノエート

【化１７】

【００３６】参考例７で得られたイソプロピル４（２
−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタ
ノエート3.28ｇを塩化メチレン７mlに溶解し、２−プロ
パノール 660mgを加えた。この中に０〜５℃にて塩化ス
ルフリル1.48ｇを塩化メチレン1.５mlに溶解した溶液を
約１時間かけて加えた。０〜５℃にて１時間反応し、エ
バポレーターにて減圧下溶媒を留去して3.95ｇの微黄色
油状物を得た。この油状物2.５ｇをシリカゲル 200ｇと
酢酸エチルを５％含むｎ−ヘキサンを用いカラムクロマ
トグラフィーにて精製して1.88ｇの表題化合物を得た。
収率82.1％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.13 〜1.36(6H,m),1.48 〜1.53(3
H,d),4.23 〜4.51(1H,m),4.86(1H,d),4.93〜5.15(1H,
m),7.05 〜7.55(8H,m),12.76(S) IR(neat)ν(cm ^-1):1761,1734

【００３７】参考例８１−クロロ−３−フェニル−２
−プロパノンの合成

【化１８】

【００３８】実施例１で得られたtert−ブチル２−ク
ロロ−４−フェニル−３−オキソブタノエート２ｇをト
ルエン１２mlに溶解し、メタンスルホン酸３６mgを加
え、７０〜８０℃にて２時間３０分反応した。室温まで
冷却し、水１０mlを加え、分液し、さらに、水１０mlに
て３回洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、
エバポレーターにてトルエンを留去すると微黄色油状物
が 1.305ｇ得られた。この油状物をシリカゲル８０ｇと
酢酸エチルエステルを１０％含むｎ−ヘキサンを用いた
カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 1.1
91ｇを得た。収率95.4％。 NMR(CDCl₃, δppm):3.89(2H,s),4.12(2H,s),7.21 〜7.
40(5H,m)

【００３９】参考例９１−クロロ−３−（１−ナフチ
ル）−２−プロパノンの合成

【化１９】

【００４０】実施例２で得られたtert−ブチル２−ク
ロロ−３−（１−ナフチル）−３−オキソブタノエート
1.673ｇを実施例８の方法に従い反応させ、さらに、シ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製して 1.145ｇの表
題化合物を得た。収率99.4％。 NMR(CDCl₃, δppm):4.09(2H,s),4.33(2H,s),7.41 〜7.
91(7H,m)

【００４１】参考例１０１−クロロ−３−（ベンゾイ
ルフェニル）−２−ブタノンの合成

【化２０】

【００４２】実施例３で得られたtert−ブチル２−ク
ロロ−４−（３−ベンゾイルフェニル）−３−オキソペ
ンタノエート 2.026ｇを実施例８の方法に従い反応し、
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
して、 1.441ｇの表題化合物を得た。収率96.0％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.49(3H,d,J=6.93Hz),4.09(2H,d),
4.16(1H,q,J=6093Hz),7.44〜7.82(9H,m)

【００４３】参考例１１１−クロロ−３−（２−フル
オロ−４−ビフェニルイル）−２−ブタノン

【化２１】

【００４４】実施例４で得られたtert−ブチル２−ク
ロロ−４−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３
−オキソペンタノエート 3.051ｇを実施例８の方法に従
い反応し、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して 2.041ｇの表題化合物を得た。収率91.1
％。 NMR(CDCl₃, δppm):1.48(3H,d,J=6.93Hz),4.07(1H,q,J
=6.93Hz),4.10(2H,d),7.03〜7.55(8H,m)

【００４５】比較例１ tert−ブチル２−クロロ−４
−フェニル−３−オキソブタノエートの合成参考例１で得られたtert−ブチル４−フェニル−３−
オキソブタノエート2.34ｇを塩化メチレン７mlに溶解
し、塩化スルフリル1.48ｇを塩化メチレン1.５mlに溶解
した溶液を０〜５℃にて１時間かけて加えた。０〜５℃
にて４時間反応したのち、重曹 500mgを加え、１時間反
応させて濾過した。溶媒をエバポレーターにて減圧下に
留去すると 2.538ｇの微黄色油状物が得られた。この油
状物をシリカゲル 150ｇと酢酸エチルを５％含むｎ−ヘ
キサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
し、 1.902ｇの表題化合物を得た。収率70.8％。

【００４６】比較例２ tert−ブチル２−クロロ−４
−（１−ナフチル）−３−オキソブタノエートの合成
（アルコールを添加しない場合）参考例２で得られたtert−ブチル４−（１−ナフチ
ル）−３−オキソブタノエート2.84ｇを塩化メチレンに
溶解し、塩化スルフリル1.48ｇを塩化メチレン1.５mlに
溶解した溶液を０〜５℃にて１時間かけて加えた。０〜
５℃にて７時間反応したのち、水１０mlを加え分液し
た。硫酸マグネシウムで乾燥したのち、エバポレーター
にて減圧下に溶媒を留去すると 3.254ｇの微黄色油状物
が得られた。この油状物2.５ｇをシリカゲル 150ｇと酢
酸エチルを５％含むｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、 1.515ｇの表題化合物を得
た。収率61.9％。

【００４７】比較例３ tert−ブチル２−クロロ−４
−（３−ベンゾイルフェニル）−３−オキソペンタノエ
ートの合成（アルコールを添加しない場合）参考例３で得られたtert−ブチル４−（３−ベンゾイ
ルフェニル）−３−オキソペンタノエート3.52ｇを比較
例２と同様な方法にて反応し、微黄色油状物 4.024ｇを
得た。この油状物3.０ｇをシリカゲル 200ｇと、酢酸エ
チルを５％含むｎ−ヘキサンを用いたカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、表題化合物 1.953ｇを得た。収
率67.7％。

【００４８】比較例４ tert−ブチル２−クロロ−４
−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）−３−オキソ
ペンタノエートの合成（アルコールを添加しない場合）参考例４で得られたtert−ブチル４−（２−フルオロ
−４−ビフェニルイル）−３−オキソペンタノエート１
０ｇより、比較例２と同様な方法にて反応し、微黄色油
状物 11.17ｇを得た。この油状物 10.17ｇをシリカゲル
500ｇと酢酸エチル5.５％を含むｎ−ヘキサンを用いた
カラムクロマログラフィーにより精製し、5.30ｇの表題
化合物を得た。収率48.1％。本願発明による実施例の収
率と、アルコールを添加しない比較例の収率は表２の通
りである。その結果は、アルコール存在下の本願発明が
優れていることを示している。

【００４９】

【表２】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】〔式中、Ｒ₁は低級アルキル基、または低級アルケニル
基を、Ｒ₂は水素原子または低級アルキル基を、および
Ｒ₃はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチル基、
または一般式Ａ₁−Ｄ−Ａ₂（式中Ａ₁は、ハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基を、Ａ₂はハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニレン基を、およ
びＤはカルボニル基、または単結合を表わす）で表わさ
れる基を意味する。〕で示されるβ−ケトエステル誘導
体と、塩化スルフリルを不活性溶媒中で反応させること
からなる一般式〔II〕【化２】〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃は前記と同じ意味を有す
る。〕で示されるα−クロロ−β−ケトエステル誘導体
の製造方法において、反応を一般式Ｒ₁ＯＨ〔式中、
Ｒ₁は前記と同じ意味を有する。〕で示されるアルコー
ルの存在下において行なうことを特徴とする前記一般式
〔II〕で示されるα−クロロ−β−ケトエステル誘導体
の製造方法。