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JPH04364183A - フルオロアルキル化カルバペネム中間体 - Google Patents

フルオロアルキル化カルバペネム中間体

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Publication number
JPH04364183A
JPH04364183A JP3255239A JP25523991A JPH04364183A JP H04364183 A JPH04364183 A JP H04364183A JP 3255239 A JP3255239 A JP 3255239A JP 25523991 A JP25523991 A JP 25523991A JP H04364183 A JPH04364183 A JP H04364183A
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JP
Japan
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fluoroethyl
formula
acid
ester
compound
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Application number
JP3255239A
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Pon Matsuku Chin
チン・ポン・マック
Furiiri Hansu
ハンス・フリーリ
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Mercian Corp
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Publication date
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Publication of JPH0670059B2 publication Critical patent/JPH0670059B2/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、抗菌活性を有する6
−(1’−フルオロエチル)−および6−(1’−フル
オロ−1’−メチルエチル)カルバペネムを最終生成物
とする製造法における中間体に関するものである。
【0002】
【従来の技術】ヨーロッパ特許第10317号は、抗菌
活性を有する広範囲のカルバペネム誘導体を開示してい
るが、本発明が最終生成物とするフルオロアルキル化合
物およびその優れた抗菌作用については何も述べていな
い。
【0003】
【発明の開示】さらに詳細に述べると、本発明は、式(
III):
【化3】 または、式(V):
【化4】 [式中、R1は水素またはメチルを示し、R9は保護基
または生理的に許容され、加水分解され得るエステル基
を示し、R10は脱離基を示し、R3は水素または低級
アルキルを示し、R4は低級アルキルを示す]で示され
る化合物に関するものである。 A)本発明の式(III)の化合物に、基:  −S−
R2{式中、R2は水素、またはそれぞれ非置換、また
はアミノ、モノもしくはジ(低級)アルキルアミノ、低
級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、またはカルバモイルでモノもしくはポリ置換された
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、また
はシクロアルキル、あるいは式(IIc): (CH2)p−R5                
            IIc(式中、R5は非置換
、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、モノもし
くはジ(低級)アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、ス
ルファモイル、グアニジノ、ニトロ、シアノ、低級アシ
ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または
カルバモイルでモノもしくはポリ置換された、O、Sお
よび/またはNから選ばれた複素原子を1個または2個
以上含む5員または6員飽和もしくは不飽和複素環、ま
たはフェニル、pは0、1、2または3を示す)、また
は下式:
【化5】 (式中、R6、R7およびR8は、同一または異なって
、それぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはR
6およびR8および/またはR7およびCH2基の1つ
が結合して、式(II)におけるR7おけるR8、並び
に式(IIa)おける(IIb)におけるR6おけるR
7として、非置換、またはアルキル、ヒドロキシ、カル
ボキシ、またはジ(低級)アルキルアミノでモノもしく
はポリ置換された環を形成していてもよく、mは2また
は3、nは1、2または3を示す)で示される基を示す
}を導入するか、またはB)式(IV):
【化6】 (式中、R1〜R4およびR9は前記の意味)で示され
る化合物またはその前駆体のOH基をフッ素と交換し、
必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要に
応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加水
分解され得る許容され得るエステル体および/またはそ
の保護体に変換し、抗菌活性を有する最終生成物である
、式(I):
【化7】 (式中、R1〜R4は前記の意味を有する)で示される
化合物を遊離酸、その塩または両性イオンとして回収す
るものである。
【0004】方法A)は、常法にしたがって、例えば芳
香族炭化水素、例えばベンゼン、またはアセトニトリル
のような不活性溶媒中、好ましくは例えば約0℃の低温
で実施することができる。 方法B)は、常法にしたがって、例えばジエチルアミノ
サルファトリフルオライドのようなジアルキルアミノサ
