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JP7422754B2 - 安定性セマグルチド組成物およびその使用 - Google Patents

安定性セマグルチド組成物およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、ＧＬＰ－１ペプチドセマグルチドを含む医薬組成物およびその使用の分野に関する。
ＧＬＰ－１ペプチドは、液体溶液中での安定性の欠如、例えば、物理的または化学的安定性の欠如を発症する傾向があることが知られている。
したがって、より良好な安定性を有するＧＬＰ－１ペプチドを含む液体医薬製剤が望まれる。かかる改善された安定性は、物理的および／または化学的安定性であり得、医薬製剤の改善された保存寿命をもたらし得る。
ＷＯ２００６／０９７５３７
ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１，２０１０ Ｎａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７７，２４４－２４９；ＬｅＶｉｎｅ（１９９９）Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３０９，２７４－２８４
いくつかの実施形態では、本発明は、セマグルチドおよびヒスチジンを含む液体医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に定義される医薬組成物を含むキットに関する。いくつかの実施形態では、本発明は、医学で使用するための本明細書で定義される医薬組成物に関する。
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）ペプチドを含む液体組成物は、例えば、保存中および／または光に曝露されたときに、安定性の欠如を発症する傾向があることが知られている。セマグルチドを含む液体医薬組成物の保存中、例えば、事前充填シリンジまたはカートリッジ内で、不純物の形成の増加が経時的に観察される。
本発明者らは、ヒスチジンなどの安定剤が液体組成物中に存在する場合に、低含有量の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）および他の不純物が形成されることを観察している。したがって、本発明に従う安定剤を含む組成物は、改善された化学的および／または物理的安定性を有する。改善された安定性は、より長い保存期間およびより長い使用期間の形態で患者に利益をもたらす。
いくつかの実施形態では、安定剤は、ヒスチジンである。いくつかの実施形態では、組成物は、１～５０ｍＭまたは５～１５ｍＭなどの０．５～１００ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０１～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、任意選択的にフェノールを含み、例えば、組成物は、５．５ｍｇ／ｍｌなどの最大１０ｍｇ／ｍｌのフェノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０１％（ｗ／ｗ）未満のフェノールを含み、例えば、フェノールを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０１％（ｗ／ｗ）以下のフェノールを含み、例えば、フェノールを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、７．０～７．８など、６．０～１０．０の範囲内のｐＨを有する。
本明細書に別段示されない限り、単数形で提示される用語は、複数の状況も含む。
医薬組成物
「医薬組成物」および「組成物」という用語は、本明細書では互換的に使用され、それを必要とする対象への投与に好適な医薬組成物を指す。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、０．５～２５ｍｇ／ｍｌまたは１～１５ｍｇ／ｍｌなど、０．１～５０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、０．５～５ｍｇ／ｍｌまたは１～２ｍｇ／ｍｌなど、０．１～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、０．５ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、安定剤を含む。安定剤という用語は、本明細書では、安定剤が存在しない組成物と比較して、ＨＭＷＰまたは保存中に生成される他の望ましくない不純物など、組成物中の不純物の形成を最小限に抑える化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定剤は、ヒスチジンである。ＨＭＷＰは、高分子量タンパク質を指し、一般的な方法および特徴解析のアッセイ（Ｉ）に記載されるように決定され得る。「保存中に生成される他の望ましくない不純物」という用語は、「疎水性不純物１」または「疎水性不純物２」を指し、一般的な方法および特徴解析のアッセイ（ＩＩ）に記載されるように決定され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、５～２０ｍＭなどの１～５０ｍＭの濃度で安定剤としてヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、安定剤として０．５～１５ｍＭのヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１０ｍＭのヒスチジンを含む。特定の実施形態では、安定剤は、１０ｍＭの濃度のヒスチジンである。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ｐＨ６～１０または６～９など、３～１０の範囲内のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ｐＨ７．０～７．８など、ｐＨ６．５～８～５の範囲内のｐＨを有する。特定の実施形態では、組成物のｐＨは、７．４である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１，２－プロパンジオール（プロピレングリコール）などの等張剤を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、リン酸緩衝液、ＴＲＩＳ、クエン酸塩などの緩衝液を含むか、または緩衝液を含まない。