JPH0428685B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 徐放性薬学組成物が、40〜80重量％のサツカ
ロースと10〜40重量％の澱粉を含む中心該物質か
らなるにより構成され、 前記中心核が、１〜20重量％のメトクロプラミ
ド、0.01〜0.5重量％のステアリン酸及び５〜15
重量％のタルクから構成される前記中心核を被覆
する第１の層と、 １〜10重量％の割合のシエラツクを必須成分と
し、さらに、天然及び／又は合成のポリマー、即
ち、アラビアゴム、ゼラチン、エチルセルロー
ス、セルロースアセトフタレート、セルロースト
リアセテート、ポリオキシエチレングリコール、
メタクリレート類、スチレン−アクリロニトリル
共重合体及びポリビニルピロリドンのうちの少な
くとも一種とから構成される微小孔エンベロープ
により形成される第２層である外層とともに提供
され、 前記微細粒子が、あらかじめ定められたメトク
ロプラミドの濃度を得るために被覆されていない
中性の微細粒子と混合され、且つ メトクロプラミド20mgを含む製剤を得ることを
特徴とする徐放性薬学組成物。 ２ 前記中心核がメトクロプラミドの吸着剤を必
須成分とすることを特徴とする請求の範囲第１項
に記載の徐放性薬学組成物。 ３ 全組成物重量に対し、40〜80重量％のサツカ
ロースと10〜40重量％の澱粉を含む組成物を篩に
かけ且つ乾燥して中心の該物質を形成し、 該核物質にメトクロプラミドの無水アルコール
溶液を噴霧し、次いで第１の層を形成する他の被
覆剤を被覆することにより１〜20重量％のメトク
ロプラミド、0.01〜0.5重量％のステアリン酸及
び５〜15重量％のタルクから構成される第１の層
により被覆し、 次いで、１〜10重量％の割合のシエラツクを必
須成分とし、さらに、天然及び／又は合成のポリ
マー、即ち、アラビアゴム、ゼラチン、エチルセ
ルロース、セルロースアセトフタレート、セルロ
ーストリアセテート、ポリオキシエチレングリコ
ール、メタクリレート類、スチレン−アクリロニ
トリル共重合体及びポリビニルピロリドンのうち
の少なくとも一種とから構成される微小孔エンベ
ロープにより形成される第２層である外層により
被覆し、 得られた微細粒子を、あらかじめ定められたメ
トクロプラミドの濃度を得るために被覆されてい
ない中性の微細粒子と混合することを特徴とする
メトクロプラミド20mgを含む徐放性薬学組成物の
製造法。 ４ カプセル剤、錠剤、坐剤、シロツプ剤、顆粒
剤又は粉末剤の剤形であることを特徴とする請求
の範囲第１項に記載の胃障害の治療のためのヒト
用薬剤。 明細書 本発明は、メトクロプラミドの徐放性薬学組成
物、その製造法及び該製剤を含有する薬剤に関す
る。 メトクロプラミドは、古くから知られている。
それは、二塩酸塩又は一塩酸塩であり、胃腸の各
種機能障害、例えば消化不良、胃−十二指腸及び
胆嚢の運動障害、慢性胃炎、胃−十二指腸潰瘍、
悪心、嘔吐等の治療に広く使用されている。メト
クロプラミドの作用は、薬理学的見地から言え
ば、中枢性及び末梢性の双方である。 しかしながら、現在の剤型におけるメトクロプ
ラミドの投与には、使用の便宜を制限する少なか
らぬ不利が存在する。 例えば、錠剤の剤型での使用は、ある種の、よ
り詳しくは胃の、不耐性を引き起こし、それによ
り一方では広い範疇の患者による使用を妨げ、ま
た他方では長期間の治療のための使用を制限す
る。 更に、各投与後即ち１日当り最大３回又は４
回、血漿中濃度の急速な増加及び減少の連続が顕
著になり、生体が過剰投与及び過少投与を交互に
体験することになる。 最後に、従来の剤型の不利な点は、長期間投与
が必要な消化障害の治療をすることを許さないこ
とにある。これに対して、以下に説明されるメト
クロプラミドの新規ガレヌス製剤ではそれが可能
であり、この新剤型は、生体内において、充分な
長い期間製剤の安定した放出を可能にして、１日
１回のみの投与を可能にする。 本発明は、メトクロプラミドの遅延した計画的
な放出をするガレヌス製剤を目的とし、以下の点
で特徴づけられる。 即ち本発明は、徐放性薬学組成物が、40〜80重
量％のサツカロースと10〜40重量％の澱粉を含む
中心核物質からなるにより構成され、 前記中心核が、１〜20重量％のメトクロプラミ
ド、0.01〜0.5重量％のステアリン酸及び５〜15
重量％のタルクから構成される前記中心核を被覆
する第１の層と、 １〜10重量％の割合のシエラツクを必須成分と
し、らに、天然及び／又は合成のポリマー、即
ち、アラビアゴム、ゼラチン、エチルセルロー
ス、セルロースアセトフタレート、セルロースト
リアセテート、ポリオキシエチレングリコール、
メタクリレート類、スチレン−アクリロニトリル