ルファトリフルオライドを用いて実施することができる
【0005】保護基の脱離は、常法にしたがって、得ら
れた生成物の単離精製法と同様に行なわれる。エステル
、保護体および塩の製造および交換は、常法によって行
なわれる。種々の形のカルバペネムの製造法は、例えば
ヨーロッパ特許出願公開第1628、10316、10
317、17992、37080、37081、388
69、50334、33209、44142、6061
2、61231、44170、59478、58317
号に記載されており、適当な場合にはこの発明の最終生
成物の製造に同じように適用することができる。
【0006】式(III)を有する化合物は、式(V)
【化8】 (式中、R1、R3、R4、R9およびR10は前記の
意味)に基R10(R10は前記の意味)を導入するこ
とにより製造することができる。脱離基R10の例は、
ヒドロキシ基と燐酸エステルクロライド、例えば燐酸ジ
フェニルエステルクロライド、またはスルホン酸、例え
ばp−トルエンスルホン酸の反応により形成されたもの
である。
【0007】式(IV)の化合物は、式(Va):
【化
9】 の化合物から上記方法A)と同様に製造することができ
る。この方法は常法であり、基R10の導入後基−S−
R2を導入するものである。
【0008】本発明の式(V)の化合物は、例えば下記
反応式によるか、または上記反応式と同様の方法により
製造することができる。 反応式1:
【化10】
【化11】 反応式2:
【化12】 反応式1i)と同様に続ける。
【0009】上記反応式中に示される反応は、そのタイ
プの反応で慣用される方法を用いて実施することができ
る。例えば閉環反応は、芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ンのような不活性溶媒中で遷移金属触媒の存在下に行う
ことができる。遷移金属触媒の例としては、酢酸ロジウ
ム(II)または銅アセチルアセトネートが含まれる。 式(V)および(Va)の化合物は、下記互変形で存在
することができる。
【化13】
【0010】その他の中間体は公知であるか、または公
知方法および/または後記実施例の方法と同様にして製
造することができる。
【0011】最終生成物であるカルバペネムは、β−ラ
クタム環内に2個のキラル中心(5、6位)を含む。
【化14】 これらは、6R,5R−、6S,5R、6R,5S−、
6S,5S−異性体またはその混合物のような種々の配
置で存在し得る。R3およびR4が異なる場合、さらに
不斉炭素原子が4位に存在し、これは好ましくはR配置
を持つ。使用した出発原料が特定の配置をもつ場合には
、得られた最終産物は同じ配置をもち、混合物の出発原
料からは混合物の最終産物を生ずる。このように、これ
らの化合物の配置は上記A)またはB)のような反応中
に変わることはない。異性体混合物は、分別結晶化のよ
うな慣用方法により分割することができる。
【0012】最終生成物の生物活性は、5位がR−配置
である化合物に属することが知られている。別のキラル
中心が、R1が水素の場合に存在し、これもまた上記A
)のような反応によって影響されない。しかし、B)の
ような反応においてフッ素が導入される場合には逆転が
起こる。すなわち、8−R−ヒドロキシ出発原料のフッ
素化によって8−S−フルオロ最終産物が得られ、逆も
同様である。
【0013】
【効果】最終生成物である式(I)の化合物の遊離体ま
たは生理的に加水分解され得る許容され得るエステル体
は、種々の細菌、例えばシュードモナス・エルギノーザ
、エンテロバクテル・クロアカエ、エンテロバクテル・
アグロメランス、スタフイロコッカス・エピデルミディ
ス、ストレプトコッカス・アロンソン、ストレプトコッ
カス・ニューモニアエ、エアロコッカス・ピリダンス、
スタフイロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス
・ピオゲネス、ストレプトコッカス・フエカリス、エシ
エリヒア・コリ、プロテウス・ブリガリス、プロテウス
・ミラビリス、プロテウス・モルガニ、クレブシーラ・
ニューモニアエ、セラチア・マルケセンス、サルモネラ
・ライフイムリウムに対して、例えば0.001ないし
50μg/mlの濃度における試験管系列希釈試験、お
よび例えば約0.1ないし100mg/動物体重kgの
用量におけるマウスの生体内試験において阻止効果を示
し、化学療法活性、特に抗菌活性を有する。
【0014】また、上記化合物は0.1ないし10μg
/mlの濃度でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示
す。 グラム陽性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマーゼ製
剤の抗菌活性は、色素産生基質ニトロセフィンを用いて
試験することができる(文献:オカラガン等、色素産生
性セファロスポリン基質を用いるβ−ラクタマーゼの新
検出法、アンティミクロバイアル・エイジェンツ・アン
ド・ケモセラピー第1巻第4号第283−288頁、1
972年)。β−ラクタマーゼの阻害は、同じ基質を用
いて0.1M燐酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な
濃度の阻害剤と共に25℃で予備インキュベートするか
、または阻害剤と基質(ニトロセフィン)を同時に加え
、阻害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加水分解と
比較して測定する。活性は、阻害率%またはIC50(
酵素を50%阻害する阻害剤濃度)で表わされる。また
この阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌に対して他の
β−ラクタム抗生物質と併用したときの顕著な相乗効果
によっても知ることができる。この発明の最終生成物は
、β−ラクタマーゼに対して安定である。したがって、
この発明の最終生成物は、化学療法剤、特に抗菌活性を
有する抗生物質として有用である。この用途において、
抗菌活性的抗菌剤として適当な1日合計用量は約1ない
し6gであり、必要であれば約250ないし3000m
gの用量で1日2ないし4回投与するか、または持効性
製剤として投与する。
