JP7506711B2 - 新規使用 - Google Patents
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Description
本願は、2016年9月12日に出願された米国仮出願第62/393,386号、および2016年10月25日に出願された米国仮出願第62/412,739号、および2017年3月5日に出願された米国仮出願第62/467,218号の利益および優先権を主張する(それぞれの内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)。
発明の分野
当該分野は、炎症、および/または炎症、例えば神経炎症に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のためのホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤の投与に関する。
a.神経変性状態、例えば、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および脱髄性状態、例えば多発性硬化症(MS)、およびプリオン病;
b.脳卒中、心停止、低酸素症、脳出血または外傷性脳損傷に起因する損傷の修復;
c.うつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安、注意欠陥障害および双極性疾患を包含する、異常な神経伝達物質産生および/または反応によって特徴付けられる状態;例えば、上記のいずれかが神経炎症に関連している場合;
d.慢性CNS感染症、例えばライム病、梅毒、または免疫抑制状態の結果生じるCNS感染症、例えばHIV認知症;
e.化学療法の結果生じる神経炎症。
a.神経変性状態、例えばアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および脱髄性状態、例えば多発性硬化症(MS)、およびプリオン病;
b.脳卒中、心停止、低酸素症、脳出血または外傷性脳損傷;
c.うつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安、注意欠陥障害および双極性疾患を包含する、異常な神経伝達物質産生および/または反応によって特徴付けられる状態;例えば、上記のいずれかが神経炎症に関連している場合;および
d.慢性CNS感染症、例えばライム病、または免疫抑制状態の結果生じるCNS感染症、例えばHIV認知症;
e.化学療法の結果生じる神経炎症
から選択される、神経炎症、ならびに/または神経炎症および/もしくはミクログリア機能に関連する疾患または障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、本発明のPDE1阻害剤(例えば、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよび/またはXIIのPDE1阻害剤)の有効量、例えば(i)M1ミクログリアの活性化の軽減または阻害に有効な量および/または(ii)1種類以上の炎症誘発性サイトカイン(例えば、IL1β、TNFαおよびCcl2、またはそれらの組合せ)のレベルの減少に有効な量を投与することを含む治療方法を提供する。
a.神経変性状態、例えばアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および脱髄性状態、例えば多発性硬化症(MS)、およびプリオン病;
b.脳卒中、心停止、低酸素症、脳出血または外傷性脳損傷;
c.うつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安、注意欠陥障害および双極性疾患を包含する、異常な神経伝達物質産生および/または反応によって特徴付けられる状態;例えば、上記のいずれかが神経炎症に関連している場合;および
d.慢性CNS感染症、例えばライム病、または免疫抑制状態の結果生じるCNS感染症、例えばHIV認知症;
e.化学療法の結果生じる神経炎症
から選択される、神経炎症、ならび/または神経炎症および/もしくはミクログリア機能に関連する疾患または障害に罹患している患者に投与される。
本発明の方法で使用するための化合物
一の実施態様において、本明細書に記載の治療方法および予防方法に使用するためのPDE1阻害剤は、置換されていてもよい4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,4-e]ピリミジンまたは4,5,7,8,9-ペンタヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピロロ[3,4-e]ピリミジン、例えば式II、例えば遊離形態または塩形態の式II-Aまたは式II-Bで示される化合物である:一の実施態様において、本明細書に記載の治療方法および予防方法に使用するためのPDE1阻害剤は、置換されていてもよい4,5,7,8-テトラヒドロ-2H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[3,4-e]ピリミジンまたは4,5,7,8,9-ペンタヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピロロ[3,4-e]ピリミジン、例えば式II、例えば遊離形態または塩形態の式II-Aまたは式II-Bで示される化合物である:
(i)Qは、C(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii)Lは、単結合、-N(H)-、-CH2-、-S-、-S(O)-または-S(O2)-であり;
(iii)R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4は、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
H
ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい、C1-6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3はともにメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(所望によりヘテロ)アリールC1-6アルキル
であるか;または
R2およびR3は一緒になって、3~6員環を形成するか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか
(好ましくは、R3およびR4は一緒にシス配置を有し、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれR配置およびS配置を有する);
または
(v)R5は、
a)-D-E-F(式中:
Dは、C1-4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ-2-イン-1-イレン)であり;
Eは、単結合、C2-4アルキニレン(例えば、-C≡C-)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは、
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド-2-イル、イミダゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
-C(O)-R15、
-N(R16)(R17)、または
NまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有していてもよいC3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、またはモルホリニル)
であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1-4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ)、ヒドロキシ、C1-4カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてもよく、
例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6-フルオロピリド-2-イル、5-フルオロピリド-2-イル、6-フルオロピリド-2-イル、3-フルオロピリド-2-イル、4-フルオロピリド-2-イル、4,6-ジクロロピリド-2-イル)、ハロC1-4アルキル(例えば、5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)またはC1-4アルキル(例えば、5-メチルピリド-2-イル)で置換されているピリジルであるか、またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4-フルオロフェニル)であるか、またはFは、C1-6アルキルで置換されていてもよいC3-7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1-メチルピロリジン-3-イル)である);または
b)例えばハロC1-4アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル;
c)式II-Aまたは式II-Bのピロロ部分の窒素と結合しており、式A:
ハロゲン、
C1-4アルキル、
ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1-4アルコキシ(例えば、メトキシ)、
C3-7シクロアルキル、
ヘテロC3-7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1-4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド-2-イルまたはピリド-4-イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル))、ジアゾリル(例えば、イミダゾール-1-イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル
であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、1個以上のC1-4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1-4カルボキシ、-SHまたはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
好ましくは、R10は、上記で定義された置換基で置換されていてもよい、例えばハロまたはアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、X、YまたはZが窒素である場合、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない)
で示される部分
であり;
(vi)R6は、
H、
C1-4アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソブチル)、
C3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヘテロC3-7シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド-4-イル)、
アリールC1-4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N-ジC1-4アルキルアミノ、
N,N-ジアリールアミノ、
N-アリール-N-(アリールC1-4アルキル)アミノ(例えば、N-フェニル-N-(1,1'-ビフェン-4-イルメチル)アミノ)、または
-N(R18)(R19)
であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上のC1-4アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、C1-4カルボキシ、またはさらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3-8シクロアルキルで置換されていてもよく;
(vii)R7は、H、C1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、ハロゲン(例えば、Cl)、-N(R18)(R19)、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシであり;
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1である場合、Aは、-C(R13R14)-であり、ここで、R13およびR14は、独立して、H、またはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールC1-4アルコキシ、(所望によりヘテロ)アリールC1-4アルキルであるか、またはR14は、R2もしくはR4と架橋を形成することができ;
(x)R15は、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-OHまたは-OC1-4アルキル(例えば、-OCH3)であり;
(xi)R16およびR17は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
(xii)R18およびR19は、独立して、
H、
C1-4アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソブチル)、
C3-8シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルまたはシクロペニル)、
