JPH04235162A

JPH04235162A - 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬

Info

Publication number: JPH04235162A
Application number: JP11907291A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Okubo; 大久保　明弘; Hiroyasu Nishioka; 裕康西岡; Heihachiro Arai; 新井　平八郎; Motoki Toritsuka; 鳥塚　元樹; Yukitsugu Yoshinaga; 幸嗣吉長; Yoshiaki Tanaka; 芳明田中
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1992-08-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は下記一般式（Ｉ）

【００
０２】

【化２】

【０００３】（式中、Ｒ１　は水素原子又はハロゲン原
子を示し、Ｒ２　は水素原子又は低級アルキル基を示し
、Ｒ３　はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、ヒドロキシメチル基又はホルミル基を示し、ｍは１
又は２の整数を示し、ｎは０〜２の整数を示し、Ｘはメ
チレン基又は硫黄原子を示す。）で表わされる新規コハ
ク酸アミド誘導体及びそれらを含有する記憶・脳循環・
脳代謝改善剤に関する。

【０００４】

【従来の技術】高齢化社会の到来に伴い脳血管障害、脳
循環障害、脳代謝障害、記憶障害等を原因又は症状とす
る種々の老人性痴呆症が社会問題化しており、これら疾
患に対して有用な治療剤、予防剤の創製が望まれている
。最近の臨床報告（Ｍ．Ｆ．Ｍａｚｕｒｅｋら，Ｎｅｕ
ｒｏｌｏｇｙ，３６，１１３３（１９８６））によると
、老人性痴呆症患者の脳において、記憶や神経伝達に関
与するペプチドの顕著な低下が認められている。

【０００５】プロリルエンドペプチダーゼは、プロリン
を含むペプチドを分解する酵素であり、記憶や神経伝達
に関係するバソプレシン、サイロトロピン放出ホルモン
やニューロテンシン等を不活化する。このことから、本
酵素の阻害剤に関して記憶・学習試験が行われ、プロリ
ルエンドペプチダーゼを阻害する化合物は抗健忘作用を
持つことが知られている（特開昭６２−２０１８７７号
、日薬理誌，南里ら，８９，３２３（１９８７）、同誌
，平ら，８９，２４３（１９８７））。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】一方、脳血管障害の治
療薬としては、脳循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改
善剤等が臨床上用いられているが、これらの薬剤は自覚
症状の改善は認められているものの、神経症状群、日常
生活動作障害の改善率は低い。従って、脳代謝改善作用
とプロリルエンドペプチダーゼ阻害による抗健忘作用を
併せ持つ薬物が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、本出願に
先立って抗健忘作用を有するアミノ酸イミド誘導体の出
願を行なったが（特開平１−２５０３７０号公報）、さ
らにより有用なプロリルエンドペプチダーゼ阻害作用と
脳循環・脳代謝改善作用の両作用を併せ持つ新規な記憶
・脳循環・脳代謝改善剤を創製すべく鋭意研究を行い、
本発明を完成するに至った。

【０００８】本発明における「低級アルキル」とはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルを意味する。本発明
化合物（Ｉ）は以下の通り製造することができる。

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、ｍ、ｎ
及びＸは前記と同意義であり、Ｂはハロゲン原子、水酸
基又は低級アルコキシ基を示す。）

【００１１】即ち、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（
ＩＩＩ　）の環状アミノ酸化合物を反応させて本発明化
合物（Ｉ）が得られる。一般式（ＩＩ）の化合物の中、
Ｂがハロゲン原子又は低級アルコキシ基の場合、塩基の
存在下又は非存在下で、一般式（ＩＩＩ　）の化合物と
縮合させることができる。また、Ｂが水酸基の場合、縮
合剤としてカルボジイミド類を使用するのが好ましい。

【００１２】反応に用いられる塩基としてはアルカリ金
属の水酸化物又は炭酸塩、トリアルキルアミン、芳香族
アミン等が挙げられ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が好ましく、カルボジイミド類としては１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド（ＷＳＣ）又はその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等が好ましい。溶媒
としては反応に関与しないものであればいずれでもよい
が、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、反応温度は−２
０〜２００℃、好ましくは−２０〜８０℃、さらに好ま
しくは０〜４０℃である。

【００１３】また、他の方法、例えば酸クロリド法、混
合酸無水物法など一般に常用されている方法（ペプチド
合成の基礎と実験，泉屋ら，丸善（１９８５））によっ
てもよい。さらに、一般式（Ｉ）においてＲ３　がカル
ボキシル基の場合には対応するエステル基を酸またはア
ルカリで加水分解することによっても製造することがで
き、Ｒ３　がホルミル基の場合には対応するヒドロキシ
メチル基を酸化することによっても製造することができ
る。酸化方法としては通常のアルコールをアルデヒドに
酸化する反応であればいずれでもよく、例えばジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）とその活性化試薬の混合物を
用いる方法、好ましくはＤＭＳＯと三酸化イオウピリジ
ン錯体との混合物を反応させる方法が用いられる。原料
化合物の環状アミノ酸誘導体（ＩＩＩ　）がＤＬ体、Ｄ
体又はＬ体である場合、本発明化合物（Ｉ）はそれぞれ
対応するＤＬ体、Ｄ体又はＬ体が製造される。こうして
得られる本発明化合物（Ｉ）の代表的なものとして次の
化合物が挙げられる。

