JP7556848B2 - mRNA治療薬を使用したがんを治療するための方法及び組成物 - Google Patents
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本出願は、2018年9月14日出願の米国仮出願連番第62/731,335号、2018年11月20日出願の米国仮出願連番第62/770,024号、及び2019年7月31日出願の米国仮出願第62/881,322号の利益を主張する。上で参照した出願の全ての内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び、
(ii)免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA(免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである)、
を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるがんを治療するための方法を提供する。
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び、
(ii)免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA(免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである)、
を患者に投与することを含む、ヒト患者におけるがんを治療するための方法を提供し、
第1のmRNA及び少なくとも1種の第2のmRNAは、同一のまたは異なる脂質ナノ粒子内に封入されている。
(i)トランス提示ヒトIL-15をコードするmRNA、
(ii)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、または、
(iii)トランス提示ヒトIL-15をコードするmRNA、及び膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
である。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される少なくとも2種のmRNAを投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供する。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される少なくとも2種のmRNAを投与する(例えば、腫瘍内で)ことを含む、固形腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供する。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される少なくとも2種のmRNAを投与する(例えば、静脈内注射により、例えば、全身的に)ことを含む、播種性がんの治療を必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供する。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される少なくとも2種のmRNAを投与する(例えば、静脈内注射により、例えば、全身的に)ことを含む、骨髄性悪性腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供する。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iv)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(v)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(vi)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(vii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される。
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び、
(ii)免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA(免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである)、
を患者に全身投与することを含む、ヒト患者における播種性がんを治療するための方法を提供し、
第1のmRNA及び第2のmRNAは、同一のまたは異なる脂質ナノ粒子内に封入されている。一部の態様では、方法は、第2の免疫増強因子をコードする第3のmRNAを投与することを含み、免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである。一部の態様では、第2のmRNAは、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードし、第3のmRNAはトランス提示ヒトIL-15をコードする。
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び、
(ii)免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA(免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである)、
を含む。一部の態様では、方法は、第2の免疫増強因子をコードする第3のmRNAを投与することを含み、免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである。一部の態様では、第2のmRNAは、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードし、第3のmRNAはトランス提示ヒトIL-15をコードする。
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA及び免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNAを含む第1の分割用量の医薬組成物(免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである)、及び、
(ii)少なくとも1回の第2の分割用量の医薬組成物、
を含む投与レジメンを患者に実施することを含む、ヒト患者における播種性がんを治療するための方法を提供し、
第1の分割用量及び第2の分割用量は、同一投与期間中の単回用量の同量のmRNAと比較して、患者におけるmRNAコードポリペプチドへの曝露を増加させることにより、患者における播種性がんを治療する。一部の態様では、第1の分割用量及び第2の分割用量は、単回用量の同量のmRNAと比較して治療の抗腫瘍効果を向上させる。一部の態様では、第1の分割用量及び第2の分割用量は、毒性を抑制して忍容性をより良好にしつつ抗腫瘍効果を向上させる。一部の態様では、方法は、第2の免疫増強因子をコードする第3のmRNAを投与することを含み、免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである。一部の態様では、第2のmRNAは、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードし、第3のmRNAはトランス提示ヒトIL-15をコードする。
またはその塩もしくはエステルである。
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び、
(ii)免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA(免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである)、
を含むLNPを提供する。
(i)イオン性脂質、
(ii)ステロールまたはその他の構造脂質、
(iii)ヒトOX40をコードする第1のmRNA、
(iv)免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA(免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである)、
(v)任意選択的に、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、及び、
(vi)任意選択的に、PEG脂質、
を含むLNPを提供する。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iv)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(v)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(vi)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(vii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される。
(i)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びPDGFRβ細胞内ドメイン、
(ii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びE570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、
(iii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びG739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、または、
(iv)CD80膜貫通ドメイン及びCD80細胞内ドメイン、
を含む膜ドメインを含む。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA(ヒトOX40Lポリペプチドは配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含む)、
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA(ヒトIL-15ポリペプチドは配列番号:17に記載のアミノ酸配列を含む)、
(iii)ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA(ヒトIL-15Rαポリペプチドは配列番号:13に記載のアミノ酸配列を含む)、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA(ヒトIL-12ポリペプチドは配列番号:61に記載のアミノ酸配列を含む)、
を含むLNPを提供し、
LNPは、約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む。一部の実施形態では、ヒトOX40LをコードするmRNA、テザー型ヒトIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合ヒトIL-15をコードするmRNAは、1:1:1の重量(質量)比率でLNP内に共配合されている。一部の実施形態では、ヒトOX40LをコードするmRNA、テザー型ヒトIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合ヒトIL-15をコードするmRNAは、1:1:1の重量(質量)比率で共配合されており、細胞結合ヒトIL-15をコードするmRNAは、ヒトIL-15及びヒトIL-15Rαをコードする2種のmRNAによってコードされており、2種のmRNAは1:1のモル比率で共配合されている。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA(mRNAは、配列番号:11に記載のヌクレオチド配列または配列番号:11に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む)、
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA(mRNAは、配列番号:122に記載のヌクレオチド配列または配列番号:122に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む)、
(iii)ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA(mRNAは、配列番号:22に記載のヌクレオチド配列または配列番号:22に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む)、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA(mRNAは、配列番号:60に記載のヌクレオチド配列または配列番号:60に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む)、
を含むLNPを提供し、
LNPは、約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む。一部の実施形態では、ヒトOX40LをコードするmRNA、テザー型ヒトIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合ヒトIL-15をコードするmRNAは、1:1:1の重量(質量)比率でLNP内に共配合されている。一部の実施形態では、ヒトOX40LをコードするmRNA、テザー型ヒトIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合ヒトIL-15をコードするmRNAは、1:1:1の重量(質量)比率で共配合されており、細胞結合ヒトIL-15をコードするmRNAは、ヒトIL-15及びヒトIL-15Rαをコードする2種のmRNAによってコードされており、2種のmRNAは1:1のモル比率で共配合されている。
またはその塩もしくはエステルである。
(a)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(b)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(c)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(d)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(e)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(f)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、または、
(g)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
を含む。
ヒトOX40Lは、Tanaka et al.によって、ヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-I)に感染させたヒトリンパ球の表面上において初めて同定された(Tanaka et al.,International Journal of Cancer(1985),36(5):549-55)。OX40LはOX40(CD134)のリガンドである。OX40Lはまた、CD252(分化抗原群252)、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー4、tax転写活性化糖タンパク質1、TXGP1、またはgp34と呼ばれている。ヒトOX40Lは、183アミノ酸長であり、3つのドメイン:アミノ酸1~23の細胞質ドメイン、アミノ酸24~50の膜貫通ドメイン、及びアミノ酸51~183の細胞外ドメインを含有している。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、細胞結合サイトカインをコードするmRNAを利用している。サイトカインは、細胞間の相互作用及びコミュニケーションに特定の影響を及ぼす、細胞が放出する小さな分泌型タンパク質である。可溶性サイトカインの望ましくない/オフターゲット効果及び潜在的な全身毒性を最小限とするために、本開示は、細胞結合サイトカインをコードする少なくとも1種のmRNAを利用している。細胞結合サイトカインは、天然または設計によるのいずれかで細胞表面に結合した細胞結合サイトカインである。例えば、一部の実施形態では、可溶性/分泌型サイトカインは膜貫通ドメインを含むように改変されており、その結果、可溶性/分泌型サイトカインは細胞表面に結合する。一部の実施形態では、サイトカインを細胞表面へと「アンカーすること」または「テザーすること」により、可溶性サイトカインの投与で一般的に認められる全身効果が抑制される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物は、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNAを利用している。
(i)全長IL-12Bポリペプチド(例えば、野生型IL-12Bと同一または本質的に同一の長さを有する)、
(ii)全長IL-12Bポリペプチドの機能性フラグメント(例えば、IL-12B野生型よりも短いがIL-12B機能活性をなおも保持しているトランケート(例えば、カルボキシ末端領域、アミノ末端領域、または内部領域の欠失)配列)、
(iii)そのバリアント(例えば、1つまたは複数のアミノ酸が置換された全長またはトランケートIL-12Bタンパク質、例えば、野生型IL-12Bポリペプチドを基準として、ポリペプチドのIL-12B活性の全てまたは大部分を保持するバリアント(例えば、V33I、V298F、または当該技術分野において周知の任意のその他の天然バリアントもしくは合成バリアントなど))、または、
(iv)(i)全長IL-12B野生型、その機能性フラグメントまたはバリアント、及び(ii)非相同タンパク質、を含む融合タンパク質、
から選択されるIL-12Bポリペプチド、
及び/または、
(i)全長IL-12Aポリペプチド(例えば、野生型IL-12Aと同一または本質的に同一の長さを有する)、
(ii)全長IL-12Aポリペプチドの機能性フラグメント(例えば、IL-12A野生型よりも短いがIL-12A機能活性をなおも保持しているトランケート(例えば、カルボキシ末端領域、アミノ末端領域、または内部領域の欠失)配列)、
(iii)そのバリアント(例えば、1つまたは複数のアミノ酸が置換された全長またはトランケートIL-12Aタンパク質、例えば、野生型IL-12Aポリペプチドを基準として、ポリペプチドのIL-12A活性の全てまたは大部分を保持するバリアント(例えば、当該技術分野において周知の天然バリアントまたは合成バリアントなど))、または、
(iv)(i)全長IL-12A野生型、その機能性フラグメントまたはバリアント、及び(ii)非相同タンパク質、を含む融合タンパク質、
から選択されるIL-12Aポリペプチド、
を含む。
IL-15は、4αヘリックスバンドルファミリーのサイトカインのメンバーであり、効果的な免疫応答の発現において重要な役割を果たしている(Waldmann,T.A.,Cancer Immunol.Res.3:219-227(2015))。IL-15は、NK細胞の適切な発現及びメモリーCD8+T細胞の長期的な維持に不可欠である。IL-15遺伝子は、48アミノ酸のシグナルペプチドを有する162アミノ酸前駆体タンパク質(成熟タンパク質は114アミノ酸長である)をコードしている(Bamford,R.N.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:2897-2902(1996))。例えば、ホモサピエンスIL-15転写バリアント3 mRNA配列についてはGenBank受入番号NM_000585、及び対応するIL-15アイソフォーム1プロタンパク質前駆体についてはGenBank受入番号NP_000576もまた参照されたい。
(i)シグナルペプチドを含むまたは含まない成熟ヒトIL-15ポリペプチド(例えば、野生型ヒトIL-15と同一または本質的に同一の長さを有する)、
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドの機能性フラグメント(例えば、IL-15野生型よりも短いがIL-15活性をなおも保持しているトランケート(例えば、カルボキシ末端領域、アミノ末端領域、または内部領域の欠失)配列)、
(iii)そのバリアント(例えば、1つまたは複数のアミノ酸が置換された全長、成熟、またはトランケートIL-15タンパク質、例えば、野生型IL-15ポリペプチドを基準として、ポリペプチドのIL-15活性の全てまたは大部分を保持するバリアント)、及び、
(iv)(a)シグナルペプチドを含むまたは含まない、成熟ヒトIL-15野生型、その機能性フラグメントまたはバリアント、及び(b)非相同タンパク質、を含む融合タンパク質、
から選択される。
(i)全長ヒトIL-15Rαポリペプチド(例えば、野生型ヒトIL-15Rαと同一または本質的に同一の長さを有する)、
(ii)全長ヒトIL-15Rαポリペプチドの機能性フラグメント(例えば、IL-15Rα野生型よりも短いがIL-15Rα活性をなおも保持しているトランケート(例えば、カルボキシ末端領域、アミノ末端領域、または内部領域の欠失)配列)、
(iii)そのバリアント(例えば、1つまたは複数のアミノ酸が置換された全長またはトランケートIL-15Rαタンパク質、例えば、野生型IL-15Rαポリペプチドを基準として、ポリペプチドのIL-15Rα活性の全てまたは大部分を保持するバリアント(例えば、当該技術分野において周知の天然バリアントまたは合成バリアントなど))、及び、
(iv)(a)全長ヒトIL-15Rα野生型、その機能性フラグメントまたはバリアント、及び(b)非相同タンパク質、を含む融合タンパク質、
から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の少なくとも2種のmRNAを含む組成物(例えば、脂質ナノ粒子)を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の2種のmRNAを含む組成物(例えば、脂質ナノ粒子)を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の3種のmRNAを含む組成物(例えば、脂質ナノ粒子)を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の4種のmRNAを含む組成物(例えば、脂質ナノ粒子)を提供する。
mRNAは、天然または非天然のmRNAであってもよい。mRNAは、以下で説明する1種または複数種の修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含んでいてもよく、その場合、「修飾mRNA」または「mmRNA」と呼ばれることもある。本明細書に記載するとおり、「ヌクレオシド」は、有機塩基(例えば、プリンまたはピリミジン)またはその誘導体(本明細書ではまた、「核酸塩基」と呼ぶ)と組み合わせた、糖分子(例えば、ペントースまたはリボース)またはその誘導体を含有する化合物と定義される。本明細書に記載するとおり、「ヌクレオチド」は、リン酸基を含むヌクレオシドと定義される。
一部の実施形態では、本開示のmRNAは、1種または複数種の修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含む(「修飾mRNA」または「mmRNA」と呼ばれる)。一部の実施形態では、修飾mRNAは、参照未修飾mRNAと比較した、高い安定性、細胞内維持、向上した翻訳、及び/または、mRNAを導入する細胞の自然免疫応答の実質的な誘導の欠如を含む有用な特性を有していてもよい。それゆえ、修飾mRNAの使用は、タンパク質産生の効率、核酸の細胞内維持を向上させることに加えて、低い免疫原性を維持することを可能とする。
ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを含むポリヌクレオチドの翻訳は、様々なシス作用性核酸構造がもたらす様々なメカニズムにより制御及び調節することができる。例えば、ヘアピンまたはその他の高次(例えば、シュードノット)分子内mRNA二次構造を形成する天然のシス作用性RNAエレメントは、ポリヌクレオチドに翻訳調節活性をもたらし得、とりわけ、RNAエレメントが、5’キャップ構造に近接した5’UTR内に位置している場合、RNAエレメントはポリヌクレオチド翻訳の開始に影響を及ぼすまたはポリヌクレオチド翻訳の開始を調節する(Pelletier and Sonenberg(1985)Cell 40(3):515-526;Kozak(1986)Proc Natl Acad Sci 83:2850-2854)。
一部の実施形態では、本開示は、修飾を含むポリヌクレオチド(例えば、RNAエレメント)を提供し、修飾は所望の翻訳調節活性をもたらす。このような修飾については、PCT出願第PCT/US2018/033519号(その全体は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
5’UTR-001(上流UTR)(GGGAAAUAAGAGAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:76)、
5’UTR-002(上流UTR)(GGGAGAUCAGAGAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:136)、
5’UTR-003(上流UTR)(WO2016/100812を参照のこと)、
5’UTR-004(上流UTR)(GGGAGACAAGCUUGGCAUUCCGGUACUGUUGGUAAAGCCACC)(配列番号:137)、
5’UTR-006(上流UTR)(WO2016/100812を参照のこと)、
5’UTR-008(上流UTR)(GGGAAUUAACAGAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:138)、
5’UTR-009(上流UTR)(GGGAAAUUAGACAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:139)、
5’UTR-010、上流(GGGAAAUAAGAGAGUAAAGAACAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:140)、
5’UTR-011(上流UTR)(GGGAAAAAAGAGAGAAAAGAAGACUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:141)、
5’UTR-012(上流UTR)(GGGAAAUAAGAGAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAUAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:142)、
5’UTR-013(上流UTR)(GGGAAAUAAGAGACAAAACAAGAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:143)、
5’UTR-014(上流UTR)(GGGAAAUUAGAGAGUAAAGAACAGUAAGUAGAAUUAAAAGAGCCACC)(配列番号:144)、
5’UTR-015(上流UTR)(GGGAAAUAAGAGAGAAUAGAAGAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:145)、
5’UTR-016(上流UTR)(GGGAAAUAAGAGAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAAAAUUAAGAGCCACC)(配列番号:146)、
5’UTR-017(上流UTR)(GGGAAAUAAGAGAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAAAUUUAAGAGCCACC)(配列番号:147)、または、
5’UTR-018(上流UTR)5’UTR(UCAAGCUUUUGGACCCUCGUACAGAAGCUAAUACGACUCACUAUAGGGAAAUAAGAGAGAAAAGAAGAGUAAGAAGAAAUAUAAGAGCCACC)(配列番号:75)、
を含む。
本開示のmRNAは、調節エレメント、例えば、マイクロRNA(miRNA)結合部位、転写因子結合部位、構造化されたmRNA配列及び/またはモチーフ、内在核酸結合分子用の擬似受容体として機能するように改変された人工結合部位、及びこれらの組み合わせを含んでいてもよい。一部の実施形態では、このような調節エレメントを含むmRNAは、「センサー配列」を含むものと呼ばれる。センサー配列の非限定例については、米国公開2014/0200261(その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本開示は、有利な特性を有する医薬組成物を提供する。本明細書に記載の脂質組成物を、治療薬及び/または予防薬、例えば、mRNAを哺乳動物の細胞または器官に送達するための脂質ナノ粒子組成物に有利に使用してもよい。例えば、本明細書に記載の脂質は免疫原性をほとんど有していないまたは有していない。例えば、本明細書で開示する脂質化合物は、参照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)と比較してより低い免疫原性を有している。例えば、本明細書で開示する脂質及び治療薬または予防薬、例えば、mRNAを含む製剤は、参照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)及び同一の治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、高い治療指数を有している。
(a)ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むmRNA、及び、
(b)送達用物質、
を含む医薬組成物を提供する。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(v)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(vi)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、または、
(vii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
及び送達用物質、
を含む医薬組成物を提供する。
(i)第1の送達用物質、及びヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)第2の送達用物質、及びヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)第3の送達用物質、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)第4の送達用物質、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