【0015】最終生成物である式(I)の化合物は、こ
の適応症に用いる公知の標準品、例えばセフオタキシム
と同様に投与することができる。個々の化合物における
適当な1日用量はその相対力価のような多数の要因によ
って変わる。例えば、本発明の最終生成物の好適な化合
物である(4R,5R,6R)−1−アザ−6−[1(
R)−フルオロエチル]−4−メチル−7−オキソ−3
−[N,N,N’−トリメチルカルバミドメチル]チオ
ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボ
ン酸は、マウスのストレプトコッカス敗血症モデルにお
いて、約1mg/kgの治療用量を示したのに対して、
セフオタキシムは5mg/kgであった。したがって、
これらの化合物は、従来用いられているセフオタキシム
と同一またはそれより低い用量で投与し得ることがわか
った。
【0016】遊離の塩形成基を含む化合物は、その形の
まま、または化学療法上許容される塩の形で使用するこ
とができ、これは遊離形と同じオーダーの活性を有する
。適当な塩は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩お
よびアンモニウム塩またはアミノ酸塩である。上記化合
物は、常用の化学療法上許容される希釈剤および担体と
混合することができ、錠剤、カプセルまたは腸管外用製
剤として投与することができる。したがって、治療を必
要とする対象に式(I)の化合物またはその化学療法上
許容される塩および化学療法剤特に抗菌活性を有する化
合物の有効量を投与することからなる、細菌との闘争方
法を提供するものである。
【0017】低級アルキル部分としては、1ないし6個
(例えば1−4個)、特に1または2個の炭素原子を有
するものが含まれる。対応するアルケニルおよびアルキ
ニル部分としては、2ないし4個、特に2または3個の
炭素原子を有するものが含まれる。シクロアルキル基は
、3ないし6個の炭素原子を含むのが好ましい。低級ア
シルアミノアルキルとしては、例えば−CH2CH2N
HCOC2H5、−CH3、−CH2CH2・NHCO
CH2C6H5、−CH2CH2NHCOCH2CH2
NH2、−CH2CH2NHCOCH2NH2が含まれ
る。R7の複素環としては、例えば
【化15】 およびモルホリノが含まれる。保護基としては、抗生物
質の化学においてOH、NH2およびCOOHの保護基
に用いられるものが用いられ、例えばp−ニトロベンジ
ル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、第3級ブチ
ルジメチルシリル、トリメチルシリルが含まれる。
【0018】生理的に加水分解される許容されるエステ
ル基(また容易に脱離できるエステル基でもある)とは
、生理的条件下で加水分解されて塩基を生じそれ自体が
生理的に許容されるものを意味し、アセトキシメチル、
1−アセトキシエチル、1−エトキシカルボニルオキシ
エチル、5−インダニル、または好ましくはピバロイル
オキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、フタリジル
、エトキシカルボニルメトキシメチル、または3−エト
キシカルボニル−1−アセトニルがこれに含まれる。あ
る種の保護基は生理的に加水分解される許容される基で
あり、その逆の場合もある。
【0019】好ましい置換基は、 R1=a)H、b)CH3 R2=a)所望によりアミノ、モノもしくはジ(低級)
アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシでモノもし
くはジ置換された低級アルキル、b)−(CH2)p−
R5、c)II、IIaまたはIIb、好ましくはII
aR3=H R4=CH3 R5=a)前記各複素環 b)メチルテトラゾリル、モルホリニルR6、R7、R
8=a)H、アルキル、特にメチル、b)閉環p=0、
1、2、3、好ましくは0または2m=2または3、好
ましくは2 n=1、2、または3、好ましくは1である。 これらの定義およびその好ましい例の組合わせは特に有
用である。その例は、R1=水素またはメチル、R2=
所望によりカルボキシ、アミノ、モノまたはジ(低級)
アルキルアミノ、またはアシルアミノでモノもしくはジ
置換された低級アルキル、または−(CH2)p−R5
(式中、R5は複素環、例えばメチルテトラゾリルを示
す)である。
【0020】他の例は、R1=水素、R2=アミノ(低
級)アルキル、−(CH2)pR5(式中、R5はメチ
ルテトラゾリル、pは2を示す)、またはIIa(式中
、R6、R7およびR8はCH3、nは1を示す)、R
3=H、R4=CH3である。最終生成物である特に好
適な個々の化合物の例は、(4R,5R,6R)−1−
アザ−6−[1(R)−フルオロエチル]−4−メチル
−7−オキソ−3−[(N,N,N’−トリメチルカル
バミジノ)メチル]チオビシクロ[3.2.0]ヘプタ
−2−エン−2−カルボン酸の遊離形、または生理的に
加水分解し得る許容し得るエステル形、その塩もしくは
両性イオンである。
【0021】
【実施例】以下に示す実施例はこの発明を説明するもの
である。 実施例1 (5RS,6RS)−3−(2−アミノエチルチオ)−
1−アザ−6−[1(RS)−フルオロエチル]−4−
メチル−7−オキソビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2
−エン−カルボン酸 a)(5RS,6RS)−1−アザ−3,7−ジオキソ
−6−[1(RS)−フルオロエチル]−4−メチル−
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸・4
−ニトロベンジルエステル130mgのジクロロメタン
20ml溶液を氷冷し、エチルジイソプロピルアミン0
.13mlを加え、次いでリン酸ジフェニルエステルク
ロライド146μlを加える。0℃で15分間経過後、
さらにエチルジイソプロピルアミン0.13mlを加え
、次いで4−ニトロベンジルオキシカルボニルシステア
ミン90mgのジクロロメタン5ml溶液を加える。0
℃で1時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルと飽和Na
Cl水溶液間に分配する。有機相をMgSO4で乾燥し
