JPH05140108A - ピリジニルピペラジン誘導体 - Google Patents
ピリジニルピペラジン誘導体Info
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- JPH05140108A JPH05140108A JP3137814A JP13781491A JPH05140108A JP H05140108 A JPH05140108 A JP H05140108A JP 3137814 A JP3137814 A JP 3137814A JP 13781491 A JP13781491 A JP 13781491A JP H05140108 A JPH05140108 A JP H05140108A
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】向上した優先的なセロトニン−１Ａ結合活性を
示す化合物の提供。 【構成】図示の一般式を有する化合物又は医薬的に許容
可能なその塩、その製造方法及び該化合物を含有する医
薬製剤。 〔式中、Ｒ1 はヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ又は水素；Ｒ2 は水素又は低級アルキ
ル；ＸはＣＨまたは窒素原子；ＡＬＫは１〜７個の炭素
原子を有する、枝分かれもしくは直鎖の飽和脂肪族炭化
水素；Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチルまたは低級アルキルである。〕 【効果】本発明の化合物及び医薬製剤は哺乳類における
うつ病の治療または予防に有用である。
示す化合物の提供。 【構成】図示の一般式を有する化合物又は医薬的に許容
可能なその塩、その製造方法及び該化合物を含有する医
薬製剤。 〔式中、Ｒ1 はヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ又は水素；Ｒ2 は水素又は低級アルキ
ル；ＸはＣＨまたは窒素原子；ＡＬＫは１〜７個の炭素
原子を有する、枝分かれもしくは直鎖の飽和脂肪族炭化
水素；Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチルまたは低級アルキルである。〕 【効果】本発明の化合物及び医薬製剤は哺乳類における
うつ病の治療または予防に有用である。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、うつ病治療に使用するピリジニルピペラジン
誘導体に関する。
誘導体に関する。
【０００２】先行技術 フランス特許第１，５７０，４４６号は２−アミノ−及
び２−ニトロ−ベンズアミドタイプの化合物を開示して
いる。これらの化合物は、中枢神経系抑うつ活性及び抗
精神病活性が比較的低いものとして開示されている。分
子中のアルコキシ基の存在及びベンズアミド部分の２位
における窒素原子の存在は、明らかにこの活性にとって
重要である。
び２−ニトロ−ベンズアミドタイプの化合物を開示して
いる。これらの化合物は、中枢神経系抑うつ活性及び抗
精神病活性が比較的低いものとして開示されている。分
子中のアルコキシ基の存在及びベンズアミド部分の２位
における窒素原子の存在は、明らかにこの活性にとって
重要である。
【０００３】本発明の要約 驚くべきことに、記載された分子中のアルコキシ基及び
ベンズアミド部分の窒素原子を除去することにより、又
は他の選択した置換基を使用すること、及びフェニル基
の代わりにピリジニル基を使用することにより、この化
合物は中枢神経系を抑うつする活性から抗うつ剤となる
活性へと変わることを発見した。さらに、本発明の化合
物は強力な効力を有する。従って本発明は、以下の一般
式Ｉの構造を有する抗うつ剤化合物又は医薬的に許容可
能なその塩を包含する。
ベンズアミド部分の窒素原子を除去することにより、又
は他の選択した置換基を使用すること、及びフェニル基
の代わりにピリジニル基を使用することにより、この化
合物は中枢神経系を抑うつする活性から抗うつ剤となる
活性へと変わることを発見した。さらに、本発明の化合
物は強力な効力を有する。従って本発明は、以下の一般
式Ｉの構造を有する抗うつ剤化合物又は医薬的に許容可
能なその塩を包含する。
【０００４】
【化６】
【０００５】〔式中、Ｒ1 はヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ及び水素からなるグループ
から選択する；Ｒ2 は水素又は低級アルキルである；Ｘ
はＣＨまたは窒素原子である；ＡＬＫは１〜７個の炭素
原子を有する、枝分かれもしくは直鎖の飽和脂肪族炭化
水素である；Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチルまたは低級アルキルからなるグループから
選択する〕化合物は、ドーパミン拮抗作用がわずかであ
るか全く示さずに、向上した優先的な５−ＨＴ1A結合作
用を示す。本発明は、さらにこの化合物およびその塩を
製造する方法を包含する。
級アルキル、低級アルコキシ及び水素からなるグループ
から選択する；Ｒ2 は水素又は低級アルキルである；Ｘ
はＣＨまたは窒素原子である；ＡＬＫは１〜７個の炭素
原子を有する、枝分かれもしくは直鎖の飽和脂肪族炭化
水素である；Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチルまたは低級アルキルからなるグループから
選択する〕化合物は、ドーパミン拮抗作用がわずかであ
