Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP7413519B2 - Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma - Google Patents

Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma Download PDF

Info

Publication number
JP7413519B2
JP7413519B2 JP2022522857A JP2022522857A JP7413519B2 JP 7413519 B2 JP7413519 B2 JP 7413519B2 JP 2022522857 A JP2022522857 A JP 2022522857A JP 2022522857 A JP2022522857 A JP 2022522857A JP 7413519 B2 JP7413519 B2 JP 7413519B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
gemcitabine
oxaliplatin
administered
amino acid
seq
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022522857A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2022553198A (en
Inventor
モンタルヴォ， ホォアナ エルヴァ エルナンデス
ナセル ウル ディン カユム，
ジェイミー ハルエ ヒラタ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of JP2022553198A publication Critical patent/JP2022553198A/en
Priority to JP2023220181A priority Critical patent/JP2024050554A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP7413519B2 publication Critical patent/JP7413519B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１８日に出願された米国仮出願第６２／９２３，３５９号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims the benefit of U.S. Provisional Application No. 62/923,359, filed October 18, 2019, which is incorporated herein by reference in its entirety.

発明の分野
本開示は、抗ＣＤ７９ｂ抗体を有する免疫抱合体を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）と組み合わせて投与することによって、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法に関する。 FIELD OF THE INVENTION The present disclosure discloses the ability of B. The present invention relates to methods of treating cell proliferative disorders, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

ＡＳＣＩＩテキストファイルによる配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅａｄａｂｌｅ ｆｏｒｍ：ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０４９１４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年６月８日、サイズ：５９ＫＢ）。 Submission of Sequence Listing in ASCII Text File The following submission in ASCII text file is incorporated herein by reference in its entirety: Sequence Listing in computer readable form (CRF) (File Name: 146392049140SEQLIST. TXT, recording date: June 8, 2020, size: 59KB).

発明の背景
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、世界で最も一般的な血液悪性腫瘍であり、全体で１３番目に多い癌である（Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，６８：３９４－４２４）。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、ＮＨＬの中悪性度サブタイプであり、全ＮＨＬ症例の約３２．５％を占める。ＤＬＢＣＬは成熟Ｂ細胞に由来し、未処置患者では生存期間中央値が１年未満である（Ｒｏｖｉｒａ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ，３７８：１３９６－１４０７）。ＤＬＢＣＬ細胞の大部分は、細胞周期の開始及び分化において重要な膜抗原であるＣＤ２０を発現する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４－１４３３）。 BACKGROUND OF THE INVENTION Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) is the most common hematological malignancy in the world and the 13th most common cancer overall (Bray et al., (2018) CA Cancer J Clin, 68:394- 424). Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is an intermediate-grade subtype of NHL, accounting for approximately 32.5% of all NHL cases. DLBCL is derived from mature B cells and has a median survival of less than 1 year in untreated patients (Rovira et al., (2015) Ann Hematol, 378:1396-1407). The majority of DLBCL cells express CD20, a membrane antigen important in cell cycle initiation and differentiation (Anderson et al., (1984) Blood, 63:1424-1433).

ＤＬＢＣＬの第一選択処置は、多剤化学療法と組み合わせた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体処置で構成されていた（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ ２０１８；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ ｖｏｌ ５，ｅ２６４）。第一選択療法によって治癒していない患者の場合、高用量化学療法とそれに続く自家幹細胞移植は、長期寛解の第２の機会を提供する。年齢、併存症又は他の要因のために幹細胞移植に適格でない再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）ＤＬＢＣＬ患者については、様々な化学免疫療法を含む種々の処置の選択肢がある。しかしながら、これらの化学免疫療法は、長期生存よりもむしろ緩和を目的として使用される傾向がある。Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ設定のために最近承認された処置としては、ＣＡＲ－Ｔ療法及びベンダムスチン及びリツキシマブと組み合わせたポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑが挙げられる。 First-line treatment of DLBCL consisted of anti-CD20 monoclonal antibody treatment combined with multidrug chemotherapy (National Comprehensive Cancer Network 2018; Shen et al., (2018) Lancet vol 5, e264). For patients not cured by first-line therapy, high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation offers a second chance for long-term remission. For relapsed/refractory (R/R) DLBCL patients who are not eligible for stem cell transplantation due to age, comorbidities, or other factors, there are various treatment options, including various chemoimmunotherapies. However, these chemoimmunotherapies tend to be used for palliative purposes rather than long-term survival. Recently approved treatments for the R/R DLBCL setting include CAR-T therapy and polatuzumab vedotin-piiq in combination with bendamustine and rituximab.

再発性ＤＬＢＣＬ患者の約半数は、難治性疾患のために第二選択療法に応答しない（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２８：４１８４－４１９０）。難治性疾患又は虚弱のために幹細胞移植後に再発するか又は幹細胞移植に不適格である患者は、アウトカムが悪い。さらに、年齢、併存症、又は他の要因のために、かなりの数の再発／難治性患者が積極的治療に不適格である。再発性又は難治性ＤＬＢＣＬのための救済療法は、治療に対する奏効率に関して有望な結果を示しているが、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを有する患者の長期生存は限定的なままである（Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ ８０：１２７－３２；Ｇｎａｏｕｉ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ １８：１３６３－６８；Ｍｏｕｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９８（１１）１７２６－３１）。したがって、当該技術分野では、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを有する患者における新しい治療アプローチが必要とされている。 Approximately half of patients with recurrent DLBCL do not respond to second-line therapy due to refractory disease (Gisselbrecht et al., (2010) J Clin Oncol, 28:4184-4190). Patients who relapse after or are ineligible for stem cell transplantation due to refractory disease or frailty have poor outcomes. Additionally, a significant number of relapsed/refractory patients are ineligible for active treatment due to age, comorbidities, or other factors. Although salvage therapies for relapsed or refractory DLBCL have shown promising results in terms of response rates to treatment, long-term survival of patients with relapsed or refractory DLBCL remains limited (Lopez et al. ., (2007) European J of Haematology 80:127-32; Gnaoui et al., (2007) Ann Oncol 18:1363-68; Mounier et al., (2013) Haematologica 98 ( 11) 1726-31). Therefore, there is a need in the art for new therapeutic approaches in patients with relapsed or refractory DLBCL.

特許出願及び刊行物を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 All references cited herein, including patent applications and publications, are incorporated by reference in their entirety.

概要
一態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含む。 SUMMARY In one aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising: The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin.

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは３～４である。特定の実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In certain embodiments, the anti-CD79b antibody has (i) a heavy chain variable domain (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (ii) a light chain variable domain (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. including. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 3-4. In certain embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは２である。 In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate is iradatuzumab vedotin. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 2.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では免疫抱合体は、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ又は約４．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。 In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1 mg/kg to about 5 mg/kg. In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.2 mg/kg, about 1.8 mg/kg, about 2.4 mg/kg, about 3.6 mg/kg or about 4.8 mg/kg. Ru. In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg.

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、１つ以上の２１日間サイクルで投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各サイクル投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。特定の実施形態において、リツキシマブは、免疫抱合体の前に投与される。特定の実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルで投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, and gemcitabine is administered at a dose of about 375 mg/ m2 . , is administered at a dose of approximately 1000 mg/m 2 and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 . In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in one or more 21 day cycles. In certain embodiments, the immunoconjugate is administered each cycle at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered each cycle at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 each cycle. In certain embodiments, the immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle. In certain embodiments, rituximab is administered before the immunoconjugate. In certain embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin. In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in up to eight 21 day cycles. In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; It is administered intravenously on the second day of a 21-day cycle.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin, wherein the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered at least one Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; It is administered intravenously on the second day of a 21-day cycle.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m 2 and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m 2 the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; It is administered intravenously on the second day of a 21-day cycle.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m 2 and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m 2 the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; It is administered intravenously on the second day of a 21-day cycle.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 75 mg/ m2 ; It is administered intravenously on the second day of a 21-day cycle.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin, wherein the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered at least one Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 75 mg/ m2 ; It is administered intravenously on the second day of a 21-day cycle.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m 2 and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m 2 the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 75 mg/ m2 ; It is administered intravenously on the second day of a 21-day cycle.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to humans an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m 2 and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m 2 the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 75 mg/ m2 ; It is administered intravenously on the second day of a 21-day cycle.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、又は少なくとも７回の２１日間サイクルで投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、免疫抱合体の前に投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered at least twice, at least three times, at least four times, at least five times, at least six times, or Administer in at least seven 21-day cycles. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles. In some embodiments, rituximab is administered before the immunoconjugate. In some embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬに対して少なくとも２回の事前治療を受けたことがある。特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬは、組織学的に確認されたＤＬＢＣＬであり、特定不能（ＮＯＳ：ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）か、又はヒトは、緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの変換の病歴を有する。特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬが再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。特定の実施形態では、ヒトは、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータスを有する。特定の実施形態では、ヒトは、計画された自己又は同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を有していない。特定の実施形態では、ヒトは、ゲムシタビンと白金系薬剤との組合せによる事前治療を受けていない。特定の実施形態では、ヒトは、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン５．０によるグレード１を超える末梢神経障害を有しない。特定の実施形態では、ヒトは、原発性又は続発性中枢神経系リンパ腫を有しない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬに対して少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。いくつかの実施形態ではヒトは、ＤＬＢＣＬに対するポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑによる事前治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ヒトは成人である。いくつかの実施形態ではヒト成人は、別段の規定がなければ、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。 In some embodiments, the human has received at least one prior treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least one prior systemic treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In certain embodiments, the DLBCL is histologically confirmed DLBCL, not otherwise specified (NOS), or the human has a history of conversion to DLBCL from a slowly progressive disease. In certain embodiments, the DLBCL is relapsed or refractory DLBCL. In certain embodiments, the human has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2. In certain embodiments, the human does not have a planned autologous or allogeneic stem cell transplant (SCT). In certain embodiments, the human has not received prior treatment with a combination of gemcitabine and a platinum-based drug. In certain embodiments, the human does not have peripheral neuropathy greater than Grade 1 according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0. In certain embodiments, the human does not have primary or secondary central nervous system lymphoma. In some embodiments, the human is not a candidate for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human is not a candidate for autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In some embodiments, the human has not received prior treatment with polatuzumab vedotin-piiq for DLBCL. In some embodiments, the human is an adult. In some embodiments, the human adult has relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma, unless otherwise specified.

特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。特定の実施形態では、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。特定の実施形態では、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しない、グレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、グレード４以上の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、グレード４以上の神経毒性を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上の神経毒性を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約４０％未満が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約８％未満がグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約６％未満が末梢神経障害を経験し、これは免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の中止をもたらす。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 In certain embodiments, after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, the human does not experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. In certain embodiments, after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, no more than 33% of the plurality of treated humans have peripheral nerve disease grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experience disability. In certain embodiments, after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, no more than 33% of the plurality of treated humans have Grade 3 disease that does not resolve to Grade 1 or below within 14 days. or more peripheral neuropathy. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days in humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in Grade 4 or higher peripheral neuropathy in humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in grade 4 or higher neurotoxicity in humans. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher peripheral neuropathy after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher neurotoxicity after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, no more than 33% of the plurality of humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experience. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, less than about 40% of the plurality of humans develop Grade 3 or higher peripheral nerve disease that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. experience disability. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to a plurality of humans, less than about 8% of the plurality of humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered to the plurality of humans, less than about 6% of the plurality of humans experience peripheral neuropathy; and resulting in discontinuation of treatment with oxaliplatin. In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しな。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to a human an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; After administration of Gemcitabine, Gemcitabine, and Oxaliplatin, humans should not experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与により、該ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to a human an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; , gemcitabine, and oxaliplatin do not cause peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in the human.

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは３～４である。特定の実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In certain embodiments, the anti-CD79b antibody has (i) a heavy chain variable domain (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (ii) a light chain variable domain (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. including. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 3-4. In certain embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to a human an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Among humans, up to 33% of humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days after administration of the immunoconjugates, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to a human an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; When , gemcitabine, and oxaliplatin are administered to humans, up to 33% of the humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days.

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは３～４である。特定の実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In certain embodiments, the anti-CD79b antibody has (i) a heavy chain variable domain (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (ii) a light chain variable domain (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. including. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 3-4. In certain embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、１つ以上の２１日間サイクルで投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各サイクル投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。特定の実施形態において、リツキシマブは、免疫抱合体の前に投与される。特定の実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルで投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, and gemcitabine is administered at a dose of about 375 mg/ m2 . , is administered at a dose of approximately 1000 mg/m 2 and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 . In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in one or more 21 day cycles. In certain embodiments, the immunoconjugate is administered each cycle at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered each cycle at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 each cycle. In certain embodiments, the immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle. In certain embodiments, rituximab is administered before the immunoconjugate. In certain embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin. In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in up to eight 21 day cycles. In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of such treatment; The method comprises administering to a human an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, humans do not experience peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, humans do not experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、該ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin results in Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days in the human. Never.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、該ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days in the human. Never.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; in humans, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin resulted in <33% of humans receiving grade 1 or less within 14 days. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin, wherein the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered at least one Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; in humans, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin resulted in <33% of humans receiving grade 1 or less within 14 days. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to multiple humans, <33% of multiple individuals do not resolve to grade 1 or below within 14 days. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to multiple humans, <33% of multiple individuals do not resolve to grade 1 or below within 14 days. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、又は少なくとも７回の２１日間サイクルで投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、免疫抱合体の前に投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered at least twice, at least three times, at least four times, at least five times, at least six times, or Administer in at least seven 21-day cycles. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles. In some embodiments, rituximab is administered before the immunoconjugate. In some embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは２である。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate is iradatuzumab vedotin. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 2.

いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬに対して少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬは、組織学的に確認されたＤＬＢＣＬであり、特定不能（ＮＯＳ：ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）か、又はヒトは、緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの変換の病歴を有する。特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬが再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。特定の実施形態では、ヒトは、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータスを有する。特定の実施形態では、ヒトは、計画された自己又は同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を有していない。特定の実施形態では、ヒトは、ゲムシタビンと白金系薬剤との組合せによる事前治療を受けていない。特定の実施形態では、ヒトは、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン５．０によるグレード１を超える末梢神経障害を有しない。特定の実施形態では、ヒトは、原発性又は続発性中枢神経系リンパ腫を有しない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬに対して少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。いくつかの実施形態ではヒトは、ＤＬＢＣＬに対するポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑによる事前治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ヒトは成人である。いくつかの実施形態ではヒト成人は、別段の規定がなければ、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。 In some embodiments, the human has received at least one prior treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least one prior systemic treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In certain embodiments, the DLBCL is histologically confirmed DLBCL, not otherwise specified (NOS), or the human has a history of conversion to DLBCL from a slowly progressive disease. In certain embodiments, the DLBCL is relapsed or refractory DLBCL. In certain embodiments, the human has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2. In certain embodiments, the human does not have a planned autologous or allogeneic stem cell transplant (SCT). In certain embodiments, the human has not received prior treatment with a combination of gemcitabine and a platinum-based drug. In certain embodiments, the human does not have peripheral neuropathy greater than Grade 1 according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0. In certain embodiments, the human does not have primary or secondary central nervous system lymphoma. In some embodiments, the human is not a candidate for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human is not a candidate for autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In some embodiments, the human has not received prior treatment with polatuzumab vedotin-piiq for DLBCL. In some embodiments, the human is an adult. In some embodiments, the adult human has relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma, unless otherwise specified.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しない、グレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、グレード４以上の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、グレード４以上の神経毒性を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上の神経毒性を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験している３３％以下の複数のヒトをもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を複数のヒトの約４０％未満が経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約８％未満がグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約６％未満が末梢神経障害を経験し、これは免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の中止をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。いくつかの実施形態では免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態では免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて部分奏効をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin provides for the treatment of peripheral disease of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days in humans. Does not cause neurological damage. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in Grade 4 or higher peripheral neuropathy in humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in grade 4 or higher neurotoxicity in humans. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher peripheral neuropathy after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher neurotoxicity after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to multiple humans, no more than 33% experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. bring about multiple humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to humans results in approximately 40% of the humans developing Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to Grade 1 or below within 14 days. Less experienced. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to a plurality of humans, less than about 8% of the plurality of humans experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered to the plurality of humans, less than about 6% of the plurality of humans experience peripheral neuropathy; and resulting in discontinuation of treatment with oxaliplatin. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in a complete response in humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in a partial response in humans.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１３ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１７ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約１９ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間又は少なくとも約２５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約６ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約９．５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１１ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１４ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのリツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、ヒトの無増悪生存の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、複数のヒトの無増悪生存期間が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression free survival of the human. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered for at least about 4 months, at least about 5 months, at least about 5 months, after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months , at least about 15 months, at least about 16 months, at least about 17 months, at least about 18 months, at least about 19 months, at least about 20 months, at least about 21 months, at least about 22 months, at least Providing a human with progression-free survival for about 23 months, at least about 24 months, or at least about 25 months. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 4 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 6 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin improves progression-free survival of the human for at least about 9.5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. bring about. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 11 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 14 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin results in increased progression-free survival in a human compared to administration of rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding human. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to the plurality of humans results in a reduction in progression-free in the plurality of humans compared to the corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. Survival time increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１３ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１７ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約１９ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間又は少なくとも約２５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約６ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約９．５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１１ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１４ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのリツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、ヒトの無事象生存の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、複数のヒトの無事象生存期間が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered for at least about 4 months, at least about 5 months, at least about 5 months, after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months , at least about 15 months, at least about 16 months, at least about 17 months, at least about 18 months, at least about 19 months, at least about 20 months, at least about 21 months, at least about 22 months, at least It results in event-free survival of the human for about 23 months, at least about 24 months, or at least about 25 months. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 4 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 6 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin improves event-free survival of the human for at least about 9.5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. bring about. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 11 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 14 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin results in increased event-free survival in a human compared to administration of rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding human. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in an event-free response in the plurality of humans compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Survival time increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１０ヶ月以上、少なくとも約１１ヶ月以上、少なくとも約１２ヶ月以上、少なくとも約１３ヶ月以上、少なくとも約１４ヶ月以上又は少なくとも約１５ヶ月以上、ヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与を複数のヒトに投与すると、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１０ヶ月以上、少なくとも約１１ヶ月以上、少なくとも約１２ヶ月以上、少なくとも約１３ヶ月以上、少なくとも約１４ヶ月以上又は少なくとも約１５ヶ月以上の複数のヒトの全生存期間の中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのリツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、ヒトの生存の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、複数のヒトの全生存期間の中央値が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered at least about 10 days after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. resulting in human survival for at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months, or at least about 15 months. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to a plurality of humans results in at least about 10 months or more after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. Provides a median overall human survival of about 11 months or more, at least about 12 months or more, at least about 13 months or more, at least about 14 months or more, or at least about 15 months or more. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in increased survival of the human compared to administration of rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to the corresponding human. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to the plurality of humans improves the overall survival of the plurality of humans compared to the corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. Median duration increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて腫瘍溶解症候群を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、腫瘍溶解症候群の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in tumor lysis syndrome in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide prophylactic treatment of tumor lysis syndrome to a human before, during, and/or after administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the human. further comprising administering to.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて感染を生じることがない。いくつかの実施形態では感染はニューモシスチス感染又はヘルペスウイルス感染である。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、感染症の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in infection in humans. In some embodiments, the infection is a Pneumocystis infection or a herpesvirus infection. In some embodiments, the methods provided herein provide prophylactic treatment of an infectious disease to a human before, during, and/or after administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the human. further comprising administering.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて好中球減少症を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、好中球減少症の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、好中球減少症の予防的処置は、Ｇ－ＣＳＦをヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後にヒトにおいてグレード３又はグレード４の好中球減少症が生じた場合、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を停止することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、ヒトにおいて絶対好中球数（ＡＮＣ）が１０００／μＬ超に増加した場合、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を再開することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、好中球減少症を処置するために１つ以上の成長因子を投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態では１つ以上の成長因子はＧ－ＣＳＦを含む。いくつかの実施形態では方法は、２１日間のサイクルの７日目又は７日目より前にＡＮＣがヒトにおいて１０００／μＬ超に回復する場合、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの用量減少を伴うことなく再開することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を再開することを更に含み、免疫抱合体の用量は、２１日間のサイクルの７日後に、ＡＮＣがヒトにおいて１０００／μＬ超に回復する場合、１．４ｍｇ／ｋｇに減少する。いくつかの実施形態では、方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの事前の用量減少が起こった場合、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を中止することを更に含む。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in neutropenia in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide for the prophylactic treatment of neutropenia before, during, and/or after administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a human. further comprising administering to a human. In some embodiments, prophylactic treatment of neutropenia comprises administering G-CSF to the human. In some embodiments, the methods provided herein provide a method for treating immunoconjugates when Grade 3 or Grade 4 neutropenia occurs in a human following administration of the immunoconjugates, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. further comprising discontinuing treatment with the combination, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the method further comprises restarting treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin if the absolute neutrophil count (ANC) increases above 1000/μL in the human. In some embodiments, the method further comprises administering one or more growth factors to treat neutropenia. In some embodiments, the one or more growth factors include G-CSF. In some embodiments, the method comprises administering treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin if ANC recovers to >1000/μL in the human on or before day 7 of a 21-day cycle. , immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin without dose reduction. In some embodiments, the method further comprises restarting treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, and the dose of the immunoconjugate is such that after 7 days of the 21-day cycle, ANC is If it recovers to more than 1000/μL, reduce to 1.4 mg/kg. In some embodiments, the method further comprises discontinuing treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin if a prior dose reduction of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin has occurred.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいてＢ型肝炎の再活性化を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、Ｂ型肝炎の再活性化の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、Ｂ型肝炎の再活性化がヒトにおいて検出される場合、抗ウイルス薬をヒトに投与することを更に含む。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in reactivation of hepatitis B in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide methods for preventing reactivation of hepatitis B before, during, and/or after administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a human. further comprising administering the therapeutic treatment to a human. In some embodiments, the methods provided herein further include administering an antiviral agent to the human if hepatitis B reactivation is detected in the human.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、薬物誘発性肝損傷、進行性多巣性白質脳症、全身性過敏反応、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応及び続発性悪性腫瘍からなる群から選択される１つ以上の有害事象を生じることがない。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is effective against drug-induced liver injury, progressive multifocal leukoencephalopathy, systemic hypersensitivity reactions, One or more adverse events selected from the group consisting of anaphylactoid reactions, anaphylactoid reactions, and secondary malignant tumors do not occur.

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、完全奏効率（ＣＲＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans will result in the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding plurality of humans administered rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, it results in an increased complete response rate (CRR).

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、客観的奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans will result in the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding plurality of humans administered rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, it results in an increased objective response rate (ORR).

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、最良総合効果率（ＢＯＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans will result in the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding plurality of humans to which rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin were administered. In comparison, it results in an increase in best overall effectiveness rate (BOR).

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans will result in the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding plurality of humans administered rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, it results in an increased duration of response (DOR).

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の１年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約６３％以上、少なくとも約６５％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１４％以上、少なくとも約１５％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の５年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、１年、２年、３．５年又は５年無増悪生存率が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 30% or more, at least about 40% or more of the plurality of humans provides a one year progression free survival rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 63% or more, at least about 65% or more, at least about 70% or more, at least about 80% of the plurality of humans %, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 14% or more, at least about 15% or more, at least about 20% or more, at least about 30% of the plurality of humans % or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about 100%. yields a yearly progression-free survival rate. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, results in a 1 year, 2 year, 3.5-year or 5-year progression-free survival rate increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４２％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の１年全生存率をもたらす。るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約６７％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３８％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の３．５年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１５％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の５年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、１年、２年、３．５年又は５年全生存率が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 42% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans , resulting in a one year overall survival rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered to the plurality of humans, at least about 67% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about Provides a two-year overall survival rate of greater than 90%, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 38% or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% of the plurality of humans %, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 15% or more, at least about 20% or more, at least about 30% or more, at least about 40% of the plurality of humans %, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. . In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, increases the 3.5-year or 5-year overall survival increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４４％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年無事象生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、１年、２年、３．５年又は５年無事象生存率が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 44% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans provides a two-year event-free survival rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, results in a 1 year, 2 year, 3.5-year or 5-year event-free survival rate increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４４％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の客観的奏効率をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 44% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans provides an objective response rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３５％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の完全奏効率をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 35% or more, at least about 40% or more of the plurality of humans , resulting in a complete response rate of at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about 100%.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１０％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の部分奏効率をもたらす。先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、部分奏効率の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 10% or more, at least about 20% or more of the plurality of humans , at least about 30% or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about Resulting in a partial response rate of 100%. In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans will result in the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding plurality of humans administered rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, results in increased partial response rates.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、処置を必要とするヒトを処置するために、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて使用するための式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体を含む、キットが本明細書で提供される。 In another aspect, in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to treat a human having diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and in need of treatment, according to any of the previous embodiments. formula to use
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. Provided herein are kits comprising an immunoconjugate having a CD79b antibody, p is 1-8.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、処置を必要とするヒトを処置するために、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて使用するためのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、キットが本明細書で提供される。 In another aspect, in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to treat a human having diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and in need of treatment, according to any of the previous embodiments. Provided herein are kits containing polatuzumab vedotin-piiq for use.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法に使用するための免疫抱合体であって、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体が本明細書で提供される。 In another aspect, an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments, comprising: ,formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. Provided herein are immunoconjugates having a CD79b antibody, where p is 1-8.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法に使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8).

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8).

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8).

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８で）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, humans develop peripheral neuropathy grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. I don't experience it.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), and the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not resolve to grade 1 or below within 14 days in humans with grade 3 or higher peripheral neuropathy will not occur.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans were treated for 14 days after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time.

先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In accordance with any of the previous embodiments, provided herein is an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin; The immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experience no obstacles.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. will not occur.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans had 14 days after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experience no obstacles.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. will not occur.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
、
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
,
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans were treated for 14 days after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experience no obstacles.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. will not occur.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans were treated for 14 days after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

一態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含む。 In one aspect, provided herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: The method includes administering to humans an effective amount of formula (a).
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin.

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは３～４である。特定の実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In certain embodiments, the anti-CD79b antibody has (i) a heavy chain variable domain (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (ii) a light chain variable domain (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. including. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 3-4. In certain embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは２である。 In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate is iradatuzumab vedotin. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 2.

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、１つ以上の２１日間サイクルで投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各サイクル投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で各サイクル投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与される。特定の実施形態において、オビヌツズマブは、免疫抱合体の前に投与される。特定の実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルで投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg. Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 . In certain embodiments, the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in one or more 21 day cycles. In certain embodiments, the immunoconjugate is administered each cycle at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered each cycle at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered each cycle at a dose of about 1000 mg/ m2 . Administered in cycles, oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 each cycle. In certain embodiments, obinutuzumab is administered before the immunoconjugate. In certain embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin. In certain embodiments, the immunoconjugate obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in up to eight 21 day cycles. In certain embodiments, the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 75 mg/m 2 .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 75 mg/m 2 .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 75 mg/m 2 .