を含む医薬組成物を提供する。
(i)第1の送達用物質、及びヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)第2の送達用物質、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iii)第3の送達用物質、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、LNPは、(i)イオン性脂質、(ii)ステロールまたはその他の構造脂質、(iii)非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、(iv)PEG脂質を含む。これらのカテゴリーの脂質については以下でより詳細に記載している。
本開示の脂質ナノ粒子は1種または複数種のイオン性脂質を含む。特定の実施形態では、本開示のイオン性脂質は、中心アミン部分及び少なくとも1つの生分解性基を含む。本明細書に記載のイオン性脂質を、核酸分子を哺乳動物の細胞または器官へと送達するための本開示の脂質ナノ粒子に有利に使用してもよい。以下に記載するイオン性脂質の構造は、それらを本発明のその他の脂質と区別するための接頭辞Iを含む。
(I I)、
もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体であり、
式中、
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及び-R’’M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及び-R*OR’’からなる群から独立して選択される、または、R2及びR3は、それらが結合している原子と共に複素環または炭素環を形成し、
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、式中、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、それぞれのoは、1、2、3、及び4から独立して選択され、それぞれのnは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、
それぞれのR5は、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのR6は、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M’’-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、式中、M’’は、結合、C1-13アルキル、またはC2-13アルケニルであり、
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され、
それぞれのRは、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのqは、1、2、及び3から独立して選択され、
それぞれのR’は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのR’’は、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのYは独立して、C3-6炭素環であり、
それぞれのXは、F、Cl、Br、及びIからなる群から独立して選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2であるとき、(i)nが1、2、3、4、または5の場合、Qは-N(R)2ではない、または、(ii)nが1または2の場合、Qは5、6、または7員環ヘテロシクロアルキルではない。
(I III)もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及び-R’’M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及び-R*OR’’からなる群から独立して選択される、または、R2及びR3は、それらが結合している原子と共に複素環または炭素環を形成し、
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、-CHQR、-CQ(R)2、及び非置換C1-6アルキルからなる群から選択され、式中、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、それぞれのoは、1、2、3、及び4から独立して選択され、それぞれのnは、1、2、3、4及び5から独立して選択され、
Rxは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-(CH2)vOH、及び-(CH2)vN(R)2からなる群から選択され、
式中、vは、1、2、3、4、5、及び6から選択され、
それぞれのR5は、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのR6は、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M’’-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、式中、M’’は、結合、C1-13アルキル、またはC2-13アルケニルであり、
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
R10は、H、OH、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から選択され、
それぞれのRは、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、(CH2)qOR*、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのqは、1、2、及び3から独立して選択され、
それぞれのR’は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのR’’は、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのYは独立して、C3-6炭素環であり、
それぞれのXは、F、Cl、Br、及びIからなる群から独立して選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
(I IA)、
もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され、mは、5、6、7、8、及び9から選択され、M1は結合またはM’であり、R4は、水素、非置換C1-3アルキル、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、または-(CH2)nQであり、式中、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M’’-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。例えば、mは、5、7、または9である。例えば、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qは-N(R)C(O)Rまたは-N(R)S(O)2Rである。
(I IB)、もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中、全ての可変因子は本明細書において定義したとおりである。例えば、mは、5、6、7、8、及び9から選択され、M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M’’-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。例えば、mは、5、7、または9である。特定の実施形態では、式(I)の化合物のサブセットは、式(II)の化合物、
(I II)、もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体を含み、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され、M1は結合またはM’であり、R4は、水素、非置換C1-3アルキル、-(CH2)oC(R10)2(CH2)n-oQ、または-(CH2)nQであり、式中、nは、2、3、または4であり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M’’-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。
(I VI)、もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及び-R’’M’R’からなる群から選択され、
R2及びR3は、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及び-R*OR’’からなる群から独立して選択される、または、R2及びR3は、それらが結合している原子と共に複素環または炭素環を形成し、
それぞれのR5は、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのR6は、OH、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され、
M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M’’-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、式中、M’’は、結合、C1-13アルキル、またはC2-13アルケニルであり、
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
それぞれのRは、H、C1-3アルキル、及びC2-3アルケニルからなる群から独立して選択され、
RNはHまたはC1-3アルキルであり、
それぞれのR’は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのR’’は、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのYは独立して、C3-6炭素環であり、
それぞれのXは、F、Cl、Br、及びIからなる群から独立して選択され、
Xa及びXbはそれぞれ独立して、OまたはSであり、
R10は、H、ハロ、-OH、R、-N(R)2、-CN、-N3、-C(O)OH、-C(O)OR、-OC(O)R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-NO2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NH(CH2)t1N(R)2、-NH(CH2)p1O(CH2)q1N(R)2、-NH(CH2)s1OR、-N((CH2)s1OR)2、炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され、
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され、
rは0または1であり、
t1は、1、2、3、4、及び5から選択され、
p1は、1、2、3、4、及び5から選択され、
q1は、1、2、3、4、及び5から選択され、
s1は、1、2、3、4、及び5から選択される。
(I VI-a)、もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中、
R1a及びR1bは、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択され、
R2及びR3は、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、及び-R*OR’’からなる群から独立して選択される、または、R2及びR3は、それらが結合している原子と共に複素環または炭素環を形成する。
(I VII)、
もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中、
lは、1、2、3、4、及び5から選択され、
M1は結合またはM’であり、
R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。
(I VIII)、
もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体を含み、
式中、
lは、1、2、3、4、及び5から選択され、
M1は結合またはM’であり、
Ra’及びRb’は、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択され、
R2及びR3は、C1-14アルキル及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。
(I IIc)または
(I IIe)
もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は、本明細書に記載のとおりである。
(I IIf)もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体であり、
式中、
Mは-C(O)O-または-OC(O)-であり、M’’はC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され、nは、2、3、及び4から選択される。
(I IId)、
もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、nは、2、3、または4であり、m、R’、R’’、及びR2~R6は、本明細書に記載のとおりである。例えば、R2及びR3のそれぞれは、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択されてもよい。
(I IIg)、もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され、mは、5、6、7、8、及び9から選択され、M1は結合またはM’であり、M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M’’-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。例えば、M’’は、C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル)またはC2-6アルケニル(例えば、C2-4アルケニル)である。例えば、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択される。
(I VIIb-3)、もしくはそのN-酸化物、またはその塩もしくは異性体を含む。別の実施形態では、式(VI)の化合物のサブセットは、式(VIIc)の化合物、
(I VIIc)
を含む。
である。
である。
であり、式中、x1は、1~13の整数(例えば、3、4、5、及び6から選択される)であり、x2は、1~13の整数(例えば、1、2、及び3から選択される)であり、x3は、2~14の整数(例えば、4、5、及び6から選択される)である。例えば、x1は、3、4、5、及び6から選択され、x2は、1、2、及び3から選択され、x3は、4、5、及び6から選択される。
である。
、
、
、
、
、または
である。
(I IX)、
またはその塩もしくは異性体のうちの1つまたは複数であってもよく、
式中、
Wは
または
であり、
環Aは
または
であり、
tは1または2であり、
A1及びA2はそれぞれ、CHまたはNから独立して選択され、
ZはCH2または不在であり、式中、ZがCH2である場合、破線(1)及び(2)はそれぞれ単結合を表し、Zが不在である場合、破線(1)及び(2)は両方とも不在であり、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、C5-20アルキル、C5-20アルケニル、-R’’MR’、-R*YR’’、-YR’’、及び-R*OR’’からなる群から独立して選択され、
RX1及びRX2はそれぞれ独立して、HまたはC1-3アルキルであり、
それぞれのMは、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-C(O)S-、-SC(O)-、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、
M*はC1-C6アルキルであり、
W1及びW2はそれぞれ、-O-及び-N(R6)-からなる群から独立して選択され、
それぞれのR6は、H及びC1-5アルキルからなる群から独立して選択され、
X1、X2、及びX3は、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)O-、-OC(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-OC(O)-、-C(O)O-(CH2)n-、-CH(OH)-、-C(S)-、及び-CH(SH)-からなる群から独立して選択され、
それぞれのYは独立して、C3-6炭素環であり、
それぞれのR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され、
それぞれのRは、C1-3アルキル及びC3-6炭素環からなる群から独立して選択され、
それぞれのR’は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され、
それぞれのR’’は、C3-12アルキル、C3-12アルケニル、及び-R*MR’からなる群から独立して選択され、
nは、1~6の整数であり、
式中、環Aが
である場合、
i)X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つは-CH2-ではない、及び/または、
ii)R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの少なくとも1つは-R’’MR’である。
( I IXa1)、
(I IXa2)、
(I IXa3)、
( I IXa4)、
( I IXa5’)、
(I IXa6)、
( I IXa7)、または、
(I IXa8)
である。
、
、
、
及びこれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
、
及びこれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
化合物I-182:ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート
3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
100mLのジエチルエーテル中の3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン(1g、7mmol)の溶液に、THF中の2Mメチルアミン溶液(3.8mL、7.6mmol)を加えると、ほぼ直ちに沈澱物が形成された。混合物を室温で24時間攪拌してから、濾過し、濾過固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥した。濾過固体を高温EtOAc中に溶解し、濾過してから、濾液を室温まで冷まし、その後、0℃まで冷却して沈澱物を得た。この沈殿物を濾過で単離し、冷却EtOAcで洗浄してから空気乾燥し、その後、減圧下で乾燥させて、3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(0.70g、5mmol、73%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: ppm 8.50 (br. d, 1H, J = 69 Hz);4.27 (s, 3H);3.02 (sdd, 3H, J = 42 Hz, 4.5 Hz).
10mLのエタノール中のヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(200mg、0.28mmol)の溶液に、3-メトキシ-4-(メチルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(39mg、0.28mmol)を加え、得られた無色溶液を室温で20時間攪拌したが、その後、LC/MSによると、出発アミンは残っていなかった。その溶液を減圧下で濃縮してから、残分をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0~100%(ジクロロメタン中の1%NH4OH、20%MeOHの混合液))で精製して、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエート(138mg、0.17mmol、60%)をゴム状の白色固体として得た。UPLC/ELSD:RT=3分間。C51H95N3O6のMS(ES):m/z(MH+)833.4。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 7.86 (br. s., 1H);4.86 (五重項, 1H, J = 6 Hz);4.05 (t, 2H, J = 6 Hz);3.92 (d, 2H, J = 3 Hz);3.20 (s, 6H);2.63 (br. s, 2H);2.42 (br. s, 3H);2.28 (m, 4H);1.74 (br. s, 2H);1.61 (m, 8H);1.50 (m, 5H);1.41 (m, 3H);1.25 (br. m, 47H);0.88 (t, 9H, J = 7.5 Hz).
ヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-(ノニルオキシ)-8-オキソオクチル)アミノ)オクタノエートの代わりにヘプタデカン-9-イル 8-((3-アミノプロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(500mg、0.66mmol)を使用した以外は化合物182と同様に、化合物I-301を調製した。水溶液の精密検査後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0~50%(ジクロロメタン中の1%NH4OH、20%MeOHの混合液))で精製して、ヘプタデカン-9-イル 8-((3-((2-(メチルアミノ)-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エン-1-イル)アミノ)プロピル)(8-オキソ-8-(ウンデカン-3-イルオキシ)オクチル)アミノ)オクタノエート(180mg、32%)を白色ろう状固体として得た。HPLC/UV(254nm):RT=6.77分間。C52H97N3O6のMS(CI):m/z(MH+)860.7。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4.86-4.79 (m, 2H);3.66 (bs, 2H);3.25 (d, 3H, J = 4.9 Hz);2.56-2.52 (m, 2H);2.42-2.37 (m, 4H);2.28 (dd, 4H, J = 2.7 Hz, 7.4 Hz);1.78-1.68 (m, 3H);1.64-1.50 (m, 16H);1.48-1.38 (m, 6H);1.32-1.18 (m, 43H);0.88-0.84 (m, 12H).
一部の実施形態では、本明細書に記載のLNPは、1種または複数種の構造脂質を含む。本明細書で使用する場合、用語「構造脂質」は、ステロール及び、ステロール部分を含有する脂質をも意味する。脂質ナノ粒子中に構造脂質を組み込むことは、粒子中におけるその他の脂質の凝集を軽減させるのに役立ち得る。構造脂質としては、コレステロール、フェコステロール、エルゴステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、αトコフェロール、及びこれらの混合物を挙げることができるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、構造脂質はコレステロールである。特定の実施形態では、構造脂質としては、コレステロール、及びコルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾンなど)、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
、
、及び
が挙げられるがこれらに限定されない。
式SI、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R1bは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、または
であり、
Rb1、Rb2、及びRb3のそれぞれは独立して、任意選択的に置換されたC1-C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC6-C10アリールであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
それぞれの
は独立して、単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
L1aは、不在、
、または
であり、
L1bは、不在、
、または
であり、
mは1、2、または3であり、
L1cは、不在、
、または
であり、
R6は、任意選択的に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意選択的に置換されたC3-C10シクロアルケニル、任意選択的に置換されたC6-C10アリール、任意選択的に置換されたC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたC2-C9ヘテロアリールである。
、
、
、
、または
であり、式中、
n2は0、1、2、3、4、または5であり、
n3は0、1、2、3、4、5、6、または7であり、
n4は0、1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり、
n5は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり、
n6は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13であり、
それぞれのR8は独立して、ハロまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルである。
、
、または
であり、式中、
n7は0、1、2、3、4、5、6、または7であり、
n8は0、1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり、
n9は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり、
それぞれのR9は独立して、ハロまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルである。
、
、
、または
であり、式中、
n10は0、1、2、3、4、または5であり、
n11は0、1、2、3、4、または5であり、
n12は0、1、2、3、4、5、6、または7であり、
n13は0、1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり、
それぞれのR10は独立して、ハロまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
Y1及びY2のそれぞれは独立して、O、S、NRB、またはCR11aR11bであり、
式中、RBはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R11a及びR11bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
Y2がCR11aR11bである場合、Y1は、O、S、またはNRBである。
であり、式中、
Y3は、NRC、O、またはSであり、
n14は0、1、2、3、または4であり、
RCはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
それぞれのR12は独立して、ハロまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルである。
式SII、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R1bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
L1は任意選択的に置換されたC1-C6アルキレンであり、
R13a、R13b、及びR13cのそれぞれは独立して、任意選択的に置換されたC1-C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC6-C10アリールである。
式SIII、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R1bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
それぞれの
は独立して、単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、-OS(O)2R4cであり、式中、R4cは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC6-C10アリールであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
R14はHまたはC1-C6アルキルであり、
R15は、
、
、または
であり、式中、
R16はHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R17bは、H、OR17c、任意選択的に置換されたC6-C10アリール、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R17cはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
o1は0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
p1は0、1、または2であり、
p2は0、1、または2であり、
Zは、CH2、O、S、またはNRDであり、式中、RDはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
それぞれのR18は独立して、ハロまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルである。
式SIV、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R1bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
sは0または1であり、