るか全く示さずに、向上した優先的な５−ＨＴ1A結合作
用を示す。本発明は、さらにこの化合物およびその塩を
製造する方法を包含する。
【０００６】ひとたび製造されたならば、化合物はうつ
病の治療薬及び／又は発症または再発の予防薬の製造で
使用され得る。例えば、化合物は、うつ病であると思わ
れる哺乳類（例えばヒト）に対して、化合物を定期的に
投与する。うつ病を克服するのに充分な期間、化合物の
充分量（mg/kg 体重）を投与する。
病の治療薬及び／又は発症または再発の予防薬の製造で
使用され得る。例えば、化合物は、うつ病であると思わ
れる哺乳類（例えばヒト）に対して、化合物を定期的に
投与する。うつ病を克服するのに充分な期間、化合物の
充分量（mg/kg 体重）を投与する。
【０００７】好ましい具体例の説明 好ましい組成物は、５−ＨＴ1B（セロトニン１Ｂ）レセ
プターよりも５−ＨＴ1A（セロトニン１Ａ）レセプター
への優先的結合作用を示す。好ましくは、セロトニン１
ＡレセプターのｐＫｉ（結合定数）は、７より大きく、
最も好ましくは８より大きい。従ってセロトニン１Ｂレ
セプターのｐＫｉは特定の化合物に関するセロトニン１
ＡレセプターのｐＫｉより小さい。
プターよりも５−ＨＴ1A（セロトニン１Ａ）レセプター
への優先的結合作用を示す。好ましくは、セロトニン１
ＡレセプターのｐＫｉ（結合定数）は、７より大きく、
最も好ましくは８より大きい。従ってセロトニン１Ｂレ
セプターのｐＫｉは特定の化合物に関するセロトニン１
ＡレセプターのｐＫｉより小さい。
【０００８】好ましくは、式Ｉの化合物において、ＡＬ
Ｋは２〜５個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原
子を有する直鎖の飽和脂肪族炭化水素であり、ＸはＣＨ
であり、Ｒ1 及びＲ2 は水素であり、Ｚは水素又はハロ
ゲン、より好ましくはフッ素である。
Ｋは２〜５個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原
子を有する直鎖の飽和脂肪族炭化水素であり、ＸはＣＨ
であり、Ｒ1 及びＲ2 は水素であり、Ｚは水素又はハロ
ゲン、より好ましくはフッ素である。
【０００９】トリフルオロメチル基は好ましくはピリジ
ニル環の４位又は６位に結合している。
ニル環の４位又は６位に結合している。
【００１０】最も好ましい化合物は、４−フルオロ−Ｎ
−〔２−〔４−〔６−（トリフルオロメチル）−２−ピ
リジニル〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド
又は医薬的に許容可能なその塩である。ＡＬＫは飽和で
も不飽和でもよい。例として、１，２−エタンジイル、
１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１−
メチル−１，２−エタンジイル、２，４−ジメチル−
１，４−ブタンジイル、２−ブテン−１，４−ジイルが
挙げられる。好ましいＡＬＫ基は２〜５個の炭素原子を
有する直鎖炭化水素基である。最も好ましくは１，２−
エタンジイル基である。
−〔２−〔４−〔６−（トリフルオロメチル）−２−ピ
リジニル〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド
又は医薬的に許容可能なその塩である。ＡＬＫは飽和で
も不飽和でもよい。例として、１，２−エタンジイル、
１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１−
メチル−１，２−エタンジイル、２，４−ジメチル−
１，４−ブタンジイル、２−ブテン−１，４−ジイルが
挙げられる。好ましいＡＬＫ基は２〜５個の炭素原子を
有する直鎖炭化水素基である。最も好ましくは１，２−
エタンジイル基である。
【００１１】Ｒ2 において、「低級アルキル」は好まし
くはメチルである。本明細書において、低級アルキルと
いう用語は１〜４個の炭素原子を有する枝分かれ又は直
鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル又はイソプロピルを意味する。
くはメチルである。本明細書において、低級アルキルと
いう用語は１〜４個の炭素原子を有する枝分かれ又は直
鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル又はイソプロピルを意味する。
【００１２】低級アルコキシ基という用語は「低級アル
キル」について定義したのと同じアルキル部分を有する
アルコキシ基を意味する。好ましい低級アルコキシはメ
トキシ基である。
キル」について定義したのと同じアルキル部分を有する
アルコキシ基を意味する。好ましい低級アルコキシはメ
トキシ基である。
【００１３】式Ｉの定義で使用したハロゲンという用語
は、フッ素、塩素又は臭素を意味する。
は、フッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００１４】これらの化合物の構造がいったん判明した
ならば、この化合物の製造方法は当業者には容易にわか
るものである。しかし、実施例により詳しく記載したよ
うに、化合物の製造方法は普通、以下の式を有する化合
物又はその誘導体の末端第一アミン基
ならば、この化合物の製造方法は当業者には容易にわか
るものである。しかし、実施例により詳しく記載したよ
うに、化合物の製造方法は普通、以下の式を有する化合
物又はその誘導体の末端第一アミン基
【００１５】