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. administered over daily cycles, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 75 mg/m 2 .

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、又は少なくとも７回の２１日間サイクルで投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、オビヌツズマブは、免疫抱合体の前に投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered at least twice, at least three times, at least four times, at least five times, at least six times, or Administer in at least seven 21-day cycles. In some embodiments, the immunoconjugate obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles. In some embodiments, obinutuzumab is administered before the immunoconjugate. In some embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬのための少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬは、組織学的に確認されたＤＬＢＣＬであり、特定不能（ＮＯＳ：ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）か、又はヒトは、緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの変換の病歴を有する。特定の態様では、ＤＬＢＣＬが再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。特定の実施形態では、ヒトは、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータスを有する。特定の実施形態では、ヒトは、計画された自己又は同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を有していない。特定の実施形態では、ヒトは、ゲムシタビンと白金系薬剤との組合せによる事前治療を受けていない。特定の実施形態では、ヒトは、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン５．０によるグレード１を超える末梢神経障害を有しない。特定の実施形態では、ヒトは、原発性又は続発性中枢神経系リンパ腫を有しない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬのための少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。いくつかの実施形態ではヒトは、ＤＬＢＣＬに対するポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑによる事前治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ヒトは成人である。いくつかの実施形態ではヒト成人は、別段の規定がなければ、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。 In some embodiments, the human has received at least one prior treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least one prior systemic treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In certain embodiments, the DLBCL is histologically confirmed DLBCL, not otherwise specified (NOS), or the human has a history of conversion to DLBCL from a slowly progressive disease. In certain aspects, the DLBCL is relapsed or refractory DLBCL. In certain embodiments, the human has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2. In certain embodiments, the human does not have a planned autologous or allogeneic stem cell transplant (SCT). In certain embodiments, the human has not received prior treatment with a combination of gemcitabine and a platinum-based drug. In certain embodiments, the human does not have peripheral neuropathy greater than Grade 1 according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0. In certain embodiments, the human does not have primary or secondary central nervous system lymphoma. In some embodiments, the human is not a candidate for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human is not a candidate for autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In some embodiments, the human has not received prior treatment with polatuzumab vedotin-piiq for DLBCL. In some embodiments, the human is an adult. In some embodiments, the human adult has relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma, unless otherwise specified.

特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。特定の実施形態では、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。特定の実施形態では、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しない、グレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、グレード４以上の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、グレード４以上の神経毒性を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上の神経毒性を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を複数のヒトの約４０％未満が経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約８％未満がグレード３以上の末梢神経障害を経験する。
いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約６％未満が末梢神経障害を経験し、これは免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の中止をもたらす。特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 In certain embodiments, after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, the human does not experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. In certain embodiments, no more than 33% of the plurality of treated humans will have Grade 3 or higher peripheral nerve disease that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. experience disability. In certain embodiments, after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, no more than 33% of the plurality of treated humans have Grade 3 disease that does not resolve to Grade 1 or below within 14 days. or more peripheral neuropathy. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, does not result in Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days in humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, does not result in Grade 4 or higher peripheral neuropathy in humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, does not result in grade 4 or higher neurotoxicity in humans. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher peripheral neuropathy after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher neurotoxicity after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, no more than 33% of the plurality of humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experience. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to humans causes about 40% of the humans to develop grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or below within 14 days. Less experienced. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to a plurality of humans, less than about 8% of the plurality of humans experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy.
In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered to the plurality of humans, less than about 6% of the plurality of humans experience peripheral neuropathy; and resulting in discontinuation of treatment with oxaliplatin. In certain embodiments, the immunoconjugate obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; After administration of Gemcitabine, Gemcitabine, and Oxaliplatin, humans do not experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与により、該ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; , gemcitabine, and oxaliplatin do not cause peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in the human.

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは３～４である。特定の実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In certain embodiments, the anti-CD79b antibody has (i) a heavy chain variable domain (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (ii) a light chain variable domain (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. including. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 3-4. In certain embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Among humans, up to 33% of humans experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days after administration of the immunoconjugates, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; When , gemcitabine, and oxaliplatin are administered to humans, up to 33% of the humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days.

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは３～４である。特定の実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In certain embodiments, the anti-CD79b antibody has (i) a heavy chain variable domain (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (ii) a light chain variable domain (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. including. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 3-4. In certain embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、１つ以上の２１日間サイクルで投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各サイクル投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で各サイクル投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与される。特定の実施形態において、オビヌツズマブは、免疫抱合体の前に投与される。特定の実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルで投与される。特定の実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg. Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 . In certain embodiments, the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in one or more 21 day cycles. In certain embodiments, the immunoconjugate is administered each cycle at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered each cycle at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered each cycle at a dose of about 1000 mg/ m2 . Administered in cycles, oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 each cycle. In certain embodiments, obinutuzumab is administered before the immunoconjugate. In certain embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin. In certain embodiments, the immunoconjugate obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in up to eight 21 day cycles. In certain embodiments, the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大８回の２１日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(Wherein, Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered in daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 ; Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. do not.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(Wherein, Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered in daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 ; Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. do not.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大８回の２１日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(Wherein, Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered in daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 ; Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, produces grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. Never.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(Wherein, Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered in daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 ; Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, produces grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. Never.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大８回の２１日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(Wherein, Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered in daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 ; Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and of the treated humans, less than 33% of the humans graded within 14 days after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or below.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(Wherein, Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered in daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 ; Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and of the treated humans, less than 33% of the humans graded within 14 days after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or below.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大８回の２１日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(Wherein, Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered in daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 ; Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to multiple humans, less than 33% of multiple humans do not resolve below grade 1 within 14 days. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy.

別の態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が提供され、該方法は、ヒトに、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）オビヌツズマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、各サイクルの間、免疫抱合体は約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, a method is provided for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, the method comprising: For humans, an effective amount of formula (a)
(Wherein, Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. (b) obinutuzumab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; administered in daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 ; Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to multiple humans, less than 33% of multiple humans do not resolve below grade 1 within 14 days. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、又は少なくとも７回の２１日間サイクルで投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、オビヌツズマブは、免疫抱合体の前に投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered at least twice, at least three times, at least four times, at least five times, at least six times, or Administer in at least seven 21-day cycles. In some embodiments, the immunoconjugate obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles. In some embodiments, obinutuzumab is administered before the immunoconjugate. In some embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは２である。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate is iradatuzumab vedotin. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 2.

いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬのための少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。特定の実施形態では、ＤＬＢＣＬは、特定不能（ＮＯＳ：ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）の組織学的に確認されたＤＬＢＣＬであるか、又はヒトは、緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの変換の病歴を有する。特定の態様では、ＤＬＢＣＬが再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。特定の実施形態では、ヒトは、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータスを有する。特定の実施形態では、ヒトは、計画された自己又は同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を有していない。特定の実施形態では、ヒトは、ゲムシタビンと白金系薬剤との組合せによる事前治療を受けていない。特定の実施形態では、ヒトは、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン５．０によるグレード１を超える末梢神経障害を有しない。特定の実施形態では、ヒトは、原発性又は続発性中枢神経系リンパ腫を有しない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬのための少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。いくつかの実施形態ではヒトは、ＤＬＢＣＬに対するポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑによる事前治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ヒトは成人である。いくつかの実施形態ではヒト成人は、特定不能の再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。 In some embodiments, the human has received at least one prior treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least one prior systemic treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In certain embodiments, the DLBCL is not otherwise specified (NOS) histologically confirmed DLBCL, or the human has a history of conversion to DLBCL from a slowly progressive disease. In certain aspects, the DLBCL is relapsed or refractory DLBCL. In certain embodiments, the human has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2. In certain embodiments, the human does not have a planned autologous or allogeneic stem cell transplant (SCT). In certain embodiments, the human has not received prior treatment with a combination of gemcitabine and a platinum-based drug. In certain embodiments, the human does not have peripheral neuropathy greater than Grade 1 according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0. In certain embodiments, the human does not have primary or secondary central nervous system lymphoma. In some embodiments, the human is not a candidate for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human is not a candidate for autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In some embodiments, the human has not received prior treatment with polatuzumab vedotin-piiq for DLBCL. In some embodiments, the human is an adult. In some embodiments, the adult human has unspecified relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しない、グレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、グレード４以上の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、グレード４以上の神経毒性を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上の神経毒性を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を複数のヒトの約４０％未満が経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約８％未満がグレード３以上の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約６％未満が末梢神経障害を経験し、これは免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の中止をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。いくつかの実施形態では免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態では免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて部分奏効をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, results in peripheral disease of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days in humans. Does not cause neurological damage. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, does not result in Grade 4 or higher peripheral neuropathy in humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, does not result in grade 4 or higher neurotoxicity in humans. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher peripheral neuropathy after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher neurotoxicity after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, no more than 33% of the plurality of humans experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experience. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to humans causes about 40% of the humans to develop grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or below within 14 days. Less experienced. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to a plurality of humans, less than about 8% of the plurality of humans experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered to the plurality of humans, less than about 6% of the plurality of humans experience peripheral neuropathy; and resulting in discontinuation of treatment with oxaliplatin. In some embodiments, the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least four 21 day conversion cycles. In some embodiments, administration of the immunoconjugate obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in a complete response in humans. In some embodiments, administration of the immunoconjugate obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in a partial response in humans.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１３ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１７ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約１９ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間又は少なくとも約２５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約６ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約９．５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１１ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１４ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのオビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、ヒトの無増悪生存の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、複数のヒトの無増悪生存期間が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression free survival of the human. In some embodiments, the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is for at least about 4 months, for at least about 5 months, for at least about at least about 5 months, after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months , at least about 15 months, at least about 16 months, at least about 17 months, at least about 18 months, at least about 19 months, at least about 20 months, at least about 21 months, at least about 22 months, at least Providing a human with progression-free survival for about 23 months, at least about 24 months, or at least about 25 months. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 4 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 6 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin improves progression-free survival of the human for at least about 9.5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. bring about. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 11 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 14 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin results in increased progression-free survival in a human compared to administration of obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding human. In some embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in a reduction in progression-freeness in the plurality of humans compared to the corresponding plurality of humans receiving obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. Survival time increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１３ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１７ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約１９ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間又は少なくとも約２５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約６ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約９．５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１１ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１４ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのオビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、ヒトの無事象生存の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、複数のヒトの無事象生存期間が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human. In some embodiments, the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is for at least about 4 months, for at least about 5 months, for at least about at least about 5 months, after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months , at least about 15 months, at least about 16 months, at least about 17 months, at least about 18 months, at least about 19 months, at least about 20 months, at least about 21 months, at least about 22 months, at least It results in event-free survival of the human for about 23 months, at least about 24 months, or at least about 25 months. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 4 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 6 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin improves event-free survival of the human for at least about 9.5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. bring about. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 11 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 14 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin results in increased event-free survival in a human compared to administration of obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding human. In some embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in an event-free response in the plurality of humans compared to a corresponding plurality of humans receiving obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. Survival time increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１０ヶ月以上、少なくとも約１１ヶ月以上、少なくとも約１２ヶ月以上、少なくとも約１３ヶ月以上、少なくとも約１４ヶ月以上又は少なくとも約１５ヶ月以上、ヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与を複数のヒトに投与すると、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１０ヶ月以上、少なくとも約１１ヶ月以上、少なくとも約１２ヶ月以上、少なくとも約１３ヶ月以上、少なくとも約１４ヶ月以上又は少なくとも約１５ヶ月以上の複数のヒトの全生存期間の中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのオビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、ヒトの生存の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、複数のヒトの全生存期間の中央値が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered for at least about 10 days after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. resulting in human survival for at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months, or at least about 15 months. In some embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin to a plurality of humans results in at least about 10 months or more after initiation of treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. Provides a median overall human survival of about 11 months or more, at least about 12 months or more, at least about 13 months or more, at least about 14 months or more, or at least about 15 months or more. In some embodiments, administration of the immunoconjugate obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin results in increased survival of the human compared to administration of obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin to the corresponding human. In some embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin to the plurality of humans improves the overall survival of the plurality of humans compared to the corresponding plurality of humans receiving obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. Median duration increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて腫瘍溶解症候群を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、腫瘍溶解症候群の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, does not result in tumor lysis syndrome in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide prophylactic treatment of tumor lysis syndrome to a human before, during, and/or after administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the human. further comprising administering to.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて感染を生じることがない。いくつかの実施形態では感染はニューモシスチス感染又はヘルペスウイルス感染である。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、感染症の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in infection in humans. In some embodiments, the infection is a Pneumocystis infection or a herpesvirus infection. In some embodiments, the methods provided herein provide prophylactic treatment of an infectious disease to a human before, during, and/or after administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the human. further comprising administering.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて好中球減少症を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、好中球減少症の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、好中球減少症の予防的処置は、Ｇ－ＣＳＦをヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後にヒトにおいてグレード３又はグレード４の好中球減少症が生じた場合、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を停止することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、ヒトにおいて絶対好中球数（ＡＮＣ）が１０００／μＬ超に増加した場合、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を再開することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、好中球減少症を処置するために１つ以上の成長因子を投与する工程を更に含む。いくつかの実施形態では１つ以上の成長因子はＧ－ＣＳＦを含む。いくつかの実施形態では方法は、２１日間のサイクルの７日目又は７日目より前にＡＮＣがヒトにおいて１０００／μＬ超に回復する場合、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの用量減少を伴うことなく再開することを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を再開することを更に含み、免疫抱合体の用量は、２１日間のサイクルの７日後に、ＡＮＣがヒトにおいて１０００／μＬ超に回復する場合、１．４ｍｇ／ｋｇに減少する。いくつかの実施形態では、方法は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの事前の用量減少が起こった場合、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置を中止することを更に含む。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin does not result in neutropenia in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide for the prophylactic treatment of neutropenia before, during, and/or after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a human. further comprising administering to a human. In some embodiments, prophylactic treatment of neutropenia comprises administering G-CSF to the human. In some embodiments, the methods provided herein provide for the treatment of immunoconjugates when Grade 3 or Grade 4 neutropenia occurs in a human following administration of the immunoconjugates, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. further comprising ceasing treatment with the combination, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the method further comprises restarting treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin if the absolute neutrophil count (ANC) increases above 1000/μL in the human. In some embodiments, the method further comprises administering one or more growth factors to treat neutropenia. In some embodiments, the one or more growth factors include G-CSF. In some embodiments, the method comprises administering treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin if ANC recovers to >1000/μL in the human on or before day 7 of a 21-day cycle. , immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin without dose reduction. In some embodiments, the method further comprises restarting treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, and the dose of the immunoconjugate is such that after 7 days of the 21-day cycle, ANC is If it recovers to more than 1000/μL, reduce to 1.4 mg/kg. In some embodiments, the method further comprises discontinuing treatment with the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin if a prior dose reduction of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin has occurred.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいてＢ型肝炎の再活性化を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、Ｂ型肝炎の再活性化の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、Ｂ型肝炎の再活性化がヒトにおいて検出される場合、抗ウイルス薬をヒトに投与することを更に含む。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in reactivation of hepatitis B in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide methods for preventing reactivation of hepatitis B before, during, and/or after administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a human. further comprising administering the therapeutic treatment to a human. In some embodiments, the methods provided herein further include administering an antiviral agent to the human if hepatitis B reactivation is detected in the human.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、薬物誘発性肝損傷、進行性多巣性白質脳症、全身性過敏反応、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応及び続発性悪性腫瘍からなる群から選択される１つ以上の有害事象を生じることがない。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin is effective against drug-induced liver injury, progressive multifocal leukoencephalopathy, systemic hypersensitivity reactions, One or more adverse events selected from the group consisting of anaphylactoid reactions, anaphylactoid reactions, and secondary malignant tumors do not occur.

