JPH0418036A

JPH0418036A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH0418036A
Application number: JP11954890A
Authority: JP
Inventors: Masanori Hashimoto; 正憲橋本; Teruko Imai; 今井　輝子; Masaki Odagiri; 優樹小田切
Original assignee: Kurita Water Industries Ltd
Current assignee: Kurita Water Industries Ltd
Priority date: 1990-05-09
Filing date: 1990-05-09
Publication date: 1992-01-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、アルカリ可溶性の低分子量キトサンと、アル
カリ不溶性の高分子量キトサンと、難溶性薬剤とを含有
する薬剤組成物に関する。

〔従来の技術〕

一般に、難溶性医薬品と称される医薬品は水に対する溶
解性が極めて悪く、従って生体に経口投与した場合の吸
収速度が遅く、絶対的な吸収量も少ない場合が多い、従
って難溶性医薬品を水に溶は易くするために塩酸塩やナ
トリウム塩といった塩の形にしたり、水溶性のプロドラ
ッグにする試みがなされている。また製剤的見地から、
界面活性剤のような可溶化剤を添加したり、サイクロデ
キストリン等で包接化する試みがなされている。

また結晶レベルでは、原末を微粉化したり、非晶質化し
たりする試みがなされている。

しかし、これらの従来技術は医薬品それぞれで有効な方
法が異なるため、すべての医薬品に有効な方法とは言い
難く、特に難溶性医薬品の絶対的な吸収量を改善できて
も、必ずしも吸収速度の改善はできないのが現状である
。ところが、難溶性医薬品の中にはその薬理効果の面か
ら速効性を期待される医薬品も多く含まれており、吸収
量の面からのみではなく、吸収速度の面からも良好な経
口投与製剤が望まれている。

このような状況の中で、難溶性薬剤の吸収性の改善に種
々の高分子を利用することが検討されている。

高分子量のゼラチンを利用する方法として、特開昭５７
−２６６１５号には、難溶性薬剤と高分子量のゼラチン
等を共粉砕する方法が記載されている。しかし、この方
法は難溶性薬剤の吸収改善のために添加するゼラチン量
が多く、また製造法も共粉砕法に限られているという欠
点がある。

一方、カニやエビの甲殻から得られるキチンやキトサン
を製剤に利用する試みもなされている。

例えば特公昭６３−２８４１４号には、キチンおよび／
またはキトサンと、抗生物質および抗てんかん剤から選
ばれるいずれか１種の難溶性薬剤とを、薬剤の大部分が
非結晶化する程度に混合共粉砕し、薬剤の吸収速度およ
び吸収量を改善する方法が記載されている。しかし、こ
の方法は、低分子量のキトサンを開示しておらず、また
混合共粉砕には多大な時間と動力を要するとともに、製
剤工程が複雑化するという問題点がある。

また、キタサマイシンと各種高分子化合物とをロール混
合することにより、キタサマイシンの溶解速度を向上さ
せる方法が報告されており〔表面、２６（５）３３６（
１９８８））　、この中でキトサンは酢酸塩溶液として
用いるが、ポリビニルピロリドンの効果に比較すると劣
ったものとなっている。

そこで発明者らは特願昭６３−２８５５６６号において
、難溶性薬剤の溶解度および溶出速度を改善し、しかも
湿式法、乾式法、共粉砕法、噴霧造粒法などの種々の製
剤法により製剤化できる薬剤組成物を提案している。こ
の薬剤組成物は重量平均分子量が５００〜５０Ｘ１０３
で、好ましくは、酸性はもちろん、中性ないしアルカリ
性の水に溶解する低分子量のキトサンと、難溶性薬剤と
からなる組成物である。

この薬剤組成物によれば、難溶性薬剤の溶解度および溶
出速度が改善されるので速効性の薬剤組成物は得られる
が、難溶性薬剤の溶出速度を任意に調節することはでき
ず、このため難溶性薬剤が速く溶出し、持続性の薬剤組
成物が得られない場合もある。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、上記のような問題点を解決するため、
種々の難溶性薬剤の水に対する溶解度と溶出速度が改善
されるとともに、溶出速度を調節することができる薬剤
組成物を提供することである。さらに、湿式法、乾式法
、共粉砕法、噴霧造粒法、ゲル化法等の種々の製剤法に
より種々の形態に製剤化できる難溶性薬剤を含有する薬
剤組成物を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、アルカリ可溶性の低分子量キトサンと、アル
カリ不溶性の高分子量キトサンと、難溶性薬剤とを含有
することを特徴とする薬剤組成物である。