、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィ
ー(溶離液: ジクロロメタン/エーテル=10/1)
に付す。(5RS,6RS)−1−アザ−6−[1(R
S)−フルオロエチル]−4−メチル−3−[2−(4
−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエチルチオ
]−7−オキソビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エ
ン−2−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステルを得
る。 NMR(CDCl3): 1.18−1.40(m,4
.5); 1.5−1.66(m,1.5); 2.6
9−3.60(m,6); 4.06(dd,1,J=
9,2.5Hz); 4.48−4.80(m,0.5
); 5.00−5.40(m,4.5); 7.53
(d,2,J=9Hz); 7.56(d,2,J=9
Hz); 8.25(d,2,J=9Hz); 8.2
8(d,2,J=9Hz)。
【0022】b)(5RS,6RS)−1−アザ−6−
[1(RS)−フルオロエチル]−4−メチル−3−[
2−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)アミノエ
チルチオ]−7−オキソビシクロ[3.2.0]ヘプタ
−2−エン−2−カルボン酸・4−ニトロベンジルエス
テル0.1gおよび10%Pd/C0.1gをテトラヒ
ドロフラン5mlおよびリン酸塩緩衝液5ml(pH7
)に懸濁し、20℃、水素圧1バールで1時間水素化す
る。触媒を濾過し、残留物を緩衝液で洗浄した後、濾液
を合わせ、酢酸エチルで抽出し、水性相を凍結乾燥する
。凍結乾燥物をHP−20でクロマトグラフィーに付し
て精製する。300nmで紫外線吸収するフラクション
を凍結乾燥して標記化合物を得る。 UV(pH7緩衝液): λmax=295nm
【00
23】次の式Iの化合物を上述の方法と同じまたは類似
の方法により得ることができる。
【化16】 式(I)の化合物の4−ニトロベンジルエステルは、同
様にまたは上述の様に得ることができる。
【化17】
【0024】NMRスペクトル 実施例  スペクトル: 2  (D2O)1.11(d,3,J=7Hz); 
1.43(dd,3,J=25+6.5Hz);2.5
7(s,3); 3.09(dq,1,J=9+7Hz
); 3.22(d,t,1,J=15+5Hz); 
3.40(ddd,1,J=15,8.5+4.5Hz
); 3.60(ddd,1,J=26.5,5+2.
5Hz); 3.95(dd,1,=9+2.5Hz)
; 4.63(ddd,1,J=14.5,8.5+4
.5Hz); 4.76(dt,1,J=14.5+5
Hz); 5.13(ddq,1,J=47.7+5H
z)。 4  (D2O)1.24(d,3,J=7Hz); 
1.44(dd,3,J=25+7Hz); 3.10
(s,3); 3.12(s,3); 3.34(s,
3); 3.44(dq,1,J=9.5+7Hz);
 3.76(ddd,1,J=28.5+3Hz); 
4.00(d,1,J=14Hz); 4.06(d,
1,J=14Hz); 4.38(dd,1,J=9.
5+3Hz); 5.16(ddq,1,J=48.7
+5Hz)。 5  (CDCl3)1.18(d,3,J=7Hz)
; 1.48(dd,3,J=24.5,6.3Hz)
; 2.51(s,3); 3.20−3.55(m,
4); 4.12(dd,1,J=9,2.5Hz);
 4.40(ddd,1,J=15,10,6.3Hz
); 4.63(dt,1,J=15,6.3Hz);
 5.00(qのd部分,1,J=49,6.3Hz)
; 5.27(d,1,J=13.7Hz); 5.4
7(d,1,J=13.7Hz); 7.65(d,2
,J=9Hz); 8.26(d,2,J=9Hz)。 6  (CDCl3)1.14(d,3,J=6.3H
z); 1.48(dd,3,J=23.5,7Hz)
; 3.00−3.20(m,7); 3.32(s,
3); 3.46(ddd,1,J=21.3,6.3
,2.5Hz); 4.02(d,1,J=12.5H
z); 4.11(d,1,J=12.5Hz); 4
.35(dd,1,J=10,2.5Hz); 5.0
3(qのd部分,1,J=47.5,6.3Hz); 
5.26(d,1,J=13.8Hz); 5.50(
d,1,J=13.8Hz); 7.64(d,2,J
=9Hz); 8.23(d,2,J=9Hz); 8
.90(br,1)。
【0025】必要な出発物質は、次の様にして調製する
ことができる。 A)(5RS,6RS)−1−アザ−3,7−ジオキソ
−6−[1(RS)−フルオロエチル]−4−メチル−
ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸・4
−ニトロベンジルエステル(実施例1のため) a)(3RS,4RS)−3−[1(RS)−フルオロ
エチル]−2−オキソアゼチジン−4−イル−酢酸・ベ
ンジルエステル ジエチルアミノスルファートリフルオライド1.5ml
の乾燥ジクロロメタン4ml溶液を−78℃に冷却し、
(3RS,4RS)−3−[1(RS)−ヒドロキシエ
チル]−2−オキソアゼチジン−4−イル−酢酸・ベン
ジルエステル(テトラヘドロン・レターズ21, 27
83(1980)に記載のD.G.Melilloらの
方法に準じて調製)の乾燥ジクロロメタン4ml溶液を
加える。混合物を−78℃で5分間撹拌し、過剰の冷飽
和NaHCO3を混合する。 更にジクロロメタンを加えた後、相を分離し、有機相を
MgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲルでクロ
マトグラフィー(溶離液: シクロヘキサン/酢酸エチ
ル=2/1)に付し、標記化合物を得る。融点40〜4
3℃。 IR(CHCl3): 1765,1730cm−1N
MR(CDCl3): 1.45(dd,3,J=24
,6.5Hz); 2.68(dd,1,J=16.9
Hz); 2.86(dd,1,J=16,5.5Hz
); 3.01(ddd,1,J=18.5,7,2.
