JPH04210679A - Ｍｅｒ−Ａ２０２６Ａ物質およびＢ物質、その製造方法およびその物質を有効成分とする血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は新規なピリドン誘導体、
その製造方法、およびその誘導体を有効成分として含有
する血管拡張剤に関する。 ［０００２１更に詳しくいえば、次の式（１）または式
【化７】 〈１）

【化８】 ［式中、Ｒはメチル基またはイソプロピル基を表わす。 以下、Ｒがイソプロピル基を表わす化合物をＭａｒ２１
０８Ａ物質、メチル基を表わす化合物をＭｅｒ２１０８
Ｂ物質ということがある。］で示されるピリドン誘導体
、その製造方法、およびその誘導体を有効成分として含
有する循環器系疾患の治療および予防に有用な血管拡張
剤に関する。 ［０００３］

【従来の技術】本発明による前記式（１）または式（２
）で示される新規なピリドン誘導体に理化学的性状が類
似する化合物として、次の式（３）、（４）、（５）お
よび（６）

【化９】 ビニリジノンＡ

【化１０】 ピエリシジンＢ く４）

【化１１】 ピエリシジンＣ

【化１２】 ピエリシジンｐ ［式中、Ｒ＋　は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ
２はメチル基またはイソプロピル基を表わす。］で示さ
れるピエリシジン（Ｐｉｅｒｉｃｉｄｉｎ）　Ａ、　Ｂ
、　ＣおよびＤ　［Ｙ。 ５ｈｉｄａら、　Ａｇｒｉｃ、Ｂｉｏｌ、Ｃｂｅｍ、４
１：８４９〜８６２．１９７７］、［０００４］および
次の式（７）、　（８）および（９）

【化１３】 アクチノビロンＡ

【化１４】 アクチノビａンＢ

【化１５】 アクチノビａンＣ で示されるアクチノビロン（Ａｃｔｉｎｏｐｙｒｏｎｅ
）　Ａ、　ＢおよびＣ［Ｙａｎｏら、　Ｊ、Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ　３９：３８〜４３，１９８６　］等が知
られている。 ［０００５１式（３）、（４）、・（５）および（６）
で示されるピエリシジン類はメトキシ基を２個または３
Ｍ持つのに対し、本発明による化合物はメトキシ基を１
個しか持たない点で明確に相違している。 （０００６］式（７）、　（８）および（９）で示され
るアクチノビロン類は環構造がピロン環であるのに対し
、本発明による化合物は環構造が４−ピリドン環である
点で明確に区別される。 鴫　［０００７］

【発明が解決しようとする課題】血管拡張作用は種々の
要因により引き起こされるので、新しい薬理作用を有す
る血管拡張剤の出現が常に要望されている。本発明の課
題は、血管拡張剤として有用な新規な物質、その製造方
法およびその物質を含有する新規な血管拡張剤を提供す
ることにある。 ［０００８］

