JPH04230220A

JPH04230220A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPH04230220A
Application number: JP3156823A
Authority: JP
Inventors: Matti Siren; マッティ　シレン; Lars Edvinsson; ラルズ　エドビンソン
Original assignee: Perstorp AB
Current assignee: Perstorp AB
Priority date: 1990-06-28
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1992-08-19
Anticipated expiration: 2009-05-25
Also published as: DK0536269T3; US5284839A; AU8188691A; JPH0639383B2; SE9002278D0; EP0536269B1; DE69129331D1; DE69129331T2; WO1992000079A1; EP0536269A1; SE9002278L; ATE165514T1; EP0554861A1; ES2115616T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ＮＰＹ−拮抗剤としてＩＰ３　
の少なくとも１種の異性体を含んで成る、ニューロペプ
チドＹ（ＮＰＹ）　の異常レベルを正常化するための医
薬組成物及び心臓血管、腎臓及び／又は大脳領域におけ
る疾病の予防又は処置のための医薬組成物に関する。

【０００２】ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）　は中枢及
び末梢神経系に存在するペプチドである。そのペプチド
は、多くのニューロンにおいてノルアドレナリンと共に
同時存在し、そしてそれ自体神経伝達物質として又はノ
ルアドレナリンと共に相乗的に作用する。ＮＰＹ含有繊
維は動脈の囲りに多く存在し、特に心臓における動脈並
びに呼吸管、胃腸管及び尿生殖器官における動脈のため
に多く存在する。ＮＰＹはまた、たとえば血圧に対する
効果及び種々のホルモンの開放に対する効果を伴って、
大脳にも存在する。

【０００３】ＮＰＹ自体は血管収縮効果を有し、すなわ
ちその物質が動物に注身される場合、高められた血圧、
局部的な血管収縮及び減じられた心拍が観察される。Ｎ
ＰＹは、たとえばペプチドＹＹ（ＰＹＹ）　を包含する
膵臓ポリペプチド−部〔ＰＰ−部〕の種類に属する。

【０００４】ヒト及び動物において、異常ＮＰＹ−レベ
ルは、たとえば次の疾病又は状態に関係する：血管系、
心臓、血管又は末梢循環、たとえば血管痙攣、狭心症、
出血、高血圧、心臓肥大症、心筋梗塞に関係する疾病；
腎システム、たとえば流体の弱められた流れのような異
常な腎臓状態に関係する疾病；大脳疾病及び中枢神経系
に関する疾病、たとえば発作、大脳血管痙攣及び出血並
びにうつ病；異常な飲物及び食物摂取、たとえば肥満症
；糖尿病又は糖尿病の合併症；炎症性疾患、たとえば関
節炎；呼吸器疾患、たとえばぜん息；及びたとえば下垂
体からのホルモン放出の調節。

【０００５】たとえば高血圧病に対して効果的な良く知
られた薬物、たとえばβ−しゃ断薬が血圧を調節するた
めに使用される場合、上昇されたＮＰＹのレベルは正常
化されない。この現象は、二次心血管合併症を得る高血
圧症の人々の高められた発生率のための１つの重要な理
由であることが予測される。ＮＰＹ又はＮＰＹの効果を
弱めることが知られている化合物は存在しない。

【０００６】本発明によれば、驚くべきことには、イノ
シトールトリスホスフェート（ＩＰ３）　の少なくとも
１種の異性体をＮＰＹ−拮抗剤として含んで成る、ニュ
ーロペプチドＹ−（ＮＰＹ−）　の異常レベルを正常化
するための医薬組成物をもたらすことが可能になった。

【０００７】本発明の好ましい態様において、その医薬
組成物は、心臓、血管、腎システム又は大脳疾患に関係
する疾病の予防、緩和又は攻撃のために使用されること
が意図される。さらに本発明は、心血管、腎及び／又は
大脳領域において効果的な医薬的活性化合物と共にイノ
シトールトリスホスフェート（ＩＰ３）　の少なくとも
１種の異性体を含んで成る医薬組成物にも関する。

【０００８】ヨーロッパ特許第１７９４３９号から、医
薬的活性成分としてイノシトールトリスホスフェートの
少なくとも１種の異性体を含んで成る医薬組成物が知ら
れている。前記特許において、この医薬組成物は、種々
の領域、たとえば血小板凝集のために効果的であること
が示されている。