本発明の薬剤組成物は１種々の難溶性医薬その他の薬剤
の溶解度と溶出速度を改善するとともに、溶出速度を調
節するために利用でき、これらの難溶性薬剤の生体内へ
の吸収速度、吸収量および薬効の持続性が改善された医
薬品その他の薬剤組成物として利用できる。

本発明で使用するアルカリ可溶性の低分子量キトサン、
およびアルカリ不溶性の高分子量キトサンは、いずれも
天然のキチンを脱アセチル化して得られるキトサンの低
分子化物である。

このうちアルカリ可溶性の低分子量キトサン（以下、ア
ルカリ可溶性キトサンという）は、後述のアルカリ不溶
性の高分子量キトサンより分子量が小さく、アルカリ性
の水に溶解するキトサンである。

本発明において「アルカリ性の水に溶解する」とは、水
酸化ナトリウムでＰ１１８〜１２とした水にキトサンを
少量添加したときに、キトサンが全量溶解することを意
味する。ただしキトサンは液のｐＨを変化させる物質を
不純物として含まないものとする。

キトサンは、通常、キチンの脱アセチル化率が９０ない
し１００％の場合は、重量平均分子量がｓｏｏ。

以下、また脱アセチル化率が５０ないし９０％未満の場
合は１重量平均分子量が４００００以下のものがアルカ
リ性の水に溶解するので、アルカリ可溶性キトサンとし
てはこのようなキトサンを使用するのが好ましい。

アルカリ可溶性キトサンは１種単独で使用する必要はな
く、種々の分子量を有するキトサンの混合物として使用
することができる。

アルカリ可溶性キトサンは難溶性薬剤の溶解度を大きく
し、溶出速度を速くするために使用される。

なお重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマト
グラフィーにより分子量既知のポリエチレングリコール
を標準として決定できる。

本発明で使用するアルカリ不溶性の高分子量キトサン（
以下、アルカリ不溶性キトサンという）は、前記アルカ
リ可溶性キトサンより分子量が大きく。

アルカリ性の水に溶解しないキトサンである。アルカリ
不溶性キトサンの分子量としては、重量平均分子量が前
記可溶性キトサンより大きく、２０×１０４程度までの
ものが好ましい。

アルカリ不溶性キトサンは１種単独で使用する必要はな
く、種々の分子量を有するキトサンの混合物として使用
することができる。

アルカリ不溶性キトサンは難溶性薬剤の溶出速度を遅く
するため、すなわち薬効の持続性を改善するために使用
される。

本発明の薬剤組成物に配合する際のアルカリ可溶性キト
サンとアルカリ不溶性キトサンとの配合比は特に限定さ
れないが、アルカリ可溶性キトサンの配合比を大きくす
る程速効性の薬剤が得られ、アルカリ不溶性キトサンの
配合比を大きくする程持続性（遅効性）の薬剤が得られ
るので、使用する各難溶性薬剤に応じて、望ましい速効
性と持続性が得られるように配合比を選択すればよい。

アルカリ可溶性または不溶性キトサンの原料となるキト
サンは、カニやエビの甲殻などからキチンを取り出し、
アルカリで脱アセチル化することにより得られる高分子
物質である。この場合のキチンの脱アセチル化率は特に
限定されるものではないが、−船釣には脱アセチル化率
が５０〜１００％のものが好ましい。このようなキトサ
ンからアルカリ可溶性キトサンを得るには、キトサンに
酵素を作用させる酵素的方法、またはキトサンに過酸化
水素、亜硝酸イオン、アルカリ、酸などを加えてグルコ
シド結合を切断する化学的方法により得ることができる
。またアルカリ不溶性キトサンも同様の方法により得る
ことができる。

アルカリ可溶性キトサンを化学的方法により得るには、
キトサンをアルカリ液中に懸濁させ、適量の過酸化水素
を添加して一定温度下に一定時間反応させて低分子化し
、ＰＨを８〜１２に調整した後。