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、完全奏効率（ＣＲＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, results in the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, to a corresponding plurality of humans receiving obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, it results in an increased complete response rate (CRR).

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、客観的奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, results in the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, to a corresponding plurality of humans receiving obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, it results in an increased objective response rate (ORR).

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、最良総合効果率（ＢＯＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, results in the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, to a corresponding plurality of humans receiving obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, it results in an increase in the Best Overall Effectiveness Rate (BOR).

先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans, will result in the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, to the corresponding plurality of humans receiving obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, it results in an increased duration of response (DOR).

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の１年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約６３％以上、少なくとも約６５％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１４％以上、少なくとも約１５％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の５年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、１年、２年、３．５年又は５年無増悪生存率が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 30% or more, at least about 40% or more of the plurality of humans provides a one year progression free survival rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 63% or more, at least about 65% or more, at least about 70% or more, at least about 80% of the plurality of humans %, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 14% or more, at least about 15% or more, at least about 20% or more, at least about 30% of the plurality of humans % or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about 100%. yields a yearly progression-free survival rate. In some embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin; 3.5-year or 5-year progression-free survival rate increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４２％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の１年全生存率をもたらす。るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約６７％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３８％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の３．５年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１５％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の５年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、１年、２年、３．５年又は５年全生存率が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 42% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans , resulting in a one year overall survival rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 67% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about Provides a two-year overall survival rate of greater than 90%, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 38% or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% of the plurality of humans %, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 15% or more, at least about 20% or more, at least about 30% or more, at least about 40% of the plurality of humans %, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. . In some embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin; 3.5-year or 5-year overall survival increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４４％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年無事象生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、１年、２年、３．５年又は５年無事象生存率が増加する。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 44% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans provides a two-year event-free survival rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, results in a reduction of 1 year, 2 years, 3.5-year or 5-year event-free survival rate increases.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４４％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の客観的奏効率をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 44% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans provides an objective response rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３５％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の完全奏効率をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 35% or more, at least about 40% or more of the plurality of humans , resulting in a complete response rate of at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about 100%.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１０％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の部分奏効率をもたらす。先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、部分奏効率の増加をもたらす。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 10% or more, at least about 20% or more of the plurality of humans , at least about 30% or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about Resulting in a partial response rate of 100%. In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, results in the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, to a corresponding plurality of humans receiving obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. In comparison, results in increased partial response rates.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、処置を必要とするヒトを処置するために、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて使用するための式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体を含む、キットが本明細書で提供される。 In another aspect, in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to treat a human having diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and in need of treatment, according to any of the previous embodiments. formula to use
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. Provided herein are kits comprising an immunoconjugate having a CD79b antibody, p is 1-8.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、処置を必要とするヒトを処置するために、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて使用するためのポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、キットが本明細書で提供される。 In another aspect, in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to treat a human having diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and in need of treatment, according to any of the previous embodiments. Provided herein are kits containing polatuzumab vedotin-piiq for use.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法に使用するための免疫抱合体であって、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは１～８である）を有する、免疫抱合体が本明細書で提供される。 In another aspect, an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments, comprising: formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. Provided herein are immunoconjugates having a CD79b antibody, wherein p is 1-8.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8).

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8).

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8).

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブと、ゲムシタビンと、オキサリプラチンと組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided in the specification, the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), and after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, humans have peripheral neuropathy grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. I don't experience it.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブと、ゲムシタビンと、オキサリプラチンと組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided in the specification, the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), and the administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, does not resolve to grade 1 or below within 14 days in humans with grade 3 or higher peripheral neuropathy. will not occur.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブと、ゲムシタビンと、オキサリプラチンと組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided in the specification, the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans had 14 days after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブと、ゲムシタビンと、オキサリプラチンと組み合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided in the specification, the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. experience no obstacles.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. will not occur.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans had 14 days after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. experience no obstacles.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. will not occur.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans had 14 days after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験しない。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. experience no obstacles.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. will not occur.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans had 14 days after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. Experiencing grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. Experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve.

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、該ヒトに、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、リツキシマブを３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む、方法が本明細書で提供される。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL) in which the human is treated with polatuzumab vedotin-piiq at a dose of 1.8 mg/kg, rituximab at a dose of 375 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 1000 mg/m2. Provided herein are methods comprising administering oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 and oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 .

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、該ヒトに、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、リツキシマブを３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含み、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ及びリツキシマブを各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与し、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与する、方法が本明細書で提供される。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL) in which the human is treated with polatuzumab vedotin-piiq at a dose of 1.8 mg/kg, rituximab at a dose of 375 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 1000 mg/m2. polatuzumab vedotin-piiq, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin in at least one 21-day cycle, comprising administering polatuzumab vedotin-piiq, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 and oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2; A method is described herein, wherein polatuzumab vedotin-piiq and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle. Provided in book form.

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、該ヒトに、イラダツズマブベドチンを４．８ｍｇ／ｋｇの用量で、リツキシマブを３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む、方法が本明細書で提供される。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL), wherein the human is treated with iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, rituximab at a dose of 375 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2. Provided herein are methods comprising administering oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 .

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、該ヒトに、イラダツズマブベドチンを３．６ｍｇ／ｋｇの用量で、リツキシマブを３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む、方法が本明細書で提供される。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL), wherein the human is treated with iradatuzumab vedotin at a dose of 3.6 mg/kg, rituximab at a dose of 375 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2. Provided herein are methods comprising administering oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 .

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、該ヒトに、イラダツズマブベドチンを４．８ｍｇ／ｋｇの用量で、リツキシマブを３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含み、イラダツズマブベドチン、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、イラダツズマブベドチン及びリツキシマブを各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与し、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与する、方法が本明細書で提供される。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL) in which the human is treated with iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, rituximab at a dose of 375 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2. iradatuzumab vedotin, rituximab , gemcitabine and oxaliplatin in at least one 21-day cycle; Provided herein are methods in which vedotin and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、イラダツズマブベドチンを３．６ｍｇ／ｋｇの用量で、リツキシマブを３７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含み、イラダツズマブベドチン、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、イラダツズマブベドチン及びリツキシマブを各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与し、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与する。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL) provided herein, the method comprises administering iradatuzumab vedotin at a dose of 3.6 mg/kg and rituximab at a dose of 375 mg/ m2 to a human. , administering gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 and oxaliplatin at a dose of 100 mg/ m2 , with iradatuzumab vedotin, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin in at least one 21-day cycle. Iradatuzumab vedotin and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、オビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL) provided herein, the method comprises administering polatuzumab vedotin-piiq at a dose of 1.8 mg/kg and obinutuzumab at a dose of 1000 mg to a human; including administering gemcitabine at a dose of 1000 mg/m 2 and oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 .

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、該ヒトに、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを１．８ｍｇ／ｋｇの用量で、オビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含み、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ及びオビヌツズマブを各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与し、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与する、方法が本明細書で提供される。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL) in which the human is treated with polatuzumab vedotin-piiq at a dose of 1.8 mg/kg, obinutuzumab at a dose of 1000 mg, and gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 . polatuzumab vedotin- piiq , obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin in at least one 21-day cycle; Provided herein is a method, wherein mabvedotin-piiq and obinutuzumab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle. be done.

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、該ヒトに、イラダツズマブベドチンを４．８ｍｇ／ｋｇの用量で、オビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む、方法が本明細書で提供される。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL), wherein the human is treated with iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, obinutuzumab at a dose of 1000 mg, and gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 . , and oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 .

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法であって、該ヒトに、イラダツズマブベドチンを３．６ｍｇ／ｋｇの用量で、オビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含む、方法が本明細書で提供される。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL), wherein the human is treated with iradatuzumab vedotin at a dose of 3.6 mg/kg, obinutuzumab at a dose of 1000 mg, and gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 . , and oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 .

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、イラダツズマブベドチンを４．８ｍｇ／ｋｇの用量で、オビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含み、イラダツズマブベドチン、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、イラダツズマブベドチン及びリツキシマブを各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与し、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与する。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL) provided herein, the method comprises administering iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, obinutuzumab at a dose of 1000 mg, and gemcitabine to a human. administering iradatuzumab vedotin, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin at a dose of 1000 mg/m 2 and oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 in at least one 21-day cycle; Iradatuzumab vedotin and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ヒトに、イラダツズマブベドチンを３．６ｍｇ／ｋｇの用量で、オビヌツズマブを１０００ｍｇの用量で、ゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２の用量で、及びオキサリプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含み、イラダツズマブベドチン、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、イラダツズマブベドチン及びリツキシマブを各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与し、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与する。 In another aspect, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) is performed in a human in need of treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). /R DLBCL) provided herein, the method comprises administering iradatuzumab vedotin at a dose of 3.6 mg/kg, obinutuzumab at a dose of 1000 mg, and gemcitabine to a human. administering iradatuzumab vedotin, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin at a dose of 1000 mg/m 2 and oxaliplatin at a dose of 100 mg/m 2 in at least one 21-day cycle; Iradatuzumab vedotin and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置する方法で使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided herein, the immunoconjugate having the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8) and the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is Rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/m2, gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . The immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を、処置する方法に使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided in the specification, said immunoconjugate having the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8) and the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is Rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/m2, gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . The immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8) and the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is Rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/m2, gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . The immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is Rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/m2, gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . The immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置する方法で使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験せず；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided herein, the immunoconjugate having the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), and after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral neuropathy grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; Rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and the immunoconjugate and rituximab are administered at a dose of approximately 100 mg/m2. , is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置する方法で使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがなく；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided herein, the immunoconjugate having the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg. , rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置する方法で使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided herein, the immunoconjugate having the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8) and among treated humans, no more than 33% of the humans had 14 days after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin. experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within time; the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m2. Administered in two doses, the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle. Ru.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置する方法で使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided herein, the immunoconjugate having the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans, up to 33% of the humans will develop grade 1 or below within 14 days. experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve; the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; during each cycle, the immunoconjugate is administered at approximately 1. 8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . The immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を、処置する方法に使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験せず；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. Provided in the specification, the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. No disturbances were experienced; the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin were administered in at least one 21 day cycle, and during each cycle the immunoconjugate was administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg. , rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and the immunoconjugate and rituximab are administered at a dose of approximately 100 mg/m2. , is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を、処置する方法に使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがなく；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided in the specification, the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; , Rituxi is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and the immunoconjugate and rituximab are administered at a dose of approximately 100 mg/m2. , is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を、処置する方法に使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. provided in the specification, the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8) and treated, up to 33% of the treated humans had 14 experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within days; the immunoconjugates, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; The combination is administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m2. The immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered intravenously on day 2 of each 21 - day cycle. Ru.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を、処置する方法に使用するためのリツキシマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides rituximab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. Provided in the specification, the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to humans with CD79b antibody, p is 1 to 8, up to 33% of the humans develop Grade 1 disease within 14 days. experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve; the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin will be administered in at least one 21-day cycle; during each cycle, the immunoconjugate will .8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . The immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験せず；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experienced no disturbances; the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin were administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle the immunoconjugate was administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg. , rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and the immunoconjugate and rituximab are administered at a dose of approximately 100 mg/m2. , is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがなく；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, and during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; , Rituxi is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and the immunoconjugate and rituximab are administered at a dose of approximately 100 mg/m2. , is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8) and treated, up to 33% of the treated humans had 14 experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within days; the immunoconjugates, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; The combination is administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m2. The immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered intravenously on day 2 of each 21 - day cycle. Ru.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、リツキシマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, rituximab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to humans with CD79b antibody, p is 1-8, up to 33% of the humans will develop Grade 1 disease within 14 days. experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve; the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; 8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . The immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験せず；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. After administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral nerve disease of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. experienced no disturbances; the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin were administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle the immunoconjugate was administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg. , rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and the immunoconjugate and rituximab are administered at a dose of approximately 100 mg/m2. , is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがなく；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; , Rituxi is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 , and the immunoconjugate and rituximab are administered at a dose of approximately 100 mg/m2. , is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8), and of the treated humans, up to 33% of the humans had 14 experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within days; the immunoconjugates, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; The combination is administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m2. The immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered intravenously on day 2 of each 21 - day cycle. Ru.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びリツキシマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and rituximab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula

（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。 (wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to humans with CD79b antibody, p is 1-8, up to 33% of the humans will develop Grade 1 disease within 14 days. experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve; the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; 8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . The immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21-day cycle.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), and the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . be done.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), and the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . be done.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), and the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . be done.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), and the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . be done.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験せず；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), and after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral neuropathy grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがなく；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; , obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), and of the treated humans, no more than 33% of the humans had 14 experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within days; the immunoconjugates, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; The combination is administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of approximately 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . Administered in doses.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するための免疫抱合体が本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides an immunoconjugate for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans with CD79b antibody, p is 1-8, up to 33% of the humans will develop grade 1 disease within 14 days. experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve; the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin will be administered in at least one 21-day cycle; .8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験せず；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), and after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin, humans have peripheral neuropathy grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に分解しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがなく；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not degrade to grade 1 or lower within 14 days in humans. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg. , obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に分解しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), and of the treated humans, no more than 33% of the humans had 14 experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not degrade to grade 1 or lower within days; the immunoconjugates, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; The combination is administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of approximately 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . Administered in doses.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオビヌツズマブが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に分解しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides obinutuzumab for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans with CD79b antibody, p is 1-8, up to 33% of the humans will develop grade 1 disease within 14 days. experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not degrade to .8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に分解しないグレード３以上の末梢神経障害を経験せず；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), and after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans develop peripheral neuropathy grade 3 or higher that does not degrade to grade 1 or lower within 14 days. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがなく；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), caused peripheral neuropathy of grade 3 or higher that did not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), and of the treated humans, no more than 33% of the humans had 14 experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within days; the immunoconjugates, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; The combination is administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of approximately 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . Administered in doses.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、オビヌツズマブ及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのゲムシタビンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, gemcitabine is provided herein for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, obinutuzumab and oxaliplatin, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans with CD79b antibody, p is 1-8, up to 33% of the humans will develop grade 1 disease within 14 days. experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve; the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin will be administered in at least one 21-day cycle; .8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験せず；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), and after administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, humans have peripheral neuropathy grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; Obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがなく；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. administration of the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin (CD79b antibody, p is 1 to 8), is associated with peripheral neuropathy of grade 3 or higher that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days in humans. the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; , obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 .

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibodies, p is 1 to 8), and of the treated humans, no more than 33% of the humans had 14 experience grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within days; the immunoconjugates, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; The combination is administered at a dose of approximately 1.8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of approximately 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 . Administered in doses.

別の態様では、先の実施形態のいずれかに従って、免疫抱合体、ゲムシタビン及びオビヌツズマブと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法において使用するためのオキサリプラチンが本明細書で提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験し；免疫抱合体、オビヌツズマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇの用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In another aspect, the present invention provides oxaliplatin for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with an immunoconjugate, gemcitabine and obinutuzumab, according to any of the previous embodiments. and the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. When the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine and oxaliplatin, is administered to humans with CD79b antibody, p is 1-8, up to 33% of the humans will develop grade 1 disease within 14 days. experience Grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve; the immunoconjugate, obinutuzumab, gemcitabine, and oxaliplatin will be administered in at least one 21-day cycle; .8 mg/kg, obinutuzumab is administered at a dose of about 1000 mg, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . .

図１は、実施例１に記載された試験の全体的な設計の概略図である。Ｐｏｌａ＝ポラツズマブベドチン；Ｒａｎｄ＝無作為化；Ｒ－ＧｅｍＯｘ＝リツキシマブ＋ゲムシタビン＋オキサリプラチン；Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ＝再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫。FIG. 1 is a schematic diagram of the overall design of the study described in Example 1. Pola = polatuzumab vedotin; Rand = randomization; R-GemOx = rituximab + gemcitabine + oxaliplatin; R/R DLBCL = relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.

図２は、実施例１に記載された試験のステージ１（安全性導入）の概略図である。ＥＯＴ＝処置終了；ＲＣＴ＝無作為化比較試験（ステージ２）。FIG. 2 is a schematic diagram of stage 1 (safety induction) of the study described in Example 1. EOT = end of treatment; RCT = randomized controlled trial (Stage 2).

図３Ａ～３Ｂは、実施例１に記載の試験の実験的処置及び対照処置レジメンを示す。図３Ａは、実施例１に記載された試験の実験的処置レジメン（Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ）の概略図である。菱形はリツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）の用量を表す；丸は、ポラツズマブベドチン（１．８ｍｇ／ｋｇ）の用量を表す；細い矢印は、ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）の用量を表す；広い矢印はオキサリプラチンの用量（１００ｍｇ／ｍ２）を表す；ａリツキシマブは、ポラツズマブベドチンの前に投与される；ｂゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。図３Ｂは、実施例１に記載された試験の対照処置レジメン（Ｒ－ＧｅｍＯｘ）の概略図である。菱形はリツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）の用量を表す；細い矢印は、ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）の用量を表す；広い矢印はオキサリプラチンの用量（１００ｍｇ／ｍ２）を表す；ａゲムシタビンはオキサリプラチンの前に投与される。図３Ａ～３Ｂにおいて、Ｃ＝サイクル（１サイクルは２１日間である；Ｄ＝日；及びＩＶ＝静脈内。3A-3B depict the experimental and control treatment regimens of the study described in Example 1. FIG. 3A is a schematic diagram of the experimental treatment regimen (Pola-R-GemOx) for the study described in Example 1. Diamonds represent the dose of rituximab (375 mg/m 2 ); circles represent the dose of polatuzumab vedotin (1.8 mg/kg); thin arrows represent the dose of gemcitabine (1000 mg/m 2 ) ; wide arrow represents the dose of oxaliplatin (100 mg/m 2 ); a rituximab is administered before polatuzumab vedotin; b gemcitabine is administered before oxaliplatin. FIG. 3B is a schematic diagram of the study control treatment regimen (R-GemOx) described in Example 1. The diamond represents the dose of rituximab (375 mg/ m ); the thin arrow represents the dose of gemcitabine (1000 mg/m ) ; the wide arrow represents the dose of oxaliplatin (100 mg/m ) ; Administered before platin. In Figures 3A-3B, C = cycle (one cycle is 21 days; D = days; and IV = intravenous.

本明細書で使用される場合、「ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ」という用語は、ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ番号８４０４、ＫＥＧＧ番号Ｄ１０７６１、又はＣＡＳ登録番号１３１３２０６－４２－６を有する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を指す。ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、「ポラツズマブベドチン」、「ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ」、「ＤＣＤＳ４５０１Ａ」、又は「ＲＧ７５９６」とも互換的に呼ばれる。 As used herein, the term "polatuzumab vedotin-piiq" refers to an anti-CD79b immunoconjugate having IUPHAR/BPS number 8404, KEGG number D10761, or CAS registration number 1313206-42-6. Point. Polatuzumab vedotin-piiq is also interchangeably referred to as "polatuzumab vedotin," "huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE," "DCDS4501A," or "RG7596."

個体（例えば、ヒト）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置するか、又はその進行を遅延させる方法であって、有効量の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０剤（例えば、リツキシマブ等の抗ＣＤ２０抗体）、及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を個体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。 A method of treating or slowing the progression of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in an individual (e.g., human), the method comprising: administering to the individual an anti-CD20 agent (e.g., an anti-CD20 antibody such as rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). Provided herein are methods comprising:

いくつかの実施形態では、上記方法は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬを有する個体を、式
式中、Ａｂは、（ｉ）ＧＹＴＦＳＳＹＷＩＥのアミノ酸配列（配列番号２１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）ＧＥＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹＮＥＩＦＫＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）ＴＲＲＶＰＩＲＬＤＹ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）ＫＡＳＱＳＶＤＹＥＧＤＳＦＬＮのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１（配列番号２４）；（ｖ）ＡＡＳＮＬＥＳのアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２（配列番号２５）；及び（ｖｉ）ＱＱＳＮＥＤＰＬＴのアミノ酸配列（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む項ＣＤ７９ｂであり、ｐが１～８である（例えば、２～５、又は３～４）を有する免疫抱合体と、（ｂ）抗ＣＤ２０剤（例えば、リツキシマブ）と、（ｃ）１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）とを個体に投与することによって処置することを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＤ２０剤（例えば、リツキシマブ）は、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
Ｉ．一般的な技術 In some embodiments, the method provides for treating an individual with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), e.g., relapsed/refractory DLBCL, with
In the formula, Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of GYTFSSYWIE (SEQ ID NO: 21), (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of GEILPGGDTNYNEIFKG (SEQ ID NO: 22); (iii) TRRVPIRLDY (SEQ ID NO: 23). ) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of ); (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of KASQSVDYEGDSFLN (SEQ ID NO: 24); (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of AASNLES (SEQ ID NO: 25); and (vi) (b) an immunoconjugate having the term CD79b comprising HVR-L3 comprising the amino acid sequence of QQSNEDPLT (SEQ ID NO: 26), where p is 1 to 8 (e.g., 2 to 5, or 3 to 4); (c) one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin). In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.4 mg/kg to about 1.8 mg/kg and the anti-CD20 agent (e.g., rituximab) is administered at a dose of about 375 mg/ m2 . Gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/m 2 and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 .
I. general technology

本開示の実施は、別段の記載がない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技術を使用し、これらは当業者の技術範囲内である。このような技術は、’’Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ’’，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；’’Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；’’Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ’’（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；’’Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ’’（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；’’Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ’’（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；’’ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ’’，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，１９９４）；’’Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ’’（Ｐｅｒｂａｌ Ｂｅｒｎａｒｄ Ｖ．，１９８８）；’’Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ’’（Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１）等の文献において十分に説明されている。
ＩＩ．定義 The practice of the present disclosure will employ, unless otherwise indicated, conventional techniques of molecular biology (including recombinant techniques), microbiology, cell biology, biochemistry, and immunology, which are within the skill of the art. It is within the technical range. Such techniques are described in ``Molecular Cloning: A Laboratory Manual'', second edition (Sambrook et al., 1989); ``Oligonucleotide Synthesis'' (M.J. Gait, ed., 1984);''Animal Cell Culture'' (R.I. Freshney, ed., 1987); ''Methods in Enzymology'' (Academic Press, Inc.); ''Current Protocols in Molecular Biology''''(F. M. Ausubel et al. , eds., 1987, and periodic updates); ``PCR: The Polymerase Chain Reaction'', (Mullis et al., ed., 1994); ''A Practical Guide to Molecule ar Cloning'' (Perbal Bernard V., 1988); ``Phage Display: A Laboratory Manual'' (Barbas et al., 2001).
II. definition

本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物又は生物学的系に限定されず、それらが言うまでもなく多種多様であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないことも理解されたい。 Before describing the present invention in detail, it is to be understood that this invention is not limited to particular compositions or biological systems, which may, of course, vary. It should also be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting.

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のかかる分子の組み合わせを任意に含むといった具合である。 As used in this specification and the appended claims, the singular forms "a," "an," and "the" include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to a "molecule" optionally includes combinations of two or more such molecules.

本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」が付く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。 The term "about" as used herein refers to the normal margin of error for the respective value as readily understood by those skilled in the art. References herein to "about" a value or parameter include (and describe) embodiments directed to that value or parameter itself.

本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含むことが理解される。 Aspects and embodiments of the invention described herein include "comprising," "consisting," and "consisting essentially of" aspects and embodiments. That is understood.