ヘテロC3-8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
アリール(例えば、フェニル)または
ヘテロアリール(例えば、ピリジル)
であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、1つ以上の、
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4-フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4-ヒドロキシフェニルまたは2-ヒドロキシフェニル)、
C1-4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1-4カルボキシ、または
さらなるアリール、ヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)またはC3-8シクロアルキル
で置換されていてもよく、
(xiii)R20は、H、C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルである。
(i)Qは、C(=O)、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(ii)Lは、単結合、-N(H)-、-CH2-、-S-、-S(O)-または-S(O2)-であり;
(iii)R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;
(iv)R4は、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
H、またはハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、C1-6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)(例えば、R2およびR3はともにメチルであるか、またはR2は、Hであり、R3は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または
(所望によりヘテロ)アリールC1-6アルキル
であるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し
(好ましくは、R3およびR4は一緒にシス配置を有し、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれR配置およびS配置を有する);
(v)R5は、
a)-D-E-F(式中、
Dは、C1-4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ-2-イン-1-イレン)であり;
Eは、単結合、C2-4アルキニレン(例えば、-C≡C-)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは、
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド-2-イル、イミダゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
-C(O)-R15、
-N(R16)(R17)、または
NまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有していてもよいC3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、またはモルホリニル)
であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1-4アルキル(例えば、メチル)、ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてもよく、例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6-フルオロピリド-2-イル、5-フルオロピリド-2-イル、6-フルオロピリド-2-イル、3-フルオロピリド-2-イル、4-フルオロピリド-2-イル、4,6-ジクロロピリド-2-イル)、ハロC1-4アルキル(例えば、5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)またはC1-4アルキル(例えば、5-メチルピリド-2-イル)で置換されているピリジルであるか、またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4-フルオロフェニル)であるか、またはFは、C1-6アルキルで置換されていてもよいC3-7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1-メチルピロリジン-3-イル)である);または
b)例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル;
c)式I-Aまたは式I-Bのピロロ部分の窒素と結合しており、式A:
ハロゲン、
C1-4アルキル、
C3-7シクロアルキル、
C1-4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド-2-イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル
であり;
ただし、X、YまたはZが窒素である場合、R8、R9またはR10は、それぞれ存在しない)
で示される部分
であり;
(vi)R6は、
H、
C1-4アルキル、
C3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリド-4-イル)、
アリールC1-4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N-ジC1-4アルキルアミノ、
N,N-ジアリールアミノ、
N-アリール-N-(アリールC1-4アルキル)アミノ(例えば、N-フェニル-N-(1,1'-ビフェン-4-イルメチル)アミノ)、または
-N(R18)(R19)
であり;
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよく;
(vii)R7は、H、C1-6アルキル、ハロゲン(例えば、Cl)、-N(R18)(R19)であり;
(viii)n=0または1であり;
(ix)n=1である場合、Aは、-C(R13R14)-であり、ここで、R13およびR14は、独立して、H、またはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールC1-4アルコキシもしくは(所望によりヘテロ)アリールC1-4アルキルであり;
(x)R15は、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-OHまたは-OC1-4アルキル(例えば、-OCH3)であり;
(xi)R16およびR17は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
(xii)R18およびR19は、独立して、H、C1-4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは、1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4-フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4-ヒドロキシフェニルまたは2-ヒドロキシフェニル)で置換されていてもよく;
(xiii)R20は、H、C1-4アルキルまたはC3-7シクロアルキルである。
1.1 化合物が、固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにて、例えば1μM未満、好ましくは750nM未満、より好ましくは500nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50をもって、cGMPのホスホジエステラーゼ媒介(例えば、PDE1媒介、特に、PDE1B媒介)加水分解を阻害する、遊離形態または塩形態の上記式のいずれか。
(xiv)Qは、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
(xv)Lは、単結合、-N(H)-、-CH2-であり;
(xvi)R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(xvii)R4は、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、
H、またはハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1-6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3はともにメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、
アリール、
ヘテロアリール、
(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、
(所望によりヘテロ)アリールC1-6アルキル
であるか、または
R2およびR3は一緒になって3~6員環を形成するか;
または
R2は、Hであり、R3およびR4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し
(好ましくは、R3およびR4は一緒にシス配置を有し、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれR配置およびS配置を有する);
(xviii)R5は、
d)-D-E-F(式中、
Dは、C1-4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ-2-イン-1-イレン)であり;
Eは、単結合、C2-4アルキニレン(例えば、-C≡C-)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは、
H、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド-2-イル、イミダゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
-C(O)-R15、
-N(R16)(R17)、
-S(O)2R21または
NまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有していてもよいC3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、またはモルホリニル)
であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1-4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
C1-4アルコキシまたは
C1-4アルキル(例えば、5-メチルピリド-2-イル)
で置換されていてもよく、
例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上のハロで置換されているピリジル(例えば、6-フルオロピリド-2-イル、5-フルオロピリド-2-イル、6-フルオロピリド-2-イル、3-フルオロピリド-2-イル、4-フルオロピリド-2-イル、4,6-ジクロロピリド-2-イル)であるか、
またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4-フルオロフェニル)であるか、
またはFは、C1-6アルキルで置換されていてもよいC3-7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1-メチルピロリジン-3-イル)である);
または
e)例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル;
f)式IIIのピラゾロ部分の窒素の1つと結合しており、式A:
ハロゲン、
C1-4アルキル、
C3-7シクロアルキル、
ヘテロC3-7シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
C1-4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド-2-イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル
であり;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、-SHで置換されていてもよく;
好ましくは、R10は、上記で定義された置換基で置換されていてもよい、例えばハロまたはアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、X、YまたはZが窒素である場合、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない)
で示される部分
であり;
(xix)R6は、
H、
C1-4アルキル、
C3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド-4-イル)、
アリールC1-4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N-ジC1-4アルキルアミノ、
N,N-ジアリールアミノ、
N-アリール-N-(アリールC1-4アルキル)アミノ(例えば、N-フェニル-N-(1,1'-ビフェン-4-イルメチル)アミノ)、または
-N(R18)(R19)
であり;