【化７】
【００１６】〔式中、Ｒ1 及びＡＬＫは前に定義した意
味を有し、ＰはＮＨＲ2 （ここでＲ2 は前に定義した意
味を有する）またはＨａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原
子、例えば塩素、臭素またはヨウ素である）〕を、以下
の式を有する置換もしくは非置換ベンゾイルハライド化
合物
味を有し、ＰはＮＨＲ2 （ここでＲ2 は前に定義した意
味を有する）またはＨａｌ（ここでＨａｌはハロゲン原
子、例えば塩素、臭素またはヨウ素である）〕を、以下
の式を有する置換もしくは非置換ベンゾイルハライド化
合物
【００１７】
【化８】
【００１８】〔式中、Ｚ及びＸは前と同じ意味を有し、
ＰがＮＨＲ2 である場合はＱはＨａｌであり、ＰがＨａ
ｌである場合はＱはＮＨＲ2 である〕でアルキル化す
る。
ＰがＮＨＲ2 である場合はＱはＨａｌであり、ＰがＨａ
ｌである場合はＱはＮＨＲ2 である〕でアルキル化す
る。
【００１９】式Ｉの化合物は、あるいは以下の式を有す
るピリジン誘導体
るピリジン誘導体
【００２０】
【化９】
【００２１】〔式中、Ｒ1 は前と同じ意味をを有し、
Ｐ’はＨａｌ（前に定義した意味を有する）または１−
ピペラジニルである〕を、以下の式を有する化合物
Ｐ’はＨａｌ（前に定義した意味を有する）または１−
ピペラジニルである〕を、以下の式を有する化合物
【００２２】
【化１０】
【００２３】〔式中、Ｒ2 、ＡＬＫ、Ｘ及びＺは前に定
義した意味を有し、Ｐ’が１−ピペラジニルである場合
Ｑ’はＨａｌであり、Ｐ’がＨａｌである場合Ｑ’は１
−ピペラジニルである〕と縮合することによって製造し
てもよい。
義した意味を有し、Ｐ’が１−ピペラジニルである場合
Ｑ’はＨａｌであり、Ｐ’がＨａｌである場合Ｑ’は１
−ピペラジニルである〕と縮合することによって製造し
てもよい。
【００２４】既に述べた方法の一つによって得られた化
合物を本発明範囲内のその他の化合物に変換可能であ
る。一般に知られた方法を使用して、例えば芳香族置換
基を他の芳香族置換基に変換可能である。アルコキシ置
換基を強酸（例えばＢＢｒ3 ）で処理してヒドロキシ置
換基にしてもよい。ヒドロキシ置換化合物を、酸性媒体
中で低級アルコールと縮合させて、アルコキシ誘導体を
得てもよい。Ｒ2 が水素である化合物をアルキル化して
（例えばLeuckart-Wallach反応によって）Ｒ2 がアルキ
ルである化合物を得てもよい。
合物を本発明範囲内のその他の化合物に変換可能であ
る。一般に知られた方法を使用して、例えば芳香族置換
基を他の芳香族置換基に変換可能である。アルコキシ置
換基を強酸（例えばＢＢｒ3 ）で処理してヒドロキシ置
換基にしてもよい。ヒドロキシ置換化合物を、酸性媒体
中で低級アルコールと縮合させて、アルコキシ誘導体を
得てもよい。Ｒ2 が水素である化合物をアルキル化して
（例えばLeuckart-Wallach反応によって）Ｒ2 がアルキ
ルである化合物を得てもよい。
【００２５】式Ｉの新規化合物を反応混合物から医薬的
に許容可能な塩の形態で分離してもよい。式Ｉの遊離塩
基を有機酸もしくは無機酸（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
又はアスコルビン酸）で処理することにより医薬的に許
容可能な塩を得てもよい。特に好ましいのは、塩酸塩及
びフマル酸塩であるが、遊離塩基自体を使用してもよ
い。
に許容可能な塩の形態で分離してもよい。式Ｉの遊離塩
基を有機酸もしくは無機酸（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン
酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
又はアスコルビン酸）で処理することにより医薬的に許
容可能な塩を得てもよい。特に好ましいのは、塩酸塩及
びフマル酸塩であるが、遊離塩基自体を使用してもよ
い。
【００２６】記載した化合物の投与は、うつ病の予防及
び治療に有用である。投与量は通常、治療すべきうつ病
の症状の重さ、患者のタイプ、年令、健康状態、体重、
同時治療の種類、場合によって、治療の長さ及び頻度及
び特定の化合物の治療割合に依存する。
び治療に有用である。投与量は通常、治療すべきうつ病
の症状の重さ、患者のタイプ、年令、健康状態、体重、
同時治療の種類、場合によって、治療の長さ及び頻度及
び特定の化合物の治療割合に依存する。
【００２７】投与形態は種々の期間にわたって投与す
る。うつ病を治療するには、患者のうつ病症状を緩和す
るのに十分な期間、患者に対して化合物を投与する。こ
の期間はいろいろであるが、２週間以上であるのがとり
わけ好ましい。症状が緩和した後、特定の患者に必要か
どうかを決めるために、化合物投与を中断してもよい。
る。うつ病を治療するには、患者のうつ病症状を緩和す
るのに十分な期間、患者に対して化合物を投与する。こ
の期間はいろいろであるが、２週間以上であるのがとり
わけ好ましい。症状が緩和した後、特定の患者に必要か
どうかを決めるために、化合物投与を中断してもよい。
【００２８】うつ病の発症又は再発を防止するため、及
び治療の必要性を緩和するために、この病気に罹りやす
いと思われるヒトに対して、そのヒトが罹りやすいと思
われる期間、化合物を投与する。この病気に罹りやすい
ヒトとしては、遺伝的にその傾向がある者、ドラッグの
禁断症状に耐えている者、人格的損失を受けた者などが
挙げられる。化合物のこのような予防的投与の長さは、