R19はHまたはC1-C6アルキルであり、
R20はC1-C6アルキルであり、
R21はHまたはC1-C6アルキルである。
式SV、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R1bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
R22はHまたはC1-C6アルキルであり、
R23は、ハロ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、または任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキルである。
式SVI、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R1bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
R24はHまたはC1-C6アルキルであり、
R25a及びR25bのそれぞれはC1-C6アルキルである。
式SVII、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2-C6アルキニル、または
であり、式中、R1c、R1d、及びR1eのそれぞれは独立して、任意選択的に置換されたC1-C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC6-C10アリールであり、
XはOまたはSであり、
R1bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
qは0または1であり、
R26a及びR26bのそれぞれは独立して、Hまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、または、R26a及びR26bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
または
を形成し、式中、R26c及びR26のそれぞれは独立して、Hまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R27a及びR27bのそれぞれは、H、ヒドロキシル、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルである。
を形成する。一部の実施形態では、R26a及びR26bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成する。
式SVIII、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R1bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
R28はHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
rは1、2、または3であり、
それぞれのR29は独立して、Hまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R30a、R30b、及びR30cのそれぞれはC1-C6アルキルである。
式SIX、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R1bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
R31はHまたはC1-C6アルキルであり、
R32a及びR32bのそれぞれはC1-C6アルキルである。
式SX、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
R33aは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルまたは
であり、式中、R35は任意選択的に置換されたC1-C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC6-C10アリールであり、
R33bはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、または、
R35及びR33bは、それぞれが結合している原子と共に、任意選択的に置換されたC3-C9ヘテロシクリルを形成し、
R34は、任意選択的に置換されたC1-C6アルキルまたは任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキルである。
であり、式中、
tは0、1、2、3、4、または5であり、
それぞれのR36は独立して、ハロ、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、または任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキルである。
式SXI、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
R37a及びR37bのそれぞれは独立して、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC1-C6ヘテロアルキル、ハロ、またはヒドロキシルである。
式SXII、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
R1aは、H、任意選択的に置換されたC1-C6アルキル、任意選択的に置換されたC2-C6アルケニル、または任意選択的に置換されたC2-C6アルキニルであり、
XはOまたはSであり、
R2はHまたはORAであり、式中、RAはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R3はHまたは
であり、
は単結合または二重結合を表し、
WはCR4aまたはCR4aR4bであり、式中、Wと隣接炭素の間に二重結合が存在する場合、WはCR4aであり、Wと隣接炭素の間に単結合が存在する場合、WはCR4aR4bであり、
R4a及びR4bのそれぞれは独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R5a及びR5bのそれぞれは独立して、HまたはORAであり、または、R5a及びR5bは、それぞれが結合している原子と共に結合して、
を形成し、
Qは、O、S、またはNREであり、式中、REはHまたは任意選択的に置換されたC1-C6アルキルであり、
R38は任意選択的に置換されたC1-C6アルキルである。
表1.式SIの化合物
表13.本発明の化合物
表16.構造脂質組成物
本発明の脂質ナノ粒子は本明細書に記載の構造構成成分を含んでいてもよい。脂質ナノ粒子の構造構成成分は、化合物S-1~148のうちのいずれか1つ、本発明の1種または複数種の構造化合物の混合物、及び/または、コレステロール及び/またはフィトステロールと組み合わせた化合物S-1~148のうちのいずれか1つであってもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の脂質性組成物(例えば、LNP)は、1種または複数種の非カチオン性ヘルパー脂質を含む。一部の実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質はリン脂質である。一部の実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質代用品または代替品である。
本明細書で開示する医薬組成物の脂質組成物は、1種または複数種の非カチオン性ヘルパー脂質を含んでいてもよい。一部の実施形態では、非カチオン性ヘルパー脂質は、リン脂質、例えば、1種または複数種の飽和もしくは(ポリ)不飽和リン脂質またはこれらの組み合わせである。一般的に、リン脂質は、リン脂質部分及び1つまたは複数の脂肪酸部分を含む。本明細書で使用する場合、「リン脂質」は、リン酸エステル部分及び1つまたは複数の炭素鎖、例えば、不飽和脂肪酸鎖などを含む脂質である。リン脂質は、1つまたは複数の多重(例えば、二重または三重)結合(例えば、1つまたは複数の不飽和結合)を含んでいてもよい。リン脂質またはその類似体もしくは誘導体はコリンを含んでいてもよい。リン脂質またはその類似体もしくは誘導体はコリンを含んでいなくてもよい。特定のリン脂質は膜への融合を促進し得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜(例えば、細胞膜または細胞内膜)の1つまたは複数の負に荷電したリン脂質と相互作用し得る。リン脂質が膜に融合することにより、脂質含有組成物の1種または複数種の要素が膜を通過することが可能となり得、それにより、例えば、1種または複数種の要素の細胞への送達が可能となる。
(H III)、
であってもよく、
式中、Rpはリン脂質部分を表し、R1及びR2は、同一でも異なっていてもよい不飽和結合を含有するまたは含有しない脂肪酸部分を表す。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定群から選択してもよい。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、αリノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定群から選択してもよい。分枝化、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を有する天然化学種を含む非天然化学種もまた検討される。例えば、リン脂質を、1つまたは複数のアルキン(例えば、1つまたは複数の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基)で官能化してもよく、または、1つまたは複数のアルキン(例えば、1つまたは複数の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基)に架橋してもよい。適切な反応条件下、アルキン基は、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を受け得る。このような反応は、LNPの脂質二重層を官能化して膜浸透または細胞認識を促進するのに、または、有用な構成成分、例えば、標的化部分またはイメージング部分(例えば、染料)などにLNPをコンジュゲートするのに有用であり得る。それぞれの可能性は本発明の別の実施形態を表す。
、
(DSPC)、
、
(DOPC)、
、
(PC(18:2(92,122)/18:2(92,122))、
、
(DAPC)、
、
(22:6(シス)PC)、
、
(DSPE)、
、
(DOPE)、
、
PE18:2/18:2、
、
PE(18:3(9Z,12Z,15Z/18:3(9Z,12Z,15Z))、
、
DAPE、
、
22:6PE、
、
(Lyso PC18:1)、
、
Cmpd H 416
、
MAPCHO-16、
、
エデルトシン、及び
Cmpd H 417
DPPC
DMPC
Cmpd H 418
Cmpd H 419
Cmpd H 420
Cmpd H 421
Cmpd H 422
が挙げられるがこれらに限定されない。
(H IX)、
またはその塩であり、
式中、
それぞれのR1は独立して、任意選択的に置換されたアルキルであり、または任意選択的に、2つのR1は、介在原子と共に連結して、任意選択的に置換された単環式カルボシクリルまたは任意選択的に置換された単環式ヘテロシクリルを形成し、または任意選択的に、3つのR1は、介在原子と共に連結して、任意選択的に置換された二環式カルボシクリルまたは任意選択的に置換された二環式ヘテロシクリルを形成し、
nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
Aは式
または
であり、
L2のそれぞれの例は独立して、結合または任意選択的に置換されたC1-6アルキレンであり、式中、任意選択的に置換されたC1-6アルキレンの1つのメチレンユニットは、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-で任意選択的に置換されており、
R2のそれぞれの例は独立して、任意選択的に置換されたC1-30アルキル、任意選択的に置換されたC1-30アルケニル、または任意選択的に置換されたC1-30アルキニルであり、任意選択的に、式中、R2の1つまたは複数のメチレンユニットは独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で置換されており、
RNのそれぞれの例は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Bは、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
化合物が式の化合物、
、
ではない場合、
pは1または2であり、
式中、R2のそれぞれの例は独立して、非置換アルキル、非置換アルケニル、または非置換アルキニルである。
特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾リン脂質先端部(例えば、修飾コリン基)を含む。特定の実施形態では、修飾先端部を有するリン脂質は、修飾第四級アミンを有するDSPCまたはその類似体である。例えば、式(IX)の実施形態では、R1のうちの少なくとも1つはメチルではない。特定の実施形態では、R1のうちの少なくとも1つは水素またはメチルではない。特定の実施形態では、式(IX)の化合物は、以下の式、
、
、
、
、
、
のうちの1つの化合物またはその塩であり、
式中、
それぞれのtは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
それぞれのuは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
それぞれのvは独立して、1、2、または3である。
(化合物H-400)、
(化合物H-401)、
(化合物H-402)、
(化合物H-403)、
(化合物H-404)、
(化合物H-405)、
(化合物H-406)、
(化合物H-407)、
(化合物H-408)、
(化合物H-409)、
のうちの1つまたはその塩である。
特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾尾部を含む。特定の実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾尾部を有するDSPC(1,2-ジオクタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン)またはその類似体である。本明細書に記載するとおり、「修飾尾部」は、より短いまたはより長い脂肪族鎖、分枝が導入された脂肪族鎖、置換基が導入された脂肪族鎖、1つまたは複数のメチレンが環式基またはヘテロ原子基で置換された脂肪族鎖、またはこれらの任意の組み合わせを有する尾部であってもよい。例えば、特定の実施形態では、(H IX)の化合物は、式(H IX-a)の化合物またはその塩であり、式中、R2の少なくとも1つの例、R2のそれぞれの例は、任意選択的に置換されたC1-30アルキルであり、式中、R2の1つまたは複数のメチレンユニットは独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で置換されている。
(H IX-c)、
またはその塩であり、
式中、
それぞれのxは独立して、0~30の整数(0及び30を含む)であり、
Gのそれぞれの例は、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-からなる群から独立して選択される。それぞれの可能性は本発明の別の実施形態を表す。
、
、
のうちの1つの化合物またはその塩である。
特定の実施形態では、本発明において有用なリン脂質は修飾尾部を含む。特定の実施形態では、本発明において有用なリン脂質は、修飾尾部を有するDSPCまたはその類似体である。本明細書に記載するとおり、「修飾尾部」は、より短いまたはより長い脂肪族鎖、分枝が導入された脂肪族鎖、置換基が導入された脂肪族鎖、1つまたは複数のメチレンが環式基またはヘテロ原子基で置換された脂肪族鎖、またはこれらの任意の組み合わせを有する尾部であってもよい。例えば、特定の実施形態では、(H I)の化合物は、式(H I-a)の化合物またはその塩であり、式中、R2の少なくとも1つの例、R2のそれぞれの例は、任意選択的に置換されたC1-30アルキルであり、式中、R2の1つまたは複数のメチレンユニットは独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で置換されている。
(H I-c)、
またはその塩であり、
式中、
それぞれのxは独立して、0~30の整数(0及び30を含む)であり、
Gのそれぞれの例は、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-からなる群から独立して選択される。それぞれの可能性は本発明の別の実施形態を表す。
特定の実施形態では、本発明において有用なリン脂質は、修飾ホスホコリン部分を含み、式中、第四級アミンをホスホリル基に連結させているアルキル鎖はエチレンではない(例えば、nは2ではない)。それゆえ、特定の実施形態では、本発明において有用なリン脂質は、式(H I)の化合物であり、式中、nは1、3、4、5、6、7、8、9、または10である。例えば、特定の実施形態では、式(H I)の化合物は、以下の式、
、
、
のうちの1つの化合物またはその塩である。
一部の実施形態では、脂質性組成物(例えば、脂質ナノ粒子)は、リン脂質の代わりにオレイン酸またはオレイン酸類似体を含む。一部の実施形態では、オレイン酸類似体は、修飾オレイン酸尾部、修飾カルボン酸部分、またはその両方を含む。一部の実施形態では、オレイン酸類似体は、オレイン酸のカルボン酸部分が異なる基で置換された化合物である。
PEG脂質の非限定例としては、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、PEG-セラミドコンジュゲート(例えば、PEG-CerC14またはPEG-CerC20)、PEG-修飾ジアルキルアミン、ならびにPEG修飾1,2-ジアシルオキシプロパン-3-アミンが挙げられる。このような脂質はまた、PEG化脂質とも呼ばれる。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG脂質、PEG-DMG脂質、PEG-DLPE脂質、PEG-DMPE脂質、PEG-DPPC脂質、またはPEG-DSPE脂質であってもよい。
(PI)、
またはその塩もしくは異性体であり、
式中、
rは、1~100の整数であり、
R5PEGは、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり、任意選択的に、R5PEGの1つまたは複数のメチレン基は独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員環ヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員環ヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で置換されており、
RNのそれぞれの例は独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
(PII)、
またはその塩もしくは異性体であってもよく、
式中、
sは、1~100の整数であり、
R’’は、水素、C1-10アルキル、または酸素保護基であり、
R7PEGは、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり、任意選択的に、R5PEGの1つまたは複数のメチレン基は独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員環ヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員環ヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で置換されており、
RNのそれぞれの例は独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
(PIII)、
またはその塩を提供し、
式中、
R3は-OROであり、
ROは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
rは、1~100の整数(1及び100を含む)であり、
L1は任意選択的に置換されたC1-10アルキレンであり、式中、任意選択的に置換されたC1-10アルキレンの少なくとも1つのメチレンは独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)で置換されており、
Dは、クリックケミストリーにより得られた部分または生理学的条件下で開裂可能な部分であり、
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
Aは式
または
であり、
L2のそれぞれの例は独立して、結合または任意選択的に置換されたC1-6アルキレンであり、式中、任意選択的に置換されたC1-6アルキレンの1つのメチレンユニットは、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)で任意選択的に置換されており、
R2のそれぞれの例は独立して、任意選択的に置換されたC1-30アルキル、任意選択的に置換されたC1-30アルケニル、または任意選択的に置換されたC1-30アルキニルであり、任意選択的に、式中、R2の1つまたは複数のメチレンユニットは独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oで置換されており、
RNのそれぞれの例は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Bは、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
pは1または2である。
(PIII-OH)、
またはその塩である。
または
(PIII-a-1) (PIII-a-2)、
またはその塩である。
(化合物P-415A)、
(化合物P-415)
(化合物P-416A)、
(化合物P-416)
(化合物P-417)、
(化合物P-418)、
のうちの1つの化合物またはその塩である。
(PIII-b-1) (PIII-b-2)、
またはその塩である。
(PIV)、
またはその塩を提供し、
式中、
R3は-OROであり、
ROは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
rは、1~100の整数(1及び100を含む)であり、
R5は、任意選択的に置換されたC10-40アルキル、任意選択的に置換されたC10-40アルケニル、または任意選択的に置換されたC10-40アルキニルであり、任意選択的に、R5の1つまたは複数のメチレン基は、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oで置換されており、
RNのそれぞれの例は独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または窒素保護基である。
(化合物P-419)、
(化合物P-420)、
(化合物P-421)、
(化合物P-422)、
(化合物P-423)、
(化合物P-424)、
(化合物P-425)、
(化合物P-426)、
のうちの1つの化合物またはその塩である。一部の実施形態では、rは40~50である。一部の実施形態では、rは45である。
(PV)、
またはその薬学的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子(LNP)を提供し、
式中、
L1は、結合、任意選択的に置換されたC1-3アルキレン、任意選択的に置換されたC1-3ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-3アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-3アルキニレンであり、
R1は、任意選択的に置換されたC5-30アルキル、任意選択的に置換されたC5-30アルケニル、または任意選択的に置換されたC5-30アルキニルであり、
ROは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアシル、または酸素保護基であり、
rは、2~100の整数(2及び100を含む)である。
、
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Y1は、結合、-CR2-、-O-、-NRN-、または-S-であり、
Rのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されたアルキルであり、
RNは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアシル、または窒素保護基である。
、
、
、
、
、
、
、または、
、
のうちの1つのPEG脂質、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Rのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されたアルキルである。
、
、
、
、
、
、
、または、
、
のうちの1つのPEG脂質、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
sは、5~25の整数(5及び25を含む)である。
(P L1)、
(P L2)、
(P L3)、
(P L4)、
(P L5)、
(P L6)、
(P L7)、
(P L8)、
(P L9)、
(P L10)、
(P L11)、
(P L12)、
(P L13)、
(P L14)、及び、
(P L15)、
及びその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
(PVI)、
またはその薬学的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子(LNP)を提供し、
式中、
ROは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアシル、または酸素保護基であり、
rは、2~100の整数(2及び100を含む)であり、
mは、5~15の整数(5及び15を含む)、または19~30の整数(19及び30を含む)である。
(P L16)、
(P L17)、
(P L18)、または、
(P L19)、
のうちの1つのPEG脂質、またはその薬学的に許容される塩である。
(PVII)、
またはその薬学的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子(LNP)を提供し、
式中、
Y2は、-O-、-NRN-、または-S-であり、
R1のそれぞれの例は独立して、任意選択的に置換されたC5-30アルキル、任意選択的に置換されたC5-30アルケニル、または任意選択的に置換されたC5-30アルキニルであり、
ROは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアシル、または酸素保護基であり、
RNは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアシル、または窒素保護基であり、
rは、2~100の整数(2及び100を含む)である。
、または、
、
のうちの1つのPEG脂質、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
sのそれぞれの例は独立して、5~25の整数(5及び25を含む)である。
(P L20)、
(P L21)、
(P L22A)、及び、
(P L22)
(P L23A)、
(P L23)
ならびにその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
(PVIII)、
またはその薬学的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子(LNP)を提供し、
式中、
L1は、結合、任意選択的に置換されたC1-3アルキレン、任意選択的に置換されたC1-3ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたC2-3アルケニレン、任意選択的に置換されたC2-3アルキニレンであり、
R1のそれぞれの例は独立して、任意選択的に置換されたC5-30アルキル、任意選択的に置換されたC3-30アルケニル、または任意選択的に置換されたC5-30アルキニルであり、
ROは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアシル、または酸素保護基であり、
rは、2~100の整数(2及び100を含む)であり、
L1が-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-である場合、ROはメチルではない。
、
のPEG脂質、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Y1は、結合、-CR2-、-O-、-NRN-、または-S-であり、
Rのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されたアルキルであり、
RNは、水素、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアシル、または窒素保護基であり、
Y1が結合または-CH2-である場合、ROはメチルではない。
、
、
、
、
、
、
、
、
のうちの1つのPEG脂質、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Rのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されたアルキルである。
、
、
、
、
、
、
、
、
のうちの1つのPEG脂質、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Rのそれぞれの例は独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されたアルキルであり、
それぞれのsは独立して、5~25の整数(5及び25を含む)である。
(P L24)、
(P L25)、
(P L26)、
(P L27)、
(P L28)、
(P L29)、
(P L30)、
(P L31)、
(P L32)、
(P L33)、
(P L34)、
及びその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される。
化合物:HO-PEG2000-エステル-C18
パラジウム炭素(10重量%、74mg、0.070mmol)を入れた窒素充填フラスコに、ベンジル-PEG2000-エステル-C18(822mg、0.35mmol)及びMeOH(20mL)を加えた。そのフラスコにおいて真空引き及びH2充填を3回行い、室温及び1気圧 H2で12時間攪拌した。混合液をセライトに通して濾過し、DCMですすいでから、濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物(692mg、88%)を得た。この方法を使用すると、n=40~50である。一実施形態では、得られる多分散混合物のnは平均45を示す。