本明細書で使用される「ＣＤ７９ｂ」という用語は、特に明記しない限り、霊長類（例えば、ヒト、カニクイザル（「ｃｙｎｏ」））及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ７９ｂを指す。ヒトＣＤ７９ｂは、本明細書では「Ｉｇβ」、「Ｂ２９」、「ＤＮＡ２２５７８６」又は「ＰＲ０３６２４９」とも呼ばれる。シグナル配列を含む例示的なＣＤ７９ｂ配列が、配列番号１に示される。シグナル配列を含まない例示的なＣＤ７９ｂ配列が、配列番号２に示される。「ＣＤ７９ｂ」という用語は、「完全長」の未処理のＣＤ７９ｂ、並びに細胞内での処理から生じる任意の形態のＣＤ７９ｂを包含する。この用語はまた、ＣＤ７９ｂの天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体、対立遺伝子変異体及びアイソフォームを包含する。本明細書に記載されるＣＤ７９ｂポリペプチドは、ヒト組織型から、若しくは別の源から等、多様な源から単離され得るか、又は組み換え法又は合成法によって調製され得る。「天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチド」とは、対応する、自然界に由来するＣＤ７９ｂポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。このような天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチドは、自然界から単離され得るか、又は組み換え手法若しくは合成手法によって産生され得る。「天然配列ＣＤ７９ｂポリペプチド」という用語は、具体的には、特定のＣＤ７９ｂポリペプチド（例えば、細胞外ドメイン配列）の自然発生切頭型若しくは分泌型、自然発生変異形態（例えば、オルタナティブスプライシング型）、及びポリペプチドの自然発生対立遺伝子変異体を包含する。 As used herein, the term "CD79b" includes mammals such as primates (e.g., humans, cynomolgus monkeys ("cyno")) and rodents (e.g., mice and rats), unless otherwise specified. Refers to any naturally occurring CD79b from any vertebrate source. Human CD79b is also referred to herein as "Igβ," "B29," "DNA225786," or "PR036249." An exemplary CD79b sequence including a signal sequence is shown in SEQ ID NO:1. An exemplary CD79b sequence without a signal sequence is shown in SEQ ID NO:2. The term "CD79b" encompasses "full-length," unprocessed CD79b, as well as any form of CD79b that results from processing within a cell. The term also encompasses naturally occurring variants of CD79b, such as splice variants, allelic variants and isoforms. The CD79b polypeptides described herein can be isolated from a variety of sources, such as from human tissue types or from another source, or prepared by recombinant or synthetic methods. A "native sequence CD79b polypeptide" includes a polypeptide having the same amino acid sequence as a corresponding CD79b polypeptide derived from nature. Such native sequence CD79b polypeptides can be isolated from nature or produced by recombinant or synthetic techniques. The term "native sequence CD79b polypeptide" specifically refers to naturally occurring truncated or secreted, naturally occurring variant forms (e.g., alternatively spliced forms) of a particular CD79b polypeptide (e.g., extracellular domain sequence). , and naturally occurring allelic variants of the polypeptide.

本明細書で使用される「ＣＤ２０」は、ヒトＢリンパ球抗原ＣＤ２０（ＣＤ２０、Ｂリンパ球表面抗原Ｂ１、Ｌｅｕ－１６、Ｂｐ３５、ＢＭ５、及びＬＦ５としても知られており；その配列は、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースエントリＰＩ１８３６によって特徴付けられる）を指し、プレＢリンパ球及び成熟Ｂリンパ球上に位置する約３５ｋＤの分子量を有する疎水性膜貫通タンパク質である。（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９）（１９８９ １１２８２－１１２８７；Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１９８８）２０８－１２；Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７（１９８８）１９７５－８０；Ｅｉｎｆｅｌｄ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．７（１９８８）７１１－７；Ｔｅｄｄｅｒ，Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２（１９８９）２５６０－８）．対応するヒト遺伝子は、ＭＳ４Ａ１としても知られる膜貫通４ドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１である。この遺伝子は、膜貫通４Ａ遺伝子ファミリーのメンバーをコードする。この新生タンパク質ファミリーのメンバーは、共通の構造的特徴及び類似のイントロン／エクソンスプライス境界によって特徴付けられ、造血細胞及び非リンパ組織の間で固有の発現パターンを示す。この遺伝子は、Ｂ細胞の形質細胞への発達及び分化において役割を果たすＢリンパ球表面分子をコードする。このファミリーメンバーは、ファミリーメンバーのクラスターの中で１１ｑ１２に局在している。この遺伝子の選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする２つの転写変異体をもたらす。 As used herein, "CD20" refers to human B lymphocyte antigen CD20 (CD20, also known as B lymphocyte surface antigen B1, Leu-16, Bp35, BM5, and LF5; its sequence is (characterized by database entry PI1836) and is a hydrophobic transmembrane protein with a molecular weight of approximately 35 kD located on pre-B and mature B lymphocytes. (Valentine, M.A., et al., J. Biol. Chem. 264 (19) (1989 11282-11287; Tedder, T.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A.85 (1988) 208-12; Stamenkovic, I., et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80; Einfeld, D.A. et al., EMBO J.7 (1988) 711-7; Tedder, T.F., et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-8). The corresponding human gene is transmembrane 4 domain, subfamily A, member 1, also known as MS4A1. This gene encodes a member of the transmembrane 4A gene family. Members of this nascent protein family are characterized by common structural features and similar intron/exon splice boundaries, and are commonly found in hematopoietic cells and non-lymphoid tissues. This gene encodes a B lymphocyte surface molecule that plays a role in the development and differentiation of B cells into plasma cells. This family member exhibits a unique expression pattern among the clusters of family members at 11q12 Alternative splicing of this gene results in two transcript variants encoding the same protein.

「ＣＤ２０」及び「ＣＤ２０抗原」という用語は、本明細書では互換的に使用され、細胞によって天然に発現されるか、又はＣＤ２０遺伝子をトランスフェクトされた細胞上で発現されるヒトＣＤ２０の任意の変異体、アイソフォーム及び種ホモログを含む。本発明の抗体のＣＤ２０抗原への結合は、ＣＤ２０を不活性化することによって、ＣＤ２０を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）の死滅を媒介する。ＣＤ２０を発現する細胞の死滅は、以下の１つ以上の機構：細胞死／アポトーシス誘導、ＡＤＣＣ及びＣＤＣによって起こり得る。当該技術分野で認識されているＣＤ２０の同義語には、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球表面抗原Ｂｌ、Ｌｅｕ－１６、Ｂｐ３５、ＢＭ５及びＬＦ５が含まれる。 The terms "CD20" and "CD20 antigen" are used interchangeably herein and refer to any of human CD20 expressed naturally by a cell or expressed on a cell transfected with the CD20 gene. Including variants, isoforms and species homologues. Binding of antibodies of the invention to the CD20 antigen mediates killing of cells expressing CD20 (eg, tumor cells) by inactivating CD20. Death of cells expressing CD20 can occur by one or more of the following mechanisms: cell death/apoptosis induction, ADCC and CDC. Art-recognized synonyms for CD20 include B lymphocyte antigen CD20, B lymphocyte surface antigen Bl, Leu-16, Bp35, BM5 and LF5.

「ＣＤ２０」抗原「の発現」という用語は、細胞、例えば、Ｔ細胞又はＢ細胞におけるＣＤ２０抗原の有意な発現レベルを示すことを意図している。一実施形態では、本発明の方法に従って処置される患者は、Ｂ細胞腫瘍又は癌上に有意なレベルのＣＤ２０を発現する。「ＣＤ２０を発現する癌」を有する患者は、当該技術分野で公知の標準的なアッセイによって決定することができる。例えば、ＣＤ２０抗原の発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）検出、ＦＡＣＳを使用して、又は対応するｍＲＮＡのＰＣＲベースの検出を介して測定される。 The term "expression of" the "CD20" antigen is intended to indicate a significant level of expression of the CD20 antigen on a cell, eg, a T cell or a B cell. In one embodiment, a patient treated according to the methods of the invention expresses significant levels of CD20 on a B cell tumor or cancer. Patients with a "CD20-expressing cancer" can be determined by standard assays known in the art. For example, expression of the CD20 antigen is measured using immunohistochemistry (IHC) detection, FACS, or via PCR-based detection of the corresponding mRNA.

「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別段の指定がない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当該技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的説明及び例示的な実施形態が以下に記載される。 "Affinity" refers to the total strength of non-covalent interactions between a single binding site of a molecule (eg, an antibody) and its binding partner (eg, an antigen). Unless otherwise specified, "binding affinity" as used herein refers to the inherent binding affinity that reflects a 1:1 interaction between members of a binding pair (e.g., an antibody and an antigen). refers to The affinity of molecule X for its partner Y can generally be expressed by a dissociation constant (Kd). Affinity can be measured by methods common in the art, including those described herein. Specific illustrative descriptions and exemplary embodiments for measuring binding affinity are described below.

「親和性成熟」抗体とは、改変等を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。 An “affinity matured” antibody is one that has one or more modifications in one or more hypervariable regions (HVRs) compared to a parent antibody that does not have such modifications, and such modifications make the antibody more sensitive to the antigen. Refers to antibodies with improved affinity.

「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含めた、様々な抗体構造を包含する。 The term "antibody" is used herein in its broadest sense and is not limited to monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies (e.g., It encompasses a variety of antibody structures, including bispecific antibodies), and antibody fragments.

「抗体断片」は、インタクト抗体が結合する抗原を結合するインタクト抗体の一部を含むインタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。 "Antibody fragment" refers to a molecule other than an intact antibody that includes a portion of an intact antibody that binds the antigen that the intact antibody binds. Examples of antibody fragments include Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; diabodies; linear antibodies; single chain antibody molecules (e.g., scFv); These include, but are not limited to, multispecific antibodies.

参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する抗体、及び逆に、競合アッセイにおいて、抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する参照抗体を指す。例示の競合アッセイが本明細書に提供される。 An antibody that binds to the same epitope as a reference antibody is an antibody that blocks binding of the reference antibody to its antigen by 50% or more in a competitive assay, and conversely, an antibody that blocks binding of the reference antibody to its antigen by 50% or more in a competitive assay. refers to a reference antibody that blocks 50% or more. An exemplary competition assay is provided herein.

「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位を指す。 The term "epitope" refers to a specific site on an antigen molecule that an antibody binds.

「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の供給源又は種に由来し、重鎖及び／又は軽鎖の残りの部分が異なる供給源又は種に由来する抗体を指す。 The term "chimeric" antibody refers to an antibody in which part of the heavy and/or light chain is derived from one source or species and the remaining part of the heavy and/or light chain is derived from a different source or species. refers to

抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域のタイプを指す。抗体には５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分けられてもよい。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれａ、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。 The "class" of an antibody refers to the type of constant domain or region possessed by its heavy chain. There are five major classes of antibodies: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, and some of these have subclasses (isotypes), such as IgG 1 , IgG 2 , IgG 3 , IgG 4 , IgA 1 , and IgA 2 . The heavy chain constant domains corresponding to different classes of immunoglobulins are called a, δ, ε, γ, and μ, respectively.

「抗ＣＤ７９ｂ抗体」又は「ＣＤ７９ｂに結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ７９ｂの標的化において診断剤及び／又は治療薬剤として有用であるような充分な親和性を有して、ＣＤ７９ｂに結合可能である抗体を指す。好ましくは、無関係な非ＣＤ７９ｂタンパク質に対する抗ＣＤ７９ｂ抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されるＣＤ７９ｂに対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＤ７９ｂに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、異なる種に由来するＣＤ７９ｂ間で保存されているＣＤ７９ｂのエピトープに結合する。 The term "anti-CD79b antibody" or "antibody that binds CD79b" means that the antibody is capable of binding to CD79b with sufficient affinity such that it is useful as a diagnostic and/or therapeutic agent in targeting CD79b. refers to an antibody that is Preferably, the degree of binding of the anti-CD79b antibody to an unrelated non-CD79b protein is less than about 10% of the binding of the antibody to CD79b, as measured, for example, by radioimmunoassay (RIA). In certain embodiments, the antibody that binds CD79b has a dissociation constant (Kd) of ≦1 μM, ≦100 nM, ≦10 nM, ≦1 nM or ≦0.1 nM. In certain embodiments, the anti-CD79b antibody binds to an epitope of CD79b that is conserved among CD79b from different species.

本発明による「抗ＣＤ２０抗体」という用語は、抗体がＣＤ２０を標的とする際の診断剤及び／又は治療剤として有用であるように十分な親和性でＣＤ２０に結合することができる抗体を指す。好ましくは、無関係な非ＣＤ２０タンパク質に対する抗ＣＤ２０抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されるＣＤ２０に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＤ２０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、異なる種に由来するＣＤ２０間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。 The term "anti-CD20 antibody" according to the present invention refers to an antibody that is capable of binding to CD20 with sufficient affinity such that the antibody is useful as a diagnostic and/or therapeutic agent in targeting CD20. Preferably, the degree of binding of the anti-CD20 antibody to an unrelated non-CD20 protein is less than about 10% of the binding of the antibody to CD20, as measured by, for example, radioimmunoassay (RIA). In certain embodiments, the antibody that binds CD20 has a dissociation constant (Kd) of ≦1 μM, ≦100 nM, ≦10 nM, ≦1 nM or ≦0.1 nM. In certain embodiments, the anti-CD20 antibody binds to an epitope of CD20 that is conserved among CD20 from different species.

「単離された」抗体とは、その自然環境の構成要素から分離されているものである。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体精製の試験方法の総説としては、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含有する。 An "isolated" antibody is one that is separated from the components of its natural environment. In some embodiments, the antibodies are determined, for example, by electrophoresis (e.g., SDS-PAGE, isoelectric focusing (IEF), capillary electrophoresis) or chromatography (e.g., ion exchange or reversed phase HPLC). purified to greater than 95% or greater than 99% purity. For a review of test methods for antibody purification, see, for example, Flatman et al. , J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007). A "variable region" or "variable domain" of an antibody refers to the amino-terminal domain of the heavy or light chain of an antibody. The variable domain of a heavy chain may be referred to as a "VH." The variable domain of a light chain may be referred to as a "VL." These domains are generally the most variable parts of the antibody and contain the antigen binding site.

「抗ＣＤ７９ｂ抗体をコードする単離された核酸」とは、抗体の重鎖及び軽鎖（又はそれらの断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクター又は別個のベクター内のそのような核酸分子（複数可）を含み、そのような核酸分子（複数可）は、宿主細胞内の１つ以上の場所に存在する。 "Isolated nucleic acid encoding an anti-CD79b antibody" refers to one or more nucleic acid molecules encoding the heavy and light chains (or fragments thereof) of an antibody, within a single vector or separate vectors. of such nucleic acid molecule(s), such nucleic acid molecule(s) being present in one or more locations within the host cell.