ＮａＢ８４等の還元剤を用いて還元し１次いで濾過等の
手段により固形分を除き、得られた濾液を脱塩。

分子量分画等の精製を行い、乾燥して粉末化すればよい
。このような方法でキトサンを切断し低分子化する条件
は、過酸化水素濃度ｏ、ｏｏｓ〜１０重量％、液温２０
〜９０℃、反応時間３０〜５００分程度が好ましい。

またアルカリ可溶性キトサンを酵素的方法により得るに
は、キトサンの溶液または懸濁液とキチナーゼまたはキ
トサナーゼとを接触させて低分子化し、液のＰＨを８〜
１２に調整した後、煮沸等により酵素を失活させ、次い
で濾過等の手段により固形分を除き、得られた濾液をＮ
ａＢＨ４等の還元剤を用いて還元し、その後説塩、分子
量分画等の精製を行い、乾燥して粉末化すればよい。

以上のような方法でアルカリ可溶性キトサンを製造した
際、アルカリ不溶性キトサンも同時に副生じ得る（濾過
した際の固形分のキトサン）が、このようなアルカリ不
溶性キトサンは得られた反応生成物から分離することな
く、アルカリ可溶性キトサンに混合された状態で使用す
ることもできる。アルカリ可溶性キトサン製造の際に、
必要量のアルカリ不溶性キトサンが副生するならば、こ
のような混合物を難溶性薬剤に配合するだけで本発明の
薬剤組成物が得られ、さらにアルカリ不溶性キトサンを
配合する必要はない。

一方、アルカリ不溶性キトサンを化学的方法により得る
には、キトサンをアルカリ液中に懸濁させ、適量の過酸
化水素を添加して一定温度下に一定時間反応させて低分
子化し、ＮａＢ１−１．等の還元剤を用いて還元し１次
いで濾過等により得られる固形分を水洗した後、乾燥し
て粉末化すればよい。

このような方法でキトサンを切断し低分子化する条件は
、ｐＨ６〜１２．過酸化水素濃度０．００５〜１０重量
％、液温２０〜９０℃、反応時間３０〜５００分程度が
好ましい。

またアルカリ不溶性キトサンを酵素的方法により得るに
は、キトサンの溶液または懸濁液とキチナーゼまたはキ
トサナーゼとを接触させて低分子化し、液のｐＨを８〜
１２に調整した後、煮沸等により酵素を失活させ、次い
でＮａＢＨ４等の還元剤を用いて還元した後、濾過等に
より得られる固形分を水洗してから粉末化すればよい。

以上のような方法でアルカリ不溶性キトサンを製造した
際、アルカリ可溶性キトサンも同時に副生じ得る。この
ような混合物は前記アルカリ可溶性キトサンの製造の際
に得られる混合物と同様に使用することができる。

本発明において使用できる難溶性薬剤は水に難溶性の医
薬品が例示され、その生体内への吸収速度あるいは吸収
量（バイオアベイラビリティ）が充分とはいえない医薬
品であれば特に限定されない。このような医薬品として
は、例えば以下のものがあげられる。