【００１４】・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダ
ン−１−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−
プロリナール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イル
）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｄ−プロリナール・
１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−インダン−１−イル）カル
バモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−プロリナール・１−
｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−インダン−１−イル）カルバモ
イル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリナール・１−｛３−
［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン−１−イル）
カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリノール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン
−１−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロ
リナール・１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダ
ン−１−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−
プロリナール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イル
）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリナ
ール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−インダン−１−イル）カ
ルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−チオプロリナール・
３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−インダン−１−イル）カル
バモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリナール・
１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イルメ
チル）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−プロリノ
ール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−インダン−１−イルメチ
ル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−チオプロリナ
ール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−インダン−１−イルメチ
ル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−チオプロリナ
ール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イル
メチル）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプ
ロリノール・３−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−インダン−
１−イルメチル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−
プロリナール・１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイ
ル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリン・１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイ
ル］プロピオニル｝−ＤＬ−プロリン・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン
−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロ
リナール・１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（インダン−２−イル
）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリナール・
３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル
］プロピオニル｝−Ｌ−チオプロリン・３−｛３−［Ｎ
−（インダン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル
｝−Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−｛３−［Ｎ
−（インダン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル
｝−Ｌ−チオプロリノール・３−｛３−［Ｎ−（インダ
ン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−チ
オプロリナール・３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イ
ル）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリ
ン・３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモ
イル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリンメチルエス
テル・３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイ
ル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリノール・３−｛
３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル］プロ
ピオニル｝−ＤＬ−チオプロリナール・３−｛３−［Ｎ
−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン−２−イル）カル
バモイル］プロピオニル｝−Ｌ−チオプロリナール・１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カル
バモイル］プロピオニル｝−Ｄ−プロリナール・１−｛
３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カルバモイル
］プロピオニル｝−ＤＬ−プロリナール・１−｛３−［
Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン−２−イルメチ
ル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｄ−プロリナール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン
−２−イルメチル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｄ
Ｌ−プロリナール・３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カル
バモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリン・３−
｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カルバモイ
ル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリンエチルエステ
ル・３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カル
バモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリノール・
３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カルバ
モイル］プロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリナール・３
−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン−２
−イルメチル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−チ
オプロリナール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−５−クロロインダン−２
−イルメチル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−チ
オプロリナール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロ
ピオニル｝−Ｌ−プロリノール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロ
ピオニル｝−Ｌ−プロリナール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−ＤＬ−チオプロリナール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イルメチル）カルバモイル］プ
ロピオニル｝−Ｌ−チオプロリノール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イルメチル）カルバモイル］プ
ロピオニル｝−Ｌ−チオプロリナール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−Ｌ−プロリン・１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−Ｌ−プロリンエチルエステル・１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−Ｌ−プロリナール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロ
ピオニル｝−Ｄ−プロリナール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−ＤＬ−プロリン・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−ＤＬ−プロリンメチルエステル・１−｛３−［
Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−
プロリノール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−ＤＬ−プロリナール・１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイ
ル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリナール・１−｛３−［
Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオニ
ル｝−Ｌ−プロリナール・１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロ
リノール・１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カ
ルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−プロリナール・３
−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル
｝−Ｌ−チオプロリン・３−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−｛３−
［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−
チオプロリノール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−Ｌ−チオプロリナール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−ＤＬ−チオプロリン・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−ＤＬ−チオプロリンメチルエステル・３−｛３
−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｄ
Ｌ−チオプロリノール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−ＤＬ−チオプロリナール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオ
ニル｝−Ｌ−チオプロリナール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プ
ロピオニル｝−ＤＬ−プロリナール・１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プ
ロピオニル｝−Ｄ−プロリナール・１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）カル
バモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリナール・３−｛
３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プロピオニ
ル｝−ＤＬ−チオプロリン・３−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プ
ロピオニル｝−ＤＬ−チオプロリンエチルエステル・３
−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プロピ
オニル｝−Ｌ−チオプロリノール・３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プ
ロピオニル｝−Ｌ−チオプロリナール

【００１５】かくして得られた本発明化合物（Ｉ）は、
後記の如く優れたプロリルエンドペプチダーゼ阻害作用
を有し、かつ安全性も高いので、記憶・脳循環・脳代謝
改善剤として有用である。

【００１６】本発明化合物（Ｉ）は、製薬上許容される
補助剤を配合して、経口投与あるいは非経口投与用製剤
とすることができる。経口投与用の製剤としては、上記
化合物を適当な添加剤、たとえば乳糖、マンニット、ト
ウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セル
ロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に
組み合わせることにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤とすることができる。また、これらの固型製剤をヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコ
ーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とする
ことができる。非経口投与用の製剤としては、例えば水
、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み
合せることにより注射用液剤、また、坐剤用基剤を用い
て坐剤とすることができる。投与量は年齢、体重、症状
、治療効果、投与方法、投与期間により異なるが、通常
、経口投与の場合には１〜２０００ｍｇ／日、好ましく
は１０〜２００ｍｇ／日の投与範囲で１日１〜３回の範
囲で投与する。

【００１７】

【作用】脳由来のプロリルエンドペプチダーゼはＹｏｓ
ｈｉｍｏｔｏらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９４，
３２５（１９８３））に準じ、イヌ脳より調製した。本
測定には以下に記載の緩衝液を用いた。緩衝液Ａ：２０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０　）
緩衝液Ｂ：０．１％ゼラチン，１ｍＭ　　ＥＤＴＡ，１
ｍＭ　　２−メルカプトエタノールを含む緩衝液Ａプロ
リルエンドペプチダーゼが０．４単位／ｍｌになるよう
に緩衝液Ｂで希釈し酵素溶液とした。緩衝液Ａ９４０μ
ｌに５０μｌの酵素溶液を加えて３７℃にて１０分間加
温した。ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物溶
液１０μｌを加え攪拌混合後、３７℃にて１０分間加温
した。４０％ジオキサンに２．５ｍＭとなるように溶解
したカルボベンゾキシグリシルプロリルパラニトロアニ
リド１００μｌを加えて３７℃にて１０分間反応させ、
１０％トリトンＸ−１００を含む５０％酢酸を１００μ
ｌ加えて反応を停止させた。また、対照は被験化合物溶
液のかわりにジメチルスルホキシドを同量（１０μｌ）
加え、盲験は被験化合物のかわりにジメチルスルホキシ
ドを、酵素溶液のかわりに緩衝液Ｂをそれぞれ同量加え
て同様の操作を行った。分光光度計により４１０ｎｍに
おける吸光度を測定し、各々の測定値から盲検値を差し
引いた値を酵素活性とした。プロリルエンドペプチダー
ゼ阻害強度（ＩＣ５０値）は、対照の酵素活性を５０％
阻害する各被験化合物の濃度（Ｍ）として求めた。結果
を以下の表１に示した。