上記または関連する態様のいずれかでは、本開示のLNPのイオン性脂質(Iで示す)は、任意の化合物、例えば、式(I I)、(I IA)、(I IB)、(I II)、(I IIa)、(I IIb)、(I IIc)、(I IId)、(I IIe)、(I IIf)、(I IIg)、(I III)、(I VI)、(I VI-a)、(I VII)、(I VIII)、(I VIIa)、(I VIIIa)、(I VIIIb)、(I VIIb-1)、(I VIIb-2)、(I VIIb-3)、(I VIIc)、(I VIId)、(I VIIIc)、(I VIIId)、(I IX)、(I IXa1)、(I IXa2)、(I IXa3)、(I IXa4)、(I IXa5)、(I IXa6)、(I IXa7)、または(I IXa8)のいずれかを有する化合物中、及び/または、化合物X、Y、I 48、I 50、I 109、I 111、I 113、I 181、I 182、I 244、I 292、I 301、I 321、I 322、I 326、I 328、I 330、I 331、I 332、またはI Mのいずれかの中に含まれている化合物を含む。
界面活性剤
特定の実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子は、1種または複数種の界面活性剤を任意選択的に含む。
、
であり、
式中、aは10~150の整数であり、bは20~60の整数である。例えば、aは約12でありbは約20である、またはaは約80でありbは約27である、またはaは約64でありbは約37である、またはaは約141でありbは約44である、またはaは約101でありbは約56である。
(VIII)、
またはその塩もしくは異性体であり、
式中、
tは、1~100の整数であり、
R1BRIJは独立して、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり、任意選択的に、R5PEGの1つまたは複数のメチレン基は独立して、C3-10カルボシクリレン、4~10員環ヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員環ヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-で置換されており、
RNのそれぞれの例は独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
一部の実施形態では、本発明のLNPは、1種または複数種のアジュバント、例えば、グルコピラノシル脂質アジュバント(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、及びPam3CSK4を任意選択的に含む。
本発明のLNPは、上記のセクションに記載の構成成分に加えて、1種または複数種の構成成分を任意選択的に含んでいてもよい。例えば、脂質ナノ粒子は、1種または複数種の小さな疎水性分子、例えば、ビタミン(例えば、ビタミンAまたはビタミンE)またはステロールなどを含んでいてもよい。
1つまたは複数の特定の用途または標的用に、本明細書に記載の脂質ナノ粒子を設計してもよい。脂質ナノ粒子の要素及びその相対量は、特定の用途または標的に基づいて、及び/または、1種または複数種の要素の効果、毒性、費用、使いやすさ、利用能、またはその他の特徴に基づいて、選択してもよい。同様に、例えば、特定の要素の組み合わせの効果及び毒性に応じて、特定の用途または標的用に、脂質ナノ粒子の詳細な配合を選択してもよい。脂質ナノ粒子製剤の安定性は、製剤の効果及び忍容性に影響を及ぼし得る。
脂質ナノ粒子の特徴はその構成成分に依存し得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含む脂質ナノ粒子は、異なる構造脂質を含む脂質ナノ粒子とは異なる特徴を有し得る。同様に、脂質ナノ粒子の特徴は、その構成成分の絶対量または相対量に依存し得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含む脂質ナノ粒子は、より低いモル分率のリン脂質を含む脂質ナノ粒子とは異なる特徴を有し得る。特徴はまた、脂質ナノ粒子の調製方法及び調製条件に依存して変化し得る。
本開示は、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせた、本明細書に記載のmRNAまたはナノ粒子(例えば、脂質ナノ粒子)を含む医薬組成物を含む。特定の実施形態では、mRNAは、ナノ粒子、例えば、脂質ナノ粒子中に含まれている。特定の実施形態では、mRNAまたはナノ粒子は医薬組成物中に含まれている。様々な実施形態では、医薬組成物中に含まれる1種または複数種のmRNAは、ナノ粒子、例えば、脂質ナノ粒子内に封入されている。特定の実施形態では、第1のmRNA:第2のmRNAのモル比率は、約1:50、約1:25、約1:10、約1:5、約1:4、約1:3、約1:2、約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、もしくは約5:1、約10:1、約25:1、または約50:1である。特定の実施形態では、第1のmRNA:第2のmRNAのモル比率は1:1超である。
一部の実施形態では、本開示は、がんの治療を必要とする対象、例えば、ヒト対象においてそれを実施するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、がんに対する免疫応答を増強するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、白血病細胞(例えば、AML細胞)に対する免疫応答を増強するための方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、固形腫瘍に対する免疫応答を増強するための方法を提供する。一部の実施形態では、免疫応答を増強することは、サイトカイン産生を刺激することを含む。別の実施形態では、免疫応答を増強することは、細胞性免疫(T細胞応答)を増強すること、例えば、T細胞を活性化させることなどを含む。一部の実施形態では、免疫応答を増強することは、NK細胞を活性化させることを含む。対象における免疫応答の増強は、活性化マーカーの細胞内染色によりT細胞活性化及びNK細胞活性化のレベルを測定することを含むがこれらに限定されない、免疫応答を評価するための当該技術分野において確立されている様々な方法を用いて評価することができる。
一部の実施形態では、本開示は、播種性がんの治療を必要とする対象、例えば、ヒト対象においてそれを実施するための方法を提供する。一部の実施形態では、播種性がんの治療は、播種性がんに対する免疫応答を増強することを含む。播種性がんとしては、転移性がん及び、通常は固形腫瘍を形成しない、対象の循環、例えば、血液内にあるがんが挙げられる。通常は固形腫瘍を形成しない播種性がんとしては、かなりの骨髄集団を有するがんに加えて、多発性骨髄腫及びB細胞性白血病が挙げられるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、本開示は、固形腫瘍の治療を必要とする対象、例えば、ヒト対象においてそれを実施するための方法を提供する。一部の実施形態では、固形腫瘍の治療は、固形腫瘍に対する免疫応答を増強することを含む。
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(v)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(vi)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、または、
(vii)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNA、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及びヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
を含む本開示の組成物(またはその脂質ナノ粒子、もしくはその医薬組成物)を対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のmRNAを含むキットを提供する。例えば、一部の実施形態では、脂質ナノ粒子内に共配合された、(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、(ii)IL-12ポリペプチドをコードするmRNA、(iii)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び(iv)IL-15RαポリペプチドをコードするmRNAを含む。一部の実施形態では、脂質ナノ粒子内に共配合された、(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、(ii)IL-12ポリペプチドをコードするmRNA、(iii)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15をコードするmRNAを含む。それゆえ、一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載のmRNAを封入した脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体または医薬組成物を含む容器、及び脂質ナノ粒子または医薬組成物の投与のための取扱説明書を含む添付文書を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載のmRNAを封入した脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体または医薬組成物を含む容器、及び個体におけるがん(例えば、固形腫瘍または播種性がん、例えば、骨髄性悪性腫瘍など)を治療するまたはがん(例えば、固形腫瘍または播種性がん、例えば、骨髄性悪性腫瘍など)の進行を遅らせるための脂質ナノ粒子または医薬組成物の投与のための取扱説明書を含む添付文書を含む。一部の態様では、添付文書は、個体におけるがん(例えば、固形腫瘍または播種性がん、例えば、骨髄性悪性腫瘍など)を治療するまたはがん(例えば、固形腫瘍または播種性がん、例えば、骨髄性悪性腫瘍など)の進行を遅らせるための、チェックポイント阻害剤ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた、脂質ナノ粒子または医薬組成物の投与のための取扱説明書を更に含む。
アブスコパル効果:本明細書で使用する場合、「アブスコパル効果」とは、治療薬(例えば、OX40LをコードするmRNA、テザー型IL-12をコードするmRNA、及び細胞結合IL-15をコードするmRNA)の腫瘍への局所投与が治療腫瘍のサイズ縮小だけではなく治療領域の外側の腫瘍のサイズ縮小もまたもたらす、転移性がんを含むがんの治療における現象のことを意味する。一部の実施形態では、アブスコパル効果は、治療腫瘍に対して近接しているまたは近い腫瘍が影響を受ける局所領域性のアブスコパル効果である。一部の実施形態では、アブスコパル効果は、治療腫瘍に対して遠い腫瘍において生じる。一部の実施形態では、治療薬(例えば、OX40LをコードするmRNA、テザー型IL-12をコードするmRNA、及び細胞結合IL-15をコードするmRNA)は腫瘍内注射により投与され、注射を行った腫瘍及び注射を行っていない近接しているまたは遠い腫瘍における腫瘍サイズの縮小がもたらされる。
本明細書に記載の本開示による特定の実施形態に対する多くの等価物について、当業者は理解する、または、通常の実験を行うだけで確認することが可能であろう。本開示の範囲は、以下の記載に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲における記載により制限される。
本開示は以下の実施形態に関する。本セクションの全体にわたり、用語「実施形態」は「E」(序数が続く)と略される。例えば、E1は実施形態1と同等である。
E1.骨髄性悪性腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、
(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される少なくとも2種のメッセンジャーRNA(mRNA)を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E2.前記少なくとも2種のmRNAは、
(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iv)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(v)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(vi)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(vii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される、実施形態1に記載の方法。
E3.前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:1に記載のアミノ酸配列または配列番号:1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1または実施形態2に記載の方法。
E4.前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:11に記載のヌクレオチド配列または配列番号:11に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態3に記載の方法。
E5.前記IL-12ポリペプチドは、IL-12 p35サブユニット(IL-12A)ポリペプチドに機能的に連結したIL-12 p40サブユニット(IL-12B)ポリペプチドを含む、実施形態1から実施形態4のいずれか1つに記載の方法。
E6.前記IL-12ポリペプチドは、配列番号:39または配列番号:40に記載のアミノ酸配列または配列番号:39または配列番号:40に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態5に記載の方法。
E7.前記IL-12ポリペプチドは、配列番号:46に記載のヌクレオチド配列または配列番号:46に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態6に記載の方法。
E8.前記IL-12Bポリペプチドは、ペプチドリンカーにより、前記IL-12Aポリペプチドに機能的に連結している、実施形態5に記載の方法。
E9.前記IL-12Bポリペプチドは前記IL-12Aポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置している、または、前記IL-12Aポリペプチドは前記IL-12Bポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置している、実施形態8に記載の方法。
E10.前記IL-12ポリペプチドは、ペプチドリンカーにより、前記膜ドメインに機能的に連結している、実施形態1から実施形態9のいずれか1つに記載の方法。
E11.前記IL-12ポリペプチドに機能的に連結した前記膜ドメインの前記膜貫通ドメインは、I型内在性膜タンパク質に由来する膜貫通ドメインを含む、実施形態1から実施形態10のいずれか1つに記載の方法。
E12.前記IL-12ポリペプチドに機能的に連結した前記膜ドメインの前記膜貫通ドメインは、分化抗原群8(CD8)膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)膜貫通ドメイン、及び分化抗原群80(CD80)膜貫通ドメインからなる群から選択される、実施形態1から実施形態10のいずれか1つに記載の方法。
E13.前記PDGFRβ膜貫通ドメインは配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含み、前記CD8膜貫通ドメインは配列番号:41に記載のアミノ酸配列を含み、前記CD80膜貫通ドメインは配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態12に記載の方法。
E14.前記IL-12ポリペプチドに機能的に連結した前記膜ドメインは細胞内ドメインを含む、実施形態1から実施形態13のいずれか1つに記載の方法。
E15.前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインと同一のポリペプチドに由来している、または前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインが由来するポリペプチドとは異なるポリペプチドに由来している、実施形態14に記載の方法。
E16.前記細胞内ドメインは、PDGFR細胞内ドメイン、トランケートPDGFR細胞内ドメイン、及びCD80細胞内ドメインからなる群から選択される、実施形態14に記載の方法。
E17.前記細胞内ドメインは、配列番号:48に記載のアミノ酸配列を含むPDGFRβ細胞内ドメインを含むPDGFR細胞内ドメインである、実施形態16に記載の方法。
E18.前記細胞内ドメインは、E570またはG739においてトランケートされたPDGFRβ細胞内ドメインを含むトランケートPDGFR細胞内ドメインである、実施形態16に記載の方法。
E19.前記E570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメインは配列番号:49に記載のアミノ酸配列を含み、前記G739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ膜貫通は配列番号:50に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態18に記載の方法。
E20.前記細胞内ドメインは、配列番号:47に記載のアミノ酸配列を含むCD80細胞内ドメインである、実施形態16に記載の方法。
E21.前記IL-12ポリペプチドに機能的に連結した前記膜ドメインは、
(i)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びPDGFRβ細胞内ドメイン、
(ii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びE570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、
(iii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びG739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、または、
(iv)CD80膜貫通ドメイン及びCD80細胞内ドメイン、
を含む、実施形態1から実施形態20のいずれか1つに記載の方法。
E22.前記膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Aポリペプチドに機能的に連結している、または、前記膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Bポリペプチドに機能的に連結している、実施形態1から実施形態21のいずれか1つに記載の方法。
E23.前記IL-15Rαポリペプチドはsushiドメインを含む、実施形態1から実施形態22のいずれか1つに記載の方法。
E24.前記IL-15Rαポリペプチドは細胞内ドメイン及び膜貫通ドメインを更に含む、実施形態23に記載の方法。
E25.前記細胞内ドメイン及び前記膜貫通ドメインはIL-15Rαに由来している、実施形態24に記載の方法。
E26.前記細胞内ドメイン及び前記膜貫通ドメインは非相同ポリペプチドに由来している、実施形態24に記載の方法。
E27.前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:17に記載のアミノ酸配列または配列番号:17に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1から実施形態26のいずれか1つに記載の方法。
E28.前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:122に記載のヌクレオチド配列または配列番号:122に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態27に記載の方法。
E29.前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:13に記載のアミノ酸配列または配列番号:13に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1から実施形態28のいずれか1つに記載の方法。
E30.前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:22に記載のヌクレオチド配列または配列番号:22に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態29に記載の方法。
E31.IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結した前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:23、27、及び123のうちのいずれか1つに記載のアミノ酸配列または配列番号:23、27、及び123のうちのいずれか1つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1から実施形態22のいずれか1つに記載の方法。
E32.IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結した前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:24~26、28~30、及び124~126のうちのいずれか1つに記載のヌクレオチド配列または配列番号:24~26、28~30、及び124~126のうちのいずれか1つに記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態31に記載の方法。
E33.それぞれのmRNAは3’非翻訳領域(UTR)を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E34.前記3’UTRは少なくとも1つのマイクロRNA(miR)結合部位を含む、実施形態33に記載の方法。
E35.前記少なくとも1つのmiR結合部位はmiR-122結合部位である、実施形態34に記載の方法。
E36.前記miR-122結合部位はmiR-122-3p結合部位またはmiR-122-5p結合部位である、実施形態35に記載の方法。
E37.前記miR-122-5p結合部位は配列番号:83に記載のヌクレオチド配列を含み、前記miR-122-3p結合部位は配列番号:74に記載のヌクレオチド配列を含む、実施形態36に記載の方法。
E38.それぞれのmRNAは、配列番号:77または配列番号:121に記載のヌクレオチド配列を含む3’UTRを含む、実施形態1から実施形態32のいずれか1つに記載の方法。
E39.それぞれのmRNAは5’非翻訳領域(UTR)を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E40.前記5’UTRは配列番号:12または配列番号:76に記載のヌクレオチド配列を含む、実施形態39に記載の方法。
E41.それぞれのmRNAは少なくとも1つの化学修飾を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E42.前記化学修飾は、シュードウリジン、N1-メチルシュードウリジン、2-チオウリジン、4’-チオウリジン、5-メチルシトシン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、2-チオ-1-メチル-シュードウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ジヒドロシュードウリジン、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-シュードウリジン、4-メトキシ-2-チオ-シュードウリジン、4-メトキシ-シュードウリジン、4-チオ-1-メチル-シュードウリジン、4-チオ-シュードウリジン、5-アザ-ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5-メチルウリジン、5-メチルウリジン、5-メトキシウリジン、及び2’-O-メチルウリジンからなる群から選択される、実施形態41に記載の方法。
E43.それぞれのmRNA内のウリジンのうちの少なくとも95%はN1-メチルシュードウリジンである、実施形態1から実施形態40のいずれか1つに記載の方法。
E44.それぞれのmRNA内のウリジンのうちの少なくとも99%はN1-メチルシュードウリジンである、実施形態43に記載の方法。
E45.それぞれのmRNA内のウリジンのうちの100%はN1-メチルシュードウリジンである、実施形態43に記載の方法。
E46.それぞれのmRNAは同一脂質ナノ粒子内に配合されている、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E47.それぞれのmRNAは別々の脂質ナノ粒子内に配合されている、実施形態1から実施形態45のいずれか1つに記載の方法。
E48.前記脂質ナノ粒子は、約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態46または実施形態47に記載の方法。
E49.前記脂質ナノ粒子は、約50%のモル比率のイオン性脂質、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態46または実施形態47に記載の方法。
E50.前記脂質ナノ粒子は、50:38.5:10:1.5のモル比率のイオン性脂質:コレステロール:DSPC:PEG修飾脂質を含む、実施形態46または実施形態47に記載の方法。
E51.前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択される、実施形態48から実施形態50のいずれか1つに記載の方法。
E52.前記イオン性脂質は化合物IIを含む、実施形態48から実施形態50のいずれか1つに記載の方法。
E53.前記脂質ナノ粒子は、約20~60%のモル比率の化合物II、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率のコレステロール、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態46または実施形態47に記載の方法。
E54.前記脂質ナノ粒子は、約50%のモル比率の化合物II、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のコレステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態53に記載の方法。
E55.前記PEG修飾脂質はPEG-DMGまたは化合物Iである、実施形態48から実施形態54のいずれか1つに記載の方法。
E56.前記脂質ナノ粒子は、50:38.5:10:1.5のモル比率の化合物II:コレステロール:リン脂質:化合物Iまたは化合物II:コレステロール:DSPC:化合物Iを含む、実施形態46または実施形態47に記載の方法。
E57.前記脂質ナノ粒子は、40:38.5:20:1.5のモル比率の化合物II:コレステロール:リン脂質:化合物Iまたは化合物II:コレステロール:DSPC:化合物Iを含む、実施形態46または実施形態47に記載の方法。
E58.前記骨髄性悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、及び急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、実施形態1から実施形態57のいずれか1つに記載の方法。
E59.前記骨髄性悪性腫瘍はAMLである、実施形態58に記載の方法。
E60.前記少なくとも2種のmRNAは腫瘍内投与される、実施形態1から実施形態59のいずれか1つに記載の方法。
E61.前記少なくとも2種のmRNAは静脈内投与される、実施形態1から実施形態59のいずれか1つに記載の方法。
E62.チェックポイント阻害剤ポリペプチドを投与することを含む、実施形態1から実施形態61のいずれか1つに記載の方法。
E63.前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドはPD-1、PD-L1、CTLA-4、またはこれらの組み合わせを阻害する、実施形態62に記載の方法。
E64.前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドは抗体または前記抗体をコードするmRNAである、実施形態63に記載の方法。
E65.前記抗体は、CTLA-4に特異的に結合する抗CTLA-4抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-1に特異的に結合する抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-L1に特異的に結合する抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、及びこれらの組み合わせである、実施形態64に記載の方法。
E66.前記抗PD-L1抗体はアテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体はトレメリムマブまたはイピリムマブであり、前記抗PD-1抗体はニボルマブまたはペンブロリズマブである、実施形態65に記載の方法。
E67.少なくとも2種の封入メッセンジャーRNA(mRNA)を含む脂質ナノ粒子であって、前記少なくとも2種のmRNAは、
(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される、前記脂質ナノ粒子。
E68.前記少なくとも2種のmRNAは、
(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iv)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(v)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(vi)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(vii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される、実施形態67に記載の脂質ナノ粒子。
E69.OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、を含む、脂質ナノ粒子。
E70.