１）催眠・鎮静剤：例えば、ニトラゼパム、トリアゾラム、フエノバルビタ
ール、アモバルビタール等２）抗てんかん剤：例えば、フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、
クロナゼパム、カルバマゼピン、パルプロ酸等３）解熱鎮痛消炎剤：フルルビプロフェン、メフェナム酸、ケトプロフェン、
イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク酸、
フェナセチン、オキシフェンブタシン、フェニルブタシ
ン、スルピリン、ペンタゾシン、ピロキシカム等４）＃Ａうん剤：塩酸メタリジン、シメンヒドリナート等５）精神神経用
剤：ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシ
ド、ジアゼパム、オキサゼパム、スルピリド等６）鎮けい剤：パパベリン、アトロピン、エトミドリン等７）強心剤：ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデ
カレノン等８）不整脈用剤：ピンドロール、アジマリン、ジンビラミド等９）利尿剤
：ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテ
レン、フロセミド、ブメタニド等１０）抗高血圧剤ニレセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プ
ラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノ
ロール等１１）冠血管拡張剤：ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、
ニフェジピン、ジピリダモール等１２）鎮咳剤：ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプ
テロール、トラニラスト、ケトチフェン等１３）脳循環改善剤：ニカルジピン、ビンポセチン等１４）抗生物質：エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコ
ール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフ
ルビン等１５）抗ヒスタミン剤ニジフェンヒドラミン、プロメタシン、メキタジン等１６）ステロイド剤：トリアムテレン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、プレ
ドニゾロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸
クロルマジノン等】７）ビタミン剤：ビタミンＥ、ビタミンＫ、アルファカルシドール、フィ
トナジオン、ニコチン酸ｄトα−トコフェロール、メナ
テトレノン等１８）その他：ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲフ
ァルナート、シメチジン、プロメタシン、メルカプトプ
リン、メトトレキサート、ウルツデスオキシコール酸、
メシル酸ジヒドロエルゴタミン等上記の難溶性医薬品は原末の溶解性の面から、湿式また
は乾式の粉砕機で粉砕して得られる平均粒径が１００μ
ｍ以下、好ましくは５０μｍ以下であることが望ましい
。

本発明の薬剤組成物はアルカリ可溶性キトサン、アルカ
リ不溶性キトサンおよび難溶性薬剤を混合することによ
り得られる。混合に際しては、両キトサンを難溶性薬剤
に対して均一に分散させるのが望ましい。混合方法は特
に限定されず、例えば粉末状の各成分を単純に混合する
方法、粉末状の各成分に適当量の水等の溶媒を添加して
混練する方法（以下、このような方法で得られた組成物
を固体分散体という。）、両キトサンを水に溶解または
分散させた液中に難溶性薬剤を添加する方法などをあげ
ることができる。混合に際し、両キトサンは、混合する
Ｍ溶性薬剤の種類により適宜量使用すればよい。−船釣
には、難溶性薬剤１重量部に対して両キトサンを合計量
として０．２〜１０重量部配合すれば、難溶性薬剤の溶
解度と溶出速度を改善することができるとともに、溶出
速度を調節することができる。

本発明の薬剤組成物は、種々の方法により製剤化してヒ
トに投薬することができる。すなわち、本発明の薬剤組
成物は、そのまま顆粒剤として用いることができるし、
錠剤、カプセル剤、軟膏、貼布剤、半割、シロップ剤、
トローチ剤などとして用いることもできる。これらの製
剤中には必要に応じて製剤上知られる賦形剤、崩壊剤、
滑沢剤等の種々の添加剤を配合することができる。

本発明の薬剤組成物は、次のような方法で製剤化するこ
とができる。錠剤は、両キトサンと難溶性薬剤とを水、
酸溶液もしくは適当な溶媒を用いて練合し、乾燥、整粒
、打錠を行う練合法、両キトサンと難溶性薬剤とを練合
し、乾燥、整粒後、種々の添加剤を混合し、打錠を行う
半面打法などの湿式法、両キトサンの量を調整すること
により乾式法または共粉砕法等により製造することがで
きる。これらの中では湿式法により固体分散体とするの
が好ましい。顆粒剤およびカプセル剤においても錠剤の
場合と同様に湿式法により製剤化するのが好ましいが、
場合によっては乾式法や共粉砕法あるいは噴霧造粒法等
も採用することができる。また錠剤および顆粒剤などの
剤形においては、マスキング等の目的でコーティングを
施すこともできる。

さらに両キトサン溶液に難溶性薬剤を分散、溶解させ、
これにリン酸等の多価の酸などのキトサンが沈殿または
ゲル化する溶液を加え、ゲル化または膜状成形物とする
ゲル化法により製剤化することもできる。

以上のようにして製造した製剤は、従来のものに比べて
難溶性薬剤の溶解度と溶出速度が改善されるとともに、
溶出速度が調節されているため、バイオアベイラビリテ
ィの良好な医薬品となる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、層溶性薬剤をアルカリ可溶性キトサン
およびアルカリ不溶性キトサンと配合するようにしたの
で、難溶性薬剤の水に対する溶解度と溶出速度が改善さ
れるとともに、溶出速度が調節された薬剤組成物を得る
ことができる。また、この薬剤組成物は湿式法、乾式法
、共粉砕法、噴霧造粒法、ゲル化法等の種々の製剤法に
より種々の形態に製剤化できる。さらに本発明の薬剤組
成物からなる医薬品は、難溶性薬剤の生体内への吸収速
度、吸収量および薬効の持続性が改善された医薬品とな
る。