【００１８】

【表１】

【００１９】表１から明らかなように、本発明化合物（
Ｉ）は、脳由来のプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性
において、対照化合物として用いた特開昭６２−２０１
８７７号公報記載の化合物より優れていた。

【００２０】〈毒性試験〉４〜５週齢のＩＣＲ系マウス
（チャールス・リバー社）を１群１０匹として用いた。実施例１、４、５、６、８、９、１０、１６及び１７の
化合物を１０％アラビアゴムに懸濁した後、それぞれ３
００ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔内投与し、７日間にわた
り観察を行った。その結果上記条件において死亡例は認
められなかった。

【００２１】

【実施例】以下、参考例、実施例により本発明をさらに
具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定される
ものではない。本発明化合物（Ｉ）の製造中間体を参考
例として示した。参考例１３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピオン酸

【００２２】

【化４】

【００２３】２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（１．４ｇ）を塩化メ
チレン（４０ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下、トリエチル
アミン（０．８５ｇ）を加えた。３０分後、無水コハク
酸（０．８５ｇ）を加え、３時間攪拌した後、塩化メチ
レン（２０ｍｌ）を追加し１０％塩酸（２０ｍｌ）で洗
った。さらに水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、有機層
を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で
留去し、得られた結晶を酢酸エチルとイソプロピルエー
テルの混液より再結晶し標記化合物を１．７７ｇ得た。収率９４％。融点：１４３〜１４４℃

【００２４】参考例２〜１２参考例１の方法に準拠して表２に示す参考例２〜１２の
化合物を製造した。尚、参考例２〜１２の化合物名を以
下に示した。

【００２５】参考例２３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イル）カルバ
モイル］プロピオン酸参考例３３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル］プロ
ピオン酸参考例４３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イルメチル）
カルバモイル］プロピオン酸参考例５３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カルバモイル
］プロピオン酸参考例６３−［Ｎ−（（Ｒ）−テトラリン−１イル）カルバモイ
ル］プロピオン酸参考例７３−［Ｎ−（（Ｓ）−テトラリン−２−イル）カルバモ
イル］プロピオン酸参考例８３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−テトラリン−１−イルメチル
）カルバモイル］プロピオン酸参考例９３−［Ｎ−（（Ｒ）−テトラリン−２−イルメチル）カ
ルバモイル］プロピオン酸参考例１０３−［Ｎ−（（Ｓ）−テトラリン−２−イルメチル）カ
ルバモイル］プロピオン酸参考例１１３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン−２−イ
ルメチル）カルバモイリ］プロピオン酸参考例１２３−［Ｎ−（Ｎ−メチル−（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−
イル）カルバモイル］プロピオン酸

【００２６】

【表２】

【００２７】実施例１１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル
］プロピオニル｝−Ｌ−プロリンメチルエステル

【００
２８】

【化５】

【００２９】３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバ
モイル］プロピオン酸２．３３ｇを塩化メチレン３０ｍ
ｌに懸濁し、ＷＳＣ・ＨＣｌ　　２．３ｇを室温で加え
５分間攪拌した。この溶液にＬ−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩１．６６ｇ及びトリエチルアミン１．５２ｍｌ
を加えて室温で１時間攪拌した。反応混液に塩化メチレ
ン３０ｍｌを追加し、１０％塩酸２０ｍｌ、水２０ｍｌ
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌ、飽和塩化ナト
リウム溶液２０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。塩化メチレンを減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝２：１）で精製し、油状の標記化合物を２．
３８ｇ得た。収率６９％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２８０，２９４０，１７
４０，１６５５，１６２５，１５５０，１４３５，１１
９５，１１７０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．９０〜２．７４（８Ｈ
，ｍ），２．７５〜２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２４〜
３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５１〜３．７５（２Ｈ，ｍ
），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．４３〜４．４８（１Ｈ
，ｍ），４．６４〜４．７７（１Ｈ，ｍ），６．３４〜
６．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．１３〜７．２４（４Ｈ，
ｍ）

【００３０】実施例２１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル
］プロピオニル｝−Ｌ−プロリノール

【００３１】

【化６】

【００３２】３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバ
モイル］プロピオン酸１．６３ｇを塩化メチレン２０ｍ
ｌに懸濁し、ＷＳＣ・ＨＣｌ　　１．６１ｇを室温で加
え５分間攪拌した。この溶液に、塩化メチレン５ｍｌに
Ｌ−プロリノール０．７１ｇをとかした溶液を加え１時
間攪拌した。反応終了後、塩化メチレン２０ｍｌを加え
、１０％塩酸３０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３
０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍｌで順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去しイソプロピルエーテルより結晶化し、標記化合物の
無色結晶を１．６３ｇ得た。収率７４％。融点：９８〜１００℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，３２３０，２９５
０，１６４５，１６１０，１５５０，１４４５，１２６
０，１０５０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５４〜１．６６（１Ｈ
，ｍ），１．８０〜２．０７（３Ｈ，ｍ），２．４７（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ
），３．２４〜３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４４〜３．
６７（４Ｈ，ｍ），４．０３〜４．１５（１Ｈ，ｍ），
４．６０〜４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ），６．３４〜６．５２（１Ｈ
，ｂｒ），７．１０〜７．１９（４Ｈ，ｍ）又、本実施
例の化合物は実施例１で得た１−｛３−［Ｎ−（インダ
ン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プ
ロリンメチルエステルを常法により還元することによっ
ても得られる。