本明細書で使用する場合、用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均質な抗体の母集団から得られる抗体を意味する。すなわち、母集団を含む個々の抗体が、可能性のあるバリアント抗体（例えば、天然に存在する変異を含有する、又はモノクローナル抗体の調製中に生じ、このような変異が通常少量存在する）を除いて同一である、及び／又は同一のエピトープに結合する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤のそれぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向する。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。 As used herein, the term "monoclonal antibody" refers to an antibody that is obtained from a substantially homogeneous population of antibodies. That is, the individual antibodies comprising the population are free from possible variant antibodies (e.g., containing naturally occurring mutations or arising during the preparation of monoclonal antibodies, and such mutations are usually present in small amounts). are identical and/or bind to the same epitope. In contrast to polyclonal antibody preparations, which typically include different antibodies directed against different determinants (epitopes), each monoclonal antibody in a monoclonal antibody preparation is directed against a single determinant on the antigen. do. Thus, the modifier "monoclonal" indicates the character of the antibody as being obtained from a substantially homogeneous population of antibodies, and is not to be construed as requiring production of the antibody by any particular method. For example, monoclonal antibodies for use in accordance with the invention may be produced using methods such as hybridoma methods, recombinant DNA methods, phage display methods, and methods that utilize transgenic animals containing all or part of human immunoglobulin loci. Such and other exemplary methods for making monoclonal antibodies, which can be made by a variety of non-limiting techniques, are described herein.

「ネイキッド抗体」とは、異種性部分（例えば、細胞傷害性部分）又は放射標識に抱合されていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬製剤中に存在していてもよい。 "Naked antibody" refers to an antibody that is not conjugated to a heterologous moiety (eg, a cytotoxic moiety) or a radiolabel. Naked antibodies may be present in pharmaceutical formulations.

「ネイティブ抗体」とは、様々な構造を持つネイティブに存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、続いて３つの定常ドメイン（ＣＨＩ、ＣＨ２、及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、これに定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの種類の１つに割り当てられてもよい。 "Native antibody" refers to natively occurring immunoglobulin molecules of various structures. For example, natural IgG antibodies are approximately 150,000 Dalton heterotetrameric glycoproteins composed of two identical light chains and two identical heavy chains that are disulfide-linked. From the N-terminus to the C-terminus, each heavy chain has a variable region (VH), also called variable heavy domain or heavy chain variable domain, followed by three constant domains (CHI, CH2, and CH3). Similarly, from the N-terminus to the C-terminus, each light chain has a variable region (VL), also called variable light domain or light chain variable domain, followed by a constant light (CL) domain. Antibody light chains may be assigned to one of two types, called kappa (κ) and lambda (λ), based on the amino acid sequences of their constant domains.

「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書では定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。該用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域と変異体Ｆｃ領域とを含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在していてもよく、又は存在していなくてもよい。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれる、ＥＵナンバリングシステムに従う。 The term "Fc region" is used herein to define the C-terminal region of an immunoglobulin heavy chain that contains at least a portion of the constant region. The term includes native sequence Fc regions and variant Fc regions. In one embodiment, the human IgG heavy chain Fc region extends from Cys226 or from Pro230 to the carboxyl terminus of the heavy chain. However, the C-terminal lysine (Lys447) of the Fc region may or may not be present. Unless otherwise specified herein, the numbering of amino acid residues in the Fc region or constant region is as described in Kabat et al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. It follows the EU numbering system, also referred to as the EU Index, as described in Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.

「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、概して、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。 "Framework" or "FR" refers to variable domain residues other than hypervariable region (HVR) residues. The variable domain FR generally consists of four FR domains: FR1, FR2, FR3 and FR4. Thus, HVR and FR sequences generally appear in the VH (or VL) in the following sequence: FR1-H1 (L1)-FR2-H2 (L2)-FR3-H3 (L3)-FR4.

本明細書の目的において「アクセプターヒトフレームワーク」とは、以下に定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、又はアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸変更の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。 For purposes herein, an "acceptor human framework" means a light chain variable domain (VL) framework or a heavy chain variable domain derived from a human immunoglobulin framework or human consensus framework, as defined below. (VH) A framework containing the amino acid sequence of the framework. An acceptor human framework "derived from" a human immunoglobulin framework or human consensus framework may contain the same amino acid sequence or may contain amino acid sequence changes. In some embodiments, the number of amino acid changes is 10 or less, 9 or less, 8 or less, 7 or less, 6 or less, 5 or less, 4 or less, 3 or less, or 2 or less. In some embodiments, the VL acceptor human framework is identical in sequence to a VL human immunoglobulin framework sequence or a human consensus framework sequence.

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、又は本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。 The terms "full-length antibody," "intact antibody," and "whole antibody" as used herein refer to antibodies having a structure substantially similar to a native antibody structure, or having an Fc region as defined herein. used synonymously to refer to an antibody having a heavy chain containing.

「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養」という用語は互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞、及びそのような細胞の子孫を含む細胞を指す。宿主細胞には「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、これらの細胞には、一次形質転換細胞及びそれに由来する子孫が、継代数に関係なく含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一でなくてもよいが、変異を含有していてもよい。元々の形質転換された細胞についてスクリーニングされるか又は選択されるのと同じ機能又は生物活性を有する変異体の子孫は、本発明に含まれる。 The terms "host cell," "host cell line," and "host cell culture" are used interchangeably and refer to a cell into which an exogenous nucleic acid has been introduced, and a cell containing the progeny of such a cell. Host cells include "transformants" and "transformed cells," which include primary transformed cells and progeny derived therefrom, regardless of passage number. Progeny may not be completely identical in nucleic acid content to the parent cell, but may contain mutations. Variant progeny that have the same function or biological activity as screened or selected for the original transformed cell are included in the invention.

「ヒト抗体」とは、ヒト若しくはヒト細胞により産生された抗体、又はヒト抗体レパートリ等のヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト由来の抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。 A "human antibody" is an antibody produced by a human or human cells, or an antibody having an amino acid sequence corresponding to an antibody derived from a non-human using a sequence encoding a human antibody such as a human antibody repertoire. This definition of human antibody specifically excludes humanized antibodies that contain non-human antigen binding residues.

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３におけるようなサブグループである。一実施形態では、ＶＬについては、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記）におけるサブグループカッパＩである。一実施形態では、ＶＨについては、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（上記）におけるサブグループＩＩＩである。 A "human consensus framework" is a framework that represents the most commonly occurring amino acid residues in a selection of human immunoglobulin VL or VH framework sequences. Generally, the selection of human immunoglobulin VL or VH sequences is from a subgroup of variable domain sequences. Generally, subgroups of sequences are described by Kabat et al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. This is a subgroup as in 1-3. In one embodiment, for VL, the subgroups are as described by Kabat et al. (above) subgroup kappa I. In one embodiment, for VH, the subgroups are as described by Kabat et al. , (above).

「ヒト化」抗体とは、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全て又は実質的に全てが、非ヒト抗体に対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てが、ヒト抗体に対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。 A "humanized" antibody refers to a chimeric antibody that includes amino acid residues derived from non-human HVR and amino acid residues derived from human FR. In certain embodiments, a humanized antibody comprises substantially all of at least one, typically two, variable domains, such that all or substantially all of the HVRs (e.g., CDRs) are present in the non-human antibody. Correspondingly, all or substantially all of the FRs correspond to human antibodies. A humanized antibody may optionally include at least a portion of an antibody constant region derived from a human antibody. A "humanized form" of an antibody, eg, a non-human antibody, refers to an antibody that has undergone humanization.

「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変であり、及び／又は構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体の可変ドメインの領域のそれぞれを指す。概して、ネイティブの４本鎖抗体は、６個のＨＶＲを含み、ＶＨにおいては３個（ＨＩ、Ｈ２、Ｈ３）、ＶＬにおいては３個（ＬＩ、Ｌ２、Ｌ３）を含む。ＨＶＲは、一般的に、超可変ループ由来及び／又は「相補性決定領域」（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、後者は、最も高い配列可変性を有し、及び／又は抗原認識に関与している。例示的な超可変ループは、アミノ酸残基２６－３２（ＬＩ）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（ＨＩ）、５３－５５（Ｈ２）、及び９６－１０１（Ｈ３）に存在する。（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）。）例示的なＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３）は、ＬＩのアミノ酸残基２４－３４、Ｌ２の５０－５６、Ｌ３の８９－９７、ＨＩの３１－３５Ｂ、Ｈ２の５０－６５及びＨ３の９５－１０２に存在する。（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）．）ＶＨにおけるＣＤＲ１を除き、ＣＤＲは、概して、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。ＣＤＲは、「特異性決定領域」、すなわち「ＳＤＲ」も含み、それは、抗原と接触する残基である。ＳＤＲは、省略－ＣＤＲ、すなわちａ－ＣＤＲと呼ばれるＣＤＲの領域内に含まれる。例示的なａ－ＣＤＲ（ａ－ＣＤＲ－Ｌ１、ａ－ＣＤＲ－Ｌ２、ａ－ＣＤＲ－Ｌ３、ａ－ＣＤＲ－Ｈ１、ａ－ＣＤＲ－Ｈ２及びａ－ＣＤＲ－Ｈ３）は、ＬＩの３１－３４、Ｌ２の５０－５５、Ｌ３の８９－９６、Ｈ１の３１－３５Ｂ、Ｈ２の５０－５８及びＨ３の９５－１０２のアミノ酸残基に存在する。（Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（上記）に従ってナンバリングされている。 The term "hypervariable region" or "HVR" as used herein refers to a sequence that is hypervariable and/or forms a structurally defined loop (a "hypervariable loop"); Refers to each region of an antibody's variable domain. Generally, native four-chain antibodies contain six HVRs, three in the VH (HI, H2, H3) and three in the VL (LI, L2, L3). HVRs generally contain amino acid residues from hypervariable loops and/or from "complementarity determining regions" (CDRs), the latter having the highest sequence variability and/or being involved in antigen recognition. are doing. Exemplary hypervariable loops include amino acid residues 26-32 (LI), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (HI), 53-55 (H2), and 96-101 (H3) exists. (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987).) Exemplary CDRs (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 and CDR-H3) are present at amino acid residues 24-34 of LI, 50-56 of L2, 89-97 of L3, 31-35B of HI, 50-65 of H2, and 95-102 of H3. (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, B ethesda, MD (1991).) With the exception of CDR1 in VH, CDRs generally form hypervariable loops. Contains amino acid residues. CDRs also include "specificity determining regions," or "SDRs," which are the residues that make contact with the antigen. SDRs are included within a domain of CDRs called abbreviated-CDRs, or a-CDRs. Exemplary a-CDRs (a-CDR-L1, a-CDR-L2, a-CDR-L3, a-CDR-H1, a-CDR-H2 and a-CDR-H3) are 31-34 of LI , 50-55 of L2, 89-96 of L3, 31-35B of H1, 50-58 of H2, and 95-102 of H3. (See Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)) Unless otherwise indicated, HVR residues and other residues within the variable domain (e.g., FR residues) are referred to herein as In the book, Kabat et al. , (above).

「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体と抗原との結合に関与する、抗体の重鎖又は軽鎖のドメインである。天然の抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、概して、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）と、を含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）．）単一のＶＨ又はＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために十分でありうる。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体のＶＨ又はＶＬドメインを使用し、それぞれ、相補的ＶＬ又はＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照されたい。 A "variable region" or "variable domain" is the domain of an antibody heavy or light chain that is involved in binding the antibody to antigen. The heavy and light chain variable domains (VH and VL, respectively) of natural antibodies have generally similar structures, with each domain containing four conserved framework regions (FR) and three hypervariable region (HVR). (For example, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007).) A single VH or VL domain is sufficient to confer antigen-binding specificity. It can be. Additionally, antibodies that bind a particular antigen may be isolated by using the VH or VL domains of the antibody that binds the antigen and screening a library of complementary VL or VH domains, respectively. For example, Portolano et al. , J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al. , Nature 352:624-628 (1991).

「エフェクタ機能」とは、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性のことで、抗体のアイソタイプによって異なる。抗体エフェクタ機能の例としては、以下のものが挙げられる：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）；貪食；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション；及びＢ細胞活性化。 "Effector function" refers to a biological activity attributable to the Fc region of an antibody, which varies depending on the antibody isotype. Examples of antibody effector functions include: C1q binding and complement-dependent cytotoxicity (CDC); Fc receptor binding; antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC); phagocytosis; cell surface receptors. downregulation of the body (eg, B cell receptors); and B cell activation.