【０００９】本発明は、たとえば次の状態の予防又は処
置のためにＩＰ３　の少なくとも１種の異性体を含んで
成る医薬組成物に関する：心臓、血管又は腎システム、
たとえば血管痙攣、心臓疾患、ショック、心臓肥大症、
高血圧、狭心症、心筋梗塞又は心筋梗塞に関する状態、
心臓麻痺、不整脈、末梢血管疾患及び異常腎状態、たと
えば流体の弱められた流れ、異常塊状物の輸送又は腎疾
患に関係する疾病；冠状動脈の手術及び胃腸管の手術の
間又は後、高められた交感神経活性に関する状態；大脳
疾患及び中枢神経に関する疾患、たとえば脳血栓、発作
及び発作に関する状態、大脳血管痙攣及び出血、うつ病
及び痴呆症；異常胃腸運動性及び分泌に関係する疾病、
たとえば種々の形の腸閉塞及び　Ｃｒｏｈｎ’ｓ病；異
常飲物及び食物摂取、たとえば肥満症、無食症及び代謝
疾患；呼吸器疾患、たとえばぜん息及びぜん息に関する
状態及び気管支収縮；異常ホルモン開放、たとえば成長
ホルモン及びプロラクチンに関する疾症。

【００１０】異常ＮＰＹ−レベル又は異常ＮＰＹ−誘発
性効果は、上記疾病に関係し、そしてＩＰ３　はＮＰＹ
−拮抗薬として又はＮＰＹ−介在効果に対する拮抗薬と
して主に作用する。ＮＰＹに関係するペプチド、たとえ
ばペプチドＹＹ（ＰＹＹ）　及び調節ペプチドの膵臓ポ
リペプチド−部（ＰＰ−部）の種類に属する他のペプチ
ドがまた、上記状態のいくつかにおいて異常に生じる。一定の環境下で、ＩＰ３　の効果はまた、これらのペプ
チドによって誘発される性質又は効果に対して向けられ
得る。多くの場合、たとえばＮＰＹにより誘発される効
果は、エンドセリン及び同様の物質により介在され得る
。しかしながら、上記状態に対するＩＰ３　の効果はま
た、前記ペプチドに関係しない他の機構及び経路により
介在され得る。

【００１１】ＩＰ３　の生成及びその異なった異性体の
単離は、アメリカ特許第　４，７７７，１３４号に開示
される。ＩＰ３　異性体はまた、たとえばイノシトール
及びリン源から出発して化学的に又は酵素的に合成方法
により生成され得る。さらに、微生物学的生成法、たと
えばＩＰ３　のハイブリッドＤＮＡ−技法もまた適切で
ある。ＩＰ３　の構造及びその種々の異性体は、アメリ
カ特許第　４，７３５，９３６号及び第　４，７９７，
３９０号に開示される。

【００１２】本発明の薬物は単位投与形で存在すること
が適切である。錠剤、顆粒又はカプセルがそのような単
位投与形のための投与形である。さらに、錠剤及び顆粒
は、たとえば胃における未制御の加水分解を妨げ及び腸
における所望する吸収性をもたらす腸被膜を供給するた
めに容易に表面処理され得る。他の適切な投与形は持効
性投与及び経皮的投与である。通常の医薬的に許容でき
る添加剤、賦形剤及び／又はキャリヤーがその薬物と共
に含まれ得る。錠剤又は顆粒はまた、錠剤又は顆粒の腸
における容易な分解を可能にする分解剤を含むことがで
きる。ある場合、特に急性情況の場合、静脈内投与のた
めに溶液の形でその単位投与形を用いることが好ましい
。

【００１３】薬物はまた、たとえばいづれの添加剤、賦
形剤又はキャリヤーを含まないでＩＰ３　単独で構成す
ることもできる。所望には、他のイノシトールホスフェ
ート、ＩＰ１，　ＩＰ２，　ＩＰ４，　ＩＰ５及びＩＰ
６　を含まない。従って、ＩＰ３　異性体の混合物は、
９０〜１００　％、たとえば９３〜１００　％又は好ま
しくは９５〜１００　％の純度を有する。