【００３３】実施例３１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル
］プロピオニル｝−ＤＬ−プロリンメチルエステル

【０
０３４】

【化７】

【００３５】３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバ
モイル］プロピオン酸３．５５ｇ及び１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール２．３３ｇを塩化メチレン５０ｍｌに
懸濁し、室温で５分間攪拌後、トリエチルアミン２．２
ｍｌを加え溶解した。３０分間攪拌後、ＤＬ−プロリン
メチルエステル２．５２ｇを加え、さらに１時間攪拌し
た。反応終了後、１０％塩酸３０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液３０ｍｌ、飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍｌで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール＝１９：１）で精製し、標記化
合物の無色結晶を３．４８ｇ得た。収率６６％。融点：１２８〜１２９℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２６０，１７４０，１６２
５，１５６０，１４３５，１２７５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．８２〜２．２１（４Ｈ
，ｍ），２．３３〜２．７２（４Ｈ，ｍ），２．７９（
２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．２４〜３．
３３（２Ｈ，ｍ），３．４８〜３．６５（２Ｈ，ｍ），
３．６９（３Ｈ，ｓ），４．４０〜４．４６（１Ｈ，ｍ
），４．６０〜４．７２（１Ｈ，ｍ），６．２０〜６．
４０（１Ｈ，ｂｒ），７．１３〜７．２２（４Ｈ，ｍ）

【００３６】実施例４１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル
］プロピオニル｝−ＤＬ−プロリノール

【００３７】

【化８】

【００３８】実施例３で得た１−｛３−［Ｎ−（インダ
ン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−
プロリンメチルエステル１．３８ｇをテトラヒドロフラ
ン６ｍｌ及びメタノール６ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ４　
０．７６ｇの８０％メタノール溶液を氷冷下で滴下した
。室温で１時間攪拌し、酢酸１ｍｌを加えた後、減圧濃
縮した。残留物に酢酸エチル１００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸２０ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌ、飽和塩化ナ
トリウム溶液３０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、イソプ
ロピルエーテルより結晶化させ、標記化合物を０．９１
ｇ得た。収率７２％。融点：１１１〜１１３℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，３２５０，１６４
５，１６１０，１５４５，１４４０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５５〜２．０７（４Ｈ
，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ，２１Ｈｚ），３．２５〜３．３３（２Ｈ，ｍ
），３．４２〜３．７０（４Ｈ，ｍ），４．０３〜４．
１９（１Ｈ，ｍ），４．６１〜４．８８（２Ｈ，ｍ），
５．００〜６．１０（１Ｈ，ｍ），６．１０〜６．３５
（１Ｈ，ｍ），７．１０〜７．２２（４Ｈ，ｍ）

【００３９】実施例５１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル
］プロピオニル｝−Ｌ−プロリナール

【００４０】

【化９】

【００４１】実施例２で得た１−｛３−［Ｎ−（インダ
ン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プ
ロリノール０．９０ｇをジメチルスルホキシド６ｍｌに
溶解しトリエチルアミン１．２ｍｌを加え、次いで三酸
化イオウ・ピリジン１．３６ｇをジメチルスルホキシド
６ｍｌに溶解した溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌し
た。反応終了後、氷水中に注ぎ酢酸エチル３０ｍｌで３
回抽出した。有機層を１０％クエン酸溶液３０ｍｌ、飽
和塩化ナトリウム溶液３０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物にイ
ソプロピルエーテルを加えて結晶化し、酢酸エチルとイ
ソプロピルエーテルの混液から再結晶して標記化合物０
．４７ｇを得た。収率５２％。融点：１３５〜１３７℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２６０，２９５５，１７３
０，１６３５，１５５０，１４４０，１２６５ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）δ：１．９０〜２．０４（４Ｈ，ｍ），
２．４７〜２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６３〜２．８３
（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
６Ｈｚ），３．５３〜３．６４（２Ｈ，ｍ），４．３８
〜４．４２（１Ｈ，ｍ），４．６２〜４．７４（１Ｈ，
ｍ），６．１０〜６．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．１５〜
７．２３（４Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）

【００４２】実施例６１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イル）カルバモイル
］プロピオニル｝−ＤＬ−プロリナール

【００４３】

【化１０】

【００４４】実施例４で得た１−｛３−［Ｎ−（インダ
ン−２−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−ＤＬ−
プロリノール１．９５ｇをジメチルスルホキシド１２ｍ
ｌに溶解しトリエチルアミン１．８７ｇを加え攪拌した
。三酸化イオウ・ピリジン２．９４ｇをジメチルスルホキ
シド１２ｍｌに溶解した溶液を加え、室温で３０分間攪
拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル３０ｍｌに
て４回抽出し、有機層を１０％クエン酸溶液３０ｍｌ、
飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍｌで順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物に
酢酸エチルを加え標記化合物の結晶０．６０ｇを得た。収率３１％。融点：１４０〜１４２℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２４０，２９４５，１７２
５，１６３０，１５５０，１４３５，１２６０ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）δ：１．８２〜２．０６（４Ｈ，ｍ），
２．４５〜２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６１〜２．６６
（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
６Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７　，　１６Ｈ
ｚ），３．５３〜３．６２（２Ｈ，ｍ），４．２８〜４
．３２（１Ｈ，ｍ），４．５９〜４．７１（１Ｈ，ｍ）
，６．５０〜６．６６（１Ｈ，ｂｒ），７．１２〜７．
２１（４Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００４５】実施例７１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カルバ
モイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリノール

【００４６
】

【化１１】

【００４７】３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）
カルバモイル］プロピオン酸０．８４ｇを塩化メチレン
２５ｍｌに溶かし、室温攪拌下ＷＳＣ・ＨＣｌ　　６６
０ｍｇを加えた。氷冷下Ｌ−プロリノール０．３５ｇを
塩化メチレン１ｍｌに溶解した溶液を加え、２時間攪拌
した。塩化メチレン５０ｍｌを加え、１０％塩酸３０ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍｌで順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝２４：１）にて精製し、油状の標記化
合物１．０ｇを得た。収率８９％。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３００，２９２５，１６
４０〜１６１０，１５２５，１４４０，１２６０，１０
４５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５５〜１．６８（
１Ｈ，ｍ），１．８０〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．５
０〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６０〜２．７０（５Ｈ
，ｍ），３．００〜３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３３（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４５〜３．７０（３Ｈ，
ｍ），４．０６〜４．２０（１Ｈ，ｍ），４．８１〜４
．８５（１Ｈ，ｍ），６．２３〜６．３８（１Ｈ，ｂｒ
），７．１０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）

【００４８】実施
例８〜３３実施例１〜７のいずれかの方法に準拠し、参考例の化合
物を適宜選択して以下に示す実施例８〜３３の化合物を
製造した。

【００４９】実施例８１−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カルバ
モイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリナール（実施例５
の方法に準拠）

【００５０】

【化１２】

【００５１】収率：５０％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ−１：３４５０，３３２０，
１７３０，１６５０，１６２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３６〜１．４９（１Ｈ
，ｍ），１．８５〜２．０８（６Ｈ，ｍ），２．４５（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１７Ｈｚ），２．５５〜２
．６３（２Ｈ，ｍ），２．６９〜２．７４（２Ｈ，ｍ）
，２．７７〜２．８８（３Ｈ，ｍ），３．１８〜３．３
３（２Ｈ，ｍ），４．３６〜４．４３（１Ｈ，ｍ），４
．５２〜４．６８（２Ｈ，ｍ），６．３３〜６．４４（
１Ｈ，ｂｒ），７．０７（４Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００５２】実施例９３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カルバ
モイル］プロピオニル｝−Ｌ−チオプロリナール（実施
例５の方法に準拠）

【００５３】

【化１３】

【００５４】収率：６０％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ−１：３４５０，１７３５，
１６６０〜１６５０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：２．４０〜２．６８（６Ｈ
，ｍ），２．７０〜２．８０（１Ｈ，ｍ），２．３５〜
２．９５（６Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７５〜
４．８７（１Ｈ，ｍ），５．９５〜６．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．１１〜７．２０（４Ｈ，ｍ），９．４９（１
Ｈ，ｓ）

【００５５】実施例１０１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プロ
ピオニル｝−Ｌ−プロリナール（実施例５の方法に準拠
）

【００５６】

【化１４】

【００５７】収率：５０％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ−１：３４５０，３３５０，
１７３０，１６５５，１６３０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３２〜１．４９（１Ｈ
，ｍ），１．８５〜２．０８（６Ｈ，ｍ），２．４５（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１６Ｈｚ），２．５５〜２
．６３（２Ｈ，ｍ），２．６９〜２．７４（２Ｈ，ｍ）
，２．７７〜２．８８（３Ｈ，ｍ），３．１８〜３．３
３（２Ｈ，ｍ），３．５２〜３．６８（２Ｈ，ｍ），４
．３６〜４．４３（１Ｈ，ｍ），６．３３〜６．４４（
１Ｈ，ｂｒ），７．０７（４Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００５８】実施例１１１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プロ
ピオニル｝−Ｌ−プロリナール（実施例５の方法に準拠
）

【００５９】

【化１５】

【００６０】収率：５０％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ−１：３４５０，３３００，
１７３０，１６５５，１６３０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３０〜１．４８（１Ｈ
，ｍ），１．８２〜２．０７（６Ｈ，ｍ），２．４５（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１６Ｈｚ），２．５３〜２
．６３（２Ｈ，ｍ），２．６６〜２．８８（５Ｈ，ｍ）
，３．１４〜３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．６
８（２Ｈ，ｍ），４．３２〜４．４６（１Ｈ，ｍ），６
．２２〜６．３６（１Ｈ，ｂｒ），７．０８（４Ｈ，ｓ
），９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００６１】実
施例１２１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピ
オニル｝−Ｌ−プロリナール（実施例５の方法に準拠）

【００６２】

【化１６】

【００６３】収率：４５％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３２８（Ｍ＋　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ−１：３４２５，１７３０，
１６５０，１６３０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．６６〜１．８２（２Ｈ
，ｍ），１．８７〜２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２４〜
２．７７（５Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９４（２Ｈ，ｍ
），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ），
３．５０〜３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１６〜４．２７
（１Ｈ，ｍ），４．３７〜４．５０（１Ｈ，ｍ），６．
００〜６．１８（１Ｈ，ｂｒ），７．０３〜７．１３（
４Ｈ，ｍ），９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００６４】実施例１３１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロピオニ
ル｝−Ｌ−プロリナール（実施例５の方法に準拠）

【０
０６５】

【化１７】

【００６６】収率：４３％融点：１１９〜１２１℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３００，３２００，１７２
０，１６４０，１５４０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５０〜１．６０（１Ｈ
，ｍ），１．６３〜２．０５（７Ｈ，ｍ），２．５０〜
２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８３（４Ｈ，ｍ
），３．５０〜３．７１（２Ｈ，ｍ），４．３６〜４．
４１（１Ｈ，ｍ），５．１２〜５．２０（１Ｈ，ｍ），
６．１５〜６．２４（１Ｈ，ｂｒ），７．００〜７．２
４（４Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００６７】実施例１４１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロピオニ
ル｝−Ｄ−プロリナール（実施例５の方法に準拠）