〔実施例〕

次に、本発明の実施例について説明する。

実施例１（ａ）キトサンの調製紅ずわいかにから常法によりキトサンＣ−０を得た。こ
のキトサンＣ−０の６００　ｇ　（乾燥重量）を水９ｋ
ｇに懸濁させ、ｐＨ８，０、温度を７０℃に保ち、攪拌
しながら過酸化水素水を過酸化水素として３６０ｇ／Ｑ
添加し、５時間反応させて低分子化した。低分子化後濾
過により固形分を除き、ＮａＢＨ４で還元し、次いでＯ
Ｆ膜を用いて分子量分画を行い、イオン交換膜を用いて
脱塩した後、凍結乾燥してキトサンＣ−２の粉末を得た
。

また前記キトサンＣ−Ｏの６００　ｇ　（乾燥重量）を
水９ｋｇに懸濁させ、ｐＨ１１，０、温度を７０℃に保
ち、攪拌しながら過酸化水素水を過酸化水素として１９
〜３６０ｇ＃Ｉ添加して、１１０〜３００分間反応させ
た。反応後ＮａＢＨ４を用いて還元し、次いで濾過、水
洗後凍結乾燥して、キトサンＣ−３ないしＣ−８の粉末
を得た。

また前記キトサンＣ−８の粉末に酢酸および水を添加し
てキトサンＣ−８の１．５重量％酢酸水溶液とした後、
水酸化ナトリウムを用いて溶液のＰＨを６．０に調整し
た。この溶液にキトサナーゼを添加して３０℃で１７時
間反応させた。その後溶液のｐＨを８〜９に調整した後
、５分間煮沸してキトサナーゼを失活させ、次いでＮａ
ＢＨ，で還元処理し、孔径が０．４５声のミリポアフィ
ルタ−（ミリボア社製、商標）を用いて濾過し、固形分
を除いた。得られた濾液をイオン交換膜を用いて脱塩し
た後、凍結乾燥してキトサンＣ−１の粉末を得た。

このようにして得たＣ−１ないしＣ−８のキトサンの物
性を第１表に示す。キトサンＣ−１ないしＣ−８の重量
平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィ
ーで測定した。すなわちキトサンを同量の酢酸と適当量
の水を用いて溶解し、この溶液２．０ｍｕを０．２Ｍ酢
酸−０，１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液で５０ＩＩＩＱとし
、これを東ソー（株）製のＴＳＫ　Ｇｅ１．３０００　
ＰＩＪＸＬ（商標）からなる充填カラムに注入し、０．
２Ｍ酢酸−０，１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液で溶出した。

なお、分子量既知のポリエチレングリコールを用いて較
正曲線を求め、キトサンの重量平均分子量を求めた。

脱アセチル化率はキトサンＣ−１およびＣ−２について
は”ＨＮＭＲスペクトルから、一方キトサンＣ−３ない
しＣ−８についてはｐＨ４，０におけるコロイド当量値
からそれぞれ求めた。

またｐ）１８のアルカリ水中に少量のキトサンＣ−１な
いしＣ−８の粉末を加え、攪拌した後キトサンの粉末が
目視できるのものを不溶性、目視できないものを可溶性
として示した。

（ｂ）固体分散体の調製インドメタシン（以下、ＩＭＣと略記する場合がある）
とキトサンＣ−１とキトサンＣ−３とを１：０．５：１
．５の重量比で乳鉢に採り、全体の約１．２倍量の水を
加えて１時間混練りした。この混線物を約３時間風乾し
た後、さらに４８時間室温で減圧乾燥し、１００メツシ
ユで篩過し、　インドメタシン・キトサン固体分散体を
得た。