【００１４】他方、薬物は実質的に純粋な形で存在する
１又は複数の特定のＩＰ３　異性体から成り、又は含ん
で成ることができる。従って、種々の異性体が実質的に
純粋な形でお互いから単離され得、この事は、それらが
８０〜１００　％、たとえば８２〜１００　％又は８５
〜１００　％、好ましくは９０〜１００　％の純度を有
することを意味する。異性体は純粋な形で生成され得る
ので、それらはもちろん、いづれかの割合で混合され得
る。

【００１５】薬物はＩＰ３　から成り、ここで前記ＩＰ
３　は少なくとも１種のＩＰ６，　ＩＰ５又はＩＰ４　
及び分解性物質、たとえばＩＰ３　を形成するのに適切
な酵素により供給される。ほとんどの場合、本発明の薬
物の調製のために使用されるＩＰ３　−異性体は鉱物バ
ランスに負の影響を及ぼさないように塩形で存在するこ
とが適切である。その塩は、好ましくはナトリウム、カ
リウム、カルシウム、亜鉛又はマグネシウム塩又は複数
のそれらの塩の混合物から成る。

【００１６】上記理由のために、薬物が鉱酸又は有機酸
と共に過剰の少なくとも１種の医薬的に許容できるカル
シウム、亜鉛又はマグネシウムの塩を含むこともまた、
好都合である。これは特に、これらの鉱物をしばしば不
足している年輩の人々のために価値ある。

【００１７】ヒト患者への投与のためには、適切な投与
量は種々の投与量での動物で得られた結果の延長により
当業界により通常決定され得る。ヒトのための好ましい
投与量は０．１〜１０００ｍｇ、特に０．１〜２００ｍ
ｇのＩＰ３　／日／ｋｇ体重の範囲内である。動物実験
においては、ひじょうに高い量のＩＰ３　、すなわち　
１６０ｍｇ／ｋｇ体重の量がマウスに腹腔内注射された
後、毒性効果は見られなかった。薬物は通常、単位投与
量当たり０．０１〜１．５ｇ、たとえば、０．０５〜１
．３ｇ又は好ましくは０．１〜１ｇのＩＰ３　を含む。

【００１８】本発明で使用される組成物は、実質的に上
記ＩＰ３　−異性体に対応する、少なくとも１種、時々
複数の次の物質を含む：下記一般式：

【化１】〔式中、Ｘは水素、少なくとも１種の一価、二価又は多
価のカチオン又はその混合物であり、ｎはイオンの数で
あり、そしてｚはそれぞれのイオンの電荷である〕で表
わされるＤ−ｍｙｏ　−イノシトール−１，２，６−ト
リスホスフェート；下記一般式：

【化２】〔式中、Ｘ，ｎ及びｚは上記の通りである〕で表わされ
るｍｙｏ　−イノシトール−１，２，３−トリスホスフ
ェート；及び下記一般式：

【化３】〔式中、Ｘ，ｎ及びｚは上記の通りである〕で表わされ
るＬ−ｍｙｏ　−イノシトール−１，３，４−トリスホ
スフェート。上記式の個々において、ｎは６〜１の範囲
であり、そしてｚは１〜６の範囲である。好ましくはｎ
は３〜６であり、そしてｚは３，２又は１である。上記
異性体のうち、Ｄ−ｍｙｏ　−イノシトール−１，２，
６−トリスホスフェートが好ましい。

【００１９】本発明において組成物の活性ＩＰ３　成分
として利用され得る他のイノシトールトリスホスフェー
ト異性体は、下記構造式（Ｉ）：

【化４】を有する。

【００２０】イノシトールトリスホスフェート化合物の
１つのグループは、構造式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ３，
Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１のうち３種はヒドロキシ
ルであり、そして残る３種はホスフェートであり、そし
てＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２は水素で
ある〕により定義される。

【００２１】イノシトールトリスホスフェートの他のグ
ループは、構造式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ６，Ｒ
７，Ｒ９　及びＲ１２のうち３種はヒドロキシルであり
、そして残る３種はホスフェートであり、そしてＲ２，
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ８，Ｒ１０及びＲ１１は水素である〕に
より定義される。

【００２２】イノシトールトリスホスフェートのさらに
他のグループは、構造式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ
５，Ｒ８，Ｒ１０及びＲ１２のうち３種はヒドロキシル
であり、そして残る３種はホスフェートであり、そして
Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９　及びＲ１１は水素であ
る〕により定義される。