【０
０６８】

【化１８】

【００６９】収率：４８％融点：１３０〜１３４℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３００，３２００，１７２
０，１６３０，１５４０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５０〜１．６０（１Ｈ
，ｍ），１．６２〜２．１０（７Ｈ，ｍ），２．５６〜
２．８０（６Ｈ，ｍ），３．５５〜３．７０（２Ｈ，ｍ
），４．４０〜４．５２（１Ｈ，ｍ），５．１０〜５．
２０（１Ｈ，ｍ），６．１５〜６．２０（１Ｈ，ｂｒ）
，７．１０〜７．２４（４Ｈ，ｍ），９．４７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００７０】実施例１５１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロピオニ
ル｝−Ｌ−プロリナール（実施例５の方法に準拠）

【０
０７１】

【化１９】

【００７２】収率：２１％融点：１３０〜１３５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３００，３２００，１７４
０，１６４０，１５４０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５０〜１．６０（１Ｈ
，ｍ），１．６２〜２．０８（７Ｈ，ｍ），２．５５〜
２．８１（６Ｈ，ｍ），３．５５〜３．７０（２Ｈ，ｍ
），４．３３〜４．４２（１Ｈ，ｍ），５．１０〜５．
２０（１Ｈ，ｍ），６．２０〜６．２３（１Ｈ，ｍ），
７．０５〜７．２４（４Ｈ，ｍ），９．４７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００７３】実施例１６１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イルメ
チル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリナー
ル（実施例５の方法に準拠）

【００７４】

【化２０】

【００７５】収率：３６％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３２８（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００〜３２００，１７
４０，１６４０，１５２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．６８〜１．８５（１Ｈ
，ｍ），１．８６〜２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５〜
２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４２〜２．７０（４Ｈ，ｍ
），２．７４〜３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２３〜３．
４２（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６０（３Ｈ，ｍ），
４．３０〜４．４２（１Ｈ，ｍ），６．００〜６．１４
（１Ｈ，ｂｒ），７．１５〜７．２６（４Ｈ，ｍ），９
．４７〜９．４８（１Ｈ，ｍ）

【００７６】実施例１７１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン−
２−イルメチル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−
プロリナール（実施例５の方法に準拠）

【００７７】

【化２１】

【００７８】収率：６７％融点：９４〜９７℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５００〜３１００，１７４
０，１６１０，１５８０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．９０〜２．１２（４Ｈ
，ｍ），２．４８〜２．７５（７Ｈ，ｍ），２．９０〜
３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３３（２Ｈ，ｍ
），３．５５〜３．６４（２Ｈ，ｍ），４．３８〜４．
４５（１Ｈ，ｍ），６．２０〜６．３４（１Ｈ，ｂｒ）
，７．０８〜７．１５（３Ｈ，ｍ），９．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【００７９】実施例１８１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イル）
カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリナール（実
施例５の方法に準拠）

【００８０】

【化２２】

【００８１】収率：１７％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３１４（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２８０，２９３０，１７３
０，１６３０，１５４０，１４４０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．７０〜２．１０（５Ｈ
，ｍ），２．５０〜３．０５（７Ｈ，ｍ），３．４５〜
３．６２（２Ｈ，ｍ），４．３０〜４．４０（１Ｈ，ｍ
），５．４３（１Ｈ，ｍ），６．４５〜６．５５（１Ｈ
，ｍ），７．１５〜７．３０（４Ｈ，ｍ），９．３８〜
９．５９（１Ｈ，ｍ）

【００８２】実施例１９１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルメチル）カルバモイル］
プロピオニル｝−Ｌ−プロリナール（実施例５の方法に
準拠）

【００８３】

【化２３】

【００８４】収率：４２％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３２０，２９３０，１７
２５，１６２５，１５４０，１４３５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．６９〜２．２８（８Ｈ
，ｍ），２．５５〜２．７４（６Ｈ，ｍ），２．９０〜
３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３５〜３．５８（４Ｈ，ｍ
），４．３０〜４．５０（１Ｈ，ｍ），６．４５〜６．
６９（１Ｈ，ｍ），７．１０〜７．２２（４Ｈ，ｍ），
９．４３（１Ｈ，ｓ）

【００８５】実施例２０１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン
−１−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロ
リナール（実施例５の方法に準拠）

【００８６】

【化２４】

【００８７】収率：３６％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４０，１７２５，１６
３５，１４３５，７４５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．８８〜２．４４（６Ｈ
，ｍ），２．６１〜３．０１（９Ｈ，ｍ），３．６４〜
３．７３（２Ｈ，ｍ），４．４０〜４．６５（１Ｈ，ｍ
），５．５６（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２７
（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９〜７．２８（
４Ｈ，ｍ），９．５１（１Ｈ，ｓ）

【００８８】実施例２１３−｛３−［Ｎ−（インダン−２−イルメチル）カルバ
モイル］プロピオニル｝−Ｌ−チオプロリノール（実施
例２の方法に準拠）

【００８９】

【化２５】

【００９０】収率：８６％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ−１：３４５０，３３５０，
１６６０〜１６４０，１５２０，１４２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：２．４０〜２．７４（６Ｈ
，ｍ），２．８８〜３．２０（４Ｈ，ｍ），３．２０〜
３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５７〜３．７７（２Ｈ，ｍ
），４．２０〜４．８６（３Ｈ，ｍ），６．３０〜６．
５７（１Ｈ，ｂｒ），７．０８〜７．２３（４Ｈ，ｍ）

【００９１】実施例２２１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プロ
ピオニル｝−Ｌ−プロリノール（実施例２の方法に準拠
）