5Hz); 4.02(ddd,1,J=9,5.5,
2.5Hz); 4.97(dq=1,J=48,6.
5Hz); 5.18(s,2); 6.25(br,
1); 7.40(s,5)。
【0026】b)2−[(3RS,4RS)−3−[1
(RS)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]プロパン酸・ベンジルエステル ジイソプロピルアミン1.68mlの乾燥テトラヒドロ
フラン12.5ml溶液を−78℃に冷却し、n−ブチ
ルリチウムのヘキサン1.6M溶液12.5mlを加え
る。−78℃で20分後、(3RS,4RS)−3−[
1(RS)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン
−4−イル−酢酸・ベンジルエステル1.32gを加え
、更に20分後、ヨウ化メチル1.87mlを加える。 反応混合物を−78℃で40分間撹拌し、次に0℃に加
温する。混合物を0.1NHClで希釈し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル相を水で1度、飽和NaCl水
溶液で1度洗浄し、MgSO4で乾燥した後、濃縮乾固
する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離
液: ジクロロメタン/酢酸エチル=50/1)に付し
て標記化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.14−1.34(m,4
.5); 1.48−1.61(m,1.5);2.5
3−3.32(m,2); 3.57−3.84(m,
1); 4.48−4.62(m,0.5); 500
−5.20(m,2.5); 6.33(br,1);
 7.34(br,s,5)。
【0027】c)2−[(3RS,4RS)−3−[1
(RS)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]プロピオン酸 対応ベンジルエステル500mgおよび10%Pd/C
50mgのメタノール50ml混合物を水素圧1バール
で1時間水素化する。濾過し、濾液を濃縮乾固して標記
化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.17−1.40(m,4
.5); 1.53−1.67(m,1.5);2.4
8−3.36(m,2); 3.64−4.00(m,
1); 5.10−5.36(m,0.5); 4.0
0−4.90(m,1.5)。
【0028】d)4−[(3RS,4RS)−3−[1
(RS)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジ
ルエステル2−[(3RS,4RS)−3−[1(RS
)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イ
ル]プロパン酸200mgをテトラヒドロフラン8ml
に溶解し、−20℃でカルボニルジイミダゾール280
mgにより処理し、20℃で3時間撹拌する。同時にマ
ロン酸4−ニトロベンジルエステル550mgおよびマ
グネシウムエトキシド200mlをテトラヒドロフラン
8mlに懸濁し、室温で3時間撹拌する。次に、第1の
溶液を第2の液に加え、混合物を一夜撹拌する。得られ
た物をエーテルに注ぎ、1NHClおよび水で抽出する
。有機相を乾燥し、次いで残留物をカラムクロマトグラ
フィーに付して標記化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.10−1.34(m,4
.5); 1.52−1.63(m,1.5);2.4
4−3.07(m,2); 3.48(s,0.5);
 3.60(s,1.5); 3.67−3.95(m
,1); 4.46−4.74(m,0.5); 5.
04−5.34(m,2.5); 6.06(br,1
); 7.52(d,2,J=9Hz); 8.24(
d,2,J=9Hz)。
【0029】e)4−[(3RS,4RS)−3−[1
(RS)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]−2−ジアゾ−3−オキソペンタン酸・4−
ニトロベンジルエステル 4−[(3RS,4RS)−3−[1(RS)−フルオ
ロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イル]−3−
オキソペンタン酸・4−ニトロベンジルエステル0.1
6gおよび4−カルボキシベンゼンスルホニルアジド0
.12gのアセトニトリル8ml溶液を氷冷し、トリエ
チルアミン0.24mlを加える。氷冷浴を除いた後、
室温で30分間撹拌する。混合物を酢酸エチル100m
lに注ぎ、5%NaHCO3溶液、次いで水で洗浄し、
MgSO4で一夜乾燥する。溶液を除去して標記化合物
を得る。 NMR(CDCl3): 1.08−1.40(m,4
.5); 1.53−1.66(m,1.5);2.8
2−3.20(m,1); 3.46−4.04(m,
2); 4.92(dm,1,J=48.5Hz); 
5.38(s,2); 5.90−6.20(br,1
); 7.57(d,2,J=9Hz);8.30(d
,2,J=9Hz)。
【0030】f)(5RS,6RS)−1−アザ−3,
7−ジオキソ−6−[1(RS)−フルオロエチル]−
4−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カ
ルボン酸・4−ニトロベンジルエステル 4−[(3RS,4RS)−3−[1(RS)−フルオ
ロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イル]−2−
ジアゾ−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジルエ
ステル0.15gおよび酢酸ロジウム3mgのベンゼン
70ml懸濁液をアルゴン雰囲気下80℃で20分間加
温する。室温に冷却した後、触媒を濾去し、濾液を濃縮
乾固して、標記化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.17−1.42(m,4
.5); 1.50−1.62(m,1.5);2.2
0−2.98(m,1); 3.20−3.60(m,
1); 3.78(dd,0.75,J=8.5,2H
z); 4.28(dd,0.25,J=7.5,2H
z); 4.66−4.96(m,1.5); 5.2
0−5.50(m,2.5); 7.57(d,2,J
=9Hz); 8.30(d,2,J=9Hz)。
【0031】B)4(R)−[(3R,4R)−3−[
1(R)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジ
ルエステルおよび4(S)−[(3R,4R)−3−[
1(R)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジ
ルエステルa)6−トランス−1(S)−ヒドロキシエ
チルペニシラン酸・ベンズヒドリルエステル ジアゾペニシラン酸・ベンズヒドリルエステル14gの
ジクロロメタン50ml溶液に塩化亜鉛20mgを加え
、混合物を−20℃に冷却し、新たに蒸留したアセトア
ルデヒドをゆっくり滴下し、生成物をさらに1時間撹拌
する。次いで、反応混合物をpH7の緩衝液で1度、飽
和NaCl溶液で1度洗浄した後、MgSO4で乾燥し
、濾過し、濃縮する。残留油状物を乾燥テトラヒドロフ
ラン200mlに溶解し、−78℃に冷却し、Supe
rhydride(商標)36mlで処理し、次いでさ
らに30分間撹拌する。 混合物を酢酸エチルで希釈し、pH7の緩衝液で1度、
水で1度および飽和NaCl溶液で1度洗浄し、MgS
O4で乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルでクロマ
トグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/エーテル=
10/1)に付して、標記化合物を結晶生成物として得
る。融点63〜66℃。 NMR(CDCl3): 1.22(s,3); 1.