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
例えば、R6は、4-ヒドロキシフェニルまたは4-フルオロフェニルであり;
(xx)n=0または1であり;
(xxi)n=1である場合、Aは、-C(R13R14)-であり、ここで、R13およびR14は、独立して、H、またはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールC1-4アルコキシ、(所望によりヘテロ)アリールC1-4アルキルであるか、またはR13またはR14は、R2もしくはR4と架橋を形成することができ;
(xxii)R15は、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-OHまたは-OC1-4アルキル(例えば、-OCH3)であり;
(xxiii)R16およびR17は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
(xxiv)R18およびR19は、独立して、
H、
C1-4アルキル、
C3-8シクロアルキル、
ヘテロC3-8シクロアルキル、
アリール(例えば、フェニル)、または
ヘテロアリール
であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、1個以上の
ハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4-フルオロフェニル)、
ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4-ヒドロキシフェニルまたは2-ヒドロキシフェニル)、
C1-6アルキル、
ハロC1-6アルキル、
C1-6アルコキシ、
アリール,
ヘテロアリール、または
C3-8シクロアルキル
で置換されていてもよく;
(xxv)R20は、H、C1-4アルキル(例えば、メチル)またはC3-7シクロアルキルであり;
(xxvi)R21は、C1-6アルキルである。
Qは、C(=S)、C(=N(R20))またはCH2であり;
Lは、単結合、-N(H)-、-CH2-であり;
R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
R4は、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)であり、R2およびR3は、独立して、H、またはハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1-6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)(例えば、R2およびR3はともにメチルであるか、またはR2はHであり、R3はメチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールC1-6アルキルであるか;またはR2は、Hであり、R3およびR4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4は一緒にシス配置を有し、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれR配置およびS配置を有する);
R5は、
a)-D-E-F(式中、
Dは、C1-4アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ-2-イン-1-イレン)であり;
Eは、単結合、C2-4アルキニレン(例えば、-C≡C-)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
Fは、H、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド-2-イル、イミダゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、-C(O)-R15、-N(R16)(R17)、-S(O)2R21、またはNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有していてもよいC3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、またはモルホリニル)
であり;
ここで、D、EおよびFは、独立して、1個以上の
ハロ(例えば、F、ClまたはBr)、
C1-4アルキル(例えば、メチル)、
ハロC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル)
で置換されていてもよく、
例えば、Fは、ヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6-フルオロピリド-2-イル、5-フルオロピリド-2-イル、6-フルオロピリド-2-イル、3-フルオロピリド-2-イル、4-フルオロピリド-2-イル、4,6-ジクロロピリド-2-イル)、ハロC1-4アルキル(例えば、5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)またはC1-4アルキル(例えば、5-メチルピリド-2-イル)で置換されているピリジルであるか、
またはFは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4-フルオロフェニル)であるか
またはFは、C1-6アルキルで置換されていてもよい、C3-7ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル)(例えば、1-メチルピロリジン-3-イル)であるか;
または
b)例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル;
c)式IVのピラゾロ部分の窒素の1個と結合しており、式A:
ハロゲン、
C1-4アルキル、
C3-7シクロアルキル、
C1-4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド-2-イル)、または
チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル))、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニル
であり;
ただし、X、YまたはZが窒素である場合、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない)
で示される部分
であり;
R6は、
H、
C1-4アルキル、
C3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド-4-イル)、
アリールC1-4アルキル(例えば、ベンジル)、
アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、
ヘテロアリールアミノ、
N,N-ジC1-4アルキルアミノ、
N,N-ジアリールアミノ、
N-アリール-N-(アリールC1-4アルキル)アミノ(例えば、N-フェニル-N-(1,1'-ビフェン-4-イルメチル)アミノ)、または
-N(R18)(R19)
であり;
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のハロ(例えば、F、Cl)、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよく、例えば、R6は、4-ヒドロキシフェニルまたは4-フルオロフェニルであり、
n=0または1であり;
n=1である場合、Aは、-C(R13R14)-であり、ここで、R13およびR14は、独立して、H、またはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールC1-4アルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールC1-4アルキルであり;
R15は、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-OHまたは-OC1-4アルキル(例えば、-OCH3)であり、
R16およびR17は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
R18およびR19は、独立して、H、C1-4アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり、ここで、該アリールは、1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4-フルオロフェニル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4-ヒドロキシフェニルまたは2-ヒドロキシフェニル)で置換されていてもよく、
R20は、H、C1-4アルキル(例えば、メチル)またはC3-7シクロアルキルであり、
R21は、C1-6アルキルである]
で示される化合物を提供する。
(i)R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii)R4は、HまたはC1-4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1-4アルキル(例えば、R2およびR3はともにメチルであるか、またはR2は、Hであり、R3はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシ、または(所望によりヘテロ)アリールアルキルであるか;
または
R2はHであり、R3およびR4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し
(好ましくは、R3およびR4は一緒にシス配置を有し、例えば、R3およびR4を担持する炭素はそれぞれR配置およびS配置を有する);
(iii)R5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか、
または
R5は、式Vのピラゾロ部分の窒素の1つと結合しており、式A:
で示される部分であり;
(iv)R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、N,N-ジアリールアミノまたはN-アリール-N-(アリールアルキル)アミノ(例えば、N-フェニル-N-(1,1'-ビフェン-4-イルメチル)アミノ)であり;
(v)n=0または1であり;
(vi)n=1である場合、Aは-C(R13R14)-であり、
ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(所望によりヘテロ)アリールアルコキシまたは(所望によりヘテロ)アリールアルキルである]
で示される化合物であることを提供する。
(i)R1は、Hまたはアルキルであり;
(ii)R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルコキシアリールアルキルであり;
(iii)R3は、ヘテロアリールメチル、または式A:
であり;
(iv)R4は、アリールまたはヘテロアリールであり;
(v)R5は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、p-ベンジルアリールである;
ただし、X、YまたはZが窒素である場合、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない;
ここで、「アルク」または「アルキル」とは、C1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、C3-6シクロアルキルをいう]
で示される化合物であることを提供する。
(ii)Yは、単結合、アルキニレン(例えば、-C≡C-)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
(iii)Zは、H、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド-2-イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、-C(O)-R1、-N(R2)(R3)、またはNもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有していてもよいC3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、またはモルホリニル)であり;
(iv)R1は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、-OHまたは-OC1-6アルキル(例えば、-OCH3)であり;
(v)R2およびR3は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
(vi)R4およびR5は、独立して、H、1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4-フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4-ヒドロキシフェニルまたは2-ヒドロキシフェニル)またはC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルキルまたはアリール(例えば、フェニル)であり;
(vii)X、YおよびZは、独立して、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてもよく、例えば、Zは、ヘテロアリール、例えば、1個以上のハロ(例えば、6-フルオロピリド-2-イル、5-フルオロピリド-2-イル、6-フルオロピリド-2-イル、3-フルオロピリド-2-イル、4-フルオロピリド-2-イル、4,6-ジクロロピリド-2-イル)、ハロC1-6アルキル(例えば、5-トリフルオロメチルピリド-2-イル)またはC1-6 アルキル(例えば、5-メチルピリド-2-イル)で置換されているピリジルであるか、またはZは、アリール、例えば、1個以上のハロで置換されているフェニル(例えば、4-フルオロフェニル)である]