当然ながら様々であるが、同様に２週間以上が好まし
い。うつ病への仮定された罹りやすさが存在しなくなっ
たら、化合物投与を中断してよい。
び治療の必要性を緩和するために、この病気に罹りやす
いと思われるヒトに対して、そのヒトが罹りやすいと思
われる期間、化合物を投与する。この病気に罹りやすい
ヒトとしては、遺伝的にその傾向がある者、ドラッグの
禁断症状に耐えている者、人格的損失を受けた者などが
挙げられる。化合物のこのような予防的投与の長さは、
当然ながら様々であるが、同様に２週間以上が好まし
い。うつ病への仮定された罹りやすさが存在しなくなっ
たら、化合物投与を中断してよい。
【００２９】詳細には、投与する活性成分の投与レベル
は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトの治療の場
合、経口投与で一日投与量は１ｍｇ〜１０００ｍｇ使用
するのが好ましい。記載した化合物を含有する医薬組成
物は好ましくは、活性成分又は活性成分の医薬的に許容
可能な塩の適当量を含有するユニット投与形態、例えば
タブレット、カプセル、ピル、パウダー、顆粒、座薬、
滅菌非経口溶液または懸濁液、非経口ではない（non-pa
renteral）溶液または懸濁液である。経口投与におい
て、固体または液体ユニット投与形態のいずれも調製可
能である。
は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトの治療の場
合、経口投与で一日投与量は１ｍｇ〜１０００ｍｇ使用
するのが好ましい。記載した化合物を含有する医薬組成
物は好ましくは、活性成分又は活性成分の医薬的に許容
可能な塩の適当量を含有するユニット投与形態、例えば
タブレット、カプセル、ピル、パウダー、顆粒、座薬、
滅菌非経口溶液または懸濁液、非経口ではない（non-pa
renteral）溶液または懸濁液である。経口投与におい
て、固体または液体ユニット投与形態のいずれも調製可
能である。
【００３０】このような投与形態を製造するための方法
及び配合は、当業者によく知られている。例えば、活性
成分を含有するタブレット及びピルを製造するための方
法及び配合は、一般的な文献Chase et al., Remington'
s Pharmaceutical Sciences(16th ed., Mack Publishin
g Co., Easton. PA, U.S.A., 1980) に記載されてい
る。
及び配合は、当業者によく知られている。例えば、活性
成分を含有するタブレット及びピルを製造するための方
法及び配合は、一般的な文献Chase et al., Remington'
s Pharmaceutical Sciences(16th ed., Mack Publishin
g Co., Easton. PA, U.S.A., 1980) に記載されてい
る。
【００３１】「ユニット投与形態」という用語は、本明
細書においてヒト及び動物に対して単一投与として適当
な別個の物質ユニットを一般的に意味し、各ユニットは
所望の精神作用薬効果を得るように算出した予め決まっ
た量の活性物質を含有する。
細書においてヒト及び動物に対して単一投与として適当
な別個の物質ユニットを一般的に意味し、各ユニットは
所望の精神作用薬効果を得るように算出した予め決まっ
た量の活性物質を含有する。
【００３２】
【実施例】以下の実施例により本発明をより詳しく説明
する。
する。
【００３３】実施例Ｉ 以下の方法により、４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−
〔６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１
−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート塩（１：１）を製造した。
〔６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１
−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート塩（１：１）を製造した。
【００３４】ａ） ５４．４ｇの２−クロロ−６−トリ
フルオロメチルピリジンを、３５０ｍｌのアセトニトリ
ル及び７７．４ｇの無水ピペラジンからなる混合物に溶
解する。混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄する。
溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンで回収し、水
洗する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を蒸
発させ、残渣を蒸留して、５６．４ｇの１−〔６−（ト
リフルオロメチル）−２−ピリジニル〕ピペラジン（８
１．４％収率）を得る。沸点１０３℃／０．０５mmHg。
フルオロメチルピリジンを、３５０ｍｌのアセトニトリ
ル及び７７．４ｇの無水ピペラジンからなる混合物に溶
解する。混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄する。
溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンで回収し、水
洗する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を蒸