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNAであって、前記ヒトOX40Lポリペプチドは配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含む、前記mRNA、
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNAであって、前記ヒトIL-15ポリペプチドは配列番号:17に記載のアミノ酸配列を含む、前記mRNA、
(iii)ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNAであって、前記ヒトIL-15Rαポリペプチドは配列番号:13に記載のアミノ酸配列を含む、前記mRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNAであって、前記ヒトIL-12ポリペプチドは配列番号:61に記載のアミノ酸配列を含む、前記mRNA、
を含み、
約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、
脂質ナノ粒子。
E71.
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNAであって、配列番号:11に記載のヌクレオチド配列または配列番号:11に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、前記mRNA、
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNAであって、配列番号:122に記載のヌクレオチド配列または配列番号:122に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、前記mRNA、
(iii)ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNAであって、配列番号:22に記載のヌクレオチド配列または配列番号:22に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、前記mRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNAであって、配列番号:60に記載のヌクレオチド配列または配列番号:60に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、前記mRNA、
を含み、
約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、
脂質ナノ粒子。
E72.1:1:1:1の比率のOX40L:IL-15:IL-15Rα:IL-12を含む、実施形態68から実施形態71のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E73.腫瘍内送達用に製剤化される、実施形態67から実施形態72のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E74.静脈内送達用に製剤化される、実施形態67から実施形態72のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E75.約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態67から実施形態69のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E76.約50%のモル比率のイオン性脂質、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態70から実施形態75のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E77.50:38.5:10:1.5のモル比率のイオン性脂質:コレステロール:DSPC:PEG修飾脂質を含む、実施形態67から実施形態74のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E78.前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択される、実施形態70から実施形態77のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E79.前記イオン性脂質は化合物IIを含む、実施形態70から実施形態78のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E80.約20~60%のモル比率の化合物II、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率のコレステロール、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態67から実施形態74のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E81.約50%のモル比率の化合物II、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のコレステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態80に記載の脂質ナノ粒子。
E82.前記PEG修飾脂質はPEG-DMGまたは化合物Iである、実施形態70から実施形態81のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E83.50:38.5:10:1.5のモル比率の化合物II:コレステロール:リン脂質:化合物Iまたは化合物II:コレステロール:DSPC:化合物Iを含む、実施形態67から実施形態82のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E84.40:38.5:20:1.5のモル比率の化合物II:コレステロール:リン脂質:化合物Iまたは化合物II:コレステロール:DSPC:化合物Iを含む、実施形態67から実施形態82のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E85.骨髄性悪性腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E86.免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチドを投与することを更に含む、実施形態85に記載の方法。
E87.前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドはPD-1、PD-L1、CTLA-4、またはこれらの組み合わせを阻害する、実施形態86に記載の方法。
E88.前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドは抗体または前記抗体をコードするmRNAである、実施形態87に記載の方法。
E89.前記抗体は、CTLA-4に特異的に結合する抗CTLA-4抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-1に特異的に結合する抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-L1に特異的に結合する抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、及びこれらの組み合わせである、実施形態88に記載の方法。
E90.前記抗PD-L1抗体はアテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体はトレメリムマブまたはイピリムマブであり、前記抗PD-1抗体はニボルマブまたはペンブロリズマブである、実施形態89に記載の方法。
E91.個体における骨髄性悪性腫瘍を治療するまたは前記骨髄性悪性腫瘍の進行を遅らせるのに使用する、実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体であって、前記治療は前記脂質ナノ粒子の投与を含む、前記脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体。
E92.個体における骨髄性悪性腫瘍を治療するまたは前記骨髄性悪性腫瘍の進行を遅らせるのに使用する、実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体であって、前記治療は、免疫チェックポイント阻害性ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた、前記脂質ナノ粒子の投与を含む、前記脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体。
E93.個体における骨髄性悪性腫瘍を治療するまたは前記骨髄性悪性腫瘍の進行を遅らせるための薬剤の製造における、実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体の使用であって、前記薬剤は前記脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含み、前記治療は前記薬剤の投与を含む、前記使用。
E94.個体における骨髄性悪性腫瘍を治療するまたは前記骨髄性悪性腫瘍の進行を遅らせるための薬剤の製造における、実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体の使用であって、前記薬剤は前記脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含み、前記治療は、免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた、前記薬剤の投与を含む、前記使用。
E95.実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む容器、及び個体における骨髄性悪性腫瘍を治療するまたは前記骨髄性悪性腫瘍の進行を遅らせるための前記脂質ナノ粒子の投与のための取扱説明書を含む添付文書、を含むキット。
E96.前記添付文書は、個体における骨髄性悪性腫瘍を治療するまたは前記骨髄性悪性腫瘍の進行を遅らせるための、免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた、前記脂質ナノ粒子の投与のための取扱説明書を更に含む、実施形態95に記載のキット。
E97.実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む容器、及び個体における骨髄性悪性腫瘍を治療するまたは前記骨髄性悪性腫瘍の進行を遅らせるための、薬剤単独または免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた前記薬剤の投与のための取扱説明書を含む添付文書、を含むキット。
E98.対象における免疫応答を向上させるための方法であって、実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E99.対象におけるT細胞活性化を向上させるための方法であって、実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E100.対象におけるNK細胞活性化を向上させるための方法であって、実施形態67から実施形態84のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E101.前記対象は骨髄性悪性腫瘍を有する、実施形態98から実施形態100のいずれか1つに記載の方法。
E102.免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチドを投与することを更に含む、実施形態98から実施形態101のいずれか1つに記載の方法。
E103.がんの治療を必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、
(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される少なくとも2種のメッセンジャーRNA(mRNA)を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E104.前記少なくとも2種のmRNAは、
(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iv)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(v)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(vi)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(vii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及び膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される、実施形態103に記載の方法。
E105.前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:1に記載のアミノ酸配列または配列番号:1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態103または実施形態104に記載の方法。
E106.前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:11に記載のヌクレオチド配列または配列番号:11に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態105に記載の方法。
E107.前記IL-12ポリペプチドは、IL-12 p35サブユニット(IL-12A)ポリペプチドに機能的に連結したIL-12 p40サブユニット(IL-12B)ポリペプチドを含む、実施形態103から実施形態106のいずれか1つに記載の方法。
E108.前記IL-12Bポリペプチドは、ペプチドリンカーにより、前記IL-12Aポリペプチドに機能的に連結している、実施形態107に記載の方法。
E109.前記IL-12Bポリペプチドは前記IL-12Aポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置している、または、前記IL-12Aポリペプチドは前記IL-12Bポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置している、実施形態108に記載の方法。
E110.前記IL-12ポリペプチド膜貫通ドメインはI型内在性膜タンパク質に由来する膜貫通ドメインを含む、実施形態103から実施形態109のいずれか1つに記載の方法。
E111.前記IL-12ポリペプチド膜貫通ドメインは、分化抗原群8(CD8)膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)膜貫通ドメイン、及び分化抗原群80(CD80)膜貫通ドメインからなる群から選択される、実施形態103から実施形態109のいずれか1つに記載の方法。
E112.前記PDGFRβ膜貫通ドメインは配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含み、前記CD8膜貫通ドメインは配列番号:41に記載のアミノ酸配列を含み、前記CD80膜貫通ドメインは配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態111に記載の方法。
E113.前記IL-12ポリペプチド膜ドメインは細胞内ドメインを含む、実施形態103から実施形態112のいずれか1つに記載の方法。
E114.前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインと同一のポリペプチドに由来している、または前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインが由来するポリペプチドとは異なるポリペプチドに由来している、実施形態113に記載の方法。
E115.前記細胞内ドメインは、PDGFR細胞内ドメイン、トランケートPDGFR細胞内ドメイン、及びCD80細胞内ドメインからなる群から選択される、実施形態113に記載の方法。
E116.前記細胞内ドメインは、配列番号:48に記載のアミノ酸配列を含むPDGFRβ細胞内ドメインを含むPDGFR細胞内ドメインである、実施形態115に記載の方法。
E117.前記細胞内ドメインは、E570またはG739においてトランケートされたPDGFRβ細胞内ドメインを含むトランケートPDGFR細胞内ドメインである、実施形態115に記載の方法。
E118.前記E570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメインは配列番号:49に記載のアミノ酸配列を含み、前記G739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ膜貫通は配列番号:50に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態117に記載の方法。
E119.前記細胞内ドメインは、配列番号:47に記載のアミノ酸配列を含むCD80細胞内ドメインである、実施形態115に記載の方法。
E120.前記IL-12ポリペプチド膜ドメインは、
(i)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びPDGFRβ細胞内ドメイン、
(ii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びE570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、
(iii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びG739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、または、
(iv)CD80膜貫通ドメイン及びCD80細胞内ドメイン、
を含む、実施形態103から実施形態119のいずれか1つに記載の方法。
E121.前記IL-12ポリペプチド膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Aポリペプチドに機能的に連結している、または、前記IL-12ポリペプチド膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Bポリペプチドに機能的に連結している、実施形態103から実施形態120のいずれか1つに記載の方法。
E122.前記IL-15Rαポリペプチドはsushiドメインを含む、実施形態103から実施形態121のいずれか1つに記載の方法。
E123.前記IL-15Rαポリペプチドは細胞内ドメイン及び膜貫通ドメインを更に含む、実施形態122に記載の方法。
E124.前記細胞内ドメイン及び前記膜貫通ドメインはIL-15Rαに由来している、実施形態123に記載の方法。
E125.前記細胞内ドメイン及び前記膜貫通ドメインは非相同ポリペプチドに由来している、実施形態123に記載の方法。
E126.前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:17に記載のアミノ酸配列または配列番号:17に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態103から実施形態125のいずれか1つに記載の方法。
E127.前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:122に記載のヌクレオチド配列または配列番号:122に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態126に記載の方法。
E128.前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:13に記載のアミノ酸配列または配列番号:13に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態103から実施形態127のいずれか1つに記載の方法。
E129.前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:22に記載のヌクレオチド配列または配列番号:22に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態128に記載の方法。
E130.IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結した前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:23、27、及び123のうちのいずれか1つに記載のアミノ酸配列または配列番号:23、27、及び123のうちのいずれか1つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態103から実施形態121のいずれか1つに記載の方法。
E131.IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結した前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:24~26、28~30、及び124~126のうちのいずれか1つに記載のヌクレオチド配列または配列番号:24~26、28~30、及び124~126のうちのいずれか1つに記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態130に記載の方法。
E132.前記がんは固形腫瘍である、実施形態103から実施形態131のいずれか1つに記載の方法。
E133.前記固形腫瘍は免疫抑制性腫瘍微小環境を含む、実施形態132に記載の方法。
E134.前記固形腫瘍は免疫チェックポイント阻害剤療法に対して反応を示さない、実施形態132から実施形態133のいずれか1つに記載の方法。
E135.前記がんは播種性がんである、実施形態103から実施形態131のいずれか1つに記載の方法。
E136.前記播種性がんは血液がんである、実施形態135に記載の方法。
E137.前記播種性がんは骨髄性悪性腫瘍である、実施形態135に記載の方法。
E138.前記骨髄性悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、及び急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、実施形態137に記載の方法。
E139.前記骨髄性悪性腫瘍はAMLである、実施形態138に記載の方法。
E140.前記少なくとも2種のmRNAは腫瘍内投与される、実施形態103から実施形態139のいずれか1つに記載の方法。
E141.前記少なくとも2種のmRNAは静脈内投与される、実施形態103から実施形態139のいずれか1つに記載の方法。
E142.前記がんは固形腫瘍であり、前記少なくとも2種のmRNAは腫瘍内投与される、実施形態103から実施形態131のいずれか1つに記載の方法。
E143.前記がんは播種性がんであり、前記少なくとも2種のmRNAは静脈内投与される、実施形態103から実施形態131のいずれか1つに記載の方法。
E144.ヒト患者における播種性がんを治療するための方法であって、
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び、
(ii)免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNAであって、前記免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである、前記少なくとも1種の第2のmRNA、
を前記患者に全身投与することを含み、
前記第1のmRNA及び前記第2のmRNAは、同一のまたは異なる脂質ナノ粒子内に封入されている、
前記方法。
E145.ヒト患者における播種性がんを治療するための方法であって、脂質ナノ粒子(LNP)及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を前記患者に全身投与することを含み、前記LNPは、
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び、
(ii)免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNAであって、前記免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである、前記少なくとも1種の第2のmRNA、
を含む、前記方法。
E146.ヒト患者における播種性がんを治療するための方法であって、
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA及び免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNAを含む第1の分割用量の医薬組成物であって、前記免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである、前記第1の分割用量の医薬組成物、
(ii)少なくとも1回の第2の分割用量の前記医薬組成物、
を含む投与レジメンを前記患者に実施することを含み、
前記第1の分割用量及び前記第2の分割用量は、同一投与期間中の単回用量の同量のmRNAと比較して、前記患者における前記mRNAコードポリペプチドへの曝露を増加させることにより、前記患者における前記播種性がんを治療する、
前記方法。
E147.前記第1の分割用量及び前記第2の分割用量は、単回用量の同量のmRNAと比較して前記治療の抗腫瘍効果を向上させる、実施形態146に記載の方法。
E148.前記第1の分割用量及び前記第2の分割用量は、毒性を抑制して忍容性をより良好にしつつ抗腫瘍効果を向上させる、実施形態146及び実施形態147のいずれか1つに記載の方法。
E149.前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:1に記載のアミノ酸配列または配列番号:1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態144から実施形態146のいずれか1つに記載の方法。
E150.前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:11に記載のヌクレオチド配列または配列番号:11に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態149に記載の方法。
E151.前記細胞結合サイトカインは、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドである、実施形態144から実施形態150のいずれか1つに記載の方法。
E152.前記細胞結合サイトカインはトランス提示ヒトIL-15である、実施形態144から実施形態150のいずれか1つに記載の方法。
E153.前記トランス提示ヒトIL-15は、ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドである、実施形態152に記載の方法。
E154.前記トランス提示ヒトIL-15は、ヒトIL-15ポリペプチドをコードする第1のmRNA及びIL-15Rαポリペプチドをコードする第2のmRNAによってコードされている、実施形態152に記載の方法。
E155.第2の免疫増強因子をコードする第3のmRNAを投与することを含む、実施形態150から実施形態154のいずれか1つに記載の方法であって、前記免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させる細胞結合サイトカインである、前記方法。
E156.前記第2の免疫増強因子は、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドである、実施形態155に記載の方法。
E157.前記IL-12ポリペプチドは、IL-12 p35サブユニット(IL-12A)ポリペプチドに機能的に連結したIL-12 p40サブユニット(IL-12B)ポリペプチドを含む、実施形態150及び実施形態156のいずれか1つに記載の方法。