いくつかの実施形態では、リン酸緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム二水和物などのリン酸ナトリウム緩衝液である。いくつかの実施形態では、安定剤として追加されるヒスチジンはまた、緩衝液として作用し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、任意選択的に、防腐剤、例えば５．５ｍｇ／ｍｌのフェノールなどの最大１０ｍｇ／ｍｌの濃度のフェノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍｇ／ｍｌ～５．５ｍｇ／ｍｌの濃度のフェノールを含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、フェノールなどの防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、液体組成物は、０．０１％（ｗ／ｗ）未満のフェノールを含み、例えば、フェノールを含まない。いくつかの実施形態では、液体組成物は、０．０１％（ｗ／ｗ）以下のフェノールを含み、例えば、フェノールを含まない。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、水溶液など、すなわち水を含む溶液の形態の液体組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「水溶液」という用語は、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の水を含む溶液を指す。いくつかの実施形態では、水溶液は、６０～９９（ｗ／ｗ）の水を含む。いくつかの実施形態では、水溶液は、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の水、または少なくとも８５％（ｗ／ｗ）の水など、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の水を含む。いくつかの実施形態では、水溶液は、少なくとも９２％（ｗ／ｗ）の水、または少なくとも９４％（ｗ／ｗ）の水など、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）の水を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、セマグルチド、等張剤、およびヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、セマグルチド、等張剤、およびヒスチジンを含み、ヒスチジンの濃度は、５～１００ｍＭであり、組成物のｐＨは、６．０～１０．０の範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～１５ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチド、０．５～１００ｍＭの濃度のヒスチジン、および等張剤を含み、組成物のｐＨは、６．０～１０．０の範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～１５ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチド、０．５～１００ｍＭの濃度のヒスチジン、およびプロピレングリコールを含み、組成物のｐＨは、６．０～１０．０の範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～１５ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチド、０．５～１５ｍＭの濃度のヒスチジン、およびプロピレングリコールを含み、組成物のｐＨは、６．０～１０．０の範囲内である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～１５ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチド、０．５～１５ｍＭの濃度のヒスチジン、リン酸緩衝液、およびプロピレングリコールを含み、組成物のｐＨは、６．０～１０．０の範囲内である。
セマグルチド
ＧＬＰ－１ペプチドセマグルチドは、ＷＯ２００６／０９７５３７、実施例４に記載されるように調製することができる。セマグルチドはまた、Ｎ６，２６－｛１８－［Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）－Ｌ－γ－グルタミル］－１０－オキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザオクタデカノイル｝－［８－（２－アミノ－２－プロパン酸），３４－Ｌ－アルギニン］ヒトグルカゴン様ペプチド１（７～３７）としても知られており、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１，２０１０を参照されたい。
いくつかの実施形態では、セマグルチドは、その完全または部分的にイオン化された形態で組成物中に存在してもよく、例えば、１つ以上のカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、カルボキシレート基（－ＣＯＯ－）に脱プロトン化されてもよく、および／または１つ以上のアミノ基（－ＮＨ２）は、－ＮＨ３ ＋基にプロトン化されてもよい。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、塩の形態で組成物に追加される。
投与およびキット
本発明の組成物は、非経口投与用である。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、シリンジ、任意選択的に、ステーク状針を有する事前充填シリンジなどの事前充填シリンジによる投与のための皮下投与用である。いくつかの実施形態では、投与のための手段は、耐久性ペンまたは事前充填ペンである。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、週に１回投与するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１日１回、２日に１回、または３日に１回投与するためのものである。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で定義される医薬組成物および使用説明書を含むキットに関する。