（ｃ）投与試験２４時間絶食した雄性ピーグル大４頭（体重１０ないし
１１．５ｋｇ）に、上記（ｂ）で得た固体分散体をゼラ
チンカプセル２号に充填したものを、インドメタシンと
して２ｍｇ／ｋｇ相当量を２０−の水とともに経口投与
した。そして、経時的にヘパリン処理した注射筒を用い
て、前文静脈から３社採血した。血液サンプルを３００
Ｏｒρｍで１０分間遠心分離した後、血漿１ｆｆｌＱを
採りインドメタシンの定量に用いた。

定量方法は次の通りである。

血漿１１に水１ｍＲとｐｌ（３，０緩衝液０．５＋ｎＱ
を加え、さらに酢酸二チル６ＩＩ＋１２を加えて１５分
分間上うした後、遠心分離し、酢酸エチル５ｍＱを分取
した。この酢酸エチルに内部標準溶液（メフェナム酸５
μｇ／ｍＱメタノール溶液）０．５ｖＱを加えて酢酸エ
チルを減圧留去した後、残渣をメタノール１５０μΩで
溶解し、試料溶液とした。この試料溶液ＩＯμＱを高速
液体クロマトグラフィー（ｌｊＰＬｃ）に注入し、下記
の条件でインドメタシン濃度を測定した。４頭の平均値
の結果を第１図に示す。

（ＨＰＬＣ測定条件）ポンプ；日立製作所　Ｌ−６０００検出器；日立製作所　６５５Ａ−２１ＵＶモニター、測
定波長　２６５ｎｍカラム；　Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒｅ　１００　ＲＰ−
１８（５μｍ）記録計：日立製作所　Ｄ−２０００，ク
ロマト・インチグレーター移動相；メタノール・１％酢酸（３：　１）流　速；１
ｍＱ／ｍｉｎ比較例１実施例１の投与試験（ｃ）において、固体分散体の代り
にインドメタシンの粉末を単独で用いたこと、およびゼ
ラチンカプセルとしてゼラチンカプセル０号を用いたこ
と以外は実施例１と同様にして投与試験およびインドメ
タシン濃度の測定を行った。４頭の平均値の結果を第１
図に示す。また第２図にも再掬する。

比較例２〜３実施例１の固体分散体の調製（ｂ）において、インドメ
タシン：キトサンＣ−１：キトサンＣ−３＝１：０．５
　：　１．５（重量比）を、インドメタシン：キトサン
Ｃ−１＝　１　：　２（重量比）（比較例２）、または
インドメタシン：キトサンＣ−３＝　１　：　２（重量
比）（比較例３）とした以外は同様にして固体分散体を
得た。

比較例１において、インドメタシンの粉末の代りに上記
固体分散体を用いた以外は比較例１と同様に行った。４
頭の平均値の結果を第１図に示す。

第１図から、実施例１のアルカリ可溶性の低分子量キト
サン（キトサンＣ−１）とアルカリ不溶性の高分子量キ
トサン（キトサンＣ−３）の両者を含有する薬剤組成物
は、Ｎ溶性薬剤の溶解量および溶出速度が改善されると
ともに、遅効性も併せ持っていることがわかる。

実施例２０．３３ｇのインドメタシン、０．５ｇの実施例１のキ
トサンＣ−２および０．５ｇの実施例１のキトサンＣ−
６をメノウ乳鉢に採り、２容量％酢酸１０ｍρを加えて
混和し、インドメタシン懸濁溶液を調製した。この懸濁
液を２３Ｇ　（０、６５Ｘ　２５ｍｍ）の注射針付き注
射筒を用いて、４％トリポリリン酸ナトリウム溶液（ｐ
ｌ＋６．０）２（ｌｏｍＱ中にゆっくり攪拌しながら滴
下して、ゲル化法によりインドメタシン・キトサンビー
ズを調製した。懸濁液の滴下速度は、約６０ｉ／分とし
た。このビーズをトリポリリン酸ナトリウム溶液中で３
時間浸漬させた後、濾過し、水で洗浄し、室温で１日放
置した後、さらに−日減圧乾燥した。

実施例１の投与試験（ｃ）において、固体分散体の代り
に上記ビーズを用い、投与量を４＋ｏｇ／ｋｇとした以
外は実施例１と同様にして投与試験およびインドメタシ
ン濃度の測定を行った。結果を第２図に示す。