で示される化合物であることを提供する。
(i)R1は、HまたはC1-6アルキルであり;
(ii)R2は、
H、
C1-6アルキル、
1個以上のアミノで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、
C1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8ヘテロシクロアルキル、
C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、
C1-6ハロアルキル、
C0-6アルキルアミノC0-6アルキル、
ヒドロキシC1-6アルキル、
アリールC0-6アルキル、
ヘテロアリールアルキル,
C1-6アルコキシアリールC1-6アルキル、または
-G-J(式中、
Gは、単結合またはアルキレンであり;
Jは、アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである)
であり;
(iii)R3は、
a)-D-E-F(式中、
1.Dは、単結合、C1-6アルキレンまたはアリールC1-6アルキレンであり;
2.Eは、C1-6アルキレン、アリーレン、C1-6アルキルアリーレン、アミノC1-6アルキレンまたはアミノであり;
3.Fは、C1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロC3-8シクロアルキルである)
であり;
(iv)R4は、1個以上のハロ、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール;ヘテロアリール;またはヘテロC3-6シクロアルキルであり;
(v)R5は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたはp-ベンジルアリールであり;
ここで、「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、C1-6アルキルに言及しており、「シクロアルキル」とはC3-8シクロアルキルをいう]
で示される化合物であることを提供する。
(i)Qは、-C(=S)-、-C(=N(R6))-または-C(R14)(R15)-であり;
(ii)R1は、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、
H、
C1-6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2-メチルブチルまたは2,2-ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は、1個以上のハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシで置換されていてもよい(例えば、ヒドロキシC1-6アルキル、例えば、1-ヒドロキシプロパ-2-イルまたは3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル))、
ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエチル)、
N(R14)(R15)-C1-6アルキル(例えば、2-(ジメチルアミノ)エチルまたは2-アミノプロピル)、
アリールC0-6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)(ここで、該アリールは、1個以上のC1-6アルコキシで置換されていてもよい)、例えば、C1-6アルコキシアリールC0-6アルキル(例えば、4-メトキシベンジル)、
ヘテロアリールC0-6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)(ここで、該ヘテロアリールは、1個以上のC1-6アルコキシで置換されていてもよい)(例えば、C1-6アルコキシヘテロアリールC1-6アルキル);
-G-J(ここで、Gは単結合またはC1-6アルキレン(例えば、メチレン)であり、Jは、C3-8シクロアルキルまたはヘテロC3-8シクロアルキル(例えば、オキセタン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イル)である(ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、1個以上のC1-6アルキルまたはアミノで置換されていてもよい(例えば、
-C0-4アルキル-C3-8シクロアルキル(例えば、-C0-4アルキル-シクロペンチル、-C0-4アルキル-シクロヘキシルまたは-C0-4アルキル-シクロプロピル)(ここで、該シクロアルキルは、1個以上のC1-6アルキルまたはアミノで置換されていてもよい(例えば、2-アミノシクロペンチルまたは2-アミノシクロヘキシル))、
-C0-4アルキル-C3-8ヘテロシクロアルキル(例えば、-C0-4アルキル-ピロリジニル、例えば、-C0-4アルキルピロリジン-3-イル)(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、C1-6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてもよい(例えば、1-メチルピロリジン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-2-イル、1-メチル-ピロリジン-2-イル-メチルまたは1-メチル-ピロリジン-3-イル-メチル))))
であり;
(iv)R3は、
1)-D-E-F(式中、
Dは、単結合、C1-6アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールC1-6アルキレン(例えば、ベンジレンまたは-CH2C6H4-)であり;
Eは、
単結合、
C1-4アルキレン(例えば、メチレン、エチニレン、プロパ-2-イン-1-イレン)、
C0-4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは-C6H4-、-ベンジレン-または-CH2C6H4-)(ここで該アリーレン基は、ハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてもよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノC1-6アルキレン(例えば、-CH2N(H)-)、
アミノ(例えば、-N(H)-);
NまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよいC3-8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)
であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、
C1-6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
N、SまたはOからなる群から選択される1個以上の原子を含有していてもよいC3-8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、またはモルホリニル)であって、1個以上のC1-6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピペリジン-2-イル、1-メチルピペリジン-2-イル、1-エチルピペリジン-2-イル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド-2-イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン-2-イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-1-イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール-1-イル、4-メチルイミダゾリル、1-メチルイミダゾール-2-イル))、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-5-イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール))、(ここで、該ヘテロアリールは、1個以上のC1-6アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC1-6アルキルで置換されていてもよい);
C1-6アルコキシ、
-O-ハロC1-6アルキル(例えば、-O-CF3)、
C1-6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは-S(O)2CH3)、
-C(O)-R13(ここで、R13は、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル(例えば、メチル)、-OC1-6アルキル(例えば、-OCH3)、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールである);
-N(R14)(R15)
である);
または
2)例えばハロC1-6アルキルで置換されている、置換ヘテロアリールC1-6アルキル;
または
3)式IXのピラゾロ部分の窒素の1つと結合しており、式A:
X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり、
R8、R9、R11およびR12は、独立して、Hまたはハロゲン(例えば、ClまたはF)であり;
R10は、
ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、
C1-6アルキル、
C3-8シクロアルキル、
ヘテロC3-8シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド-2-イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-5-イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-1-イル))
(ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1個以上のC1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、-SH、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてもよい)、
C1-6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
C1-6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニル、
-N(R14)(R15)
であり;
好ましくは、R10は、上記で定義された置換基で置換されていてもよい、例えばハロまたはアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルである;
ただし、X、YまたはZが窒素である場合、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない)
で示される部分
であり;
(v)R4およびR5は、独立して、
H、
C1-6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-プロピル)、
C3-8シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
C3-8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イルまたはピロリジン-1-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル)、モルホリニル)、
-C0-6アルキルアリール(例えば、フェニルまたはベンジル)または
-C0-6アルキルヘテロアリール(例えば、ピリド-4-イル、ピリド-2-イルまたはピラゾール-3-イル)
(ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、1個以上のハロ(例えば、4-フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4-ヒドロキシフェニル)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル-4-イルメチル)で置換されていてもよい)
であり;
(vi)R6は、H、C1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)またはC3-8シクロアルキルであり;
(vii)R14およびR15は、独立して、HまたはC1-6アルキルである]
で示される化合物であることを提供する。
(i)Qは、-C(=S)-、-C(=O)-、-C(=N(R7))-または-C(R14)(R15)-であり;