いくつかの実施形態では、使用説明書は、薬剤の添付文書を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で定義される医薬組成物および注入装置を含むキットに関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注入装置に挿入される事前充填シリンジまたはカートリッジ中にある。事前充填シリンジの例は、ガラスシリンジまたはポリマーシリンジなど、ステーク状針を有する事前充填シリンジである。いくつかの実施形態では、ステーク状針を有する事前充填シリンジは、ガラスシリンジである。いくつかの実施形態では、ステーク状針を有する事前充填シリンジは、ポリマーシリンジである。いくつかの実施形態では、注入装置は、耐久性ペンまたは事前充填ペンである。耐久性ペンの例は、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）４またはＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）５（両方ともＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ、Ｄｅｎｍａｒｋから）である。事前充填ペンの例は、ＦｌｅｘＰｅｎ（登録商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ、Ｄｅｎｍａｒｋ）である。
適応症
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、医学で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置のために使用され得る：
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病、および／またはＨｂＡ１ｃの減少などのすべての形態の糖尿病の予防および／または治療、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）肥満などの摂食障害（例えば、食事量の減少、体重減少、食欲の抑制（満腹感を含む））の予防および／もしくは治療、むちゃ食い障害、神経性大食症、および／もしくは抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された肥満、胃の運動の減少、ならびに／または胃内容排出の遅延の治療または予防。
（ｉｖ）脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓炎、または脂肪肝などの肝臓障害の予防および／または治療。
いくつかの実施形態では、適応症は（ｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は（ｉｉ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は（ｉｉｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は（ｉｖ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病および／または肥満である。
いくつかの実施形態では、方法または使用は、本明細書で定義される１つ以上の疾患または症状の予防、治療、低減、および／または誘発を含む。いくつかの実施形態では、適応症は（ｉ）および（ｉｉｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は（ｉｉ）および（ｉｉｉ）である。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のＧＬＰ－１ペプチドの投与を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のＧＬＰ－１ペプチドの投与に関する。特定の実施形態では、本発明は、有効量のセマグルチドの投与に関する。
一般に、肥満を患っているすべての対象は、過体重も患っていると考えられる。いくつかの実施形態では、本発明は、肥満を治療または予防するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は肥満の治療または予防のための組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、肥満を患っている対象は、成人のヒトまたは小児のヒト（幼児、児童、および青年を含む）などのヒトである。ボディマス指数（ＢＭＩ）は、身長および体重に基づく体脂肪の指標である。計算式は、ＢＭＩ＝体重（キログラム）／身長（メートル）２である。肥満を患っているヒト対象は３０以上のＢＭＩを有することがあり、この対象は肥満とも呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態では、肥満を患っているヒト対象は、３５以上のＢＭＩを有するか、または３０以上４０未満の範囲のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、肥満は、ヒト対象が４０以上のＢＭＩを有する重度の肥満または病的肥満である。
いくつかの実施形態では、本発明は、任意選択的に、少なくとも１つの体重に関連する併存疾患の存在下での過体重の治療または予防のための方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、任意選択的に、少なくとも１つの体重に関連する併存疾患の存在下での、過体重の治療または予防のための組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、過体重を患っている対象は、成人のヒトまたは小児のヒト（幼児、児童、および青年を含む）などのヒトである。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象は、２７以上のＢＭＩなど、２５以上のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象は、２５～３０未満の範囲または２７～３０未満の範囲のＢＭＩを有する。いくつかの実施形態では、体重に関連する併存疾患は、高血圧、糖尿病（２型糖尿病など）、脂質異常症、高コレステロール、および閉塞性睡眠時無呼吸からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、体重の減少のための方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、体重の減少のための組成物の使用に関する。本発明による体重の減少を享受するヒトは、２７以上のＢＭＩまたは３０以上のＢＭＩなど、２５以上のＢＭＩを有し得る。いくつかの実施形態では、本発明による体重の減少を享受するヒトは、３５以上のＢＭＩまたは４０以上のＢＭＩを有し得る。「体重の減少」という用語は、肥満および／もしくは過体重の治療または予防を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、数または間隔に関連して与えられる特定の値は、特定の値として、またはおよそ特定の値（例えば、特定の値のプラスまたはマイナス１０パーセント）として理解され得る。