発させ、残渣を蒸留して、５６．４ｇの１−〔６−（ト
リフルオロメチル）−２−ピリジニル〕ピペラジン（８
１．４％収率）を得る。沸点１０３℃／０．０５mmHg。
【００３５】ｂ） １−〔６−（トリフルオロメチル）
−２−ピリジニル〕ピペラジンの６９．３ｇ、１２９．
６ｇのＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド及び５
７．２ｇの炭酸ナトリウムの混合物を還流条件で２３時
間加熱する。得られた析出物をろ過し、エタノールを蒸
発させる。濃縮物をジクロロメタンに溶解し、水で洗
い、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させる。残った析
出物をイソプロパノールから再結晶させ、３９．５ｇの
２−〔２−〔４−〔６−（トリフルオロメチル）−２−
ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチル〕−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３−ジオン（収率３３％）を得る。
−２−ピリジニル〕ピペラジンの６９．３ｇ、１２９．
６ｇのＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド及び５
７．２ｇの炭酸ナトリウムの混合物を還流条件で２３時
間加熱する。得られた析出物をろ過し、エタノールを蒸
発させる。濃縮物をジクロロメタンに溶解し、水で洗
い、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させる。残った析
出物をイソプロパノールから再結晶させ、３９．５ｇの
２−〔２−〔４−〔６−（トリフルオロメチル）−２−
ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチル〕−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３−ジオン（収率３３％）を得る。
【００３６】ｃ） ３９．５ｇの２−〔２−〔４−〔６
−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３
−ジオン及び７．３ｇのヒドラジン水和物（２５０ｍｌ
のエタノール中）からなる混合物を、還流条件で２時間
加熱する。３００ｍｌの１Ｎ塩酸を添加した後、得られ
た混合物を還流条件で２時間加熱する。得られた析出物
をろ過して除き、溶液をジエチルエーテル（２００ｍ
ｌ）で二回洗浄する。溶液を炭酸水素ナトリウムで塩基
性にし、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させて２４．７ｇの４−
〔６−〔（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕ピ
ペラジン−１−エタンアミン（収率９３％）を得る。
−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３
−ジオン及び７．３ｇのヒドラジン水和物（２５０ｍｌ
のエタノール中）からなる混合物を、還流条件で２時間
加熱する。３００ｍｌの１Ｎ塩酸を添加した後、得られ
た混合物を還流条件で２時間加熱する。得られた析出物
をろ過して除き、溶液をジエチルエーテル（２００ｍ
ｌ）で二回洗浄する。溶液を炭酸水素ナトリウムで塩基
性にし、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸マグ
ネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させて２４．７ｇの４−
〔６−〔（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕ピ
ペラジン−１−エタンアミン（収率９３％）を得る。
【００３７】ｄ） ２０ｇの４−〔６−〔（トリフルオ
ロメチル）−２−ピリジニル〕ピペラジン−１−エタン
アミン及び１２．１ｇのトリエチルアミン（２００ｍｌ
のトルエン中）からなる冷混合物（０℃）を、１３ｇの
４−フルオロベンゾイルクロライドに滴下する。混合物
を１時間室温で攪拌する。得られた析出物をろ過し、ジ
クロロメタンで洗浄する。得られた溶液を蒸発させ、濃
縮物をジクロロメタン中に溶解し、希釈した炭酸水素ナ
トリウム及び水で続けて洗う。有機相を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、蒸発させて、粗製塩基を得、これを２−メ
チル−１−プロパノールから再結晶して１４．１ｇの精
製塩基を得る。２．４ｇのフマル酸（無水エタノール
中）を塩基に加えることによりフマル酸塩を製造する。
得られた化合物を無水エタノールから二回、イソプロパ
ノールから二回再結晶させて、１４．８ｇ（収率４０
％）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−〔６−（トリフ
ルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト塩（１：１）を得る。ｍｐ１５２℃。
ロメチル）−２−ピリジニル〕ピペラジン−１−エタン
アミン及び１２．１ｇのトリエチルアミン（２００ｍｌ
のトルエン中）からなる冷混合物（０℃）を、１３ｇの
４−フルオロベンゾイルクロライドに滴下する。混合物
を１時間室温で攪拌する。得られた析出物をろ過し、ジ