(ii)R1は、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、H、C1-6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は、ハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)で置換されていてもよい)(例えば、R2は、トリフルオロメチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである)、N(R14)(R15)-C1-6アルキル(例えば、2-(ジメチルアミノ)エチルまたは2-アミノプロピル)、アリールC1-6アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、ヘテロアリールC1-6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、C1-6アルコキシアリール-C1-6アルキル(例えば、4-メトキシベンジル)であり得る);-G-J(式中、
Gは、単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;Jは、1個以上のC1-6アルキル(例えば、(1-メチルピロリジン-2-イル))、アミノ(例えば、-NH2)で置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イル)であり、例えば、-G-Jは、1個以上のC1-6アルキル、アミノ(例えば、-NH2)で置換されていてもよい-C0-4アルキル-C3-8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば2-アミノシクロペンチルまたは2-アミノシクロヘキシルであり得、ここで、該シクロアルキルは、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい(例えば、ピロリジニル、例えばピロリジン-3-イルまたはピロリジン-2-イル、1-メチル-ピロリジン-2-イル、1-メチル-ピロリジン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-2-イル-メチルまたは1-メチル-ピロリジン-3-イル-メチル))
であり;
(iv)R3は、
1)-D-E-F(式中、
Dは、単結合、C 1-6アルキレン(例えば、メチレン)、またはアリールアルキレン(例えば、p-ベンジレンまたは-CH2C6H4-)であり;
Eは、単結合、
C1-6アルキレン(例えば、メチレン)、C2-6アルキニレン(例えば、エチニレン、プロパ-2-イン-1-イレン)、-C 0-4アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは-C6H4-、-ベンジレン-または-CH2C6H4-)(ここで、該アリーレン基は、ハロ(例えば、ClまたはF)で置換されていてもよい)、ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、アミノC 1-6アルキレン(例えば、-CH2N(H)-)、アミノ(例えば、-N(H)-);
NまたはOから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよいC3-8シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)
であり、
Fは、
H、
ハロ(例えば、F、Br、Cl)、C1-6アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
NまたはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有していてもよいC3-8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、またはモルホリニル)(該シクロアルキルは、C1-6アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてもよい(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピペリジン-2-イル、1-メチルピペリジン-2-イル、1-エチルピペリジン-2-イル))、C1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド-2-イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン-2-イル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-1-イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール-1-イル、4-メチルイミダゾリル、1-メチルイミダゾール-2-イル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-5-イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-1-イル)(ここで、該ヘテロアリールは、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロC 1-6アルキルで置換されていてもよい(例えば、6-フルオロピリド-2-イル));アミノ(例えば、-NH2)、C1-6アルコキシ、-O-ハロC1-6アルキル(例えば、-O-CF3)、C1-6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは-S(O)2CH3)、
-C(O)-R13、
-N(R14)(R15)
である);または
2)例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキル;または
3)式X-AまたはX-Bのピロロ部分の窒素に結合しており、式A:
C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、C3-8シクロアルキル、ヘテロC3-8シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル(例えば、ピリド-2-イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール-5-イル)、アルキルオキサジアゾリル(例えば、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-1-イル)、C1-6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル,(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1個以上のC1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、-SH、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてもよく、好ましくは、R10は、フェニルまたはピリジル、例えば、上記で定義された置換基で置換されていてもよい2-ピリジルであり;
ただし、X、YまたはZが窒素である場合、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない)
で示される部分
であり;
(v)R4およびR5は、独立して、H、C 1-6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、C 3-8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3-8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン-3-イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド-4-イル、ピリド-2-イルまたはピラゾール-3-イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ(例えば、4-フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、4-ヒドロキシフェニル)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル-4-イルメチル)で置換されていてもよく;
(vi)R6は、H、C1-6アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、C 1-6アルコキシ、アリールオキシ、-N(R16)(R17)、オキソ(例えば、=O)、またはC3-8シクロアルキルであり;
(vii)R7は、H、C1-6アルキル(例えば、メチル)またはC3-8シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは、1個以上のオキソで置換されていてもよく(例えば、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル);
(viii)R13は、-N(R14)(R15)、C1-6アルキル(例えば、メチル)、-OC1-6アルキル(例えば、-OCH3)、ハロC1-6アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり;
(ix)R14およびR15は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
(x)R 16およびR17は、独立して、H、C1-6アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ(例えば、フルオロ)、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてもよい]
から選択される式Xであることを提供する。
(i)Lは、S、SOまたはSO2であり;
(ii)R2は、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R2は、
H、
C1-6アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は、ハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)で置換されていてもよい)、1個以上のアミノ(例えば、-NH2)で置換されていてもよい-C0-4アルキル-C3-8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)(例えば、2-アミノシクロペンチルまたは2-アミノシクロヘキシル)(ここで、該シクロアルキルは、NおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、C1-6アルキルで置換されていてもよい(例えば、1-メチル-ピロリジン-2-イル、1-メチル-ピロリジン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-2-イル-メチルまたは1-メチル-ピロリジン-3-イル-メチル))、C1-6アルキル(例えば、メチル)で置換されていてもよいC3-8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン-3-イル)(例えば、1-メチルピロリジン-3-イル)、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル(例えば、シクロプロピルメチル)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル)、-N(R14)(R15)-C1-6アルキル(例えば、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-アミノプロピル)、ヒドロキシC1-6アルキル(例えば、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、1-ヒドロキシプロパ-2-イル)、アリールC0-6アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリールC1-6アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、C1-6アルコキシアリールC1-6アルキル(例えば、4-メトキシベンジル);-G-J(ここで、Gは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり;
Jは、C1-6アルキルで置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イル)(例えば、1-メチルピロリジン-2-イル))である)
であり;
(iv)R3は、式XIのピラゾロ部分の窒素の1つと結合しており、式A:
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、アミノカルボニルであり;好ましくは、フェニル、ピリジル、例えば、2-ピリジル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり;ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1個以上のハロ(例えば、FまたはCl)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、および/または-SHで置換されていてもよく、ただし、X、YまたはZが窒素である場合、R8、R9またはR10は、それぞれ、存在しない)
で示される部分であり;
(v)R4は、
H、C1-6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル)、