【課題を解決するための手段】本発明の第１の要旨とす
るところは、次の式（１）または式（２）

【化１６】

【化１７】 ［式中、Ｒはメチル基またはイソプロピル基を表わす。 ］で示される新規なピリドン誘導体（Ｍｅｒ２１０８Ａ
物質およびＢ物質）にある。 ［０００９１本発明による前記式（１）または式（２）
で示されるピリドン誘導体、すなわち前記の式において
Ｒがイソプロピル基を表わす化合物（Ｍｅｒ２１０８Ａ
物質）およびＲがメチル基を表わす化合物（Ｍｅｒ２１
０８Ｂ物質）の理化学的性状は次の通りである。 ［００１０１ １−１゜ Ｍｅｒ、２１０８Ａ物質の理化学的性状（１）色および
形状：黄色油状、 （２）分子式：　Ｃ２６Ｈ：１９　ＮＯ３（分子量４１
３）、（３）マススペクトル（Ｓ　ＩＭＳ）　　：ｍ／
ｚ　４１４　（Ｍ”　＋１）、（４）比旋光度（２２℃
）　　：　　［（１１１１＝　　１２．３°　（ｃｌ、
８５．メタノール）、［００１１１ 紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ溶液）λ、□　（ｎｍ
）　　：２３８．５　　（ε３７４００　）　、　２２
３．２　　（ε３３７００　）、赤外部吸収スペクトル
（ＣＨＣ１３溶液）ｖ　、、、　　（ｃｒ　’　）　　
：　３３５０．２９５０．２８６０．１６３５．１５９
０．１５２０．１４６０．１３９０．９７０［００１２
］ （７）’ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
１３溶液）　（図１参照）δ：０．８２　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．６Ｈ２）　、　０．９４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．６Ｈ２）　。 ０．９６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）　、　１．６
４　（３Ｈ，ｓ）　、　１．７１　（３Ｈ，ｓ）　。 １．７９　（３Ｈ，ｓ）　、　２．０３　（３Ｈ，ｓ）
　、　２．５５　（ＬＨ，ｍ）　、　２．６７　（ＬＨ
，ｍ）　。 ２．８１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ７）　、　３．３
６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ７）　。 ３．６１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　、　３．７
８　（３Ｈ，ｓ）　、　５．２１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９
．５Ｈ２）　。 ５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、　）　、　
５．３０　（ＬＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝６．６Ｈ７）　。 ５．５７　（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ＝７．０，１５．４Ｈｚ）
　、　５．９６　（ＬＨ，ｂｒｓ）　。 ６．０９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈ２）［００１３
］ （８）”ＣＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ　、　ＣＤ
　ＣＩ　３溶液）　（図２参照）［溶媒シグナルをＴＭ
Ｓ基準７７、０ｐｐｍとしてケミカルシフトをもとめた
］δ：　１０．１（Ｑ）、　１０．８（ｑ）、　１３．
１（ｑ）、　１６．５（ｑ）、　１７．４（Ｑ）、２２
．７（ｑ）、２２．８（ｑ）。 ２６、８（ｄ）、３２．１（Ｄ、　３６．９（ｄ）、　
４３．０（ｔ）、　５４．６（ｑ）　、　８２．７（ｄ
）、　９２．４（ｄ）　。 １１５、８（ｓ）　、　１２０．１（ｄ）　、　１２５
．８（ｄ）　、　１３２．４（ｓ）、　１３３．５（ｄ
）　、　１３５．６（ｓ）。 １３６、２　（ｄ）　、　１３６゜９（ｄ）、１３８．
０（Ｓ）、１６０．４（Ｓ）（９）溶解性：通常の有機
溶媒に溶け、水に溶けない。 ［００１４］ １−２．Ｍｅｒ２１０８Ｂ物質の理化学的性状（１）色
および形状：黄色油状、 （２）分子式：　Ｃ２４Ｎ３５　Ｎ０３（分子量３８５
）、（３）マススペクトル（ＦＡＢ）　　：　　（ｐｏ
ｓ、）　ｍ／ｚ３８６　　（Ｍ”　＋１）　。 （ｎｅｇ、）　ｍ／ｚ３８４　　（Ｍ−−１）（４）比
旋光度（２４℃）　　：　　［α］　ｏ　＝　　１．０