【００２３】イノシトールトリスホスフェートのさらに
もう１つのグループは、構造式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ
４，Ｒ５，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２のうち３種はヒドロ
キシルであり、そして残る３種はホスフェートであり、
そしてＲ２，Ｒ３，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水
素である〕により定義される。

【００２４】イノシトールトリスホスフェートのさらに
もう１つのグループは、構造式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ
３，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２のうち３種はヒドロ
キシルであり、そして残る３種はホスフェートであり、
そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水
素である〕により定義される。

【００２５】イノシトールトリスホスフェートのさらに
もう１つのグループは、構造式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ
３，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１２のうち３種はヒドロ
キシルであり、そして残る３種はホスフェートであり、
そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１１は水
素である〕により定義される。

【００２６】イノシトールトリスホスフェートのさらに
もう１つのグループは、構造式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ
３，Ｒ５，Ｒ８，Ｒ１０及びＲ１１のうち３種はヒドロ
キシルであり、そして残る３種はホスフェートであり、
そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９　及びＲ１２は水
素である〕により定義される。

【００２７】イノシトールトリスホスフェートのさらに
もう１つのグループは、構造式（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ
３，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ９　及びＲ１１のうち３種はヒドロ
キシルであり、そして残る３種はホスフェートであり、
そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ１０及びＲ１２は水
素である〕により定義される。