E158.前記IL-12Bポリペプチドは、ペプチドリンカーにより、前記IL-12Aポリペプチドに機能的に連結している、実施形態157に記載の方法。
E159.前記IL-12Bポリペプチドは前記IL-12Aポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置している、または、前記IL-12Aポリペプチドは前記IL-12Bポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置している、実施形態158に記載の方法。
E160.前記IL-12ポリペプチド膜貫通ドメインはI型内在性膜タンパク質に由来する膜貫通ドメインを含む、実施形態150及び実施形態155から実施形態159のいずれか1つに記載の方法。
E161.前記IL-12ポリペプチド膜貫通ドメインは、分化抗原群8(CD8)膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)膜貫通ドメイン、及び分化抗原群80(CD80)膜貫通ドメインからなる群から選択される、実施形態150及び実施形態155から実施形態159のいずれか1つに記載の方法。
E162.前記PDGFRβ膜貫通ドメインは配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含み、前記CD8膜貫通ドメインは配列番号:41に記載のアミノ酸配列を含み、前記CD80膜貫通ドメインは配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態161に記載の方法。
E163.前記IL-12ポリペプチド膜ドメインは細胞内ドメインを含む、実施形態150及び実施形態155から実施形態162のいずれか1つに記載の方法。
E164.前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインと同一のポリペプチドに由来している、または前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインが由来するポリペプチドとは異なるポリペプチドに由来している、実施形態163に記載の方法。
E165.前記細胞内ドメインは、PDGFR細胞内ドメイン、トランケートPDGFR細胞内ドメイン、及びCD80細胞内ドメインからなる群から選択される、実施形態163に記載の方法。
E166.前記細胞内ドメインは、配列番号:48に記載のアミノ酸配列を含むPDGFRβ細胞内ドメインを含むPDGFR細胞内ドメインである、実施形態165に記載の方法。
E167.前記細胞内ドメインは、E570またはG739においてトランケートされたPDGFRβ細胞内ドメインを含むトランケートPDGFR細胞内ドメインである、実施形態165に記載の方法。
E168.前記E570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメインは配列番号:49に記載のアミノ酸配列を含み、前記G739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ膜貫通は配列番号:50に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態167に記載の方法。
E169.前記細胞内ドメインは、配列番号:47に記載のアミノ酸配列を含むCD80細胞内ドメインである、実施形態165に記載の方法。
E170.前記IL-12ポリペプチド膜ドメインは、
(i)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びPDGFRβ細胞内ドメイン、
(ii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びE570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、
(iii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びG739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、または、
(iv)CD80膜貫通ドメイン及びCD80細胞内ドメイン、
を含む、実施形態148及び実施形態153から実施形態159のいずれか1つに記載の方法。
E171.前記IL-12ポリペプチド膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Aポリペプチドに機能的に連結している、または、前記IL-12ポリペプチド膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Bポリペプチドに機能的に連結している、実施形態150及び実施形態155から実施形態170のいずれか1つに記載の方法。
E172.前記IL-15Rαポリペプチドはsushiドメインを含む、実施形態153から実施形態171のいずれか1つに記載の方法。
E173.前記IL-15Rαポリペプチドは細胞内ドメイン及び膜貫通ドメインを更に含む、実施形態172に記載の方法。
E174.前記細胞内ドメイン及び前記膜貫通ドメインはIL-15Rαに由来している、実施形態173に記載の方法。
E175.前記細胞内ドメイン及び前記膜貫通ドメインは非相同ポリペプチドに由来している、実施形態173に記載の方法。
E176.前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:17に記載のアミノ酸配列または配列番号:17に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態153から実施形態175のいずれか1つに記載の方法。
E177.前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:122に記載のヌクレオチド配列または配列番号:122に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態176に記載の方法。
E178.前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:13に記載のアミノ酸配列または配列番号:13に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態153から実施形態177のいずれか1つに記載の方法。
E179.前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:22に記載のヌクレオチド配列または配列番号:22に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態178に記載の方法。
E180.IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結した前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:23、27、及び123のうちのいずれか1つに記載のアミノ酸配列または配列番号:23、27、及び123のうちのいずれか1つに記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態152及び実施形態154から実施形態171のいずれか1つに記載の方法。
E181.IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結した前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:24~26、28~30、及び124~126のうちのいずれか1つに記載のヌクレオチド配列または配列番号:24~26、28~30、及び124~126のうちのいずれか1つに記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、実施形態180に記載の方法。
E182.それぞれのmRNAは3’非翻訳領域(UTR)を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E183.前記3’UTRは少なくとも1つのマイクロRNA(miR)結合部位を含む、実施形態182に記載の方法。
E184.前記少なくとも1つのmiR結合部位はmiR-122結合部位である、実施形態183に記載の方法。
E185.前記miR-122結合部位はmiR-122-3p結合部位またはmiR-122-5p結合部位である、実施形態184に記載の方法。
E186.前記miR-122-5p結合部位は配列番号:83に記載のヌクレオチド配列を含み、前記miR-122-3p結合部位は配列番号:74に記載のヌクレオチド配列を含む、実施形態185に記載の方法。
E187.それぞれのmRNAは、配列番号:77または配列番号:121に記載のヌクレオチド配列を含む3’UTRを含む、実施形態103から実施形態181のいずれか1つに記載の方法。
E188.それぞれのmRNAは5’非翻訳領域(UTR)を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E189.前記5’UTRは配列番号:12または配列番号:76に記載のヌクレオチド配列を含む、実施形態188に記載の方法。
E190.それぞれのmRNAは少なくとも1つの化学修飾を含む、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E191.前記化学修飾は、シュードウリジン、N1-メチルシュードウリジン、2-チオウリジン、4’-チオウリジン、5-メチルシトシン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、2-チオ-1-メチル-シュードウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ジヒドロシュードウリジン、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-シュードウリジン、4-メトキシ-2-チオ-シュードウリジン、4-メトキシ-シュードウリジン、4-チオ-1-メチル-シュードウリジン、4-チオ-シュードウリジン、5-アザ-ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5-メチルウリジン、5-メチルウリジン、5-メトキシウリジン、及び2’-O-メチルウリジンからなる群から選択される、実施形態190に記載の方法。
E192.それぞれのmRNA内のウリジンのうちの少なくとも95%はN1-メチルシュードウリジンである、実施形態103から実施形態189のいずれか1つに記載の方法。
E193.それぞれのmRNA内のウリジンのうちの少なくとも99%はN1-メチルシュードウリジンである、実施形態192に記載の方法。
E194.それぞれのmRNA内のウリジンのうちの100%はN1-メチルシュードウリジンである、実施形態192に記載の方法。
E195.それぞれのmRNAは同一脂質ナノ粒子内に配合されている、先行実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E196.それぞれのmRNAは別々の脂質ナノ粒子内に配合されている、実施形態103から実施形態144及び実施形態146から実施形態194のいずれか1つに記載の方法。
E197.前記脂質ナノ粒子は、約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態195から実施形態196のいずれか1つに記載の方法。
E198.前記脂質ナノ粒子は、約50%のモル比率のイオン性脂質、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態195から実施形態196のいずれか1つに記載の方法。
E199.前記脂質ナノ粒子は、50:38.5:10:1.5のモル比率のイオン性脂質:コレステロール:DSPC:PEG修飾脂質を含む、実施形態195から実施形態196のいずれか1つに記載の方法。
E200.前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択される、実施形態197から実施形態199のいずれか1つに記載の方法。
E201.前記イオン性脂質は化合物IIを含む、実施形態197から実施形態199のいずれか1つに記載の方法。
E202.前記脂質ナノ粒子は、約20~60%のモル比率の化合物II、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率のコレステロール、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態195から実施形態196のいずれか1つに記載の方法。
E203.前記脂質ナノ粒子は、約50%のモル比率の化合物II、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のコレステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態202に記載の方法。
E204.前記PEG修飾脂質はPEG-DMGまたは化合物Iである、実施形態197から実施形態203のいずれか1つに記載の方法。
E205.前記脂質ナノ粒子は、50:38.5:10:1.5のモル比率の化合物II:コレステロール:リン脂質:化合物Iまたは化合物II:コレステロール:DSPC:化合物Iを含む、実施形態195から実施形態196のいずれか1つに記載の方法。
E206.前記脂質ナノ粒子は、40:38.5:20:1.5のモル比率の化合物II:コレステロール:リン脂質:化合物Iまたは化合物II:コレステロール:DSPC:化合物Iを含む、実施形態195から実施形態196のいずれか1つに記載の方法。
E207.チェックポイント阻害剤ポリペプチドを投与することを含む、実施形態103から実施形態206のいずれか1つに記載の方法。
E208.前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドはPD-1、PD-L1、CTLA-4、またはこれらの組み合わせを阻害する、実施形態207に記載の方法。
E209.前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドは抗体または前記抗体をコードするmRNAである、実施形態208に記載の方法。
E210.前記抗体は、CTLA-4に特異的に結合する抗CTLA-4抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-1に特異的に結合する抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-L1に特異的に結合する抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、及びこれらの組み合わせである、実施形態209に記載の方法。
E211.前記抗PD-L1抗体はアテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体はトレメリムマブまたはイピリムマブであり、前記抗PD-1抗体はニボルマブまたはペンブロリズマブである、実施形態210に記載の方法。
E212.少なくとも2種の封入メッセンジャーRNA(mRNA)を含む脂質ナノ粒子であって、前記少なくとも2種のmRNAは、
(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA及びIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(iv)IL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される、前記脂質ナノ粒子。
E213.前記少なくとも2種のmRNAは、
(i)OX40LポリペプチドをコードするmRNA及びIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(ii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、
(iii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、
(iv)IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(v)IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
(vi)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、及び、
(vii)OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したIL-15ポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、
からなる群から選択される、実施形態212に記載の脂質ナノ粒子。
E214.OX40LポリペプチドをコードするmRNA、IL-15ポリペプチドをコードするmRNA、IL-15RαポリペプチドをコードするmRNA、及びIL-12ポリペプチドをコードするmRNA、を含む脂質ナノ粒子。
E215.
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNAであって、前記ヒトOX40Lポリペプチドは配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含む、前記mRNA、
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNAであって、前記ヒトIL-15ポリペプチドは配列番号:17に記載のアミノ酸配列を含む、前記mRNA、
(iii)ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNAであって、前記ヒトIL-15Rαポリペプチドは配列番号:13に記載のアミノ酸配列を含む、前記mRNA、及び、
(iv)ヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNAであって、前記ヒトIL-12ポリペプチドは配列番号:61に記載のアミノ酸配列を含む、前記mRNA、
を含み、
約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、
脂質ナノ粒子。
E216.
(i)ヒトOX40LポリペプチドをコードするmRNAであって、配列番号:11に記載のヌクレオチド配列または配列番号:11に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、前記mRNA、
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードするmRNAであって、配列番号:122に記載のヌクレオチド配列または配列番号:122に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、前記mRNA、
(iii)ヒトIL-15RαポリペプチドをコードするmRNAであって、配列番号:22に記載のヌクレオチド配列または配列番号:22に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、前記mRNA、及び、
(iv)ヒトIL-12ポリペプチドをコードするmRNAであって、配列番号:60に記載のヌクレオチド配列または配列番号:60に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、前記mRNA、
を含み、
約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、
脂質ナノ粒子。
E217.1:1:1:1の比率のOX40L:IL-15:IL-15Rα:IL-12を含む、実施形態213から実施形態216のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E218.腫瘍内送達用に製剤化される、実施形態212から実施形態217のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E219.静脈内送達用に製剤化される、実施形態212から実施形態217のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E220.約20~60%のモル比率のイオン性アミノ脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態212から実施形態214のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E221.約50%のモル比率のイオン性脂質、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態215から実施形態220のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E222.50:38.5:10:1.5のモル比率のイオン性脂質:コレステロール:DSPC:PEG修飾脂質を含む、実施形態212から実施形態219のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E223.前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択される、実施形態215から実施形態222のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E224.前記イオン性脂質は化合物IIを含む、実施形態215から実施形態223のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E225.約20~60%のモル比率の化合物II、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率のコレステロール、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態212から実施形態219のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E226.約50%のモル比率の化合物II、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のコレステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含む、実施形態225に記載の脂質ナノ粒子。
E227.前記PEG修飾脂質はPEG-DMGまたは化合物Iである、実施形態215から実施形態226のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E228.50:38.5:10:1.5のモル比率の化合物II:コレステロール:リン脂質:化合物Iまたは化合物II:コレステロール:DSPC:化合物Iを含む、実施形態212から実施形態227のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E229.40:38.5:20:1.5のモル比率の化合物II:コレステロール:リン脂質:化合物Iまたは化合物II:コレステロール:DSPC:化合物Iを含む、実施形態212から実施形態227のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E230.がんの治療を必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E231.前記がんは播種性がんまたは固形腫瘍である、実施形態230に記載の方法。
E232.前記播種性がんは骨髄性悪性腫瘍である、実施形態231に記載の方法。
E233.免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチドを投与することを更に含む、実施形態230から実施形態232のいずれか1つに記載の方法。
E234.前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドはPD-1、PD-L1、CTLA-4、またはこれらの組み合わせを阻害する、実施形態233に記載の方法。
E235.前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドは抗体または前記抗体をコードするmRNAである、実施形態234に記載の方法。
E236.前記抗体は、CTLA-4に特異的に結合する抗CTLA-4抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-1に特異的に結合する抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-L1に特異的に結合する抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、及びこれらの組み合わせである、実施形態235に記載の方法。
E237.前記抗PD-L1抗体はアテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体はトレメリムマブまたはイピリムマブであり、前記抗PD-1抗体はニボルマブまたはペンブロリズマブである、実施形態236に記載の方法。
E238.個体におけるがんを治療するまたは前記がんの進行を遅らせるのに使用する、実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体であって、前記治療は前記脂質ナノ粒子の投与を含む、前記脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体。
E239.個体におけるがんを治療するまたは前記がんの進行を遅らせるのに使用する、実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体であって、前記治療は、免疫チェックポイント阻害性ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた、前記脂質ナノ粒子の投与を含む、前記脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体。
E240.前記がんは播種性がんまたは固形腫瘍である、実施形態238から実施形態239のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E241.個体におけるがんを治療するまたは前記がんの進行を遅らせるための薬剤の製造における、実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体の使用であって、前記薬剤は前記脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含み、前記治療は前記薬剤の投与を含む、前記使用。
E242.個体におけるがんを治療するまたは前記がんの進行を遅らせるための薬剤の製造における、実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体の使用であって、前記薬剤は前記脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含み、前記治療は、免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた、前記薬剤の投与を含む、前記使用。
E243.前記がんは播種性がんまたは固形腫瘍である、実施形態241から実施形態242のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子の使用。
E244.実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む容器、及び個体におけるがんを治療するまたは前記がんの進行を遅らせるための前記脂質ナノ粒子の投与のための取扱説明書を含む添付文書、を含むキット。
E245.前記添付文書は、個体におけるがんを治療するまたは前記がんの進行を遅らせるための、免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた、前記脂質ナノ粒子の投与のための取扱説明書を更に含む、実施形態244に記載のキット。
E246.実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む容器、及び個体におけるがんを治療するまたは前記がんの進行を遅らせるための、薬剤単独または免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチド及び任意選択的な薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせた前記薬剤の投与のための取扱説明書を含む添付文書、を含むキット。