７°　（ｃ　Ｏ，３６，メタノール）［００１５］ 紫外部吸収スペクトル（ＭｅＯＨ溶液）＾、、、　　（
ｎｍ）　　：２３８．４　　（ε３７６００）、　２２
３．２　　（ε３３４００）、赤外部吸収スペクトル（
ＣＨＣＩ３溶液）ν、　、、　　（ｃｍ−’　）　　：
　３３４０．２９２０．２８６０．１６３５．１５９０
．１５２０．１４６０．１３８５．９７０［００１６］ １ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ　、　ＣＤ　ＣＩ
　３溶液）　（図３参照）δ：０．８１　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．６Ｈ２）　、　１．６３　（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
７．０，１．１１（Ｚ　）　　１．６４（３Ｈ，ｓ）１
．７２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）　、　１．８１
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈ２）　、　２．０３　（３
Ｈ，ｓ）　。 ２．６９　（ＬＨ，ｍ）　、　２．８３　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７．０Ｈ７）　、　３．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）　。 ３．６４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．２Ｈ２）　、　３．７
９　（３Ｈ，ｓ）　、５．２４＝　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９
．９Ｈｚ）　。 ５．３２　（ＬＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝７．０Ｈ７）　、　５
．４９　（ＬＨ，ｍ）　。 ５．５８　（ＩＪＩ、ｔｄ、Ｊ＝７．０，１５．４Ｈｚ
）　、　５．９３　（ＬＨ，ｂｒｓ）　。 ６．１０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈ７）、［００１
７］ （８）　１３ＣＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃ１３溶液）　（図４参照）［溶媒シグナルをＴＭＳ基
準７７、０ｐｐｍとしてケミカルシフトをもとめた１δ
：　１０．１（ｑ）　、　１０．６（ｑ）、　１３．１
（ｑ）　、　１６．６（ｑ）　、　１７．４（ｑ）、　
３６．９（ｄ）、　４３．O（ｔ）。 ５＋、６（ｑ）、８２．８（ｄ）、９２．４（ｄ）Ｊ２
３．５（ｄ）Ｊ２５．８（ｄ）、１３３．６（ｄ）、１
３５．６（ｓ）。 １３５．７（ｓ）、１３６．３（ｄ）、（９）溶解性：
通常の有機溶媒に溶け、水に溶けない。 ［００１８１本願発明の第２の要旨とするところは、ｍ
記化学式１または化学式２で示されるピリドン誘導体を
微生物学的に製造する方法にある。すなわち、ストレフ
トミセス・カルナタケンシスに属する、化学式１また（
ｊ化学式２で示されるピリドン誘導体生産菌を培養し、
その培養液から化学式１または化学式２で示されるピリ
ドン誘導体（Ｍａｒ２１０８Ａ物質およびＢ物質）を採
取するＭａｒ２１０８Ａ物質およびＢ物質の製造方法に
ある。本発明の製造方法に使用する微生物の一例として
のストレプトミセス・カルナタケンシスに属する菌株は
、１９８９年神奈川県藤沢市引地川河畔の土壌より新た
に分離した放線菌の−ｆｉｎ（以下、ストレプトミセス
・カルナタケンシスＭｅ２１０８株という。）で、その
菌学的性状は次の通りである。 ［００１９］１．ストレプトミセス・カルナタケンシス
Ｍｅ２１０８株の菌学的性状 １−１．形態的性状 良く分枝した気中菌糸より伸長した気菌糸の先はラセン
状（Ｓｐｉｒａｌ）の形態を示し、成熟すると断裂して
ラセン状の胞子鎖を形成する。胞子は球形〜卵形を呈し
、１゜０　Ｘｌ、０〜１．２μの大きさで、胞子の表面
は多くの毛状（ｈａｉｒｙ　）の突起があり、鞭毛は認
められない。 ［００２０１１−２，各種培地における生育状態培養は
すべて３０℃で行なった。色調の記載はカラー・ハーモ
ニー・マニュア ル（Ｃｏｌｏｒ　ｈａｒｍｏｎｙ　ｍａｎｕａｌ　）の
符号で示した。 ［００２１１イーストエキス・麦芽エキス寒天培地生育
は良好で、多数の気菌糸と胞子を着生する。コロニー表
面の色はうす灰 赤茶色（５ｆｅ）であり、メラノイド色素、可溶性色素
の生成は無い。