共重合体及びポリビニルピロリドンのうちの少な
くとも一種とから構成される微小孔エンベロープ
により形成される第２層である外層とともに提供
され、 前記微細粒子が、あらかじめ定められたメトク
ロプラミドの濃度を得るために被覆されていない
中性の微細粒子と混合され、且つ メトクロプラミド20mgを含む製剤を得ることを
特徴とする徐放性薬学組成物を提供するものであ
る。 本発明の有利な実施態様の１つによれば、第１
の層は、２〜10％の乾燥シリカ（desicating
Silica）を含むのが良い。更に、中心核はメトク
ロプラミドの吸着剤を含んでいても良い。 本発明はまた、以下に記載される徐放性薬学組
成物の製造法を提供するものである。 即ち、全組成物重量に対し、40〜80重量％のサ
ツカロースと10〜40重量％の澱粉を含む組成物を
篩にかけ且つ乾燥して中心の該物質を形成し、 該核物質にメトクロプラミドの無水アルコール
溶液を噴霧し、次いで第１の層を形成する他の被
覆剤を被覆することにより１〜20重量％のメトク
ロプラミド、0.01〜0.5重量％のステアリン酸及
び５〜15重量％のタルクから構成される第１の層
により被覆し、 次いで、１〜10重量％の割合のシエラツクを必
須成分とし、さらに、天然及び／又は合成のポリ
マー、即ち、アラビアゴム、ゼラチン、エチルセ
ルロース、セルロースアセトフタレート、セルロ
ーストリアセテート、ポリオキシエチレングリコ
ール、メタクリレート類、スチレン−アクリロニ
トリル共重合体及びポリビニルピロリドンのうち
の少なくとも一種とから構成される微小孔エンベ
ロープにより形成される第２層である外層により
被覆し、 得られた微細粒子を、あらかじめ定められたメ
トクロプラミドの濃度を得るために被覆されてい
ない中性の微細粒子と混合することを特徴とする
メトクロプラミド20mgを含む徐放性薬学組成物の
製造法を提供するものである。 更に、本発明は、新剤形メトクロプラミドを含
む薬剤を提供するものである。即ち、その薬剤は
活性微細粒子と被覆されていない中心の微細粒子
とがあらかじめ定められた、即ち１投与単位当た
り20mgのメトクロプラミドを含むよう混合されて
おり、この微細粒子の集合はカプセル剤、錠剤、
坐剤、シロツプ剤、顆粒剤又は粉末剤とすること
ができ、これらはヒトの胃障害治療に有用であ
る。 このような徐放性薬学組成物、即ち３層構造の
ガレヌス製剤は、他の薬物については徐放化のた
めに適用されている（仏国特許出願公開第
1347413号、仏国特許出願公開第2390959号及び仏
国特許出願公開第2313915号参照）。 しかしながら、ガレヌス製剤をメトクロプラミ
ドの徐放化に適用した本発明は、以下に述べるよ
うな特有の効果がある。 即ち、メトクロプラミドは、血漿中の濃度が
100μg／mlを超えると神経毒性を示す危険性があ
り、血漿中の濃度が20μg／ml未満であると治療
効果が得られない薬物であるため、メトクロプラ
ミドの血漿中濃度が20μg／ml且つ100μg／ml以下
という比較的狭い範囲内に収まることが必要であ
る。 ところが、従来、メトクロプラミドは10mgの錠
剤を１日３回投与するのが通常の方法であつたの
で、特に長期間投与する場合血漿中濃度を上記範
囲内に調整するのが困難であり、第３図に示すよ
うに１日３回所定の間隔でメトクロプラミドを服
用した場合でもその最高血漿中濃度は80μg／ml
を超えることになる。 したがつて、経口投与の時間間隔によりメトク
ロプラミドの最高血漿中濃度が100μg／mlを超え
神経毒性の副作用を示す危険性は十分に存在し
た。 しかし、メトクロプラミド20mgを含有する本発
明のガレヌス製剤を１日１回所定の時間に服用す
れば、第１図に示すように15.5時間メトクロプラ
ミドの有効血漿濃度が保たれ、しかも最高血漿中
濃度が50μg／mlであり、神経毒性の副作用が発
生する可能性は極めて低い。 このように、本発明によれば、安全性が高くし
かも十分な治療効果が得られる組成物を提供する
ことができるようになつた。 本発明の有利な全体的は特徴及び利点は、以下
の詳細な実施態様の記載を参考にして、当業者に
とつて、より良く理解されるであろう。以下に、
新規ガレヌス製剤、その製造法及びその治療への
適用時に新規ガレヌス製剤を用いて行なわれた薬
理上及び臨床上の試験との関連についての実施例
を示すが、本発明はそれにより限定されるもので
はない。 新規ガレヌス製剤の製造例 以下に、20mgのメトクロプラミド塩酸塩の水和
物を含むカプセル100000個に相当する製造例を示