【００２８】上記式内の特定のイノシトールトリスホス
フェート化合物は、構造式（Ｉ）を有する化合物を包含
し、ここでＲ５，Ｒ７　及びＲ１０はホスフェートであ
り、Ｒ１，Ｒ３　及びＲ１１はヒドロキシルであり、そ
してＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２は水素
であり；Ｒ１，Ｒ１０及びＲ１１はホスフェートであり
、Ｒ３，Ｒ５　及びＲ７　はヒドロキシルであり、そし
てＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２は水素で
あり；Ｒ１，Ｒ３　及びＲ１１はホスフェートであり、
Ｒ５，Ｒ７　及びＲ１０はヒドロキシルであり、そして
Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２は水素であ
り；Ｒ３，Ｒ５　及びＲ７　はホスフェートであり、Ｒ
１，Ｒ１０及びＲ１１はヒドロキシルであり、そしてＲ
２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２は水素であり
；Ｒ３，Ｒ７　及びＲ１０はホスフェートであり、Ｒ１
，Ｒ５　及びＲ１１はヒドロキシルであり、そしてＲ２
，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２は水素であり；
Ｒ３，Ｒ１０及びＲ１１はホスフェートであり、Ｒ１，
Ｒ５　及びＲ７　はヒドロキシルであり、そしてＲ２，
Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９　及びＲ１２は水素であり；Ｒ
１，Ｒ３　及びＲ６　はホスフェートであり、Ｒ７，Ｒ
９　及びＲ１２はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ
４，Ｒ５，Ｒ８，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ６
，Ｒ７　及びＲ９　はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ３
　及びＲ１２はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４
，Ｒ５，Ｒ８，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ３，
Ｒ５　及びＲ８　はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ１０
及びＲ１２はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，
Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９　及びＲ１１は水素であり；Ｒ１，Ｒ
３　及びＲ１２はホスフェートであり、Ｒ５，Ｒ８　及
びＲ１０はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ
６，Ｒ７，Ｒ９　及びＲ１１は水素であり；Ｒ１，Ｒ３
　及びＲ５　はホスフェートであり、Ｒ８，Ｒ１０及び
Ｒ１２はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６
，Ｒ７，Ｒ９　及びＲ１１は水素であり；Ｒ１，Ｒ５　
及びＲ８　はホスフェートであり、Ｒ３，Ｒ１０及びＲ
１２はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，
Ｒ７，Ｒ９　及びＲ１１は水素であり；Ｒ１，Ｒ５　及
びＲ１２はホスフェートであり、Ｒ３，Ｒ８　及びＲ１
０はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ
７，Ｒ９　及びＲ１１は水素であり；Ｒ１，Ｒ３　及び
Ｒ１２はホスフェートであり、Ｒ６，Ｒ８　及びＲ９　
はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７
，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ１，Ｒ３　及びＲ
６　はホスフェートであり、Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１２は
ヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ８，
Ｒ９　及びＲ１１は水素であり；Ｒ４，Ｒ５　及びＲ８
　はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ９　及びＲ１２はヒ
ドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ３，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ
１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ３，Ｒ５　及びＲ８　
はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ１０及びＲ１１はヒド
ロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９
　及びＲ１１は水素であり；Ｒ１，Ｒ３　及びＲ５　は
ホスフェートであり、Ｒ８，Ｒ１０及びＲ１１はヒドロ
キシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ９　
及びＲ１２は水素であり；Ｒ１，Ｒ３　及びＲ５　はホ
スフェートであり、Ｒ７，Ｒ９　及びＲ１１はヒドロキ
シルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ１０及
びＲ１２は水素であり；Ｒ１，Ｒ３　及びＲ１２はホス
フェートであり、Ｒ５，Ｒ８　及びＲ９　はヒドロキシ
ルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及び
Ｒ１１は水素であり；Ｒ１，Ｒ３　及びＲ８　はホスフ
ェートであり、Ｒ５，Ｒ９　及びＲ１２はヒドロキシル
であり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ
１１は水素であり；Ｒ３，Ｒ５　及びＲ１２はホスフェ
ートであり、Ｒ１，Ｒ８　及びＲ９　はヒドロキシルで
あり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１
１は水素であり；Ｒ１，Ｒ５　及びＲ９　はホスフェー
トであり、Ｒ３，Ｒ８　及びＲ１２はヒドロキシルであ
り、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１
は水素であり；Ｒ１，Ｒ５　及びＲ１２はホスフェート
であり、Ｒ３，Ｒ８　及びＲ９　はヒドロキシルであり
、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は
水素であり；Ｒ１，Ｒ３　及びＲ９　はホスフェートで
あり、Ｒ５，Ｒ８　及びＲ１２はヒドロキシルであり、
そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水
素であり；Ｒ３，Ｒ５　及びＲ９　はホスフェートであ
り、Ｒ１，Ｒ８　及びＲ１２はヒドロキシルであり、そ
してＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素
であり；Ｒ５，Ｒ９　及びＲ１２はホスフェートであり
、Ｒ１，Ｒ３　及びＲ８　はヒドロキシルであり、そし
てＲ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素で
あり；Ｒ１，Ｒ８　及びＲ９　はホスフェートであり、
Ｒ３，Ｒ５　及びＲ１２はヒドロキシルであり、そして
Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１２は水素であ
り；Ｒ１，Ｒ８　及びＲ１２はホスフェートであり、Ｒ
３，Ｒ５　及びＲ９　はヒドロキシルであり、そしてＲ
２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり
；Ｒ５，Ｒ８　及びＲ１２はホスフェートであり、Ｒ１
，Ｒ３　及びＲ９　はヒドロキシルであり、そしてＲ２
，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；
Ｒ１，Ｒ９　及びＲ１２はホスフェートであり、Ｒ３，
Ｒ５　及びＲ８　はヒドロキシルであり、そしてＲ２，
Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１２は水素であり；Ｒ
５，Ｒ８　及びＲ９　はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ
３　及びＲ１２はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ
４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ３
，Ｒ８　及びＲ９　はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ５
　及びＲ１２はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４
，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ３，
Ｒ９　及びＲ１２はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ５　
及びＲ８　はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，
Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ３，Ｒ
８　及びＲ１２はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ５　及
びＲ９　はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ
６，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ８，Ｒ９
　及びＲ１２はホスフェートであり、Ｒ１，Ｒ３　及び
Ｒ５　はヒドロキシルであり、そしてＲ２，Ｒ４，Ｒ６
，Ｒ７，Ｒ１０及びＲ１１は水素である。

【００２９】上記式は、イノシトールトリスホスフェー
トの特定の異性体を記載し、ここでイノシトールは　ｍ
ｙｏ−イノシトール、シスイノシトール、エピイノシト
ール、アロイノシトール、ネオイノシトール、ムコイノ
シトール、チロイノシトール及びＳｃｙｌｌ−イノシト
ールからなる群から選択される。

【００３０】本発明はまた、ＩＰ３　の少なくとも１種
の特定の異性体及び心臓血管、腎臓及び／又は大脳領域
において効果的な医薬的に活性な化合物を含む医薬組成
物にも関する。他の医薬的に活性な化合物は、たとえば
α−アドレナリン性しゃ断剤、β−アドレナリン性しゃ
断剤、カルシウム−チャネルしゃ断剤、ＡＣＥ−インヒ
ビター及び利尿剤の群から選択される。