【００２２】トリプトン酵母エキス寒天培地生育は中程
度であり、気菌糸の形成は少なくコロニー表面の色は白
色（ａ）である。胞子の着生は少ないかほとんど無い。 メラノイド色素の生成、可溶性色素の生成は無い。 ［００２３］　１−３．各種炭素源の利用性ブリードハ
ム・ゴトリーブ培地を使用した各種炭素源の利用性を表
１に示す。

【表１】 色よ 各種度＊ｇの與用性 ＋：利用する −２利用しない ［００２４］　１−４．細胞壁成分の性状細胞壁を加水
分解して、セルロース薄層クロマトグラフィーによって
分析した ところ、本菌の細胞壁成分のジアミノピメリン酸（Ｄｉ
ａ履ｉｎｏｐｉｍｅｌｉｃ　ａｃｉｄ　）はＬＬ−型で
あり、糖成分は特徴が無く、細胞壁型は■型である。 ［００２５１以上の菌学的性状から、本菌はストレプト
ミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）の菌であること
は明確であり、アイ・ニス・ビー（ＩＳＰ：Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　Ｐｒｏ
ｊｅｃｔ）で承認されたストレプトミセス属株の記載性
状と比較したところ、ストレプトミセス・カルナタケン
シス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｋａｒｎａｔａｋｅ
ｎｓｉ　ｓ）とフラクトースの利用性の記載性状が士で
ある以外は、一致した性状を示した。 ［００２６１本発明者らは、本菌をストレプトミセス・
カルナタケンシスＭｅ　２１０８　　（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ　ｋａｒｎａｔａｋｅｎｓｉｓ　Ｍｅ２１０
８　）として、工業技術院・微生物工業技術研究所にＦ
ＥＲＭ　　Ｐ−１１８４９の番号で寄託している。 ［００２７］　２．Ｍｅｒ２１０８Ａ物質およびＭｅｒ
２１０８Ｂ物質生産菌の培養法 Ｍｅｒ２１０８Ａ物質およびＭｅｒ２１０８Ｂ物質生産
菌を通常の微生物が利用しつる栄養物を含有する培地で
培養する。栄養源としては、従来放線菌の培養に利用さ
れている公知の物が使用できる。 ［００２８］例えば、炭素源としては、グルコース、シ
ュークロース、水飴、デキストリン、澱粉、グリセロー
ル、糖蜜、動・植物油等を使用しうる。また、窒素源と
しては、大豆粉、小麦胚芽、コーン・ステイープ・リカ
ー、綿実粕、肉エキス、ペプトン、酵母エキス、硫酸ア
ンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素等を使用しつる。そ
の他必要に応じナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、コバルト、塩素、燐酸、硫酸およびその他
のイオンを生成することができる無機塩類を添加するこ
とは有効である。また、菌の発育を助け、Ｍｅ　ｒ　２
１０８Ａ物質およびＭｅｒ２１０８Ｂ物質の生産を促進
するような有機および無機物を適当に添加することがで
きる。 ［００２９］培養法としては、好気的条件での培養法、
特に深部培養法が最も適している。培養に適当な温度は
１５〜３０℃であるが、多くの場合２８℃付近で培養す
る。Ｍｅ　ｒ　２１０８Ａ物質およびＭｅｒ２１０８Ｂ
物質の生産は培地や培養条件により異なるが、振盪培養
、タンク培養のいずれにおいても通常２〜１０日間でそ
の蓄積が最高に達する。培養液中のＭｅ　ｒ　２１０８
Ａ物質およびＭｅｒ２１０８Ｂ物質の蓄積量が最高にな
った時に培養を停止し、培養液から目的物質を単離精製
する。 ［００３０１３，Ｍｅｒ２１０８Ａ物質およびＭａｒ２
１０８Ｂ物質の精製法 本発明によって得られるＭｅ　ｒ　２１０８Ａ物質およ
びＭｅｒ２１０８Ｂ物質の培養物からの採取に当たって
は、その性状を利用した通常の分離手段、例えば、溶剤
抽出法、吸着カラムクロマト法、ゲルろ適法、沈殿法等
を適宜組み合わせて抽出精製することができる。例えば
、培養液中に蓄積されたＭｅｒ２１０８Ａ物質およびＭ
ｅｒ２１０８Ｂ物質は、水と混ざらない有機溶媒、例え
ばブタノール等で抽出すればＭｅｒ２１０８Ａ物質およ
びＭｅｒ２１０８Ｂ物質は有機溶媒層に抽出される。 溶媒を留去後、得られた残査をメタノールに溶解し、エ
ーテル沈殿し、不純物を沈殿として除く。Ｍｅ　ｒ　２
１０８Ａ物質およびＭｅｒ２１０８Ｂ物質は溶液中に残
るので、溶媒を留去し暗褐色の油状物を得る。 ［００３１１Ｍｅｒ２１０８Ａ物質およびＭｅｒ２１０
８Ｂ物質をさらに精製するには、セファデックスＬＨ−
２０（ファルマシア社製）やシリカゲル（ワコーゲルＣ
４に−２００，和光補薬工業社製およびＫｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　　６０．メルク社製）等の吸着剤を用いるクロマ
トグラフィーを行なうとよい。 ［００３２１本発明の第３の要旨とするところは、前記
式（１）または式（２）で示されるピリドン誘導体（前
記Ｍｅ　ｒ　２１０８Ａ物質およびＭｅｒ２１０８Ｂ物
質）を有効成分として含有する循環器系疾患の治療およ
び予防に有用な血管拡張剤にある。すなわち、式（１）
または式（２）で示されるＭｅｒ２１０８Ａ物質および
Ｍｅｒ２１０８Ｂ物質は下記の生物活性から明らかな通
り血管拡張作用を有するので血管拡張剤として有用であ
る。 ［００３３］　１．Ｍｅｒ２１０８Ａ物質およびＢ物質
の生物活性 （１）血管拡張作用： 体重２５０〜３００　ｇのＳＤ系雌雄性ラット頭部強打
により失神させ、頚動脈を切開し放血致死せしめた。直
ちに開胸し胸部大動脈を取り出した。さらに血管周囲の
脂肪や結合織を取り除いた後、ラセン状に切開して幅約
３ｍｍ。 長さ約１０ｍｍの大動脈条片を作製した。この血管条片
を材料として等優性トランデューサーを用いたマグヌス
法により被検物質の血管拡張作用を調べた。すなわち、
血管条片を常法に従い生理的栄養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅ
ｎｓｅｌｅｉｔ液、　　ｐＨ７，４）中、９５％０２　
と５％Ｃ○２の混合ガス通気下で１時間安定させた後、
ノルエピネフリン（１０’Ｍ）または等優性高濃度ＫＣ
１（６０ｍＭ）の添加によって生じる血管収縮反応に対
する被験物質の抑制効果を、血管拡張作用とした。 ［００３４］ノルエピネフリンまたは等優性高濃度ＫＣ
１による最大血管収縮に対するＭｅｒ２１０８Ａ物質お
よびＢの５０％収縮抑制作用濃度（ＩＣ５０値）は、表
２に示す通りであった。Ｍｅｒ２１０８Ａ物質およびＢ
物質は血管拡張物質として通常用いられているパパペリ
ンに比較して、いずれも低濃度で作用を示した。 ［００３５］