以下は、本発明の非限定的な実施形態である：
１．セマグルチドおよびヒスチジンを含む、液体医薬組成物。
２．セマグルチド、等張剤、およびヒスチジンを含む、実施形態１に記載の液体医薬組成物。
３．組成物が、液体溶液の形態である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４．ヒスチジンの濃度が、０．５～１００ｍＭである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
５．ヒスチジンの濃度が、０．５～１５ｍＭである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
６．ヒスチジンの濃度が、１～５０ｍＭである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
７．ヒスチジンの濃度が、２～２０ｍＭである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
８．ヒスチジンの濃度が、２～１５ｍＭである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
９．ヒスチジンの濃度が、５～１５ｍＭである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１０．ヒスチジンの濃度が、１０ｍＭである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１１．組成物が、０．０１％（ｗ／ｗ）未満のフェノールを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１２．組成物が、０．０１％（ｗ／ｗ）以下のフェノールを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１３．組成物が、フェノールを含まない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１４．組成物が、フェノールなどの防腐剤を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の組成物。
１５．組成物が、最大１０ｍｇ／ｍｌの濃度のフェノールを含む、実施形態１～１０または１４のいずれか１つに記載の組成物。
１６．組成物が、０．１～５．５ｍｇ／ｍｌの濃度のフェノールを含む、実施形態１～１０または１４～１５のいずれか１つに記載の組成物。
１７．組成物が、５．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含む、実施形態１～１０または１４～１６のいずれか１つに記載の組成物。
１８．組成物が、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）の水または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の水など、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の水を含む水溶液である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
１９．セマグルチドの濃度が、組成物の０．１～２０ｍｇ／ｍｌである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２０．セマグルチドの濃度が、組成物の０．１～１０ｍｇ／ｍｌである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２１．セマグルチドの濃度が、組成物の０．５～５ｍｇ／ｍｌである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２２．セマグルチドの濃度が、組成物の０．５ｍｇ／ｍｌである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２３．セマグルチドが、医薬的に許容可能な塩の形態である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２４．組成物が、１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２５．組成物が、ＨＣｌ、ＮａＯＨ、または酢酸など、ｐＨを調整するための１つ以上の薬剤を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２６．組成物が、等張剤を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２７．組成物が、緩衝液を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２８．組成物が、緩衝液および／または等張剤を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
２９．緩衝液が、組成物の０．０１～５０ｍＭの濃度で存在する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３０．緩衝液が、リン酸緩衝液またはヒスチジンである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３１．緩衝剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸、またはリン酸ナトリウムから選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３２．組成物が、組成物の１４ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬなど、８ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する等張剤を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３３．