C3-8シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、C3-8ヘテロシクロアルキル(例えば、ピロリジン-3-イル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えば、ピリド-4-イル、ピリド-2-イルまたはピラゾール-3-イル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ(例えば、4-フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、
4-ヒドロキシフェニル)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたは別のアリール基(例えば、ビフェニル-4-イルメチル)で置換されていてもよく;
(vi)R14およびR15は、独立して、HまたはC1-6アルキルである]
であることを提供する。
(i)R 1 は、HまたはC 1-4 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii)R 2 およびR 3 は、独立して、HまたはC 1-6 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii)R 4 は、HまたはC 1-4 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv)R 5 は、独立して、-C(=O)-C 1-6 アルキル(例えば、-C(=O)-CH 3 )およびC 1-6 -ヒドロキシアルキル(例えば、1-ヒドロキシエチル)から選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v)R 6 およびR 7 は、独立して、C 1-6 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から選択される1個以上の基で置換されていてもよい、Hまたはアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、非置換フェニル、または1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニル、または1個以上のC 1-6 アルキルおよび1個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または1個のC 1-6 アルキルおよび1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば、4-フルオロフェニルまたは3,4-ジフルオロフェニルまたは4-フルオロ-3-メチルフェニルであり;
(vi)nは、1、2、3または4である]
であることを提供する。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和しており、好ましくは1~6個の炭素原子を有しており、直鎖または分枝鎖であり得、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで、一置換、二置換または三置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和しており、好ましくは3~9個の炭素原子を含むものであり、少なくとも該炭素原子のうちいくつかは非芳香族の単環式環状もしくは二環式環状または架橋環状の構造を形成し、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよい。シクロアルキルがNおよびOおよび/またはSから選択される1個以上の原子を含有していてもよい場合、該シクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルでもあり得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、特記しない限り、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素部分であり、好ましくは飽和しており、好ましくは3~9個の炭素原子を含むものであり、少なくとも該炭素原子のうちいくつかは非芳香族の単環式環状もしくは二環式環状または架橋環状の構造を形成し、ここで、少なくとも1個の炭素原子は、N、OまたはSと置き換えられており、該ヘテロシクロアルキルは、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素であり、好ましくはフェニルであり、例えばアルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらなるアリールもしくはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、芳香族部分であり、ここで、該芳香環を構成する原子のうち1個以上は、炭素よりもむしろ硫黄または窒素であり、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよい。
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示された方法を用い、およびそれと同様の方法により、および化学技術において公知の方法により、製造され得る。このような方法としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。市販されていない場合これらの方法のための出発物質は、既知の化合物の合成と同様または類似の技術を用いて化学技術から選択される手順によって製造され得る。
BuLi = n-ブチルリチウム、
ButOH = tert-ブチルアルコール、
CAN = 硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン、
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド、
DMSO = ジメチルスルホキシド、
Et2O = ジエチルエーテル、
EtOAc = 酢酸エチル、
equiv. = 当量、
h = 時間、
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー、
LDA = リチウムジイソプロピルアミド、
MeOH = メタノール、
NBS = N-ブロモスクシンイミド、
NCS = N-クロロスクシンイミド、
NaHCO3 = 重炭酸ナトリウム、
NH4OH = 水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3 = トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB = p-メトキシベンジル、
POCl3 = オキシ塩化リン、
SOCl2 = 塩化チオニル、
TFA = トリフルオロ酢酸、
TFMSA = トリフルオロメタンスルホン酸、
THF = テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、炎症性疾患または状態、特に神経炎症性疾患または状態の治療に有用である。したがって、本明細書に記載の好ましいPDE1阻害剤、例えば上記のPDE1阻害剤、例えば式Ia、Ib、IIa、IIb、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIで示される化合物の投与または使用は、炎症を調節する(例えば、神経炎症、および神経炎症に関連する疾患または障害を予防し、軽減し、および/または回復に向かわせる)手段を提供し、ある実施態様においては、さまざまな炎症性疾患および障害の治療を提供する。
1.1.神経炎症、ならびに/または、神経炎症および/またはミクログリア機能に関連する疾患または障害を治療する方法である方法1。
1.2.治療される疾患または障害が下記から選択される、必要とする患者に本発明のPDE1阻害剤(例えば、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよび/またはXIIのPDE1阻害剤)の有効量、例えば、(i)M1ミクログリアの活性化の軽減または阻害に有効な量、および/または(ii)1種類以上の炎症誘発性サイトカイン(例えば、IL1β、TNFαおよびCcl2、またはそれらの組合せ)のレベルの減少に有効な量を投与することを含む方法1または1.1:
a.神経変性状態、例えばアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および脱髄性状態、例えば多発性硬化症(MS)、およびプリオン病;
b.脳卒中、心停止、低酸素症、脳出血または外傷性脳損傷;
c.うつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安、注意欠陥障害および双極性疾患を包含する、異常な神経伝達物質産生および/または反応によって特徴付けられる状態;例えば、上記のいずれかが神経炎症に関連している場合;および
d.慢性CNS感染症、例えばライム病、または免疫抑制状態の結果生じるCNS感染症、例えばHIV認知症;
e.化学療法の結果生じる神経炎症。
1.3.治療される疾患または障害が、例えばアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および脱髄性状態、例えば多発性硬化症(MS)、およびプリオン病から選択される、神経変性状態である上記のいずれかの方法。
1.4.治療される疾患または障害が、脳卒中、心停止、低酸素症、脳出血および外傷性脳損傷から選択される、上記のいずれかの方法。
1.5.治療される疾患または障害が、例えばうつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安、注意欠陥障害および双極性疾患から選択される、異常な神経伝達物質産生および/または反応によって特徴付けられる状態である、例えば上記のいずれかが神経炎症に関連している、上記のいずれかの方法。
1.6.治療される疾患または障害が、慢性CNS感染症、例えばライム病、または免疫抑制状態の結果生じるCNS感染症、例えばHIV認知症から選択される、上記のいずれかの方法。
1.7.治療される疾患または障害が、化学療法の結果生じる神経炎症である、上記のいずれかの方法。
1.8.必要とする患者に、本発明のPDE1阻害剤(例えば、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよび/またはXIIのPDE1阻害剤)の有効量、例えば、(i)M1ミクログリアの活性化の軽減または阻害に有効な量、および/または(ii)1種類以上の炎症誘発性サイトカイン(例えば、IL1β、TNFα、IL6およびCcl2、またはそれらの組み合わせ)のレベルを減少させるのに有効な量を投与することを含む、上記のいずれかの方法。
1.9.必要とする患者に、抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)に対して有効な量で、本発明のPDE1阻害剤(例えば、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよび/またはXIIのPDE1阻害剤)の有効量を投与することを含む、上記のいずれかの方法。
1.10.必要とする患者に、ミクログリアM1表現型のレベルを減少させるのに有効なおよび/またはミクログリアM2表現型のレベルを増加させるのに有効な量で、本発明のPDE1阻害剤(例えば、本明細書に記載の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよび/またはXIIのPDE1阻害剤)の有効量を投与することを含む、上記のいずれかの方法。
1.11.PDE1阻害剤が、式Ia、Ib、IIa、IIb、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIの化合物である、上記のいずれかの方法。
1.12.神経炎症が、脳におけるミクログリア細胞(例えば、M1ミクログリア細胞)の発現および/または活性化の増加と関連する、上記のいずれかの方法。
1.13.PDE1阻害剤が、脳における、例えばIL1B、IL-6、TNFα、Ccl2、一酸化窒素(NO)および活性酸素種(ROS)からなる群から選択される炎症誘発性サイトカインの発現および/または活性を鈍化させるかまたは阻害する、上記のいずれかの方法。
1.14.PDE1阻害剤が、PDE4阻害剤(例えば、ロリプラム)と組み合わせて投与される、上記のいずれかの方法。
1.15.患者が、炎症誘発性サイトカイン(例えば、IL1B、IL6、TNFα、Ccl2)のレベルの増加を示している、上記のいずれかの方法。
1.16.「PDE1阻害剤」が、例えば固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイにおいて1μM未満、好ましくは750nM未満、より好ましくは500nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50をもって、cGMPのホスホジエステラーゼ媒介(例えば、PDE1媒介、特に、PDE1B媒介)加水分解を選択的に阻害する化合物を表す、上記のいずれかの方法。
1.17.PDE1阻害剤が、10nM未満のIC50をもって、PDE1(例えば、実施例1に記載のアッセイにおけるウシPDE1)の活性を阻害し、例えばPDE1阻害剤が、PDE1以外のタイプのPDEの活性を阻害せず、例えば、PDE1以外のタイプのPDEに対して少なくとも1000倍のIC50を有する、上記のいずれかの方法。
1.18.PDE1阻害剤が、下記:
1.19.PDE1阻害剤が、下記:
1.20.PDE1阻害剤が、下記:
1.21.PDE1阻害剤が、1種類以上の抗うつ薬の有効量と、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ薬(TCA)および非定型抗精神病薬から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の1種類以上の化合物と、例えば