す。 ａ 製造原料 Γ メトクロプラミド（二塩酸塩一水和物）２Kg Γ サツカロース Γ コーンスターチ（maize starch） Γ ステアリン酸 Γ シエラツク Γ メタクリレートポリマー Γ タルク Γ ポリビドン（polyvidone） Γ エデト酸ナトリウム（sodium edetate） Γ 無水エタノール 総量21Kg ｂ 製造工程 コーンスターチ及びサツカロースを粒状にして
篩にかけ、それが完全に球形となる様に長時間、
遠心回転運動（centrifugal turbine action）に
供した。次に、それを再び篩にかけて、完全に乾
燥した。ステンレススチール製の混合機中で、メ
トクロプラミド塩酸塩のアルコール溶液を中心核
上に噴霧した。次に、シエラツク以外の他の賦形
剤をこれらの微細粒子に混入して第１層を形成し
た後、再びメトクロプラミド塩酸塩を噴霧した。
この被覆は、必要に応じて、層の形成の間に篩か
け及び乾燥をしながら数回繰り返した。 有効成分を含有する第１層が完成したならば、
シエラツクの無水エチルアルコール溶液を粒子上
に噴霧して多孔質の外層を得た。 次に、それを注意深く乾燥して残存するエチル
アルコールを除去し、再び篩にかけて得られた微
細粒子の強度を、カプセルに入れる前に、以下に
示す方法により調べ、必要に応じて、中心の微細
粒子を加え均質に混合して強度を調製して望みの
強度の20mgをメトクロプラミドを得た。 メトクロプラミドの放出の測定 外側の多孔質の被覆は、メトクロプラミドが下
記に示す理論的に延長された放出をするように形
成された。 １時間後：40％以下の放出 ４ 〃 ：75 〃 ８ 〃 ：80％以上の放出 この特性を調べるため、消化試験器（slaking
apparatus）を使用した。試験器には、活性成分
約50mgに相当する量の微細粒子が人工液と接触す
るように入れられ、一定の攪拌下、37±0.5℃の
一定温度下に保たれた。人工液は、下記の表に示
す様な連続的PHに調節された溶液である。

【表】

【表】 本発明の新規ガレヌス製剤の完全な薬物動力的
試験を、従来の錠剤と比較して行なつた。その試
験はヒトを用いた交差法により行なわれた。６人
の男性それぞれに、２週間の間隔をおいて、２種
の薬物即ち活性成分20mgを含有する微細粒子のカ
プセル１個及び従来の剤型の10mgの錠剤２個を投
与した。 メトクロプラミドの血漿中濃度の定量は、72時
間以上に渡る10個の試料により行なわれた。 試験終了後、次の結論が得られた。 Γ 相対的生物学的利用度（relative bio−
availability）には、重大な差はなかつた。 Γ 血清中濃度のピークの出現は、１時間から
4.5時間に移動した。 Γ 半減期は、３時間から８時間以上に移動し
た。 Γ ２種の薬剤は、生物学的に同等ではない。 Γ 得られた曲線を調べた結果、20mgカプセル１
個は10mg錠剤、３個までには相当しないが、少
なくとも２個以上に相当する。 上記本発明の特徴を実証するため、３枚の図表
を示す。 更に、ラツトを用いた毒性試験により、微細粒
子の経口投与によるLD₅₀を決定した。 Γ 雌のLD₅₀ 9.2g／Kg Γ 雄のLD₄₀ 20g／Kg 臨床学上の見地から、新規製剤の耐性は全体と
して良好であり、従来の剤型よりもより良好であ
つた。そのため、それは、患者にとつて大きな不
利を受けることなく、長期間治療することを許容
する。 加えて、活性成分投与量の35〜50％経済的であ
り、それゆえ新規ガレヌス製剤の重要性を正当化
する改善された治療方法が得られる。 結果的に、新規ガレヌス製剤は、一般の胃障害
の治療用の新しい有用な薬剤へと導かれることを
断言できる。 それは、患者の個体差及び投与量による差のな
い活性成分の放出曲線により微細粒子が投与され
る点において、コントロールされたメトクロプラ
ミドの放出を許容する。 最後に、それはカプセルにすること並びに、産
業上及び医学の改良上重要なメトクロプラミドの
安定性を保証することを許容する。 勿論、当業者にとつて自明である本発明の他の
利点及び変化、特に微細粒子の製造法あるいは投
与法の修正に関して、を発見するかも知れない
が、本発明の範囲及び精神を逸脱しない限り、そ
れは本発明に包含される。 図面の説明 第１図、第２図及び第３図は、クロスオーバー
法により、６人の健康な男性にメトクロプラミド
を経口投与したときの血漿中濃度を示す。第１図
において、実線は10mg錠剤２個を、破線は遅延作
用性の20mgカプセル１個を投与したときの血漿中
濃度を示す。第２図において、実線は10mg錠剤２
個を、破線は遅延作用性の20mgカプセル１個を投
与したときの血漿中濃度を示す。第３図におい
て、破線は10mg錠剤を７，13及び19時間目にそれ
ぞれ１個経口投与したときの、実線は遅延作用性
の20mgカプセル１個を７時間目に投与したときの
血漿中濃度を示す。