等張剤が、プロピレングリコールである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３４．組成物が、防腐剤を含まない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３５．組成物が、６．０～１０．０の範囲内のｐＨを有する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３６．組成物が、７．０～７．８の範囲内のｐＨを有する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３７．組成物が、セマグルチド、ヒスチジン、ならびに緩衝液、等張剤、およびｐＨを調整するための薬剤からなる群から選択される１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤からなる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３８．組成物が、セマグルチド、ヒスチジン、緩衝剤、および等張剤からなる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
３９．組成物が、非経口投与用である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４０．組成物が、皮下投与用である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４１．組成物が、事前充填シリンジまたはカートリッジ内にある、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４２．組成物が、ステーク状針を有する事前充填シリンジ内にある、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４３．組成物が、耐久性ペンまたは事前充填ペンを使用することによって投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４４．より少ない不純物が、保存中に生成される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４５．より少ないＨＭＷＰが、保存中に生成される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４６．より少ない疎水性不純物１が、保存中に生成される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４７．より少ない疎水性不純物２が、保存中に生成される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４８．より少ない不純物が、光への曝露後に生成される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
４９．組成物の改善された化学的安定性が得られる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
５０．改善された物理的安定性が得られる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の組成物。
５１．先行する実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物、および使用説明書を含む、キット。
５２．キットが、医薬組成物を対象に投与するための注入装置を含む、実施形態５１に記載のキット。
５３．注入装置が、耐久性ペンおよび事前充填ペンからなる群から選択される、実施形態５１～５２のいずれか１つに記載のキット。
５４．薬剤として使用するための、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５５．糖尿病または肥満の治療に使用するための、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５６．ＮＡＳＨの治療に使用するための、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
５７．実施形態１～５０のいずれか１つによって定義される医薬組成物が、それを必要とする対象に投与される、糖尿病または肥満の予防または治療のための方法。
５８．実施形態１～５０のいずれか１つによって定義される医薬組成物が、それを必要とする対象に投与される、ＮＡＳＨの予防または治療のための方法。
一般的な方法および特徴解析
セマグルチド組成物の調製：
別段の記載がない限り、セマグルチドの組成物は、緩衝液（リン酸水素二ナトリウム二水和物）、等張剤（プロピレングリコール）、フェノール（任意選択的に）、および任意選択的に安定剤（ヒスチジン）を水中で溶解することによって調製した。セマグルチドをその中に溶解し、ｐＨを水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を使用して７．４に調整し、最後に、組成物を０．２２μｍの滅菌フィルタで濾過して滅菌した。セマグルチドおよびヒスチジンを含む組成物を、事前充填シリンジ（Ｏｍｐｉ＃７６００００２．８５０６）またはカートリッジに追加した。
アッセイ（Ｉ）：セマグルチド組成物の高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）含有量の決定
ＨＭＷＰ含有量の決定は、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸、およびイソプロパノールの移動相を含むＷａｔｅｒｓ Ｉｎｓｕｌｉｎ ＨＭＷＰカラムを使用したサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥ－ＨＰＬＣ）、定組成溶離、および２８０ｎｍでの検出を使用して実施した。ＨＭＷＰの含有量は、ＨＭＷＰおよびセマグルチドモノマーピークの総領域に対して、セマグルチドモノマーピーク（すなわち、ＨＭＷＰピーク）よりも早く溶出するクロマトグラフィピークの複合領域として％で与えられる。結果は、絶対値および／または月あたりの％増加として提示される。
アッセイ（ＩＩ）：セマグルチド組成物の疎水性不純物１および２の決定