(a)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム(Citalopram)(セレクサ(Celexa))、エスシタプラム(Escitalopram)(レクサプロ(Lexapro)、シプラレックス(Cipralex))、パロキセチン(Paroxetine)(パキシル(Paxil)、セロキサット(Seroxat))、フルオキセチン(Fluoxetine)(プロザック(Prozac))、フルボキサミン(Fluvoxamine)(ルボックス(Luvox))、セルトラリン(Sertraline)(ゾロフト(Zoloft)、ルストラル(Lustral));
(b)セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、デスベンラファキシン(Desvenlafaxine)(プリスティーク(Pristiq))、デュロキセチン(Duloxetine)(サインバルタ(Cymbalta))、レボミルナシプラン(Levomilnacipran)(フェトジーマ(Fetzima))、ミルナシプラン(Milnacipran)(イクセル(Ixel)、サベラ(Savella))、トフェナシン(Tofenacin)(エラモール(Elamol)、トファシン(Tofacine))、ベンラファキシン(Venlafaxine)(エフェクサー(Effexor));
c)三環系抗うつ薬(TCA)、例えば、アミトリプチン(Amitriptyline)(エラビル(Elavil)、エンデプ(Endep))、アミトリプチリンオキシド(アミオキシド(Amioxid)、アンビバロン(Ambivalon)、エキリブリン(Equilibrin))、クロミプラミン(Clomipramine)(アナフラニール(Anafranil))、デシプラミン(Desipramine)(ノルプラミン(Norpramin)、ペルトフラン(Pertofrane))、ジベンゼピン(Dibenzepin)(ノベリル(Noveril)、ビクトリル(Victoril))、ジメタクリン(Dimetacrine)(イストニール(Istonil))、ドスレピン(Dosulepin)(プロチアデン(Prothiaden))、ドキセピン(Doxepin)(アダピン(Adapin)、シネクアン(Sinequan))、イミプラミン(Imipramine)(トフラニール(Tofranil))、ロフェプラミン(Lofepramine)(ロモント(Lomont)、ガマニル(Gamanil))、メリトラセン(Melitracen)(ジキセラン(Dixeran)、メリキセラン(Melixeran)、トラウサブン(Trausabun))、ニトロキサゼピン(Nitroxazepine)(シンタミル(Sintamil))、ノルトリプチリン(Nortriptyline)(パメラー(Pamelor)、アベンチル(Aventyl))、ノキシプチリン(Noxiptiline)(アゲダール(Agedal)、エルロノン(Elronon)、ノゲダール(Nogedal))、ピポフェジン(Pipofezine)(アザフェン(Azafen)/アザフェン(Azaphen))、プロトリプチリン(Protriptyline)(ビバクチル(Vivactil))、トリミプラミン(Trimipramine)(スルモンチール(Surmontil));
d)非定型抗精神病薬、例えば、アリピプラゾール(Aripiprazole)(アビリファイ(Abilify))、アセナピン(Asenapine)(サフリス(Saphris))、ブレクスピプラゾール(Brexpiprazole)(レキサルティ(Rexulti))、クロザピン(Clozapine)(クロザリル(Clozaril))、ルマテペロン(Lumateperone)、ルラシドン(Lurasidone)(ラツーダ(Latuda))、オランザピン(Olanzapine)(ジプレキサ(Zyprexa))、pリペリドン(Paliperidone)(インヴェガ(Invega))、クエチアピン(Quetiapine)(セロクエル(Seroquel))、リスペリドン(Risperidone)(リスパダール(Risperdal))、セルチンドール(Sertindole)(セルドレクト(Serdolect)、セルレクト(Serlect))、ジプラシドン(Ziprasidone)(ジオドン(Geodon))
から選択される遊離形態または薬学的に許容される塩形態の1種類以上の化合物と組み合わせて投与される(例えば、連続して、または同時に、または24時間以内に投与される)る、上記のいずれかの方法。
1.22.抗うつ薬が、非定型抗精神病薬、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のルマテペロン(Lumateperone)である、方法1.21。
1.23.抗うつ薬が、SSRI、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のフルオキセチン(Fluoxetine)またはエスシタプラム(Escitalopram)である、方法1.21。
1.24.患者が、1種類以上の炎症誘発性サイトカイン(例えば、IL1β、TNFα、Ccl2、IL-6、およびそれらの組み合わせから選択される)のレベル上昇を有する、上記の方法のいずれか。
1.25.患者が、1種類以上の抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)のレベル減少を有する、上記の方法のいずれか。
1.26.患者が、ミクログリアM2表現型と比べたミクログリアM1表現型のレベル上昇を有する、上記の方法のいずれか。
1.27.患者が、図10または図11に記載されたサイトカインのうち1種類以上の異常なレベル(例えば、参照基準と比べて異常なレベル)を有する、上記の方法のいずれか。
1.28.PDE1阻害剤が、慢性神経炎症または慢性神経炎症に関連する疾患を治療または予防するために投与される、上記の方法のいずれか。
1.29.PDE1阻害剤が、視神経損傷を有する患者に投与される、上記の方法のいずれか。
1.30.PDE1阻害剤が、網膜神経節におけるPDE1の発現を増加させる、1.29の方法。
1.31.PDE1阻害剤の投与が、網膜神経節細胞の生存率を増大させる(例えば、参照基準または対照と比べて増大させる)、1.29または1.30の方法。
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを用いるインビトロでのPDEIB阻害の測定
ホスホジエステラーゼIB(PDEIB)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5'-グアノシン一リン酸(5'-GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDEIBは、また、蛍光性分子cGMP-フルオロセインのような修飾cGMP基質を対応するGMP-フルオロセインに変換することができる。cGMP-フルオロセインからのGMP-フルオロセインの生成は、例えばIMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を用いて、定量化することができる。
材料:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手されるIMAP試薬(反応バッファー、結合バッファー、FL-GMPおよびIMAPビーズ)以外の化学物質は全て、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手される。
該化合物は、63種類の受容体、酵素、およびイオンチャネルのパネルに対しても非常に選択的である。これらのデータ、および本明細書に記載される他のPDE1阻害剤のデータは、Li et al., J. Med. Chem. 2016: 59, 1149-1164に記載されている(その記載内容は、出典明示により本明細書の一部を構成する)。
単球から活性化マクロファージへの移行の阻害およびANPとの相互作用
PDE1は、GM-CSFによって媒介される炎症性単球から活性化マクロファージへの移行において誘導され、この移行は、PDE1ノックダウンによって阻害され得る。Bender and Beavo, 2006 PNAS 103, 460-5。心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、細胞内グアニリルシクラーゼ活性を刺激してGTPをcGMPへ変換するANP触媒性受容体を活性化させることによりcGMPレベルを上昇させる。ANPは、マクロファージに対して抗炎症効果を有し、マクロファージ中の炎症メディエーターの分泌を減少させる。Kiemer, et al., Ann Rheum Dis. 2001 Nov; 60(Suppl 3): iii68-iii70。具体的には、ANPは、マクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)のリポ多糖(LPS)誘発性発現を阻害し、NF-κBの活性化を低下させ、TNFαおよびインターロイキン1β(IL1β)のマクロファージ放出を阻害するが、抗炎症性サイトカインIL10およびIL1受容体アンタゴニスト(IL1ra)の分泌を阻害しない。
ミクログリア由来細胞に対するPDE1阻害剤の効果
神経炎症過程は、主に、ミクログリアによって調節される。ミクログリアは、マクロファージと若干類似している活性化状態を有し、IFN-γまたはリポ多糖(LPS)に応答して活性化されてTNF-、IL-1β、および活性酸素種/活性窒素種(ROS/NOS)などの炎症誘発性サイトカインを放出する。他の状況下では、それらは活性化されてIL-10のような抗炎症性サイトカインを放出することができ、組織修復に関与することができる。ミクログリアシグナル伝達のモデルとして不死化マウスミクログリア細胞株BV-2が用いられる。Stansley et al. Journal of Neuroinflammation 2012, 9:115。
ミクログリア由来細胞におけるIL1β発現に対する効果
BV2細胞を(i)LPS(10μg/ml)、(ii)化合物214(10μg/ml)、または(iii)LPSおよび化合物214と共にインキュベートする。IL1βmRNAの定量的PCRを用いて、IL1βのレベルを測定する。IL1βは、炎症のマーカーであると考えられている。結果を図2に示す(RQ:処理試料対対照試料における遺伝子発現の変化の相対的定量化;*** 対照に対してp<0.01、√ LPS単独に対してp<0.01;ニューマン=コイルス事後検定(Newman-Keuls post-hoc test)をともなうANOVA)。かくして、本発明のPDE1阻害剤の投与は、ミクログリア由来細胞におけるIL1βの発現のLPS誘導性増加を有意に鈍化する。
インビボで海馬におけるIL1β発現に対する効果
マウスに(i)LPS(2mg/kg、皮下)、(ii)化合物214(10mg/kg、腹腔内)または(iii)LPSおよび化合物214を注射する。注射の6時間後に、IL1βmRNAの定量的PCRにより、海馬におけるIL1βのレベルを測定する。IL1βは、炎症のマーカーであると考えられている。データは図3に示されている(*** LPS単独に対してp<0.01、ニューマン=コイルス事後検定(Newman-Keuls post-hoc test)をともなうANOVA)。インビボでの効果は、BV2細胞において見られた効果と同様である:本発明のPDE1阻害剤の投与は、脳におけるIL1βの発現のLPS誘導性増加を有意に鈍化する。
10μMの本発明のPDE1阻害剤(化合物214)の投与は、IL1βに関して実施例4に記載されるように、定量的PCRによって測定されるように、BV2細胞における炎症性サイトカインIL1β、TNFαおよびCcl2の発現のLPS誘導性増加を有意に減少させる。PDE4阻害剤であるロリプラムは、TNFαおよびCcl2の発現を減少させる一方でIL1β発現を増加させるという異なるプロファイルを示す。データは図4aに示されている。
PDE1阻害は、LPS誘導性TNFα遺伝子発現およびBV2細胞からの放出を減少させる。
BV2細胞におけるおよびインビボでのマウス線条体に対する神経炎症性遺伝子発現に対する効果
選択的PDE1阻害剤(化合物214)の効果は、ELISAを用いてサイトカイン放出の変化を、また、RT-qPCRおよびRNA-Seqを用いて遺伝子発現の変化を測定することにより、LPS刺激性BV2細胞において試験される。(実験A(n=4):(1)ビヒクル;(2)10μMの化合物214;(3)50ng/mlのLPS;(4)50ng/mlのLPS+10μMの化合物214;実験B(n=2):(1)50ng/mlのLPS;(2)50ng/mlのLPS+10μMの化合物214;(3)50ng/mlのLPS+10μMのロリプラム(公知の強力なPDE4阻害剤))。最初に試験化合物を添加し、1時間後にLPSを添加し、実験開始から5時間後に細胞および/または培地を収集する。
本発明のPDE1阻害剤の投与は、LPSだけで処理した試料と比較したバイオマーカーIL1β、TNFαおよびCcl2の発現の減少または変化無しと相関する。興味深いことに、PDE1阻害剤の抗炎症プロファイルは、PDE4阻害剤の抗炎症プロファイルと全く異なる。
マウス線条体における炎症性遺伝子発現に対するPDE1阻害の効果を測定するさらに別の実験からのデータは図8に示されている。成体マウスをビヒクル(白色の棒)、500μg/kgのLPS(皮下)(灰色の棒)、または10mg/kg(化合物214)腹腔内および500μg/kgのLPS(皮下)(黒色の棒)で2時間処理する(n=4)。線条体組織をTNF、IL1β、Ccl2およびIL6のmRNAレベルについて分析する。発現レベルをビヒクルからのQ-PCRシグナルの変化(ΔΔCt)として示し、ANOVAを用いて比較する。* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001。
実験1