34(d,3,J=6.8Hz); 1.60(s,3
); 2.00(br,1); 3.40(dd,1,
J=6.3,2Hz); 4.06−4.38(m,1
); 4.57(s,1); 5.28(d,1,J=
2Hz); 6.95(s,1); 7.18−7.4
8(m,10)。
【0032】b)6−トランス−1(R)−フルオロエ
チルペニシラン酸・ベンズヒドリルエステルアルゴン雰
囲気下−78℃で、フッ化カリウム4.33gの乾燥ジ
クロロメタン200ml懸濁液にジメチルスルファトリ
フルオライド10mlを加える。この懸濁液に、−78
℃で6−トランス−1(S)−ヒドロキシエチルペニシ
ラン酸・ベンズヒドリルエステルの冷却(−78℃)溶
媒を加える。−78℃で1時間経過後、冷却浴を除き、
室温でさらに1時間撹拌を行う。仕上げの為、混合物を
水で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮する。残留
物をシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離液:ジクロ
ロメタン/石油エーテル=10/3)に付し、油状標記
化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.25(s,3); 1.
47(dd,3,J=23.5,6.3Hz);1.6
2(s,3); 3.47(ddd,1,J=20.7
,7.2,1.8Hz); 4.59(s,1);5.
00(ddq,1,J=49.6,7.2,6.3Hz
); 5.36(d,1,J=1.8Hz);6.97
(s,1); 7.22−7.25(m,10)。
【0033】c)2−[4−アセトキシ−(3R)−3
−[1(R)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジ
ン−1−イル]−3−メチル−2−ブテン酸・ベンズヒ
ドリルエステル 6−トランス−1(R)−フルオロエチルペニシラン酸
・ベンズヒドリルエステル0.98gの酢酸30ml溶
液に酢酸水銀(II)2.28gを加え、撹拌を100
℃で1時間行なった。冷却後、濾過を行ない、濾液を濃
縮乾固し、トルエンと共に3回撹拌した。残留物を酢酸
エチルに取り、不溶物を再び濾去した。濾液を水各20
mlで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残
留物をシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離液: ジ
クロロメタン/エーテル=30/1)に付し、標記化合
物を得る。融点102〜105℃。 IR(CHCl3): 1770, 1720cm−1
【0034】d)4−アセトキシ−(3R)−3−[1
(R)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン2−
[4−アセトキシ−(3R)−3−[1(R)−フルオ
ロエチル]−2−オキソアゼチジン−1−イル]−3−
メチル−2−ブテン酸・ベンズヒドリルエステル6.2
gの溶液に−78℃で、青色が消えなくなるまで、オゾ
ンを吹き込む。過剰のオゾンを窒素で追い出し、ジメチ
ルスルフィド1.75gを加える。反応混合物を放置し
て室温に昇温させる。溶媒をロータリーエバポレータで
蒸発させ、残留物をメタノール100mlに取り、トリ
エチルアミン2滴を加えた後、2時間撹拌する。再度濃
縮した後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー(
溶離液: ジクロロメタン/酢酸エチル=10/3)に
付し、油状標記化合物を得る。 IR: 3420, 1785, 1745cm−1。
【0035】e)2(R)−[(3R,4R)−3−[
1(R)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]モノチオプロパン酸・S−フェニルエステル
および2(S)−[(3R,4R)−3−[1(R)−
フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イル]
モノチオプロパン酸・S−フェニルエステル ジイソプロピルアミン1.8mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン30ml溶液に、−78℃でブチルリチウム7.7
9gのヘキサン(1.6M)溶液を加える。30分後、