セマグルチド組成物の疎水性不純物１および２の決定を、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して実施した。ＲＰ－ＨＰＬＣ法を、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム上で実施し、アイソクラティック溶出から開始し、その後、溶離液Ａ（９０％０．０９Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ３．６、および１０％アセトニトリル）および溶離液Ｂ（６０％アセトニトリルおよび２０％イソプロパノール）を使用して、約５０：５０～１０：９０、および約５０：５０のＡ：Ｂまで戻るように勾配溶出した。検出を２１０ｎｍで実施した。
疎水性不純物１を、セマグルチドと、全ピークの総領域に対するクロマトグラムの最終勾配の開始との間で溶出する全ピークの領域として計算した。疎水性不純物２を、全ピークの総領域に対するクロマトグラムの最終勾配で溶出する全ピークの領域として計算した。
アッセイ（ＩＩＩ）：ＴｈＴを介して評価したセマグルチド組成物の物理的安定性
このアッセイの目的は、水溶液中のＧＬＰ－１ペプチドの物理的安定性を評価することである。
ペプチドまたはタンパク質の物理的安定性が低いと、アミロイド線維形成につながり得る。線維は、可溶性タンパク質の凝集によって形成され、ベータシート構造によって支配される、構造的に秩序のあるフィラメント状高分子構造である。成熟した線維は不溶性であり、分解に耐性である。医薬品の品質および患者の安全性のために、治療用ペプチドおよびタンパク質の医薬組成物における細線維化事象を最小化および制御することが望ましい。細線維化を含むタンパク質凝集は、試料の目視検査によって評価することができる。細線維化は、線維に対して高い特異性を有する小分子インジケータプローブであるチオフラビンＴ（ＴｈＴ）の使用によって評価することができる。ＴｈＴは、溶液中のＴｈＴと比較して、線維に結合するとき、別個の蛍光シグネチャを有する［Ｎａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７７，２４４－２４９；ＬｅＶｉｎｅ（１９９９）Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３０９，２７４－２８４］。
細線維化の一般的開始機構として、ペプチドの部分的に折り畳まれた中間物の形成が示唆されている。少量のこれらの中間体が核形成してテンプレートを形成し、その上にさらに中間体が集合して細線維化が進行する。ラグタイムは、臨界量の核が生成される間隔に対応し、見かけ上の速度定数は、線維自体が形成される速度である。したがって、プレートリーダーで実施されるＴｈＴアッセイに記載されるラグタイムは、溶液中のペプチド組成物の細線維化傾向を示していると見なされる。
アッセイを実施する前に、ＴｈＴを、Ｈ２Ｏ中の保存溶液から試料中の２０μＭの最終濃度まで追加した。ＧＬＰ－１ペプチドを含む組成物の２００μｌの試料アリコートを、各ウェル中に配置されたガラスビーズ（２．８～３．２ｍｍ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を備えた９６ウェルマイクロタイタープレート（光学式０．４ｍＬブラックＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｕｎｃ）中に配置した。通常、各サンプルの８つのレプリカをプレート上に配置した。プレートをシールテープ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｎｕｎｃ）で密封した。
所与の温度でのインキュベーション、振盪、およびＴｈＴ蛍光放射の測定を、ＢＭＧ ＦＬＵＯＳｔａｒ ＯｍｅｇａまたはＢＭＧ ＦＬＵＯＳｔａｒ Ｏｐｔｉｍａで実施した。プレートを、振幅２ｍｍで３００ｒｐｍで二重軌道振盪しながら、４０℃でインキュベートした。蛍光測定は、４５０ｎｍフィルタを通した励起、および４８０ｎｍフィルタを通した発光測定を使用して実施した。プレートを、所望の時間の間、２０分ごとに測定した。各測定の間に、プレートは記述したように振盪および加熱した。
閾値は、１時間１３分にプレート上で測定した最高のＴｈＴ蛍光（相対蛍光単位（ＲＦＵ））に１００ＲＦＵを加えたものとして決定した。次いで、閾値を使用して、ＢＭＧ ＦＬＵＯｓｔａｒソフトウェアにおける「閾値到達時間」法を使用して、ラグタイムを計算した。
実施例１：
セマグルチドを含む組成物を、この実施例で試験した。試験した組成物は、表１に明記されるようにセマグルチド（０．５ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（１８．５ｍｇ／ｍｌ）、リン酸水素二ナトリウム二水和物（１．４２ｍｇ／ｍｌ）、および任意選択的にヒスチジン（１０ｍＭ）を、水溶液中でｐＨ７．４で含有した。組成物を、一般的な方法および特徴解析に記載されるように調製し、セマグルチド組成物を、ステーク状針を有する事前充填シリンジ（充填容量０．５ｍｌ）に追加した。充填シリンジを３０℃または３７℃で保存し、化学安定性を経時的に追跡した。一部の組成物を、１０００ｌｕｘで９６時間人工光に曝露した。光への曝露後、３７℃（本明細書では、「３７℃＋光」とも称される）での保存中に化学的安定性を追跡した。化学的安定性を、３０℃、３７℃、および３７℃＋光で保存した後に、アッセイ（Ｉ）に記載されるようにＨＭＷＰの形成を測定することによって決定し、結果を表２に提供した。疎水性不純物１および２の形成は、３０℃、３７℃、および３７℃＋光で保存した後に、アッセイ（ＩＩ）に記載されるように決定し、結果を表３および表４に提供した。
表２、表３、および表４に与えられた結果は、驚くべきことに、ヒスチジンが光への曝露を伴うまたは伴わない両方で組成物中に存在する場合に、セマグルチドの化学的安定性が改善されることを示す。
表２に提示した結果は、ヒスチジンが組成物中に存在する場合に、保存中により少ないＨＭＷＰが形成されることを示す。より低いＨＭＷＰ濃度は、より良い安定性に対応する、すなわち、ヒスチジンが光への曝露を伴うまたは伴わない両方で存在する場合に、組成物は化学的により安定性である。
表３に提示した結果は、ヒスチジンが組成物中に存在する場合に、３０℃、３７℃および３７℃＋光の両方における保存中により少ない疎水性不純物２が形成され、すなわち、ヒスチジンが存在する場合に、組成物がより安定性であることを示す。
表４に提示した結果は、ヒスチジンが組成物中に存在する場合に、３０℃、３７℃および３７℃＋光の両方における保存中により少ない疎水性不純物１が形成され、すなわち、ヒスチジンが存在する場合に、組成物がより化学的に安定性であることを示す。
実施例２：