クロロメタンで洗浄する。得られた溶液を蒸発させ、濃
縮物をジクロロメタン中に溶解し、希釈した炭酸水素ナ
トリウム及び水で続けて洗う。有機相を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、蒸発させて、粗製塩基を得、これを２−メ
チル−１−プロパノールから再結晶して１４．１ｇの精
製塩基を得る。２．４ｇのフマル酸（無水エタノール
中）を塩基に加えることによりフマル酸塩を製造する。
得られた化合物を無水エタノールから二回、イソプロパ
ノールから二回再結晶させて、１４．８ｇ（収率４０
％）の４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−〔６−（トリフ
ルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト塩（１：１）を得る。ｍｐ１５２℃。
【００３８】実施例ＩＩ Ｎ−〔２−〔４−〔６−（トリフルオロメチル）−２−
ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩（１：１）を、実施
例Ｉと同様の方法で製造した。但し、９．８ｇの４−
〔６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１
−ピペラジン及び５．９ｇのトリエチルアミン（１００
ｍｌトルエン中）を使用し、５．４ｇのベンゾイルクロ
ライドの添加後、４．４ｇの塩基を得る（そのフマル酸
塩は融点１７５℃を有する）。
ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミ
ド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩（１：１）を、実施
例Ｉと同様の方法で製造した。但し、９．８ｇの４−
〔６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１
−ピペラジン及び５．９ｇのトリエチルアミン（１００
ｍｌトルエン中）を使用し、５．４ｇのベンゾイルクロ
ライドの添加後、４．４ｇの塩基を得る（そのフマル酸
塩は融点１７５℃を有する）。
【００３９】実施例ＩＩＩ ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−〔４−（トリフルオロ
メチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩
（１：１）を、実施例Ｉｄと同様の方法で製造した。但
し、１０．１ｇの４−〔４−（トリフルオロメチル）−
２−ピリジニル〕ピペラジン−１−エタンアミン、６．
４ｇのトリエチルアミン、１００ｍｌのトルエン及び
６．５ｇの４−フルオロベンゾイルクロライドを使用
し、かくして得られた１２．２ｇの塩基は前述のように
モノフマル酸塩に変換可能であり、５．４ｇの４−フル
オロ−Ｎ−〔２−〔４−〔４−（トリフルオロメチル）
−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ベン
ズアミドを与え、これは融点１５９℃である。
メチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩
（１：１）を、実施例Ｉｄと同様の方法で製造した。但
し、１０．１ｇの４−〔４−（トリフルオロメチル）−
２−ピリジニル〕ピペラジン−１−エタンアミン、６．
４ｇのトリエチルアミン、１００ｍｌのトルエン及び
６．５ｇの４−フルオロベンゾイルクロライドを使用
し、かくして得られた１２．２ｇの塩基は前述のように
モノフマル酸塩に変換可能であり、５．４ｇの４−フル
オロ−Ｎ−〔２−〔４−〔４−（トリフルオロメチル）
−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ベン
ズアミドを与え、これは融点１５９℃である。
【００４０】実施例ＩＶ ４−フルオロ−Ｎ−〔４−〔４−〔６−（トリフルオロ
メチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕ベンズアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩
（２：１）を以下の手順によって製造した。
メチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕ベンズアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩
（２：１）を以下の手順によって製造した。
【００４１】ａ） 実施例Ｉｃと同じ方法を使用した。
但し、６４．８ｇの２−〔４−〔４−〔６−（トリフル
オロメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを用
い、得るのは４４ｇの４−〔６−（トリフルオロメチ
ル）−２−ピリジニル〕ピペラジン−１−ブタンアミン
（収率９３％）である。
但し、６４．８ｇの２−〔４−〔４−〔６−（トリフル
オロメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンを用
い、得るのは４４ｇの４−〔６−（トリフルオロメチ
ル）−２−ピリジニル〕ピペラジン−１−ブタンアミン
（収率９３％）である。
【００４２】ｂ） 実施例Ｉｄと同じ方法を使用した。
但し、１５．１ｇの実施例ＩＶａで開始し、得るのは１