モノチオプロパン酸・S−フェニルエステル1.95g
のテトラヒドロフラン10ml溶液を加える。やや黄色
の溶液を−78℃で30分間撹拌し、トリメチルクロロ
シラン2.25mlを加え、混合物を放置して室温まで
昇温する。溶媒を除去した後、残留物をペンタン中で砕
き、アルゴン雰囲気下で濾過し、再び濃縮する。残りの
黄色溶液に乾燥アセトニトリル5mlおよび4−アセト
キシ−(3R)−3−[1(R)−フルオロエチル]−
2−オキソアゼチジンの乾燥アセトニトリル1ml溶液
を加える。溶液を−30℃に冷却し、トリフルオロメタ
ンスルホン酸トリメチルシリルエステル0.16mlを
注入する。反応混合物を放置して室温に昇温し、同温度
で20時間撹拌する。次いで、pH7の緩衝液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する
。シリカゲルによるクロマトグラフィー(溶離液: 酢
酸エチル/シクロヘキサン=1/1)に付して、クロマ
トグラフィーにより分離することができる標記化合物の
1:1混合物を得る。 NMR(2(R)−異性体(CDCl3)); 1.3
4(d,3,J=6.5Hz); 1.50(dd,3
,J=24+6.5Hz); 3.10(q,1,J=
6.5Hz); 3.27(ddd,1,J=21,6
.5+2Hz); 3.92(dd,1,J=6.5+
2Hz); 4.97(qのd部分,1,J=48.5
+6.5Hz); 6.28(br,1); 7.44
(s,5)。 NMR(2(S)−異性体(CDCl3)); 1.3
9(d,3,J=7Hz); 1.50(dd,3,J
=24.5+6.3Hz); 2.90(dq,1,J
=9+7Hz); 3.01(dddd,1,J=17
,8.5,2+0.5Hz); 3.80(dd,1,
J=9+2Hz); 4.93(ddq,1,J=48
.5,8.5+6.3Hz); 6.26(br,1)
; 7.46(s,5)。
【0036】f)2(R)−[(3R,4R)−3−[
1(R)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]プロパン酸および2(S)−[(3R,4R
)−3−[1(R)−フルオロエチル]−2−オキソア
ゼチジン−4−イル]プロパン酸 2(R)−[(3R,4R)−3−[1(R)−フルオ
ロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イル]モノチ
オプロパン酸・S−フェニルエステルおよび2(S)−
[(3R,4R)−3−[1(R)−フルオロエチル]
−2−オキソアゼチジン−4−イル]モノチオプロパン
酸・S−フェニルエステル290mg、トリフルオロ酢
酸水銀(II)430mgおよびジクロロメタン5ml
の混合物を室温で4時間撹拌する。生成物を濃縮乾固し
、残留物を氷水10mlに取る。 1N−NaOHでpHを8.5に調節した後、pH値が
最早変化しなくなるまで、室温で撹拌を続ける。次いで
、混合物を酢酸エチルで1度抽出し、水性相のpHを2
に調節し、再度酢酸エチルで抽出する。この相を乾燥、
濃縮すると、標記化合物の混合物が残る。これは、直接
次の工程に利用することができる。
【0037】g)4(R)−[(3R,4R)−3−[
1(R)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジ
ルエステルおよび4(S)−[(3R,4R)−3−[
1(R)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−
4−イル]−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジ
ルエステル上記A b)と同様の手順を行なった。2種
の異性体標記化合物の混合物をシリカゲルによるクロマ
トグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/エーテル=
10/6)および分別結晶により分離する。NMR(4
(S)−異性体(CDCl3)(ケト/エノール形=2
/1)):1.23(d,J=7.5,ケト)}3H1
.26(d,J=7.5Hz,エノール)1.30(d
d,J=25u,6.5Hz,エノール)}3H1.3
3(dd,J=25u,6.5Hz,ケト)2.50(
q,J=7.5Hz,エノール)}2H2.95−3.
24(m,ケト/エノール)3.64(d,J=17.
5Hz,ケト)}1,4Hz3.68(d,J=17.