【００３１】このタイプの化合物の特定の例として、次
のものが言及される：フェノキシベンズアミン、フェン
トルアミン、トラゾリン、プラゾシン、クロルプロマジ
ン及びハロペリドール；プロパノロール、ナドロール、
チモロール、ピンドロール、メトプロロール及びアテノ
ロール；ベラパミル、ニフェジピン及びジルチアゼム；
カプトプリル及びエナラプリル；アセタゾールアミド、
ジクロルフェリアミド、ベンズチアジド、フロセミド、
ブメタニド及びアミロリド。

【００３２】本発明の１つの好ましい態様においては、
ＩＰ３　は血圧を調節するために他の医薬的に活性な化
合物と一緒に投与される。薬物がＩＰ３　及び少なくと
も１種の他の医薬的に活性な成分から調製される場合、
その投与形は、別々の又は組合された投与のために組合
され又は別々であり得る。

【００３３】本発明は次の例によりさらに説明されるで
あろう。例１は、ＮＰＹ−誘発された血管収縮に対して
のＩＰ３　の阻止効果を示す。例２は、ＩＰ３　が投与
される場合、ＮＰＹ−誘発された高血圧のインビボでの
低下を示す。例３はＩＰ３　の注身可能な溶液の調製を
例示する。例４は、ＮＰＹ−誘発の食物摂取の阻止効果
を示す。例５においては、ＩＰ３　及びＡＣＥ−インヒ
ビターの組合しての治療が高血圧を低めることにおいて
示される。

【００３４】

【実施例】例１テンジクネズミからの基部動脈を切開し、そして次に、
実験を始める前、円柱状のセグメント（２〜３ｍｍの長
さ；外径０．２〜０．３ｍｍ）に切断した。個々のセグ
メントを２つのＬ−形状金属プロング上に固定し、ここ
で１つのプロングは張力の連続した記録のために力置換
変換器に連結され、そして他は置換装置に連結される。

【００３５】固定された検体を、次の組成物（ｍＭ）及
びｐＨ７．４の緩衝液を含む組織浴（３７℃）に含浸し
た：塩化ナトリウム、　１１９；炭酸水素ナトリウム、
１５；塩化カリウム、４．６；塩化マグネシウム、１．
２；リン酸二水素ナトリウム、１．２；塩化カルシウム
、１．５；グルコース、１１。

【００３６】２ｍＮの張力を動脈セグメントに適用し、
そして個々の血管セグメントの収縮能力を、カリウムに
富む　（６０ｍＭ）　緩衝溶液への暴露により試験した
。この方法で得られた最大の収縮率は、　１００％の値
を付与された。

【００３７】ＮＰＹ−誘発された収縮率は、上記緩衝液
にＮＰＹを０．３μＭのＮＰＹの最終濃度に溶解した後
、測定された。このシステムにおけるＤ−ｍｙｏ　−イ
ノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ３
）　の拮抗性質を、組織浴にＮＰＹを添加する前、種々
の濃度のＩＰ３　と共に２０分間のインキュベーション
により評価した。下記結果が得られた：

【００３８】ＩＰ３　は、ひじょうに低い濃度で、ＮＰ
Ｙにより誘発された血管収縮の有意低下を示す。これら
の効果は、血管痙攣、狭心症、発作及び高血圧症のよう
な疾病及び状態において支配的な成分である血管の収縮
のひじょうに可能性ある阻害を包含する。

【００３９】例２この実験においては、ラットがＮＰＹの効果のインビボ
での評価のために使用された。動物にペントバービター
ルにより麻酔をかけ、そして末梢血管収縮を中枢神経系
の通常の補正的な挙動なしに研究することができるよう
な手段で手術した。従って、このモデルにおいては、血
管収縮に影響を及ぼす物質を注入する場合、血圧に対す
る直接の効果が測定され得る。

【００４０】６匹の動物を対照グループとして使用した
。これらの動物は、１ｍｇ／ｋｇ　ＮＰＹの前、生理的
食塩水が注射された。ＮＰＹの注射の後、平均の血圧は
７０ｍｍＨｇであった。