【００９２】

【化２６】

【００９３】収率：８８％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ−１：３３２０，１６５０，
１６２０，１４４０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３２〜１．４８（１Ｈ
，ｍ），１．５５〜１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７９〜
２．０７（５Ｈ，ｍ），２．３８〜２．６１（３Ｈ，ｍ
），２．６２〜２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．
９０（３Ｈ，ｍ），３．２１〜３．３０（２Ｈ，ｍ），
３．４５〜３．７１（４Ｈ，ｍ），４．１０〜４．２２
（１Ｈ，ｍ），６．３２〜６．４４（１Ｈ，ｂｒ），７
．０７（４Ｈ，ｓ）

【００９４】実施例２３１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イルメチル）カルバモイル］プロ
ピオニル｝−Ｌ−プロリノール（実施例２の方法に準拠
）

【００９５】

【化２７】

【００９６】収率：６０％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００，３３００，１６
４０，１６２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．３４〜１．４９（１Ｈ
，ｍ），１．５７〜１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７９〜
２．０９（５Ｈ，ｍ），２．３８〜２．６１（３Ｈ，ｍ
），２．６１〜２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．
９０（３Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３７（２Ｈ，ｍ），
３．４３〜３．７２（５Ｈ，ｍ），４．１１〜４．２３
（１Ｈ，ｍ），６．３２〜６．４８（１Ｈ，ｂｒ），７
．０７（４Ｈ，ｓ）

【００９７】実施例２４１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル］プロピ
オニル｝−Ｌ−プロリノール（実施例２の方法に準拠）

【００９８】

【化２８】

【００９９】収率：８５％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３３０（Ｍ＋　）ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）ｃｍ−１：３４２５，１６５０，
１６１０，１５１０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５８〜２．０９（６Ｈ
，ｍ），２．４９〜２．５６（２Ｈ，ｍ），２．６２〜
２．７５（３Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．０６〜３．１３（１Ｈ，ｍ），３．４８〜３
．６１（３Ｈ，ｍ），３．６３〜３．７２（１Ｈ，ｍ）
，４．１３〜４．３１（２Ｈ，ｍ），４．８３〜４．８
８（１Ｈ，ｍ），６．００〜６．１２（１Ｈ，ｂｒ），
７．０１〜７．１４（４Ｈ，ｍ）

【０１００】実施例２
５１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロピオニ
ル｝−Ｌ−プロリノール（実施例２の方法に準拠）

【０
１０１】

【化２９】

【０１０２】収率：６０％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３３０（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００，３２００，１６
２０，１５２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５０〜１．６０（１Ｈ
，ｍ），１．６２〜２．０８（７Ｈ，ｍ），２．５２〜
２．７８（４Ｈ，ｍ），２．７９〜２．８３（２Ｈ，ｍ
），３．５０〜３．７０（４Ｈ，ｍ），４．１６〜４．
２０（１Ｈ，ｍ），４．８９〜４．９３（１Ｈ，ｍ），
５．１０〜５．２０（１Ｈ，ｍ），６．１５〜６．２４
（１Ｈ，ｂｒ），７．０５〜７．２４（４Ｈ，ｍ）

【０１０３】実施例２６１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロピオニ
ル｝−Ｄ−プロリノール（実施例２の方法に準拠）

【０
１０４】

【化３０】

【０１０５】収率：６７％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３３０（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００，３２００，１６
２０，１５２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５０〜１．６０（１Ｈ
，ｍ），１．６２〜２．０８（７Ｈ，ｍ），２．５２〜
２．７８（４Ｈ，ｍ），２．７９〜２．８３（２Ｈ，ｍ
），３．５０〜３．７１（４Ｈ，ｍ），４．１７〜４．
１８（１Ｈ，ｍ），４．９０〜４．９３（１Ｈ，ｍ），
５．１０〜５．１５（１Ｈ，ｍ），６．１５〜６．２４
（１Ｈ，ｂｒ），７．０５〜７．２４（４Ｈ，ｍ）

【０１０６】実施例２７１−｛３−［Ｎ−（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロピオニ
ル｝−Ｌ−プロリノール（実施例２の方法に準拠）

【０
１０７】

【化３１】

【０１０８】収率：７１％融点：１２８〜１３０℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，３２５０，１６２
０，１５２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５０〜１．６２（１Ｈ
，ｍ），１．６３〜２．０８（７Ｈ，ｍ），２．５０〜
２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６５〜２．７５（４Ｈ，ｍ
），３．４５〜３．７２（４Ｈ，ｍ），４．１０〜４．
２４（１Ｈ，ｍ），４．８５〜４．９０（１Ｈ，ｍ），
５．１０〜５．２２（１Ｈ，ｍ），６．１０〜６．２０
（１Ｈ，ｂｒ），７．０５〜７．２４（４Ｈ，ｍ）

【０１０９】実施例２８３−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル］プロピ
オニル｝−Ｌ−チオプロリノール（実施例２の方法に準
拠）

【０１１０】

【化３２】

【０１１１】収率：３２％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３４８（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３５００〜３２００，１６
１０，１５１０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．６５〜２．０３（４Ｈ
，ｍ），２．４０〜２．８３（６Ｈ，ｍ），２．８６〜
３．１２（２Ｈ，ｍ），３．４０〜３．４５（１Ｈ，ｍ
），３．６０〜３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２０〜４．
８５（３Ｈ，ｍ），５．０５〜５．１６（１Ｈ，ｍ），
６．０８〜６．１２（１Ｈ，ｂｒ），７．０５〜７．２
４（４Ｈ，ｍ）

【０１１２】実施例２９１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イルメ
チル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリノー
ル（実施例２の方法に準拠）

【０１１３】

【化３３】

【０１１４】収率：８３％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３３０（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３６００〜３１００，１６
３０，１５５０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．４５〜２．３２（６Ｈ
，ｍ），２．４０〜２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７２〜
３．００（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．７２（７Ｈ，ｍ
），４．０５〜４．２１（１Ｈ，ｍ），４．８０〜４．
９０（１Ｈ，ｍ），６．００〜６．１４（１Ｈ，ｂｒ）
，７．１５〜７．２６（４Ｈ，ｍ）