E247.前記がんは播種性がんまたは固形腫瘍である、実施形態244から実施形態246のいずれか1つに記載のキット。
E248.対象における免疫応答を向上させるための方法であって、実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E249.対象におけるT細胞活性化を向上させるための方法であって、実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E250.対象におけるNK細胞活性化を向上させるための方法であって、実施形態212から実施形態229のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子を前記対象に投与することを含む、前記方法。
E251.前記対象はがんを有する、実施形態248から実施形態250のいずれか1つに記載の方法。
E252.前記がんは播種性がんまたは固形腫瘍である、実施形態251に記載の方法。
E253.免疫チェックポイント阻害剤ポリペプチドを投与することを更に含む、実施形態248から実施形態252のいずれか1つに記載の方法。
E254.
(i)イオン性脂質、
(ii)ステロールまたはその他の構造脂質、
(iii)請求項1から請求項76のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、
(iv)任意選択的に、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、及び、
(v)任意選択的に、PEG脂質、
を含む、実施形態212から実施形態214及び実施形態218から実施形態219のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E255.フィトステロールまたはフィトステロール及びコレステロールの組み合わせを含む、実施形態254に記載の脂質ナノ粒子。
E256.前記フィトステロールは、β-シトステロール、スティグマステロール、β-シトスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態255に記載の脂質ナノ粒子。
E257.前記フィトステロールはシトステロールまたはその塩もしくはエステルを含む、実施形態255に記載の脂質ナノ粒子。
E258.前記フィトステロールはスティグマステロールまたはその塩もしくはエステルを含む、実施形態255に記載の脂質ナノ粒子。
E259.前記フィトステロールはβ-シトステロール
またはその塩もしくはエステルである、実施形態255に記載の脂質ナノ粒子。
E260.前記フィトステロールまたはその塩もしくはエステルは、β-シトステロール、β-シトスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール、化合物S-140、化合物S-151、化合物S-156、化合物S-157、化合物S-159、化合物S-160、化合物S-164、化合物S-165、化合物S-170、化合物S-173、化合物S-175、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態254に記載の脂質ナノ粒子。
E261.前記フィトステロールはβ-シトステロールである、実施形態260に記載の脂質ナノ粒子。
E262.前記フィトステロールはβ-シトスタノールである、実施形態260に記載の脂質ナノ粒子。
E263.前記フィトステロールはカンペステロールである、実施形態260に記載の脂質ナノ粒子。
E264.前記フィトステロールはブラシカステロールである、実施形態260に記載の脂質ナノ粒子。
E265.前記イオン性脂質は、式(I I)、(I IA)、(I IB)、(I II)、(I IIa)、(I IIb)、(I IIc)、(I IId)、(I IIe)、(I IIf)、(I IIg)、(I III)、(I VI)、(I VI-a)、(I VII)、(I VIII)、(I VIIa)、(I VIIIa)、(I VIIIb)、(I VIIb-1)、(I VIIb-2)、(I VIIb-3)、(I VIIc)、(I VIId)、(I VIIIc)、(I VIIId)、(I IX)、(I IXa1)、(I IXa2)、(I IXa3)、(I IXa4)、(I IXa5)、(I IXa6)、(I IXa7)、または(I IXa8)のいずれかの化合物を含む、実施形態254から実施形態264のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E266.前記イオン性脂質は、化合物X、化合物Y、化合物I-48、化合物I-50、化合物I-109、化合物I-111、化合物I-113、化合物I-181、化合物I-182、化合物I-244、化合物I-292、化合物I-301、化合物I-309、化合物I-317、化合物I-321、化合物I-322、化合物I-326、化合物I-328、化合物I-330、化合物I-331、化合物I-332、化合物I-347、化合物I-348、化合物I-349、化合物I-350、化合物I-352、及び化合物I-Mからなる群から選択される化合物を含む、実施形態254から実施形態264のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E267.前記イオン性脂質は、化合物X、化合物Y、化合物I-321、化合物I-292、化合物I-326、化合物I-182、化合物I-301、化合物I-48、化合物I-50、化合物I-328、化合物I-330、化合物I-109、化合物I-111、及び化合物I-181からなる群から選択される化合物を含む、実施形態254から実施形態264のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E268.前記LNPはリン脂質を含み、前記リン脂質は、DSPC、DMPE、及び化合物H-409からなる群から選択される化合物を含む、実施形態254から実施形態267のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E269.前記LNPはPEG脂質を含む、実施形態254から実施形態268のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E270.前記PEG脂質は、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施形態269に記載の脂質ナノ粒子。
E271.前記PEG脂質は、化合物P-415、化合物P-416、化合物P-417、化合物P-419、化合物P-420、化合物P-423、化合物P-424、化合物P-428、化合物P-L1、化合物P-L2、化合物P-L3、化合物P-L4、化合物P-L6、化合物P-L8、化合物P-L9、化合物P-L16、化合物P-L17、化合物P-L18、化合物P-L19、化合物P-L22、化合物P-L23、及び化合物P-L25からなる群から選択される化合物を含む、実施形態270に記載の脂質ナノ粒子。
E272.前記PEG脂質は、化合物P-428、化合物PL-16、化合物PL-17、化合物PL-18、化合物PL-19、化合物PL-1、及び化合物PL-2からなる群から選択される化合物を含む、実施形態271に記載の脂質ナノ粒子。
E273.約30mol%~約60mol%のイオン性脂質、約0mol%~約30mol%の非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%のステロールまたはその他の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、実施形態254から実施形態272のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E274.約35mol%~約55mol%のイオン性脂質、約5mol%~約25mol%の非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、約30mol%~約40mol%のステロールまたはその他の構造脂質、及び約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、実施形態254から実施形態272のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E275.約50mol%のイオン性脂質、約10mol%の非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、約38.5mol%のステロールまたはその他の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質を含む、実施形態254から実施形態272のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E276.前記ステロールまたはその他の構造脂質のmol%は18.5%のフィトステロールであり、構造脂質の総mol%は38.5%である、実施形態254から実施形態275のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
E277.前記ステロールまたはその他の構造脂質のmol%は28.5%のフィトステロールであり、構造脂質の総mol%は38.5%である、実施形態254から実施形態275のいずれか1つに記載の脂質ナノ粒子。
本実施例では、AML細胞のin vitroトランスフェクション効率を最適化するために、トランスフェクション条件及びLNP構成成分についての試験を行った。
表17:異なるLNPを用いたAML細胞のトランスフェクション効率の比較
*HS = ヒト血清
本実施例では、急性骨髄性白血病(AML)のマウス腫瘍モデルを使用して、固形腫瘍及び播種性がんにおける、mOX40LをコードするmRNA、mIL-12をコードするmRNA、及びhIL-15/IL-15RαをコードするmRNAを用いた組み合わせ療法の効果を試験した。
がんにおける抗腫瘍効果を向上させる潜在能を評価するために、IL-15をトランス提示することができる、細胞結合IL-15構築物をコードするmRNA(複数可)を作製した。
本実施例では、C1498腫瘍モデルを使用して、テザー型サイトカインmRNA構築物及び細胞結合サイトカインmRNA構築物を用いた治療の効果について更に試験を行った。C1498 AML細胞が皮下腫瘍(すなわち、固形腫瘍)を形成するために使用されることから、C1498腫瘍モデルを使用して、播種性がんと固形腫瘍の両方における効果を確認した。実施例3に記載の細胞結合ヒトIL-15構築物をコードするmRNAを使用することに加えて、テザー型マウスIL-12をコードするmRNAもまた使用した。具体的には、リンカーによりマウスPGFRB膜貫通ドメインに連結したマウスIL-12ポリペプチド(mIL-12PTM)をコードするmRNAを調製した。アミノ酸配列は配列番号:45において提供され、オープンリーディングフレームは配列番号:44において提供されている。
表18:C1498腫瘍モデルにおける組み合わせmRNAの効果
表19:単回用量及び複数可用量の組み合わせmRNAの効果
本実施例では、実施例4に記載のC1498腫瘍モデルを使用して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、テザー型サイトカインmRNA構築物及び細胞結合サイトカインmRNA構築物を用いた治療の効果について試験を行った。LNP封入三重mOX40L+hIL-15/IL-15Rα+mIL-12TM mRNA構築物を単独で、または、BioXCellの抗mCTLA-4抗体、抗mPD-L1抗体、または抗mPD-1抗体のいずれかを用いた治療と組み合わせて用いて、マウスを腫瘍内治療した。三重mRNA用の単回用量治療レジメン及び複数回用量治療レジメンを試験した。複数回投与では、2週間にわたり週に1回(Q7D×2)または3週間にわたり週に1回(Q7D×3)でmRNA構築物を投与した。NST mRNA構築物を、単独でまたは免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、陰性対照として使用した。
表20:抗mCTLA-4抗体との組み合わせの効果
表21:免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせmRNAの効果
AMLの治療における上記のmRNA構築物の組み合わせの効果を更に評価するために、AMLの播種性モデルを作製して、ヒトにおけるAML疾患の生理学的特性を再現した。AML細胞がGFP及びルシフェラーゼを発現することから、血液中のGFP+細胞の生物発光イメージング(BLI)及びフローサイトメトリー測定による白血病負荷量のモニターが可能となった。このようなAML細胞を尾静脈注射でC57BL/6マウスに静脈内移植した。BLIシグナルが移植後5日目の長骨及び脾臓において明白である一方で、GFP+細胞は移植後15日目の循環血液中においてフローサイトメトリーで検出可能であった(データは省略)。それゆえ、このモデルは、疾患進行の期間にわたり様々な造血組織を増殖させることによりヒト疾患を再現する。
表22:分割用量の組み合わせmRNAの効果
播種性AMLモデルにおける、mOX40LをコードするmRNA、テザー型mIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合hIL-15をコードするmRNAの効果は、実施例6に記載の投与レジメンに基づいて変化することが予想外に判明した。この発見を更に評価するために、2種の異なるLNP配合物を用いてmRNAの体内分布を評価した。
表23:異なる投与スケジュールにおける組み合わせmRNAの効果
とりわけ、分割投与を用いた、mOX40LをコードするmRNA、テザー型mIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合hIL-15をコードするmRNAの組み合わせの高い抗白血病効果については、上記の実施例において記載している。この効果を更に評価するために、分割用量で投与される単一の治療薬及び二重組み合わせについて評価を行った。
表24:播種性AMLにおける単一mRNAまたは組み合わせmRNAの効果
これまでの実施例では、OX40LをコードするmRNA、テザー型IL-12をコードするmRNA、及び細胞結合IL-15をコードするmRNAを、同一の重量(質量)比率(1:1:1)の組み合わせで投与した。細胞結合IL-15をコードするmRNAがhIL-15をコードするmRNA及びhIL-15RαをコードするmRNAを含む場合、2種のmRNAは1:1のモル比率で配合された。組み合わせ内における個々の構成要素の化学量論の影響を評価するために、異なる比率についての評価を行った。
表25:組み合わせmRNA比率の効果
表26:組み合わせmRNA用量の効果
本実施例では、実施例6に記載の播種性マウスAMLモデルを使用して、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、テザー型サイトカインmRNA構築物及び細胞結合サイトカインmRNA構築物を用いた治療の効果について試験を行った。
表27:組み合わせmRNA及び免疫チェックポイント阻害剤の効果
テザー型サイトカインmRNA及び細胞結合サイトカインmRNAと共刺激mRNAの組み合わせが、固形腫瘍における抗腫瘍効果を誘導するかどうかを確認するために、MC38-R同系結腸腺癌モデルを使用した。MC38-Rモデルは免疫抑制性であり免疫チェックポイント阻害剤治療に耐性を示し、それに対し、MC38-Sモデルは免疫抑制性がより低く免疫チェックポイント阻害剤治療の影響を部分的に受けやすい。C57BL/6マウスの皮下にMC38-R腫瘍を樹立した。上記のmOX40LをコードするmRNA、テザー型mIL-12をコードするmRNA、及び/または細胞結合hIL-15をコードするmRNAを、化合物Xを含む別々のLNP内に配合してから、単回用量の10μgの総mRNAで腫瘍内投与して腫瘍を樹立した。表28は結果を提供しているが、mOX40LをコードするmRNA、テザー型mIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合hIL-15をコードするmRNAの三重組み合わせが、腫瘍容積を縮小させる上で、mOX40L+テザー型mIL-12、mOX40L+細胞結合hIL-15、及びテザー型mIL-12+細胞結合hIL-15の二重組み合わせと比較してより効果的であることを示している。
表28:チェックポイント療法耐性モデルにおける組み合わせmRNAの効果
表29:異なるLNP配合物中のmRNA組み合わせの効果
固形腫瘍におけるmOX40LをコードするmRNA、テザー型mIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合hIL-15をコードするmRNAの組み合わせの抗腫瘍効果を更に評価するために、組み合わせのアブスコパル効果について評価を行った。具体的には、未治療腫瘍が、治療腫瘍に認められる抗腫瘍効果の恩恵を受け得るかどうかを試験した。
表30:mRNA組み合わせのアブスコパル効果
本実施例では、mOX40LをコードするmRNA、テザー型mIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合hIL-15をコードするmRNAの組み合わせを用いた治療後における免疫活性化について、上の実施例6に記載のとおりにGFP+AML細胞を接種したマウスを用いて試験を行った。治療せずにおくと、高いBLIシグナルによって測定されるように、AML細胞は様々な造血組織において増殖する。AML移植後12日目に、1:1:1の重量(質量)比率で脂質ナノ粒子内に封入され、0.22mg/kg/投与の用量で2週間にわたり週に3回(TIW×2)(投与間に少なくとも48時間をおいて)静脈内投与されたmOX40L mRNA、テザー型mIL-12 mRNA、及び細胞結合hIL-15 mRNAの組み合わせで、腫瘍保有マウスを治療した。50%のイオン性アミノ脂質(化合物X)、10%のリン脂質、38.5%のコレステロール、及び1.5%のPEG修飾脂質を含むように脂質ナノ粒子を配合したが、PEG修飾脂質は化合物428であった。対照として、同一の脂質ナノ粒子配合物内に封入された対照mRNA(NST)を、同一の用量レベル及びスケジュールで、同様に接種したマウスに投与した。
NK細胞:CD3-CD49b+、
NKT細胞:CD3+CD49b+、
CD4+T細胞:CD3+CD49b-CD8-CD4+Foxp3-、
CD8+T細胞:CD3+CD49b-CD8+CD4-、
CD8+cDC1:CD11c+MHC II+B220-CD8+、
CD103+cDC1:CD11c+MHC II+B220-CD103+、
cDC2:CD11c+、MHC II+B220-Ly6C-CD24+、
iDC:CD11c+、MHC II+B220-CD11b+Ly6C+、
を使用して、生CD45+細胞の中から免疫細胞集団を同定した。
Batf3ノックアウト(KO)マウスにおけるOX40LをコードするmRNA、テザー型IL-12をコードするmRNA、及び細胞結合IL-15をコードするmRNAの効果を評価して、抗白血病効果を介在する樹状細胞の役割を評価した。Batf3 KOマウスは、Batf3(塩基性ロイシンジッパー転写因子、ATF様)遺伝子のエキソン1~2を欠いている。Batf3はCD11c+CD8α+古典的樹状細胞(cDC)において高発現しており、抗原クロスプレゼンテーションにおいて役割を果たしている。Batf3 KOマウスは、CD8α+樹状細胞を欠き、TLR-3誘導IL-12産生が不十分であり、また、肺、腸、腸間膜リンパ節(MLN)、真皮、及び皮膚所属リンパ節においてCD103+CD11b-DCを欠いている。Batf3 KOマウスは、CD8+T細胞プライミングに異常があり、高免疫原性同系腫瘍を拒絶することができない(Hildner K et al.,Science 322(5904):1097-1100(2008))。
表31:mOX40LをコードするmRNA、テザー型mIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合hIL-15をコードするmRNAの効果
mOX40LをコードするmRNA、テザー型mIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合hIL-15をコードするmRNAの組み合わせの効果を介在するT細胞の役割について、上の実施例に記載のマウスAML試験で更なる評価を行った。簡潔に説明すると、1×106MLL-AF9細胞を尾静脈注射でC57BL/6マウスに投与した(0日目)。AML移植後9日目に、1:1:1の重量(質量)比率で脂質ナノ粒子内に封入され、0.11mg/kg/投与の用量で2週間にわたり週に3回(TIW×2)静脈内投与されたmOX40L mRNA、テザー型mIL-12 mRNA、及び細胞結合hIL-15 mRNAの組み合わせで、腫瘍保有マウス(n=15)を治療した。対照として、脂質ナノ粒子内に封入された対照mRNA(NST)を、同一の用量及び同一のスケジュールで、同様に接種したマウスに投与した。mRNA投与開始の前日に始め、表32にまとめているとおりに、CD8+枯渇抗体(2.43,BP0061,BioXCell)またはラット IgG2bアイソタイプ対照(LTF-2,BP0090,BioXCell)のマウスへの腹腔内注射を4回行った。
表32:CD8+枯渇マウスにおけるmOX40L+mIL-12TM+hIL-15/IL-15Rα mRNA
a 9、11、14、16、18、及び21日目にiv投与したmRNA
b 8、9、10、及び14日目にip投与した抗体
表33:CD4+枯渇マウスにおけるmOX40L+hIL-15/IL-15Rα+mIL-12TMの効果
a 9、11、14、16、18、及び21日目にiv投与したmRNA
b 8、9、10、及び14日目にip投与した抗体
表34:抗IFNγ治療マウスにおけるmOX40L+hIL-15/IL-15Rα+mIL-12TMの効果
a 抗体投与の9、12、14、16、19、及び21日後にiv投与したmRNA
b mRNA投与の9、12、14、16、19、及び21日前にip投与した抗体
ヒトOX40LをコードするmRNA、テザー型ヒトIL-12をコードするmRNA、及び細胞結合ヒトIL-15をコードするmRNAの組み合わせを非ヒト霊長類(NHP)に投与して、その組み合わせの免疫活性効果を更に評価した。表35にまとめている試験において、異なる投与経路-皮下(SC)または静脈内(IV)-及び投与スケジュールを評価した。
表35:NHPにおけるhIL-12TM+hOX40L+hIL-15/15Rα
NK細胞:CD3-CD7+CD16+、
NKT細胞:CD3+CD16+、
CD4+T細胞:CD3+CD16-CD8-CD4+、
CD8+T細胞:CD3+CD16-CD8+CD4-、
を使用して、生CD45+の中から免疫細胞集団を同定した。
本開示についてその発明を実施するための形態と関連させて説明してきたが、上記の説明は例示を目的としたものであり、本開示の範囲を限定するものではなく、本開示は添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されるものであるということを理解されたい。その他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (16)
- ヒト患者におけるがんを治療するための方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、ヒトOX40Lをコードする第1のmRNAを含み、前記組成物は、第1の免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA、及び第2の免疫増強因子をコードする第3のmRNAと組み合わせて使用され、前記第1及び第2の免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させ、
(A)前記第1の免疫増強因子は、ヒトIL-15を含み、前記ヒトIL-15は、
(i)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドであるか;または
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードする第1のmRNA及びヒトIL-15Rαポリペプチドをコードする第2のmRNAによってコードされている、
トランス提示ヒトIL-15であり;
(B)前記第2の免疫増強因子は、テザー型ヒトIL-12を含み、前記テザー型ヒトIL-12は、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドを含み、そして
前記第1のmRNA、前記少なくとも1種の第2のmRNA、及び/または前記第3のmRNAは、同一のまたは異なる脂質ナノ粒子内に封入されている、
組成物。 - ヒト患者におけるがんを治療するための方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNAを含み、前記組成物は、ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び免疫増強因子をコードする第3のmRNAと組み合わせて使用され、前記第1及び第2の免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させ、
(A)前記第1の免疫増強因子は、ヒトIL-15を含み、前記ヒトIL-15は、
(i)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドであるか;または
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードする第1のmRNA及びヒトIL-15Rαポリペプチドをコードする第2のmRNAによってコードされている、
トランス提示ヒトIL-15であり;
(B)前記第2の免疫増強因子は、テザー型ヒトIL-12を含み、前記テザー型ヒトIL-12は、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドを含み、そして
前記第1のmRNA、前記少なくとも1種の第2のmRNA、及び/または前記第3のmRNAは、同一のまたは異なる脂質ナノ粒子内に封入されている、
組成物。 - ヒト患者におけるがんを治療するための方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、
(i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、
(ii)第1の免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA、及び、
(iii)第2の免疫増強因子をコードする第3のmRNA、
を含み、前記第1及び第2の免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させ、
(A)前記第1の免疫増強因子は、ヒトIL-15を含み、前記ヒトIL-15は、
(i)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドであるか;または
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードする第1のmRNA及びヒトIL-15Rαポリペプチドをコードする第2のmRNAによってコードされている、
トランス提示ヒトIL-15であり;
(B)前記第2の免疫増強因子は、テザー型ヒトIL-12を含み、前記テザー型ヒトIL-12は、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドを含み、そして
前記第1のmRNA、前記少なくとも1種の第2のmRNA、及び/または前記第3のmRNAは、同一のまたは異なる脂質ナノ粒子内に封入されている、
組成物。 - (A)前記がんは播種性がんであり、そして前記第1のmRNA及び前記少なくとも1種の第2のmRNAは全身投与され、任意選択的に、前記播種性がんは血液がんであるか、または前記播種性がんは骨髄性悪性腫瘍であり、さらに任意選択的に、前記骨髄性悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、及び急性骨髄性白血病(AML)からなる群から選択される、または
(B)前記がんは固形腫瘍であり、そして前記第1のmRNA、前記少なくとも1種の第2のmRNA、及び第3のmRNAは腫瘍内投与され、任意選択的に、前記固形腫瘍は免疫抑制性腫瘍微小環境を含むか、または、前記固形腫瘍は免疫チェックポイント阻害剤療法に対して反応を示さない、