１．４ｇの精製塩基である。通常通り、無水エタノール
中でヘミフマル酸塩を製造し、８．２ｇ（３９％）の４
−フルオロ−Ｎ−〔４−〔４−〔６−（トリフルオロメ
チル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕ベンズアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩
（２：１）を得る。ｍｐ１８６．６℃。
但し、１５．１ｇの実施例ＩＶａで開始し、得るのは１
１．４ｇの精製塩基である。通常通り、無水エタノール
中でヘミフマル酸塩を製造し、８．２ｇ（３９％）の４
−フルオロ−Ｎ−〔４−〔４−〔６−（トリフルオロメ
チル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕ベンズアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩
（２：１）を得る。ｍｐ１８６．６℃。
【００４３】実施例Ｖ Ｎ−〔４−〔４−〔６−（トリフルオロメチル）−２−
ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕ベンズアミ
ド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩（２：１）を実施例
ＩＶと同様の方法で製造した。但し、ベンゾイルクロラ
イドを使用した後、融点２０６℃を有するヘミフマル酸
塩を得た。
ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕ベンズアミ
ド（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩（２：１）を実施例
ＩＶと同様の方法で製造した。但し、ベンゾイルクロラ
イドを使用した後、融点２０６℃を有するヘミフマル酸
塩を得た。
【００４４】実施例ＶＩ Ｎ−〔２−〔４−〔６−（トリフルオロメチル）−２−
ピリジニル〕〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ピリジン
カルボキシアミドを、実施例Ｉと同様の方法により製造
した。但し実施例Ｉｃでニコチノイルクロライドを４−
フルオロベンゾイルクロライドの代わりに使用した。ｍ
ｐ１１４℃。
ピリジニル〕〕−１−ピペラジニル〕エチル〕ピリジン
カルボキシアミドを、実施例Ｉと同様の方法により製造
した。但し実施例Ｉｃでニコチノイルクロライドを４−
フルオロベンゾイルクロライドの代わりに使用した。ｍ
ｐ１１４℃。
【００４５】実施例ＶＩＩ ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−〔６−（トリフルオロ
メチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを製造した。そのフマル
酸塩は融点１４４℃であった。
メチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを製造した。そのフマル
酸塩は融点１４４℃であった。
【００４６】実施例ＶＩＩＩ ４−フルオロ−Ｎ−〔３−〔４−〔６−（トリフルオロ
メチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを製造した。そのフマ
ル酸塩は融点１７６℃であった。
メチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−Ｎ−メチルベンズアミドを製造した。そのフマ
ル酸塩は融点１７６℃であった。
【００４７】実施例ＩＸ 実施例Ｉ〜ＶＩＩＩの種々の化合物をセロトニン結合活
性について分析した。平均的な試験結果を以下の表に記
載した。
性について分析した。平均的な試験結果を以下の表に記
載した。
【００４８】 ------------------------------------------------------------ 実施例 ｐＫｉ ５−ＨＴ1A ｐＫｉ ５−ＨＴ1B ------------------------------------------------------------ Ｉ ８．８ ＜５ ＩＩ ９．０ ５ ＩＩＩ ７．７ ５ ＩＶ ８．１ ６．３ Ｖ ８．２ ６ ＶＩ ７．３ ５．３ ＶＩＩ ７．５ ＜５ ＶＩＩＩ ７．２ ＜５ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クロード・ポアソン フランス国、63200・リオーム、リユ・ポ ール・エリユアール、62 (72)発明者 アンドレ・モントウイユ フランス国、63140・シヤテル・ギヨン、 リユ・ドウ・プロンプサ、30
Claims (8)
- 【請求項１】 以下の式で表される化合物又は医薬的に
許容可能なその塩。 【化１】 〔式中、Ｒ1 はヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ及び水素からなるグループから選択す
る；Ｒ2 は水素又は低級アルキルである；ＸはＣＨまた
は窒素原子である；ＡＬＫは１〜７個の炭素原子を有す
る、枝分かれもしくは直鎖の飽和脂肪族炭化水素であ
る；Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チルまたは低級アルキルからなるグループから選択す
る〕 - 【請求項２】 ｎが２〜５の整数であり、ＸがＣＨであ