【表２】 ！Ｚ １夏ｃｓ− ＣＭ） 被検物質 ノルエピネフリン収縮 等優性高５ｒＲｘｃｔ収縮 Ｍａｒ２１０８Ａ物貿 一丁 ！、０Ｘ１０ １、口ＸＩＯ Ｍｅｒ２１０８ＢＩＩ質 一丁 ア、７Ｘ１０ ４．０ＸＩＱ パバベリン Ｓ ４．７Ｘ１０ １．７Ｘ１０ ［００３６］　　（２）血圧降下作用：自然発症高血圧
ラット（以下、ＳＨＲと略す。）にＭｅｒ２１０８Ａ物
質を静脈内投与して、血圧降下作用を試験した。すなわ
ち、生後２５〜３１週令のＳＨＲをペントパルビタール
ナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、
頚動脈にポリエチレンカニユーレを挿入した。動物のカ
ニユーレの他端を圧トランスデユーサ−を介して血圧測
定用アンプに接続し、麻酔状態で血圧を測定した。Ｍｅ
ｒ２１０８Ａ物質は、投与前の血圧が安定しているのを
確認した後、大腿静脈に挿入したポリエチレンチューブ
を介して投与した。 ［００３７］　Ｍｅ　ｒ２１０８Ａ物質の血圧降下作用
およびその持続時間を表３に示した。Ｍｅｒ２１０８Ａ
物質は、血圧降下の持続時間を顕著に延長し、工作用を
示した。 ［００３８］