請求項1から3のいずれか1項に記載の組成物。 - (A)前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:1に記載のアミノ酸配列または配列番号:1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、および/または
(B)前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:11に記載のヌクレオチド配列または配列番号:11に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、
請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。 - (A)前記IL-12ポリペプチドは、任意選択的にペプチドリンカーを介して、IL-12 p35サブユニット(IL-12A)ポリペプチドに機能的に連結したIL-12 p40サブユニット(IL-12B)ポリペプチドを含み、任意選択的に、前記IL-12Bポリペプチドは前記IL-12Aポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置しているか、または、前記IL-12Aポリペプチドは前記IL-12Bポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置している、および/または
(B)(i)前記IL-12ポリペプチド膜貫通ドメインはI型内在性膜タンパク質に由来する膜貫通ドメインを含むか、または(ii)前記IL-12ポリペプチド膜貫通ドメインは、分化抗原群8(CD8)膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)膜貫通ドメイン、及び分化抗原群80(CD80)膜貫通ドメインからなる群から選択され、任意選択的に、前記PDGFRβ膜貫通ドメインは配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含み、前記CD8膜貫通ドメインは配列番号:41に記載のアミノ酸配列を含み、そして前記CD80膜貫通ドメインは配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む、および/または
(C)前記IL-12ポリペプチド膜ドメインは細胞内ドメインを含み、(i)前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインと同一のポリペプチドに由来しているか、または前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインが由来するポリペプチドとは異なるポリペプチドに由来しているか、または(ii)前記細胞内ドメインは、PDGFR細胞内ドメイン、トランケートPDGFR細胞内ドメイン、及びCD80細胞内ドメインからなる群から選択され、任意選択的に、前記細胞内ドメインは、(a)配列番号:48に記載のアミノ酸配列を含むPDGFRβ細胞内ドメインを含むPDGFR細胞内ドメインであるか、(b)E570またはG739においてトランケートされたPDGFRβ細胞内ドメインを含むトランケートPDGFR細胞内ドメインであるか、または(c)配列番号:47に記載のアミノ酸配列を含むCD80細胞内ドメイン、さらに任意選択的に、前記E570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメインは配列番号:49に記載のアミノ酸配列を含み、そして前記G739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ膜貫通は配列番号:50に記載のアミノ酸配列を含むCD80細胞内ドメインである、および/または
(D)前記IL-12ポリペプチド膜ドメインは、
(i)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びPDGFRβ細胞内ドメイン、
(ii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びE570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、
(iii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びG739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、または、
(iv)CD80膜貫通ドメイン及びCD80細胞内ドメイン、
を含む、および/または
(E)前記IL-12ポリペプチド膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Aポリペプチドに機能的に連結しているか、または、前記IL-12ポリペプチド膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Bポリペプチドに機能的に連結している、および/または
(F)前記IL-15Rαポリペプチドはsushiドメインを含み、任意選択的に、前記IL-15Rαポリペプチドは細胞内ドメイン及び膜貫通ドメインを更に含み、そして前記細胞内ドメイン及び前記膜貫通ドメインはIL-15Rαポリペプチドに由来しているかまたは非相同ポリペプチドに由来している、および/または
(G)前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:17に記載のアミノ酸配列または配列番号:17に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、そして前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:13に記載のアミノ酸配列または配列番号:13に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択的に、前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:122に記載のヌクレオチド配列または配列番号:122に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされており、そして前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:22に記載のヌクレオチド配列または配列番号:22に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、および/または
(H)前記固形腫瘍は免疫抑制性腫瘍微小環境を含むか、または、前記固形腫瘍は免疫チェックポイント阻害剤療法に対して反応を示さない、
請求項5に記載の組成物。 - (A)
(i)前記第1のmRNA、前記少なくとも1種の第2のmRNA、及び第3のmRNAを含む第1の分割用量の医薬組成物、及び、
(ii)少なくとも1回の第2の分割用量の前記医薬組成物、
を含み、
前記第1の分割用量及び前記第2の分割用量は、同一投与期間中の単回用量の同量のmRNAと比較して、前記患者における前記mRNAコードポリペプチドへの曝露を増加させることにより、前記患者における前記播種性がんを治療し、任意選択的に、前記第1の分割用量及び前記第2の分割用量は、(a)単回用量の同量のmRNAと比較して前記治療の抗腫瘍効果を向上させるか、(b)毒性を抑制して忍容性をより良好にしつつ抗腫瘍効果を向上させるか、または、(c)(a)及び(b)の組み合わせをもたらす、および/または
(B)それぞれのmRNAは3’非翻訳領域(UTR)を含み、任意選択的に、前記3’UTRは少なくとも1つのマイクロRNA(miR)結合部位を含み、前記少なくとも1つのmiR結合部位はmiR-122結合部位であり、そして前記miR-122結合部位はmiR-122-3p結合部位またはmiR-122-5p結合部位であり、さらに任意選択的に、前記miR-122-5p結合部位は配列番号:83に記載のヌクレオチド配列を含み、そして前記miR-122-3p結合部位は配列番号:74に記載のヌクレオチド配列を含む、または
(C)それぞれのmRNAは、配列番号:77または配列番号:121に記載のヌクレオチド配列を含む3’UTRを含む、および/または
(D)それぞれのmRNAは5’非翻訳領域(UTR)を含み、任意選択的に、前記5’UTRは配列番号:12または配列番号:133に記載のヌクレオチド配列を含む、および/または
(E)それぞれのmRNAは少なくとも1つの化学修飾を含み、任意選択的に、前記化学修飾は、シュードウリジン、N1-メチルシュードウリジン、2-チオウリジン、4’-チオウリジン、5-メチルシトシン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、2-チオ-1-メチル-シュードウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ジヒドロシュードウリジン、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-シュードウリジン、4-メトキシ-2-チオ-シュードウリジン、4-メトキシ-シュードウリジン、4-チオ-1-メチル-シュードウリジン、4-チオ-シュードウリジン、5-アザ-ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5-メチルウリジン、5-メチルウリジン、5-メトキシウリジン、及び2’-O-メチルウリジンからなる群から選択される、または
(F)(i)それぞれのmRNA内のウリジンのうちの少なくとも95%はN1-メチルシュードウリジンであるか、(ii)それぞれのmRNA内のウリジンのうちの少なくとも99%はN1-メチルシュードウリジンであるか、または(iii)それぞれのmRNA内のウリジンのうちの100%はN1-メチルシュードウリジンである、および/または
(G)前記脂質ナノ粒子は、約20~60%のモル比率のイオン性脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含み、任意選択的に、前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択され、さらに任意選択的に、前記イオン性脂質は化合物X
(H)前記脂質ナノ粒子は、約50%のモル比率のイオン性脂質、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含み、任意選択的に、前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択され、さらに任意選択的に、前記イオン性脂質は化合物X
(I)前記脂質ナノ粒子は50:38.5:10:1.5のモル比率のイオン性脂質:コレステロール:DSPC:PEG修飾脂質を含み、任意選択的に、前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択され、さらに任意選択的に、前記イオン性脂質は化合物X
(J)前記脂質ナノ粒子は、約20~60%のモル比率の化合物X
(K)前記脂質ナノ粒子は、(i)50:38.5:10:1.5のモル比率の化合物X
(L)前記脂質ナノ粒子は、
(i)約50mol%のイオン性脂質であって、前記イオン性脂質は化合物X
(ii)約10mol%のリン脂質であって、前記リン脂質はDSPCである、前記リン脂質、
(iii)約38.5mol%の構造脂質であって、前記構造脂質はβ-シトステロール及びコレステロールから選択される、前記構造脂質、及び、
(iv)約1.5mol%のPEG脂質であって、前記PEG脂質はPEG-DMGである、前記PEG脂質、
を含む、または
(M)前記脂質ナノ粒子は、50:10:10:28.5:1.5のモル比率の化合物X
請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。 - チェックポイント阻害剤ポリペプチドを投与することを含み、前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドはPD-1、PD-L1、CTLA-4、またはこれらの組み合わせを阻害し、任意選択的に、前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドは抗体または前記抗体をコードするmRNAであり、さらに任意選択的に、前記抗体は、CTLA-4に特異的に結合する抗CTLA-4抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-1に特異的に結合する抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメント、PD-L1に特異的に結合する抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、及びこれらの組み合わせであり、さらに任意選択的に、前記抗PD-L1抗体はアテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブであり、前記抗CTLA-4抗体はトレメリムマブまたはイピリムマブであり、前記抗PD-1抗体はニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項1から7のいずれか1項に記載の組成物。
- (i)ヒトOX40Lをコードする第1のmRNA、及び、
(ii)第1の免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA、及び、
(iii)第2の免疫増強因子をコードする第3のmRNA、
を含む脂質ナノ粒子を含む、医薬組成物であって、
前記第1及び第2の免疫増強因子はT細胞、NK細胞、またはT細胞とNK細胞の両方を活性化させ、
(A)前記第1の免疫増強因子は、ヒトIL-15を含み、前記ヒトIL-15は、
(i)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドであるか;または
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードする第1のmRNA及びヒトIL-15Rαポリペプチドをコードする第2のmRNAによってコードされている、
トランス提示ヒトIL-15であり;
(B)前記第2の免疫増強因子は、テザー型ヒトIL-12を含み、前記テザー型ヒトIL-12は、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドを含む、
医薬組成物。 - (i)イオン性脂質、
(ii)ステロールまたはその他の構造脂質、
(iii)ヒトOX40をコードする第1のmRNA、
(iv)第1の免疫増強因子をコードする少なくとも1種の第2のmRNA、
(v)第2の免疫増強因子をコードする第3のmRNA、
(vi)任意選択的に、非カチオン性ヘルパー脂質またはリン脂質、及び、
(vii)任意選択的に、PEG脂質、
を含む脂質ナノ粒子を含む、医薬組成物であって、
(A)前記第1の免疫増強因子は、ヒトIL-15を含み、前記ヒトIL-15は、
(i)ヒトIL-15Rαポリペプチドに機能的に連結したヒトIL-15ポリペプチドであるか;または
(ii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードする第1のmRNA及びヒトIL-15Rαポリペプチドをコードする第2のmRNAによってコードされている、
トランス提示ヒトIL-15であり;
(B)前記第2の免疫増強因子は、テザー型ヒトIL-12を含み、前記テザー型ヒトIL-12は、膜貫通ドメインを含む膜ドメインに機能的に連結したヒトIL-12ポリペプチドを含む、
医薬組成物。 - (A)前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:1に記載のアミノ酸配列または配列番号:1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、および/または
(B)前記OX40Lポリペプチドは、配列番号:11に記載のヌクレオチド配列または配列番号:11に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、
請求項9または10に記載の医薬組成物。 - (A)前記IL-12ポリペプチドは、任意選択的にペプチドリンカーを介して、IL-12 p35サブユニット(IL-12A)ポリペプチドに機能的に連結したIL-12 p40サブユニット(IL-12B)ポリペプチドを含み、任意選択的に、前記IL-12Bポリペプチドは前記IL-12Aポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置しているか、または、前記IL-12Aポリペプチドは前記IL-12Bポリペプチドの5’末端または前記ペプチドリンカーの5’末端に位置している、および/または
(B)(i)前記IL-12ポリペプチド膜貫通ドメインはI型内在性膜タンパク質に由来する膜貫通ドメインを含むか、または(ii)前記IL-12ポリペプチド膜貫通ドメインは、分化抗原群8(CD8)膜貫通ドメイン、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)膜貫通ドメイン、及び分化抗原群80(CD80)膜貫通ドメインからなる群から選択され、任意選択的に、前記PDGFRβ膜貫通ドメインは配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含み、前記CD8膜貫通ドメインは配列番号:41に記載のアミノ酸配列を含み、そして前記CD80膜貫通ドメインは配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む、および/または
(C)前記IL-12ポリペプチド膜ドメインは細胞内ドメインを含み、(i)前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインと同一のポリペプチドに由来している、または前記細胞内ドメインは前記膜貫通ドメインが由来するポリペプチドとは異なるポリペプチドに由来しているか、または(ii)前記細胞内ドメインは、PDGFR細胞内ドメイン、トランケートPDGFR細胞内ドメイン、及びCD80細胞内ドメインからなる群から選択され、任意選択的に、前記細胞内ドメインは、(a)配列番号:48に記載のアミノ酸配列を含むPDGFRβ細胞内ドメインを含むPDGFR細胞内ドメインであるか、(b)E570またはG739においてトランケートされたPDGFRβ細胞内ドメインを含むトランケートPDGFR細胞内ドメインであるか、または(c)配列番号:47に記載のアミノ酸配列を含むCD80細胞内ドメインであり、さらに任意選択的に、前記E570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメインは配列番号:49に記載のアミノ酸配列を含み、そして前記G739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ膜貫通は配列番号:50に記載のアミノ酸配列を含む、および/または
(D)前記IL-12ポリペプチド膜ドメインは、
(i)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びPDGFRβ細胞内ドメイン、
(ii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びE570においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、
(iii)PDGFRβ膜貫通ドメイン及びG739においてトランケートされたトランケートPDGFRβ細胞内ドメイン、または、
(iv)CD80膜貫通ドメイン及びCD80細胞内ドメイン、
を含む、および/または
(E)前記IL-12ポリペプチド膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Aポリペプチドに機能的に連結しているか、または、前記IL-12ポリペプチド膜ドメインはペプチドリンカーにより前記IL-12Bポリペプチドに機能的に連結している、および/または
(F)前記IL-15Rαポリペプチドはsushiドメインを含み、任意選択的に、前記IL-15Rαポリペプチドは細胞内ドメイン及び膜貫通ドメインを更に含み、そして前記細胞内ドメイン及び前記膜貫通ドメインはIL-15Rαポリペプチドに由来しているかまたは非相同ポリペプチドに由来している、および/または
(G)前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:17に記載のアミノ酸配列または配列番号:17に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、そして前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:13に記載のアミノ酸配列または配列番号:13に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択的に、前記IL-15ポリペプチドは、配列番号:122に記載のヌクレオチド配列または配列番号:122に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされており、そして前記IL-15Rαポリペプチドは、配列番号:22に記載のヌクレオチド配列または配列番号:22に記載のヌクレオチド配列に対して少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされている、
請求項11に記載の医薬組成物。 - (i)ヒトOX40Lポリペプチドをコードする第1のmRNAであって、前記mRNAは配列番号:11に記載のヌクレオチド配列を含む、前記第1のmRNA、
(ii)ヒトIL-12ポリペプチドをコードする第2のmRNAであって、前記mRNAは配列番号:60に記載のヌクレオチド配列を含む、前記第2のmRNA、
(iii)ヒトIL-15ポリペプチドをコードする第3のmRNAであって、前記mRNAは配列番号:122に記載のヌクレオチド配列を含む、前記第3のmRNA、及び、
(iv)ヒトIL-15Rαポリペプチドをコードする第4のmRNAであって、前記mRNAは配列番号:22に記載のヌクレオチド配列を含む、前記第4のmRNA、
を含む脂質ナノ粒子を含む、医薬組成物。 - (A)それぞれのmRNAは3’非翻訳領域(UTR)を含み、任意選択的に、前記3’UTRは少なくとも1つのマイクロRNA(miR)結合部位を含み、前記少なくとも1つのmiR結合部位はmiR-122結合部位であり、そして前記miR-122結合部位はmiR-122-3p結合部位またはmiR-122-5p結合部位であり、さらに任意選択的に、前記miR-122-5p結合部位は配列番号:83に記載のヌクレオチド配列を含み、そして前記miR-122-3p結合部位は配列番号:74に記載のヌクレオチド配列を含む、または
(B)それぞれのmRNAは、配列番号:77または配列番号:121に記載のヌクレオチド配列を含む3’UTRを含む、および/または
(C)それぞれのmRNAは5’非翻訳領域(UTR)を含み、任意選択的に、前記5’UTRは配列番号:12または配列番号:133に記載のヌクレオチド配列を含む、および/または
(D)それぞれのmRNAは少なくとも1つの化学修飾を含み、任意選択的に、前記化学修飾は、シュードウリジン、N1-メチルシュードウリジン、2-チオウリジン、4’-チオウリジン、5-メチルシトシン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、2-チオ-1-メチル-シュードウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ジヒドロシュードウリジン、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-シュードウリジン、4-メトキシ-2-チオ-シュードウリジン、4-メトキシ-シュードウリジン、4-チオ-1-メチル-シュードウリジン、4-チオ-シュードウリジン、5-アザ-ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5-メチルウリジン、5-メチルウリジン、5-メトキシウリジン、及び2’-O-メチルウリジンからなる群から選択される、または
(E)(i)それぞれのmRNA内のウリジンのうちの少なくとも95%はN1-メチルシュードウリジンであるか、(ii)それぞれのmRNA内のウリジンのうちの少なくとも99%はN1-メチルシュードウリジンであるか、または(iii)それぞれのmRNA内のウリジンのうちの100%はN1-メチルシュードウリジンである、および/または
(F)前記脂質ナノ粒子は、約20~60%のモル比率のイオン性脂質、5~25%のモル比率のリン脂質、25~55%のモル比率の構造脂質、及び0.5~15%のモル比率のPEG修飾脂質を含み、任意選択的に、前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択され、さらに任意選択的に、前記イオン性脂質は化合物X
(G)脂質ナノ粒子は、約50%のモル比率のイオン性脂質、約10%のモル比率のリン脂質、約38.5%のモル比率のステロール、及び約1.5%のモル比率のPEG修飾脂質を含み、任意選択的に、前記イオン性脂質は、例えば、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、ジリノレイル-メチル-4-ジメチルアミノブチレート(DLin-MC3-DMA)、及びジ((Z)-ノン-2-エン-1-イル)9-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)ヘプタデカンジオエート(L319)からなる群から選択され、さらに任意選択的に、前記イオン性脂質は化合物X
(H)前記脂質ナノ粒子は50:38.5:10:1.5のモル比率のイオン性脂質:コレステロール:DSPC:PEG修飾脂質を含み、任意選択的に、前記PEG修飾脂質はPEG-DMGまたは化合物P-428
(I)前記脂質ナノ粒子は、約20~60%のモル比率の化合物X
さらに任意選択的に、前記脂質ナノ粒子はフィトステロールまたはフィトステロール及びコレステロールの組み合わせを含み、さらに任意選択的に、前記ステロールまたはその他の構造脂質のmol%は18.5%のフィトステロールであり、そして構造脂質の総mol%は38.5%であるか、または前記ステロールまたはその他の構造脂質のmol%は28.5%のフィトステロールであり、そして構造脂質の総mol%は38.5%であり、さらに任意選択的に、前記フィトステロールは、β-シトステロール、スティグマステロール、β-シトスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるか、または前記フィトステロールは、(i)シトステロールまたはその塩もしくはエステル、または(ii)スティグマステロールまたはその塩もしくはエステルを含むか、または前記フィトステロールはβ-シトステロール
請求項9から13のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (A)前記脂質ナノ粒子は、(i)50:38.5:10:1.5のモル比率の化合物X
(B)前記脂質ナノ粒子は、
(i)約50mol%のイオン性脂質であって、前記イオン性脂質は化合物X
(ii)約10mol%のリン脂質であって、前記リン脂質はDSPCである、前記リン脂質、
(iii)約38.5mol%の構造脂質であって、前記構造脂質はβ-シトステロール及びコレステロールから選択される、前記構造脂質、及び、
(iv)約1.5mol%のPEG脂質であって、前記PEG脂質はPEG-DMGである、前記PEG脂質、
を含む、または
(C)前記脂質ナノ粒子は、50:10:10:28.5:1.5のモル比率の化合物X
請求項9から14のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (A)腫瘍内送達用に製剤化される、または
(B)静脈内送達用に製剤化される、または
(C)前記mRNAは同一脂質ナノ粒子内に共配合されており、そして前記ヒトOX40LをコードするmRNA、前記テザー型ヒトIL-12をコードするmRNA、及び前記ヒトIL-15をコードするmRNAは、1:1:1の重量(質量)比率で共配合されており、任意選択的に、前記ヒトIL-15をコードするmRNAは、ヒトIL-15及びヒトIL-15Rαをコードする2種のmRNAによってコードされており、そして前記2種のmRNAは1:1のモル比率で共配合されている、
請求項9から15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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