比較例４〜７実施例２において、０．３３　ｇのインドメタシン、０
．５ｇのキトサンＣ−２および０．５ｇのキトサンＣ−
６の代りに、０．５ｇのインドメタシンおよび１．５ｇ
のキトサンＣ−５（比較例４）、０．３３ｇのインドメ
タシンおよび１．０ｇノキトサンＣ−６（比較例５）、
０．２０ｇ（７）　イ：／　トｆｉタシンおよび０．６
ｇのキトサンｃ−７（比較例６）、または０．１３　ｇ
のインドメタシンおよび０．４ｇのキトサンＣ−８（比
較例７）を用いた以外は実施例２と同様にしてインドメ
タシン・キトサンビーズを得た。

比較例１において、インドメタシンの粉末の代りに上記
ビーズを用い、投与量を４ｒｎｇ／ｋｇとした以外は比
較例１と同様に行った。４頭の平均値の結果を第２図に
示す。

第２図から、実施例２のアルカリ可溶性の低分子量キト
サン（キトサンＣ−２）とアルカリ不溶性の高分子量キ
トサン（キトサンｃ−６）の両者を含有する薬剤組成物
は、難溶性薬剤の溶解量および溶出速度が改善されると
ともに、遅効性も併せ持っていることがわかる。

参考例１インドメタシン（ＩＭＣ）とキトサンとの混合割合の異
なる固体分散体を得、これを用いてインドメタシンの溶
出試験を行った。キトサンとしては実施例１のキトサン
の調製（ａ）で得たキトサンＣ−２を使用した。混合割
合はインドメタシン：キトサンＣ−２の重量比で１：１
．１：２または１：３とした。固体分散体は実施例１の
固体分散体の調１１（ｂ）と同様にして得た。

上記固体分散体を用いて、またはインドメタシンを単独
で用いて下記の方法により溶出試験を行った。　　− すなわち、３７℃に保った溶出試験器（富山産業（株）
製）に水および日帰第２液（酸性溶液）５００−を入れ
、次に上記固体分散体またはインドメタシンを単独で、
インドメタシンとして７ｍｇ相当を加え、日帰パドル法
に準じて、パドルの回転数１１００ｒｐで溶出試験を行
った。一定時間毎にガラスフィルターで試料溶液４ｍＧ
を濾過し、分光光度計を用いて濾液のインドメタシン濃
度を測定した。結果を第３図に示す。図中、固体分散体
は”ｌＭＣ−キトサンの種類（重量比）″の形式で表記
する。

第３図から、インドメタシン単独の場合に比べ、インド
メタシンとキトサンＣ−２とからなる固体分散体はイン
ドメタシンの溶出速度が速くなり、しかもキトサンＣ−
２の混合割合がＪ＝１より１＝２および１：３とキトサ
ンＣ−２の混合景が多い方が溶出速度が速くなることが
わかる。

参考例２インドメタシン（ＩＭＣ）と種々の分子量のキトサンと
からなる固体分散体（混合割合は重量比で１＝２）を得
、これを用いてインドメタシンの溶出試験を行った。キ
トサンとしては実施例１のキトサンの調製（ａ）で得た
キトサンＣ−１、キトサンＣ−２、キトサンＣ−３、キ
トサンＣ−５またはキトサンＣ−６を用いた。固体分散
体は実施例１の固体分散体の調製（ｂ）と同様にして得
た。

上記固体分散体を用いて参考例１と同様にして溶出試験
を行った。結果を第４図に示す。図中、固体分散体は”
ＩＭＧ−キトサンの種類″の形式で表記する。

第４図から、分子量の小さいもの程溶出速度が速いこと
がわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１および比較例１ないし３の結果を示す
グラフ、第２図は実施例２および比較例４ないし７の結
果を示すグラフ、第３図は参考例１の結果を示すグラフ
、第４図は参考例２の結果を示すグラフである。代理人　弁理士　柳　原　　　成第３図ｏ　：　ｌＭＣ−Ｃ−２（１：２）時　間　（分）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）アルカリ可溶性の低分子量キトサンと、アルカリ
不溶性の高分子量キトサンと、難溶性薬剤とを含有する
ことを特徴とする薬剤組成物。