り、Ｚが水素またはハロゲンであり、Ｒ1 及びＲ2 が水
素である請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可
能なその塩。 - 【請求項３】 ｎが２であり、ＸがＣＨであり、Ｚがハ
ロゲンであり、Ｒ1 及びＲ2 が水素である請求項１に記
載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。 - 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、化合
物が４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−〔６−（トリフル
オロメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕
エチル〕ベンズアミドまたは医薬的に許容可能なその
塩。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
って、以下のステップを含む方法：以下の式を有する化
合物の末端第一アミン基 【化２】 〔式中、Ｒ1 及びＡＬＫは前に定義した意味を有し、Ｐ
はＮＨＲ2 （ここでＲ2 は前に定義した意味を有する）
またはＨａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子である）〕を、以
下の式を有する置換もしくは非置換ベンゾイルハライド
化合物 【化３】 〔式中、Ｚ及びＸは前と同じ意味を有し、ＰがＮＨＲ2
である場合はＱはＨａｌであり、ＰがＨａｌである場合
はＱはＮＨＲ2 である〕でアルキル化する；又は以下の
式を有するピリジン誘導体 【化４】 〔式中、Ｒ1 は前と同じ意味を有し、Ｐ’はＨａｌ（前
に定義した意味を有する）または１−ピペラジニルであ
る〕を、以下の式を有する化合物 【化５】 〔式中、Ｒ2 、ＡＬＫ、Ｘ及びＺは前に定義した意味を
有し、Ｐ’が１−ピペラジニルである場合Ｑ’はＨａｌ
であり、Ｐ’がＨａｌである場合Ｑ’は１−ピペラジニ
ルである〕と縮合する；その後、得られた化合物を医薬
的に許容可能な塩に変換してもよい。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許
容可能な助剤を含有する医薬製剤。 - 【請求項７】 うつ病行動の治療用医薬の製造への請求
項１に記載の化合物の使用。 - 【請求項８】 哺乳類におけるうつ病の治療または予防
方法であって、哺乳類に対して、うつ病を治療するもし
くはうつ病の発症を予防するのに十分な量の請求項１の
化合物を、一定期間規則的に投与することからなる方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90401598 | 1990-06-11 | ||
| NL90401598.9 | 1990-06-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05140108A true JPH05140108A (ja) | 1993-06-08 |
Family
ID=8205721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3137814A Pending JPH05140108A (ja) | 1990-06-11 | 1991-06-10 | ピリジニルピペラジン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0462638A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05140108A (ja) |
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| CA (1) | CA2043604A1 (ja) |
| FI (1) | FI912759A (ja) |
| IE (1) | IE911774A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ238438A (ja) |
| PT (1) | PT97903A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR1537901A (fr) * | 1967-07-19 | 1968-08-30 | Bruneau & Cie Lab | Dérivés amidés d'acides halogéno et nitro benzoïques et leur préparation |
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| EP0462638A1 (en) | 1991-12-27 |
| PT97903A (pt) | 1992-03-31 |
| US5135931A (en) | 1992-08-04 |
| AU7825291A (en) | 1991-12-12 |
| AU642369B2 (en) | 1993-10-14 |
| CA2043604A1 (en) | 1991-12-12 |
| FI912759A (fi) | 1991-12-12 |
| NZ238438A (en) | 1992-09-25 |
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