【００４１】６匹の動物に、ＮＰＹの注射の前、Ｄ−ｍ
ｙｏ　−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェー
ト（ＩＰ３）　が２０ｍｇ／ｋｇ注射された。この動物
のグループの平均血圧は１５ｍｍＨｇの値であった。従
って、ＩＰ３　は、ＮＰＹ−誘発された血管収縮を減じ
ることに対して有意な効果を示す。これらの効果は、発
作、血管痙攣及び高血圧のような状態にひじょうに効果
的である血管収縮を減じるＩＰ３　のひじょうに可能性
ある効果を示す。

【００４２】例３注射のためのＤ−ｍｙｏ　−イノシトール−１，２，６
−トリスホスフェートのナトリウム塩溶液。ＩＰ３　の
ナトリウム塩０．５ｇ及び　ＮａＣｌ　０．７７ｇを、
ヒト又は動物への注射のために適切な溶液を形成するた
めに注射用水９８．７３ｍＬ　に溶解した。

【００４３】例４この実験は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）　及び生理
的食塩水又はＤ−ｍｙｏ　−イノシトール−１，２，６
−トリスホスフェート（ＩＰ３）がラットに投与される
場合の食物摂取を記録するように企画された。麻酔下で
のラットに、右側方面の大脳室で終わる長期のガイドカ
ニューレを定位に移植した。カニューレをスクリュー及
び歯用セメントにより頭蓋骨に固定し、そして使用され
ない場合、閉塞具により閉じた。ラットは、実験が開始
される前、少なくとも１週間、回復せしめられた。生理
的食塩水又はＩＰ３　の注射は、ＮＰＹの注射の１５分
前、注射された。第１回の注射の後すぐに、ラットを、
標準量の食物　（２５ｇ）　を備えられた別々のカゴに
置いた。個々の動物のための食物摂取は、注射の後５時
間記録された。得られたデータは下記に示される：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　食物
摂取（ｇ）　　　　　　　　生理的食塩水及びＮＰＹ（
２ｎモル）　　　　　　　　　　１０．１±０．７　　
　　　　　　ＩＰ３　（２００ｎモル）及びＮＰＹ（２
ｎモル）　　　　５．６±０．６ＩＰ３　が投与される
場合、ＮＰＹ誘発過食症は有意に低下せしめられ、これ
は食物摂取関連の疾患におけるＩＰ３　の可能性ある効
果を示す。

【００４４】例５ノレピネフィリン及びニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）　
の血管痙攣応答に対する交感神経刺激の効果を、犬の薄
い筋肉においてインビボ研究した。アンギオテンシン変
換酵素−インヒビター及びＤ−ｍｙｏ　−イノシトール
−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ３）の添加が
、血管痙攣応答に対する上記化合物のそれぞれの効果を
観察するために行なわれた。

【００４５】雌のビーグル犬を、ナトリウムペントバー
ビトン３０ｍｇ／ｋｇ続いて３．４ｍｇ／ｋｇ静脈内注
射により麻酔をかけ、そして人工呼吸をほどこした。カ
テーテルを、全身の血圧をモニターするために頸動脈に
及び化合物の投与及び流体の交換のために鰓静脈に配置
した。その薄い筋肉を分離し、そしてヘパリンを１００
０Ｕ／ｋｇ、続いて　４００Ｕ／ｋｇ／時で静脈内注射
し、そして組織を、約１００ｍｍＨｇ　の潅流圧を付与
するように調節されたローラーポンプにより一定の流れ
で大腿動脈からの血液により潅流した。血圧を　Ｓｔａ
ｔｈａｍ　Ｐ２３Ａｃ変換器により記録し、そして　Ｇ
ｒａｓｓモデルの７Ｃポリグラフ上に表示した。

【００４６】その薄い神経を、　ＧｒａｓｓモデルのＳ
６スティミレーターを用いて一定の頻度で二極性白金電
極を通して刺激した。この刺激は、異なった成分を含む
高められた血圧をもたらす。１つの優先的な成分をノレ
ピネフィリンにより制御し、そして他の優先的な成分を
ＮＰＹにより制御した。神経の刺激をまず、対照の値を
得るためにいづれかの化合物の投与の前、行なった。血
圧の上昇を、刺激のすぐ後、及び２，５及び１０分後測
定した。対照の測定の後、ＡＣＥ−インヒビターベナゼプリレー
ト　（１０ｍｇ）　を静脈内投与した。血圧の上昇を再
び、投与の２０分後測定開始した。これらの測定の後、
ＡＣＥ−インヒビターが動物の循環にまだ存在する間に
、ＩＰ３　（５００μＭ）を投与した。血圧の上昇を再
び、組合された投与量の後、血圧の上昇を得るために最
後の投与量の後、１０分で測定した。血圧をこの実験を
通して連続してモニターした。この実験の機構により、
対照のデータ、ＡＣＥ−インヒビター自体及びＩＰ３　
との組合しての分配の後のデータを得ることが可能にな
った。