【表３】 優れた血圧降 表３ 駿揄−賃 投与Ｉｔ（μｇ／ｋｇ）“ 血圧降下（■■）ｆｇ） 持続時Ｈ（分） Ｍｅｒ２１０８＾物質 喜Ｊ ０．２ ２５．０ ９．４ ！パパベリン１ ｓ！、０ ！−２ ２、Ｍｅｒ２１０８Ａ物質の急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウスに、Ｍｅ　ｒ　２１０８Ａ物質を２
５０および５００μｇ／ｋｇ 静脈内投与した結果、５００μｇ／ｋｇでは５例中１例
が死亡したが、２５０μｇ　／ｋｇでは５例全例が生存
し、死亡はみられなかった。本発明の血管拡張剤は、経
口投与剤、注射剤、外用剤および入浴剤等の剤型とする
ことができる。 ［００３９］経口投与剤は、常法に従い通常大人１日当
り０．１〜５００■の本剤を乳糖、でんぷん等の担体と
混合し、必要により成型して錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤とするか、精製水、蒸留水等の水性担体に溶解な
いし分散させて液剤、シロップ剤、ドリンク剤等とする
ことにより調製される。また注射剤は、通常大人１人当
り０゜１〜２０■の本剤を注射用蒸留水等の水性担体に
溶解、分散乳化等させることにより得られる。さらに本
発明の血管拡張剤は、例えば養毛・育毛を目的とする外
用剤とすることができ、この場合は、アルコール等の溶
剤を用いてトニック剤等の外用製剤とすることができる
。さらにまた、本発明の血管拡張剤を入浴剤等の剤型と
すれば、入浴効果を高めることも可能である。 ［００４０１