【０１１５】実施例
３０１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−５−クロロインダン−
２−イルメチル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−
プロリノール（実施例２の方法に準拠）

【０１１６】

【化３４】

【０１１７】収率：８８％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３６００〜３１００，１６
１０，１５５０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５８〜１．６５（１Ｈ
，Ｍ），１．８５〜２．０８（３Ｈ，ｍ），２．５０〜
２．７２（７Ｈ，ｍ），２．９７〜３．０４（２Ｈ，ｍ
），３．２９〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４６〜３．
６８（４Ｈ，ｍ），４．１６〜４．１８（１Ｈ，ｍ），
４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ），６．２
４〜６．２８（１Ｈ，ｂｒ），７．０９〜７．１６（３
Ｈ，ｍ）

【０１１８】実施例３１１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルメチル）カルバモイル］
プロピオニル｝−Ｌ−プロリノール（実施例２の方法に
準拠）

【０１１９】

【化３５】

【０１２０】収率：６１％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３４４（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３００，２９２０，１６
１５，１４４５，７４５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．６０〜２．０６（８Ｈ
，ｍ），２．４６〜２．７５（６Ｈ，ｍ），２．９０〜
３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３５〜３．７０（６Ｈ，ｍ
），４．０８〜４．１６（１Ｈ，ｍ），４．８５〜４．
９５（１Ｈ，ｍ），６．２５〜６．４０（１Ｈ，ｍ），
７．０８〜７．２３（４Ｈ，ｍ）

【０１２１】実施例３
２１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン
−１−イル）カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロ
リノール（実施例２の方法に準拠）

【０１２２】

【化３６】

【０１２３】収率：４１％（油状物）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋　）ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００，２９３０，１６
２５，１４３５，７４５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．６５〜２．１１（５Ｈ
，ｍ），２．３８〜２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６１〜
３．０２（９Ｈ，ｍ），３．５４〜３．７２（４Ｈ，ｍ
），４．１８〜４．２８（１Ｈ，ｍ），４．９５〜５．
０３（１Ｈ，ｍ），５．５８（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．２８（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０
９〜７．２９（４Ｈ，ｍ）

【０１２４】実施例３３１−｛３−［Ｎ−（（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イル）
カルバモイル］プロピオニル｝−Ｌ−プロリノール（実
施例２の方法に準拠）

【０１２５】

【化３７】

【０１２６】収率：６１％（アモルファス）ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３１６（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２８０，２９５０，１６１
０，１５４０，１４４０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：１．５９〜１．６８（１Ｈ
，ｍ），１．７３〜２．０６（４Ｈ，ｍ），２．５０〜
２．６９（５Ｈ，ｍ），２．７８〜３．０３（２Ｈ，ｍ
），３．４８〜３．６９（４Ｈ，ｍ），４．０５〜４．
２０（１Ｈ，ｍ），４．８２〜４．９０（１Ｈ，ｍ），
５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６Ｈｚ），６．
３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０〜７．２８（
４Ｈ，ｍ）

【０１２７】製剤例１実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３１５ｇトウモロコシデンプン　　
　　　　　　　　　　１２５ｇ結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｇ上記成分を均
一に混合し、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水
溶液２００ｍｌを加え、押出し造粒機により、直径０．
５ｍｍスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライ
ザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤とした。この乾燥顆粒剤に下記組成のフィルムコーティング液１
．９ｋｇを流動層造粒機を用いてコーティングし、腸溶
性顆粒剤とした。コーティング液組成：　　ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート　
　　　５．０　　　　（ｗ／ｗ）％　　ステアリン酸　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．２５　　（ｗ／ｗ）％　　塩
化メチレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５０．０　　　　（ｗ／
ｗ）％　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４４．７
５　　（ｗ／ｗ）％

【０１２８】製剤例２実施例５の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２０ｇ乳糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１００ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３６ｇ結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　
　１０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４ｇ上記組成の成分を均一に混
合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍの杵で１錠２００
ｍｇの錠剤とした。次いで、この錠剤に下記組成のコー
ティング液をスプレーコーティングし、１錠当り１０ｍ
ｇの被覆を施し、腸溶性フィルムコーティング錠剤とし
た。コーティング液組成：　　ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート　
　　　８．０（ｗ／ｗ）％　　グリセリン脂肪酸エステ
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．４（ｗ／ｗ）％　　　塩化メチレン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５０．０（ｗ／ｗ）％　　サラシミツロウ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．１（ｗ／ｗ）％　　イソプロパノール　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４１．５（ｗ／ｗ）％

【０１２９】

【発明の効果】上記のごとく、本発明の化合物はプロリ
ルエンドペプチダーゼ阻害作用を有することから、記憶
改善作用と脳循環・脳代謝改善作用の両作用を併せ持ち
、かつ安全性も高く脳出血後遺症、脳梗塞後遺症、脳動
脈硬化症、くも膜下出血後遺症、頭部外傷後遺症、脳手
術後遺症、脳血管性痴呆症、パーキンソン病、アルツハ
イマー病、ピック病、低酸素中毒後遺症、アルコール脳
症等の治療薬として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ１　は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ
２　は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３　はカ
ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキ
シメチル基又はホルミル基を示し、ｍは１又は２の整数
を示し、ｎは０〜２の整数を示し、Ｘはメチレン基又は
硫黄原子を示す。）で表わされるコハク酸アミド誘導体
。
【請求項２】　　光学異性体である請求項１記載のコハ
ク酸アミド誘導体。
【請求項３】　　請求項１又は２のいずれかに記載のコ
ハク酸アミド誘導体を有効成分とする記憶・脳循環・脳
代謝改善剤。