【００４７】結果は下記に示される：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　刺激後の
分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　２　
　　　５　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　血圧の上昇（ｍｍＨｇ）　　　　　　　　　対
照　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０　　　１０６　　　　９０　　　　５５
　　　　　　　　ＡＣＥ−インヒビター　　　　　　　
　　　　　　　０　　　　４２　　　　３３　　　　１
９　　　　　　　　ＡＣＥ−インヒビター及びＩＰ３　
　　　　０　　　　２４　　　　１７　　　　７

【００
４８】結果は、ＡＣＥ−インヒビターがノレピネフィリ
ン誘発の血圧上昇を減じたことを示す。ＩＰ３　との組
合しての投与はまた、ＮＰＹ−誘導の血圧上昇をかなり
の程度減じた。これらのデータは、ノレピネフィリン及
びＮＰＹにより誘発された血管痙攣を減じるために組合
された治療を用いての有益な効果を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　ニューロペプチドＹ−〔　ＮＰＹ−〕
の異常レベルを正常化するための医薬組成物であって、
ＮＰＹ−拮抗剤としてイノシトールトリスホスフェート
〔ＩＰ３　〕の少なくとも１種の異性体を含んで成る医
薬組成物。
【請求項２】　　イノシトールトリスホスフェートの少
なくとも１種の異性体を含んで成る大脳疾患の予防又は
処置のための医薬組成物。
【請求項３】　　前記大脳疾患が発作又は発作の合併症
、血管痙攣及びうつ病に関係する請求項２記載の医薬組
成物。
【請求項４】　　イノシトールトリスホスフェートの少
なくとも１種の異性体を含んで成る、心臓、血管及び腎
システムに関係する疾病の予防又は処置のための医薬組
成物。
【請求項５】　　前記心臓、血管及び腎システムに関係
する疾病が血管痙攣、狭心症、心臓疾患及びショックに
関係する請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】　　イノシトールトリスホスフェートの少
なくとも１種の異性体を含んで成る、異常食物又は飲物
摂取に関係する疾病の予防又は処置のための医薬組成物
。
【請求項７】　　イノシトールトリスホスフェートの少
なくとも１種の異性体を含んで成る、異常胃腸運動性及
び分泌に関係する医薬組成物。
【請求項８】　　前記イノシトールトリスホスフェート
の異性体が塩形で存在する請求項１〜７のいづれか１項
記載の医薬組成物。
【請求項９】　　前記イノシトールトリスホスフェート
塩がナトリウム、カリウム、カルシウム又は亜鉛の塩で
ある請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】　　錠剤、顆粒及び溶液を含んで成る単
位投与形で存在する請求項１〜９のいづれか１項記載の
医薬組成物。
【請求項１１】　　前記イノシトールトリスホスフェー
トがＤ−ｍｙｏ　−イノシトール−１，２，６−トリス
ホスフェートである請求項１〜１０のいづれか１項記載
の医薬組成物。
【請求項１２】　　イノシトールトリスホスフェートの
少なくとも１種の特定異性体及び心臓血管、腎臓及び／
又は大脳領域において効果的な１種の医薬的活性化合物
の組合せを含んで成る医薬組成物。
【請求項１３】　　組合された投与形で存在する請求項
１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】　　別々の又は組合された投与のために
別々の投与形で存在する請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】　　前記他の医薬的活性化合物が抗高血
圧性化合物である請求項１２〜１４のいづれか１項記載
の医薬組成物。
【請求項１６】　　前記イノシトールトリスホスフェー
トの異性体がＤ−ｍｙｏ　−イノシトール−１，２，６
−トリスホスフェートである請求項１２〜１５のいづれ
か１項記載の医薬組成物。