セマグルチドを含む組成物を、この実施例で試験した。試験した組成物は、表５～表９に明記されるようにセマグルチド（０．５ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（１８．５ｍｇ／ｍｌ）、リン酸水素二ナトリウム二水和物（１．４２ｍｇ／ｍｌ）、フェノール（０、０．１、または５．５ｍｇ／ｍｌ）、および任意選択的にヒスチジン（１０ｍＭ）を、水溶液中でｐＨ７．４で含有した。組成物を、一般的な方法および特徴解析に記載されるように調製し、セマグルチド組成物を、ステーク状針を有する事前充填シリンジ（ＰＦＳ）（充填容量０．５ｍｌ）または１．５ｍｌカートリッジ（充填容量１．５ｍｌ）に追加した。充填シリンジまたはカートリッジを３７℃で保存し、化学安定性を経時的に追跡した。一部の組成物を、１０００ｌｕｘで９６時間人工光に曝露した。光への曝露後、３７℃での保存中に化学的安定性を追跡した。化学的安定性を、３７℃、および３７℃＋光で保存した後に、アッセイ（Ｉ）に記載されるようにＨＭＷＰの形成を測定することによって決定し、結果を表５に提供した。疎水性不純物１および２の形成は、３７℃、および３７℃＋光で保存した後に、アッセイ（ＩＩ）に記載されるように決定し、結果を表６および表７に提供した。月あたりの％増加として計算した化学的安定性の結果の概要を表８に示す。チオフラビンＴ（ＴｈＴ）アッセイによって表される物理的安定性を、本明細書に記載されるアッセイ（ＩＩＩ）によって決定し、結果を表９に示す。
実施例１の結果と一致して、これらの結果は、ヒスチジンが光への曝露を伴うおよび伴わない両方で組成物中に存在する場合に、セマグルチドの化学的安定性が改善されることを示す。ヒスチジンの存在下での改善された化学的安定性はまた、一次包装（事前充填シリンジまたはカートリッジ）とは無関係に観察された。
物理的安定性に関して、表９に提示した結果は、光への曝露を伴うまたは伴わないに関わらず、５．５ｍｇ／ｍｌのフェノールの存在下でヒスチジンを含む組成物についてより長いラグタイムが得られること、すなわち、ヒスチジンが存在する場合に、組成物はより物理的に安定性であることを示す。
実施例３：
セマグルチドを含む組成物を、この実施例で試験した。試験した組成物は、表１０に明記されるように、セマグルチド（０．１、０．５、２．０、５．０、および１０ｍｇ／ｍｌ）、プロピレングリコール（１８．５ｍｇ／ｍｌ）、リン酸水素二ナトリウム二水和物（１．４２ｍｇ／ｍｌ）、および任意選択的にヒスチジン（５および１０ｍＭ）を、水溶液中でｐＨ７．４で含有した。組成物を、一般的な方法および特徴解析に記載されるように調製し、セマグルチド組成物を、ステーク状針を有する事前充填シリンジ（ＰＦＳ）（充填容量０．５ｍｌ）に追加した。充填シリンジを３０℃で３カ月間保存し、化学安定性を経時的に追跡した。化学的安定性を、３０℃で保存した後に、アッセイ（Ｉ）に記載されるようにＨＭＷＰの形成を測定することによって決定した。疎水性不純物１および２の形成は、３０℃で保存した後に、アッセイ（ＩＩ）で記載されるように決定した。月あたりの％増加として計算した結果を表１０に提供する。
結果は、ヒスチジンが、セマグルチドの量に依存せず、かつヒスチジンの量に依存せずに組成物中に存在する場合に、セマグルチドの化学的安定性が改善されることを示す。
同様に、０．５ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、１８．５ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール、１．４２ｍｇ／ｍｌのリン酸水素二ナトリウム二水和物を含む組成物を、ｐＨ７．４の水溶液中で、１０ｍＭヒスチジンを伴うおよび伴わずに、異なる供給元からの事前充填シリンジ中で３カ月間、３０℃で保存した。結果は、セマグルチドの化学的安定性が、どのシリンジ／供給元を使用したかに依存せずに改善されたことを示した。
本発明のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、置換、変更、および同等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるこうしたすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。

Claims (13)

  1. 液体医薬組成物であって、セマグルチド、等張剤、およびヒスチジンを含み、前記ヒスチジンの濃度が、０．５～１５ｍＭであり、前記組成物のｐＨが、７．０～７．８の範囲内である、液体医薬組成物であって、前記セマグルチドの濃度が、前記組成物の０．１～１５ｍｇ／ｍＬである、液体医薬組成物。
  2. 前記組成物が、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）の水または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の水など、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）の水を含む水溶液である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記セマグルチドの濃度が、前記組成物の０．１～１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記組成物が、緩衝液などの１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記組成物が、リン酸緩衝液を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記組成物が、緩衝剤としてリン酸水素二ナトリウム二水和物を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記等張剤が、プロピレングリコールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記組成物が、事前充填シリンジまたはカートリッジ内にある、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 請求項１～８いずれか一項に記載の医薬組成物、および使用説明書を含む、キット。
  10. 前記キットが、前記医薬組成物を対象に投与するための事前充填シリンジを含む、請求項９に記載のキット。
  11. 前記キットが、前記医薬組成物を対象に投与するための耐久性ペンまたは事前充填ペンを含む、請求項９に記載のキット。
  12. 薬剤として使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 糖尿病または肥満の治療に使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
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