下記の表(表1)は、実験Aからの化合物214比較および実験Bからのロリプラム比較において差次的に発現された遺伝子を遺伝子機能のデータベースに対して分析することにより、BV2細胞におけるPDE1阻害に関連した生物学的過程を協調している。遺伝子オントロジー解析は、AmiGO2ソフトウェアバージョン:2.4.24を実行しているPANTHER.PANTHER Overrepresentation Test(リリース20160715)を用いて生成される。2016-10-27リリースのGOオントロジーデータベース。参照リスト=ハツカネズミ(Mus musculus)(データベース内の全ての遺伝子)。ボンフェローニ補正(Bonferroni Correction)。示される生物学的過程は、ヒエラルキービューにおけるヘッダー(Headers in Hierarchy View)である(p<0.05)。
表1
実験2
さらなる実験において、AmiGOを用いて、下記の表(表2)は、BV2細胞におけるRNAseq実験においてLPSおよびITI-214によって影響を受ける調節経路を解析する。全体として、一次過程タイプは、LPSによって変化し、ITI-214を含むことにより減弱され得、炎症、サイトカイン発現、およびLPSに対する細胞応答に関連すると考えられる(表2)。一般に、ビヒクルと比較してITI-214処理に関連して差次的に発現した遺伝子は、走化性および遊走に関連する過程と関連すると考えられる。LPSおよびITI-214の組み合わせにのみ反応する遺伝子は、DNA複製、有糸分裂周期およびDNA修復に関連した生物学的過程の強化を示すと考えられる。
表2
さらなる実験において、RT-qPCRによるさらなる分析のために一群の遺伝子を選択する。比較のために、補体経路における遺伝子を含む、ミクログリア細胞および星状細胞活性化における科学文献に関与している遺伝子を分析する。
本発明のPDE1阻害剤(化合物214)のcGMP依存性活性を研究するために、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)による粒子状グアニリルシクラーゼ活性または一酸化窒素供与体DEANOによる可溶性グアニリルシクラーゼ活性を刺激することができる。一の特定の実験において、BV2細胞を、10μMフォルスコリン(FSK)で処理してアデニリルシクラーゼを活性化するか、5μMのDEANOで処理して可溶性グアニリルシクラーゼを活性化するか、または100nM心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)で処理して粒子状グアニリルシクラーゼを活性化する。単独では、これらのアクチベーターは、選択された遺伝子のLPS誘導に対してほとんどまたは全く影響を及ぼさないと考えられる。フォルスコリンをITI-214と組み合わせると、ITI-214阻害のいくつかの効果を増大させることができる。例えば、以下のITI-214応答性転写物は、付随するフォルスコリンによってさらに下方または上方調節される:ケモカイン受容体Cx3cr1、サイトカインCsf2およびTNF、ケモカインCcl4、キナーゼMAPKAPK2、ホスファターゼPtpN6、ケモカイン受容体Ccr1。サイトカインLIFは、LPSによる発現の増加を示し、ITI-214によってさらに増加する。しかしながら、フォルスコリンを添加すると、LIFは、LPSレベルの発現に戻る。データは図11aに示されている。
LPS刺激、PDE1のITI-214阻害、およびPKA阻害剤cAMPS-Rp(100μM)またはPKG阻害剤-8-Br-PET-cGMPS(100μM)を組み合わせることによる、ITI-214応答に対する各環状ヌクレオチド(cAMPまたはcGMP)の影響。環状ヌクレオチド依存性シグナル伝達分子に結合すると、これらの類似体は、活性化をもたらさず、真正の環状ヌクレオチドによる活性化を防止する。ITI-214の影響を中程度に軽減することはこれらの阻害剤の標準である(図11b)。LPS処理単独と比較してそれらのオーダーである10μMのITI-214へのPKAまたはPKG阻害剤の添加後の遺伝子発現レベルが、3.3μMのITI-214と同等のレベルまで低下したことに留意すべきである。データは図11bに示されている。
この実験は、野生型マウス対PDE1B条件付ノックアウトマウスにおける脳サイトカイン/ケモカインプロファイルに対する慢性ストレスの影響を比較する。野生型マウスおよびPDE1Bノックアウトマウスのこのモデルにおけるストレス誘発性サイトカイン変化に対する本発明のPDE1阻害剤(化合物214)の効果を評価することにより、PDE1阻害剤の効果がPDE1Bに特異的であることを確認することができる。
C57Bl/6マウスをCUSプロトコール(記載のとおり、14d)または偽処理に供し、特定の時点でうつ病様行動について評価し、血液の回収(血清調製)および脳回収のために屠殺する。血清はコルチコステロン(CORT)レベルおよび他の炎症マーカーについて分析する。脳はqPCR(mRNA)およびMSD(タンパク質)によって一群の炎症マーカーについて分析する。CUSプロトコールは、正常マウスにおけるうつ病様行動の誘発と並行して、炎症誘発性サイトカイン/ケモカインのCNSおよび血清中レベルを有意に上昇させる。
C57Bl/6マウスのコホート(PDE1B KOについてはWT)をCUSプロトコール(記載の通り、14d)または偽処理に供し、化合物214(10mg/kg、腹腔内)またはビヒクルのいずれかを毎日投与する。マウスを特定の時点でうつ病様行動について評価して、うつ病様表現型に対するCUSプロトコールの影響およびPDE1阻害剤処理の影響を試験する。血液の回収(血清調製)および脳回収のためにマウスを直ちに屠殺する。血清はCORTレベルおよび他の炎症マーカーについて分析する。脳試料はqPCR(mRNA)およびMSD(タンパク質)によって一群の炎症マーカーについて分析する。PDE1阻害剤は、正常マウスにおけるCUS誘発性CNSおよび血清マーカー(炎症誘発性)ならびにうつ病様行動の発現を有意に抑制する。
WTおよびPDE1B KOマウスのコホートを処理し、化合物214(10mg/kg、腹腔内)またはビヒクルのいずれかを毎日投与して、CUSプロトコールまたは偽処理のいずれかに供する。マウスを特定の時点でうつ病様行動について評価して、うつ病様表現型に対するCUSプロトコールおよびPDE1阻害剤の処理の影響を試験する。血液の回収(血清調製)および脳回収のためにマウスを直ちに屠殺する。血清はCORTレベルおよび他の炎症マーカーについて分析し、脳試料はまたqPCR(mRNA)およびMSD(タンパク質)による位置愚の炎症マーカーについて分析する。PDE1B KOマウスは、CUS誘発性CNSおよび血清マーカー(炎症誘発性)が有意に抑制されたことを示す。さらにまた、正常マウスに見られるうつ病様行動の発現(すなわち、CUSプロトコールを受けていた)はKOにおいて減少する。これらの組織および血清マーカーならびに行動に対するPDE1阻害剤はPDE1B KOマウスにおいて有意な効果を奏しない。
PDE1阻害化合物を視神経損傷モデル(すなわち、「視神経挫傷(optic crush)」モデル)において試験する。以下の構造:
本願は、以下の態様も包含する。
[態様1]
炎症、および/または炎症性疾患もしくは障害(例えば、神経炎症)の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする患者にPDE1阻害剤を投与することを含む、方法。
[態様2]
PDE1阻害剤が、10nM未満のIC 50 をもってPDE1の活性を阻害し(例えば、実施例1に記載のアッセイにおいて)、例えば、PDE1阻害剤が、PDE1以外のPDEタイプの活性を阻害せず、例えば、PDE1以外のPDEタイプについて少なくとも1000倍大きいIC 50 を有する、態様1記載の方法。
[態様3]
PDE1阻害剤が、上記の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよび/またはXIIのものである、態様1または2記載の方法。
[態様4]
例えば、
a.神経変性状態、例えばアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および脱髄性状態、例えば多発性硬化症(MS)、およびプリオン病;
b.脳卒中、心停止、低酸素症、脳出血または外傷性脳損傷;
c.うつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安、注意欠陥障害および双極性疾患を包含する、異常な神経伝達物質産生および/または反応によって特徴付けられる状態;例えば、上記のいずれかが神経炎症に関連している場合;
d.慢性CNS感染症、例えば、ライム病、または免疫抑制状態の結果生じるCNS感染症、例えば、HIV認知症;
e.化学療法の結果生じる神経炎症
から選択される、神経炎症、ならびに/または神経炎症および/もしくはミクログリア機能に関連する疾患もしくは障害の治療または予防のための、いずれかの上記態様に記載の方法。
[態様5]
患者が、
a.1種類以上の炎症誘発性サイトカイン(例えば、IL1β、TNFα、Ccl2、IL-6、およびそれらの組み合わせから選択される)のレベル上昇;
b.1種類以上の抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)のレベル減少;
c.ミクログリアM2表現型と比べたミクログリアM1表現型のレベル上昇
を有する、いずれかの上記態様に記載の方法。
[態様6]
PDE1阻害剤が下記:
[態様7]
PDE1阻害剤が、下記のもの:
[態様8]
PDE1阻害剤が、下記のもの:
[態様9]
PDE1阻害剤が、PDE4阻害剤(例えば、ロリプラム)と組み合わせて投与される、上記態様のいずれかに記載の方法。
[態様10]
PDE1阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ薬(TCA)および非定型抗精神病薬から選択される1種類以上の抗うつ薬;例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、非定型抗精神病薬、例えばルマテペロン(Lumateperone)、または遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、SSRI、例えばフルオキセチン(Fluoxetine)と組み合わせて投与される、上記態様のいずれかに記載の方法。
[態様11]
いずれかの上記態様に記載の方法のいずれかに使用するための、PDE1阻害剤、またはPDE1阻害剤を含む医薬組成物。
Claims (14)
- PDE1阻害剤を含む、神経炎症の治療または予防を必要とする患者における神経炎症の治療または予防のための医薬であって、PDE1阻害剤が、遊離形態または塩形態の
A.式VII:
(i)Xは、メチレンであり;
(ii)Yは、アリーレンであり;
(iii)Zは、アリール、ピリジル、または-C(O)-R1であり;
(iv)R1は、C1-6アルキル、または-OHであり;
(v)R4は、Hであり、R5は、ハロで置換されていてもよいアリールであり;
(vi)Zは、ハロで置換されていてもよい]
または
B.式XII:
(i)R1は、メチルであり;
(ii)R2およびR3は、ともに、メチルであり;
(iii)R4は、Hであり;
(iv)R5は、-C(=O)-C1-6アルキルまたはC1-6-ヒドロキシアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
(v)R6は、Hであり、R7は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり;
(vi)nは、1である]
で示される化合物である、医薬。 - PDE1阻害剤が、10nM未満のIC50をもってPDE1の活性を阻害する、請求項1記載の医薬。
- PDE1阻害剤が、PDE1以外のPDEタイプの活性を阻害しない、請求項1または2記載の医薬。
- PDE1阻害剤が、PDE1以外のPDEタイプについて少なくとも1000倍大きいIC50を有する、請求項3記載の医薬。
- 患者が、例えば
a.神経変性状態;
b.脳卒中、心停止、低酸素症、脳出血または外傷性脳損傷;
c.うつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害、不安、注意欠陥障害および双極性疾患を包含する、異常な神経伝達物質産生および/または反応によって特徴付けられる状態;
d.慢性CNS感染症;ならびに
e.化学療法の結果生じる神経炎症
から選択される、神経炎症および/もしくはミクログリア機能に関連する疾患もしくは障害に罹患している、請求項1~4いずれか1項記載の医薬。 - 患者が、
a.1種類以上の炎症誘発性サイトカインのレベル上昇;
b.1種類以上の抗炎症性サイトカインのレベル減少;
c.ミクログリアM2表現型と比べたミクログリアM1表現型のレベル上昇
を有する、請求項1~5いずれか1項記載の医薬。 - PDE1阻害剤が、
- PDE1阻害剤が、
- PDE1阻害剤が、
- PDE1阻害剤が、PDE4阻害剤と組み合わせて投与される、請求項1~9いずれか1項記載の医薬。
- PDE4阻害剤が、ロリプラムである、請求項10記載の医薬。
- PDE1阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ薬(TCA)および非定型抗精神病薬から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、1種類以上の抗うつ薬と組み合わせて投与される、請求項1~11いずれか1項記載の医薬。
- 神経炎症が、脳におけるミクログリア細胞の発現および/または活性化の増加と関連する、請求項1~12いずれか1項記載の医薬。
- 神経炎症の治療または予防が、網膜神経節細胞の生存率によって特徴付けられる、請求項1~13いずれか1項記載の医薬。
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