5Hz,ケト)3.83(dd,J=7.5u,2Hz
,エノール)}2H3.97(dd,J=6u,2Hz
,ケト)4.94(dm,1,J=47.5Hz); 
5.18(s,0.3H,エノール); 5.29(s
,2);6.41(br,1); 7.54(d,2,
J=8Hz); 8.25(d,2,J=8Hz); 
11.95(s,0.3H,エノール) NMR(4(R)−異性体(CDCl3)(ケト/エノ
ール=2/1)): 1.26(d,3,J=7.5H
z); 1.50(dd,3,J=25u,7Hz); 2.41(dq,J=10u,7.5Hz,エノール)
}1H2.76(dq,J=10u,7.5Hz,ケト
)2.93(ddd,J=15.8u,2Hz,ケト)
}1H3.00(ddd,J=16.3,8u,1.8
Hz,エノール)3.69(s,ケト)1.4Hz 3.72(dd,J=10u,1.8Hz,エノール)
}1H3.75(dd,J=10u,2Hz,ケト)4
.90(sm,1,J=47.5Hz); 5.18(
s,0.3H,エノール); 5.29(s,2); 
6.00(s,0.3Hz,エノール) 6.08(br,エノール)}1H 6.16(br,ケト) 7.55(d,2,J=9Hz); 8.25(d,2
,J=9Hz)
【0038】C)(4R,5R,6R)
−1−アザ−3,7−ジオキソ−6−[1(R)−フル
オロエチル]−4−メチルビシクロ[3.2.0]ヘプ
タン−2−カルボン酸・4−ニトロベンジルエステル a)4(R)−[(3R,4R)−3−[1(R)−フ
ルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イル]−
2−ジアゾ−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジ
ルエステル4(R)−[(3R,4R)−3−[1(R
)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イ
ル]−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジルエス
テルを出発物質として用い、上記Ae)と同様の手順を
行ない、標記化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.20(d,3,J=7H
z); 1.46(dd,3,J=24+6.5Hz)
; 3.17(ddd,1,J=20,6.8+2Hz
); 3.86−4.00(m,2); 4.93(q
のd部分,1,J=48+6.5Hz); 5.35(
d,1,J=15Hz); 5.39(d,1,J=1
5Hz); 6.00(br,1); 7.56(d,
2,J=8Hz); 8.29(d,2,J=8Hz)
【0039】b)(4R,5R,6R)−1−アザ−3
,7−ジオキソ−6−[1(R)−フルオロエチル]−
4−メチルビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カル
ボン酸・4−ニトロベンジルエステル 上記Ca)で得る化合物を出発物質として用い、上記A
f)と同様の手順を行ない、標記化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.30(d,3,J=8H
z); 1.53(dd,3,J=23.3+6.3H
z); 2.86(q,1,J=8Hz); 3.42
(ddd,1,J=17.5,7.5+2Hz);4.
28(dd,1,J=8+2Hz); 4.76(s,
1); 5.09(ddq,1,J=47.5,7.5
+6.3Hz); 5.27(d,1,J=12.5H
z); 5.37(d,1,J=12.5Hz); 7
.55(d,2,J=8Hz); 8.46(d,2,
J=8Hz)。
【0040】D)(4S,5R,6R)−1−アザ−3
,7−ジオキソ−6−[1(R)−フルオロエチル]−
4−メチルビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カル
ボン酸・4−ニトロベンジルエステル a)4(S)−[(3R,4R)−3−[1(R)−フ
ルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イル]−
2−ジアゾ−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジ
ルエステル4(S)−[(3R,4R)−3−[1(R
)−フルオロエチル]−2−オキソアゼチジン−4−イ
ル]−3−オキソペンタン酸・4−ニトロベンジルエス
テルを出発物質として用い、上記Ae)と同様の手順を
行ない、標記化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.22(d,3,J=7.
2Hz); 1.49(dd,3,J=24.5+6.
3Hz); 3.01(ddd,1,J=16,7.5
+2Hz); 3.56(dq,1,J=9+7.2H
z); 3.92(dd,1,J=9+2Hz);4.
91(ddq,1,J=48.5,7.5+6.3Hz
); 5.36(d,1,J=13.8Hz); 5.
39(d,1,J=13.8Hz); 5.98(br
,1); 7.56(d,2,J=9Hz); 8.2
9(d,2,J=9Hz)。
【0041】b)(4S,5R,6R)−1−アザ−3
,7−ジオキソ−6−[1(R)−フルオロエチル]−
4−メチルビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カル
ボン酸・4−ニトロベンジルエステル 上記Da)で得る化合物を出発物質として用い、上記A
f)と同様の手順を行ない、標記化合物を得る。 NMR(CDCl3): 1.30(d,3,J=7H
z); 1.54(dd,3,J=25+6.3Hz)
; 2.40(dq,1,=9+7Hz); 3.39
(ddd,1,J=18,7.5Hz); 3.76(
dd,1,J=8+1.8Hz); 4.84(s,1
); 5.10(ddq,1,J=49,7.5+6.
3Hz); 5.27(d,1,J=12.5Hz);
 5.36(d,1,J=12.5Hz); 7.55
(d,2,J=9Hz); 8.25(d,2,J=9
Hz)。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  式(III): 【化1】 または、式(V): 【化2】 [式中、R1は水素またはメチルを示し、R9は保護基
    または生理的に許容され、加水分解され得るエステル基
    を示し、R10は脱離基を示し、R3は水素または低級
    アルキルを示し、R4は低級アルキルを示す]を有する
    化合物。
JP3255239A 1983-10-03 1991-10-02 フルオロアルキル化カルバペネム中間体 Expired - Lifetime JPH0670059B2 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd 1―置換カルバペネム―3―カルボン酸誘導体
DE3787815T2 (de) * 1986-02-19 1994-03-24 Sanraku Inc Azetidinonderivate.
EP0464900A3 (en) 1990-06-26 1992-07-22 Merck & Co. Inc. 2-biphenyl-carbapenems
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4312871A (en) * 1979-12-03 1982-01-26 Merck & Co., Inc. 6-, 1- And 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
PT73791B (en) * 1980-10-17 1983-10-14 Merck & Co Inc Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
ES8404184A1 (es) * 1981-08-03 1984-04-16 Merck & Co Inc Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados.
FI832619A (fi) * 1982-07-26 1984-01-27 Sandoz Ag Fluoralkylerade karbapenemderivat

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SE462493B (sv) 1990-07-02
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