【実施例］以下に、本発明の実施例を示すが、前記式（
１）または（２）で示される化合物の性状が本発明によ
って初めて明らかにされたものであり、その性状に基づ
きＭｅｒ２１０８Ａ物質およびＭｅｒ２１０８Ｂ物質は
種々の方法により製造することができる。従って、本発
明は以下に示す実施例に限定されるものではなく、下記
実施例の修飾手段はもちろん、本発明によって明らかに
されたＭｅｒ２１０８Ａ物質およびＭｅｒ２１０８Ｂ物
質の性状に基づいて公知の手段を施して本発明の物質を
生産し、濃縮し、抽出し、精製してＭｅｒ２１０８Ａ物
質およびＭｅｒ２１０８Ｂ物質を製造する方法はすべて
包含される。なお、下記の記載中、％は特に断らない限
り重量を基準としている。 ［００４１１実施例１ 種培地として、グリセロール２．０％、グルコース２．
０％、大豆粉２．０％、酵母エキス０．５％、塩化ナト
リウム０．２５％、炭酸カルシウム０．３２％、および
微量金属溶液（硫酸鋼０．２５％、塩化マンガン０．２
５％および硫酸亜鉛０゜２５％を含む溶液を予め調製）
０．２％の組成からなる培地を用いた。生産培地として
は、種培地のグリセロール２゜０％のかわりにポテト澱
粉２．０％とし、他の組成は同じものを用いた。ジャー
培養に際しては、消泡剤０９０５％を添加した。殺菌前
ｐＨをｐＨ７，４に調整して使用した。 ［００４２］前記の種培地５０ミリリットル（ｍｌ）を
分注した５００ｍ１容三角フラスコを１２０℃で１５分
間殺菌し、これにストレプトミセス・カルナタケンシス
Ｍｅ２１０８株の斜面寒天培養の１白金耳を接種し、２
８℃で３日間振盪培養して種培養とした。生産培地５リ
ツトルを、各１０リツトル容ジヤー・ファーメンタ−３
基に分注して１２０℃、３０分間殺菌し、種培養を各１
００ｍ１ずつ接種し、２８℃で４日間通気（ｌｖｖｍ）
、撹拌（３００ｒ　ｐｍ）培養した。 ［００４３］培養終了後、遠心分離して上清を集め、ブ
タノール１２リツトルで抽出した。抽出液を減圧下で濃
縮乾固し、黒褐色の油状物質を得た。この油状物質を約
２００ｍ１のメタノールに溶解し、約８００ｍ１のエー
テルを加えて不純物を沈殿させ、ろ過して上清を得た。 この上清を濃縮乾固し、少量のメタノールに再溶解しセ
ファデックスＬＨ−２０（４００ｍ１）の上部に載せ、
メタノールで展開し、活性画分を濃縮乾固した。 ［００４４］次に少量のクロロホルム−メタノール混合
液（５０：１）に溶解し、シリカゲル（ワコーゲルＣ２
００）カラム（２５０ｍ１）の上部に載せクロロホルム
−メタノール混合液（５０：ＩＬ同（２０：１）および
同（１０：１）、各８００ｍ１で溶出させた。クロロホ
ルム−メタノール（２０：１）で溶出される活性画分を
集め、濃縮乾固した。次に少量のトルエン−アセトン（
５：　１）に溶解し、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
　　６０）カラム（５０ｍｌ）の上部に載せ、トルエン
−アセトン混合液（５：　１）　、同（２：　１）およ
び同（１：　１）　、各１５０ｍ１で溶出させた。 【００４５】　トルエン−アセトン（２：　１）で溶出
される画分を、薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ　　６０　Ｆ２５４、メルク社製）で、展開溶媒
をトルエン−アセトン（１：　１）として展開し、Ｒｆ
＝０．５３および０．５１に紫外部吸収のある画分をそ
れぞれ集め、Ａ画分およびＢ画分とした。Ｂ画分は、さ
らにシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０）カラム
（１５ｍｌ）で同様の条件で再クロマトグラフィーを行
ない、精製した。これらのＡおよびＢ画分を、それぞれ
セファデックスＬＨ−２０（１００ｍｌ）でゲルろ過し
て、Ｍｅｒ２１０８Ａ物質（５３，５ｍｇ）およびＭｅ
ｒ２１０８Ｂ物質（９，９ｍｇ）を得た。 ［００４６］

【発明の効果】本発明のＭｅ　ｒ　２１０８Ａ物質およ
びＭｅｒ２１０８Ｂ物質は、表２および表３に示したよ
うに血管拡張作用および血圧降下作用を有し、作用の持
続時間が長いという特徴を示す。これらの性質に基づき
本発明のＭｅｒ２１０８Ａ物質およびＢは血管拡張剤あ
るいはそれらへの変換用素材として用いることができる
。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明によるＭｅｒ２１０８Ａ物質の重クロロ
ホルム溶液中での４００ＭＨｚ’ＨＮＭＲスペクトルを
示す。

【図２】本発明によるＭｅ　ｒ　２１０８Ａ物質の重ク
ロロホルム溶液中での１００ＭＨｚ”’ＣＮＭＲスペク
トルを示す。

【図３】本発明によるＭｅｒ２１０８Ｂ物質の重クロロ
ホルム溶液中での４００ＭＨｚ’ＨＮＭＲスペクトルを
示す。

【図４】本発明によるＭｅｒ２１０８Ｂ物質の重クロロ
ホルム溶液中での１００ＭＨｚ”’ＣＮＭＲスペクトル
を示す。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式（１）または式（２） 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｒはメチル基またはイソプロピル基を表わす。 ］で示される４−ピリドン誘導体。
2. 【請求項２】ストレプトミセス属に属する、次の式（１
   ）または式（２） 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｒは請求項１と同じ意味を表わす。］で示され
   るピリドン誘導体生産菌を培養し、その培養物から式（
   １）または式（２）で示されるピリドン誘導体を採取す
   ることを特徴とする式（１）または式（２）で示される
   ピリドン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】次の式（１）または式（２） 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｒは請求項１と同じ意味を表わす。］で示され
   るピリドン誘導体を有効成分として含有することを特徴
   とする血管拡張剤。