「ＣＤ７９ｂポリペプチド変異体」は、本明細書に開示される完全長ネイティブ配列ＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを欠くＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを伴う又は伴わないＣＤ７９ｂポリペプチドの細胞外ドメイン、又は本明細書に開示される完全長ＣＤ７９ｂポリペプチド配列の任意の他の断片（完全長ＣＤ７９ｂポリペプチドの完全なコード配列の一部のみを表す核酸によってコードされるもの等）と少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有する本明細書で定義されるＣＤ７９ｂポリペプチド、好ましくは活性ＣＤ７９ｂポリペプチドを意味する。かかるＣＤ７９ｂポリペプチド変異体としては、例えば、１つ以上のアミノ酸残基が完全長天然アミノ酸配列のＮ末端又はＣ末端に付加又は欠失されたＣＤ７９ｂポリペプチドが挙げられる。通常、ＣＤ７９ｂポリペプチド変異体は、本明細書に開示される完全長ネイティブ配列ＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを欠くＣＤ７９ｂポリペプチド配列、本明細書に開示されるシグナルペプチドを伴う又は伴わないＣＤ７９ｂポリペプチドの細胞外ドメイン、又は本明細書に開示される全長ＣＤ７９ｂポリペプチド配列の任意の他の具体的に定義された断片に対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、或いは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を有する。通常、ＣＤ７９ｂ変異体ポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長、或いは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００アミノ酸長、又はそれよりも長い。任意に、ＣＤ７９ｂ変異体ポリペプチドは、天然ＣＤ７９ｂポリペプチド配列と比較して１つ以下の保存的アミノ酸置換、或いは天然ＣＤ７９ｂポリペプチド配列と比較して２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個以下の保存的アミノ酸置換を有する。 A "CD79b polypeptide variant" refers to a full-length native sequence CD79b polypeptide sequence disclosed herein, a CD79b polypeptide sequence lacking a signal peptide disclosed herein, a signal peptide disclosed herein or any other fragment of the full-length CD79b polypeptide sequence disclosed herein (representing only a portion of the complete coding sequence of the full-length CD79b polypeptide). CD79b polypeptide, preferably an active CD79b polypeptide, as defined herein that has at least about 80% amino acid sequence identity with (such as that encoded by a nucleic acid). Such CD79b polypeptide variants include, for example, CD79b polypeptides in which one or more amino acid residues are added or deleted at the N-terminus or C-terminus of the full-length native amino acid sequence. Typically, a CD79b polypeptide variant will include a full-length native sequence CD79b polypeptide sequence as disclosed herein, a CD79b polypeptide sequence lacking a signal peptide as disclosed herein, a signal peptide as disclosed herein. at least about 80% amino acid sequence identity to the extracellular domain of the CD79b polypeptide, with or without, or to any other specifically defined fragment of the full-length CD79b polypeptide sequence disclosed herein. sex, or at least about 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, have 96%, 97%, 98%, or 99% amino acid sequence identity. Typically, the CD79b variant polypeptide will be at least about 10 amino acids long, or at least about 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600 amino acids in length, or longer. Optionally, the CD79b variant polypeptide has one or fewer conservative amino acid substitutions compared to the native CD79b polypeptide sequence, or 2, 3, 4, 5, 6, 7, Have no more than 8, 9, or 10 conservative amino acid substitutions.

基準となるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、基準となるポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当該技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。 "Percent Amino Acid Sequence Identity" (%) with respect to a reference polypeptide sequence is defined as the percentage of amino acid sequence identity after aligning the sequences and introducing gaps, if necessary, to obtain the maximum percent sequence identity. It is defined as the percentage of amino acid residues in a candidate sequence that are identical to amino acid residues in a reference polypeptide sequence, without consideration as part of sequence identity. Alignments for the purpose of determining percent amino acid sequence identity may be performed in a variety of ways within the skill of the art, for example, by using the publicly available BLAST, BLAST-2, ALIGN, or Megalign (DNASTAR) software. This can be accomplished using computer software available at Those skilled in the art can determine appropriate parameters for alignment of sequences, including any algorithms necessary to achieve maximal alignment over the entire length of the sequences being compared. However, for purposes herein, percent amino acid sequence identity values are generated using the sequence comparison computer program ALIGN-2. The ALIGN-2 sequence comparison computer program is available from Genentech, Inc. The source code, together with user documentation, is a copy of the United States Copyright Office, Washington D.C. C. , 20559, herein registered under United States Copyright Registration No. TXU510087. The ALIGN-2 program is available from Genentech, Inc. (South San Francisco, California) or can be compiled from its source code. The ALIGN-2 program should be compiled for use with UNIX operating systems, including Digital UNIX V4.0D. All sequence comparison parameters were set by the ALIGN-2 program and remain unchanged.

ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（或いは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ａ対Ｂのアミノ酸配列同一性％は、Ｂ対Ａのアミノ酸配列同一性％に等しくないことが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されているように得られる。 In situations where ALIGN-2 is used for amino acid sequence comparisons, the percent amino acid sequence identity (or A given amino acid sequence A having or comprising a certain % amino acid sequence identity to, with, or to a given amino acid sequence B) is as follows: Calculated:
100 x fraction X/Y
where X is the number of amino acid residues scored as identical matches by the sequence alignment program ALIGN-2 in that program's alignment of A and B, and Y is the total number of amino acid residues in B. It is. It will be appreciated that if the length of amino acid sequence A is not equal to the length of amino acid sequence B, then the percent amino acid sequence identity of A to B is not equal to the percent amino acid sequence identity of B to A. Unless otherwise specified, all percent amino acid sequence identity values used herein are obtained as described in the immediately preceding paragraph using the ALIGN-2 computer program.

「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、連結している別の核酸を増殖することができる核酸分子を指す。この用語には、自己複製する核酸構造としてのベクターだけでなく、ベクターが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターも含まれる。ある種のベクターは、動作可能に連結された核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。 The term "vector" as used herein refers to a nucleic acid molecule capable of propagating another nucleic acid to which it has been linked. The term includes not only vectors as self-replicating nucleic acid structures, but also vectors that have integrated into the genome of a host cell into which they have been introduced. Certain vectors are capable of directing the expression of nucleic acids to which they are operably linked. Such vectors are referred to herein as "expression vectors."

「免疫抱合体」とは、細胞傷害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の異種分子に抱合された抗体のことである。 An "immunoconjugate" is an antibody that is conjugated to one or more foreign molecules, including, but not limited to, cytotoxic agents.

本明細書で提供される式の文脈において、「ｐ」は、抗体当たりの薬物部分の平均数を指し、これは、例えば、抗体当たり約１～約２０個の薬物部分、特定の実施形態では、抗体当たり１～約８個の薬物部分の範囲であることができる。本発明は、抗体あたりの平均薬物負荷が約２～約５、又は約３～約４（例えば、約３．５）である式Ｉの抗体－薬物化合物の混合物を含む組成物を含む。 In the context of the formulas provided herein, "p" refers to the average number of drug moieties per antibody, which may range from, for example, about 1 to about 20 drug moieties per antibody, in certain embodiments. , can range from 1 to about 8 drug moieties per antibody. The invention includes compositions comprising mixtures of antibody-drug compounds of Formula I having an average drug load per antibody of about 2 to about 5, or about 3 to about 4 (eg, about 3.5).

本明細書で使用される「細胞傷害剤」という用語は、細胞の機能を阻害若しくは阻止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素等の毒素（その断片及び／又は変異体を含む）；並びに下記に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。 The term "cytotoxic agent" as used herein refers to a substance that inhibits or prevents the function of cells and/or causes cell death or destruction. Cytotoxic agents include radioisotopes (e.g., At211 , I131 , I125 , Y90 , Re186 , Re188 , Sm153 , Bi212 , P32 , Pb212 , and Lu radioisotopes); Chemotherapeutic agents or drugs (e.g. methotrexate, adriamycin, vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, etoposide), doxorubicin, melphalan, mitomycin C, chlorambucil, daunorubicin or other intercalating agents); growth inhibitors; enzymes and fragments thereof, e.g. Nucleolytic enzymes; antibiotics; toxins such as small molecule toxins or enzymatically active toxins derived from bacteria, fungi, plants or animals (including fragments and/or variants thereof); and various antitumor agents disclosed below. or anticancer agents, but are not limited to these.

「癌」及び「癌性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。癌の例としては、Ｂ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの）、及びメイグス症候群に関連する異常血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的な例としては、限定されないが、再発性又は難治性ＮＨＬ、第一線の（ｆｒｏｎｔ ｌｉｎｅ）低悪性度ＮＨＬ、ステージＩＩＩ／ＩＶ ＮＨＬ、化学療法抵抗性ＮＨＬ、前駆Ｂリンパ芽球性白血病及び／又はリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病及び／又は前リンパ球性白血病及び／又は小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫及び／又はリンパ形質細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、節性辺縁帯－ＭＡＬＴリンパ腫、結節性辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、形質細胞腫及び／又は形質細胞骨髄腫、低悪性度／濾胞性リンパ腫、中間悪性度／濾胞性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫（濾胞性）、濾胞性リンパ腫（例えば、再発性／難治性濾胞性リンパ腫）中悪性度びまん性ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性ＤＬＢＣＬ、難治性ＤＬＢＣＬ、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ、急速進行型ＮＨＬ（急速進行型の第一線のＮＨＬ及び急速進行型再発性ＮＨＬを含む）、自家幹細胞移植後に再発する、又は自家幹細胞移植に対して難治性のＮＨＬ、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度の小さな非切れ込み型細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、前駆（周辺）大顆粒リンパ球性白血病、菌状息肉症及び／又はセザリー症候群、皮膚（皮膚性）リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫が含まれる。 The terms "cancer" and "cancerous" refer to or describe the physiological condition in mammals that is typically characterized by uncontrolled cell growth. Examples of cancers include B-cell lymphoma (low-grade/follicular non-Hodgkin's lymphoma (NHL), small lymphocytic (SL) NHL, intermediate-grade/follicular NHL, intermediate-grade diffuse NHL, high-grade immunoblastic NHL, high-grade lymphoblastic NHL, high-grade small non-cleaved cell NHL, bulky NHL, mantle cell lymphoma, AIDS-related lymphoma, and Waldenström macroglobulinemia. including), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), hairy cell leukemia, chronic myeloblastic leukemia, and post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD), as well as nevus, edema (e.g., those associated with brain tumors), and abnormal blood vessel growth associated with Meigs syndrome. More specific examples include, but are not limited to, relapsed or refractory NHL, front line low-grade NHL, stage III/IV NHL, chemoresistant NHL, precursor B-lymphoblastic NHL. Leukemia and/or lymphoma, small lymphocytic lymphoma, B cell chronic lymphocytic leukemia and/or prolymphocytic leukemia and/or small lymphocytic lymphoma, B cell prolymphocytic lymphoma, immunocytoma and/or lymphoma Plasmacytic lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone lymphoma, nodal marginal zone-MALT lymphoma, nodular marginal zone lymphoma, hairy cell leukemia, plasmacytoma and/or Plasma cell myeloma, low-grade/follicular lymphoma, intermediate-grade/follicular NHL, mantle cell lymphoma, follicular center lymphoma (follicular), follicular lymphoma (e.g., relapsed/refractory follicular lymphoma), intermediate grade Severely diffuse NHL, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), relapsed DLBCL, refractory DLBCL, relapsed/refractory DLBCL, rapidly progressive NHL (first-line rapidly progressive NHL and rapidly progressive NHL) (including relapsed NHL), NHL that recurs after autologous stem cell transplantation or is refractory to autologous stem cell transplantation, primary mediastinal B-cell large cell lymphoma, primary humoral lymphoma, and high-grade immunoblastic lymphoma. NHL, high-grade lymphoblastic NHL, high-grade small non-cleaved cellular NHL, bulky NHL, Burkitt's lymphoma, precursor (peripheral) large granular lymphocytic leukemia, mycosis fungoides and/or Includes Sézary syndrome, cutaneous (cutaneous) lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, and angiocentric lymphoma.

「個体」又は「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物として、限定されないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及びサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、げっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられる。特定の実施形態では、個体又は対象は、ヒトである。 An "individual" or "subject" is a mammal. Mammals include, but are not limited to, domestic animals (e.g., cows, sheep, cats, dogs, and horses), primates (e.g., humans and non-human primates such as monkeys), rabbits, rodents (e.g., mice and rat). In certain embodiments, the individual or subject is a human.

薬剤、例えば、医薬製剤の「有効量」は、所望の治療結果又は予防結果を達成するために必要な薬用量及び所要期間で有効な量を指す。 An "effective amount" of an agent, eg, a pharmaceutical formulation, refers to an amount effective at dosages and for periods of time necessary to achieve the desired therapeutic or prophylactic result.

「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒である更なる構成成分を含有しない調製物を指す。 The term "pharmaceutical preparation" means that the preparation is in such a form that the biological activity of the active ingredient contained therein is effected and that no further constituents are unacceptably toxic to the subject to whom the preparation is administered. Refers to preparations that do not contain

「薬学的に許容され得る担体」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容され得る担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。 "Pharmaceutically acceptable carrier" refers to an ingredient in a pharmaceutical formulation, other than the active ingredient, that is non-toxic to the subject. Pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, buffers, excipients, stabilizers, or preservatives.

本明細書で使用される場合、「処置」（及びその文法的な変形語、例えば、「処置する」又は「処置すること」）は、処置される個体の本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、又は臨床病理の経過の間に行うことができる。処置の望ましい効果には、遊離軽鎖の減少、疾患の発生又は再発の予防、症候の緩和、疾患の任意の直接的又は間接的病理学的帰結の縮小、疾患の進行速度の減少、病状の回復又は寛解、及び緩解又は予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、疾患の発症を遅延させるために、又は疾患の進行を遅らせるために使用される。 As used herein, "treatment" (and grammatical variants thereof, e.g., "treating" or "treating") refers to clinical Refers to an intervention, which can be carried out for prevention or during the course of clinical pathology. Desired effects of treatment include reduction of free light chains, prevention of disease occurrence or recurrence, alleviation of symptoms, reduction of any direct or indirect pathological consequences of the disease, reduction of the rate of progression of the disease, reduction of the disease state, etc. Includes, but is not limited to, recovery or remission, and remission or improved prognosis. In some embodiments, the antibodies described herein are used to delay the onset of a disease or to slow the progression of a disease.

「ＣＤ７９ｂ陽性癌」という用語は、表面上にＣＤ７９ｂを発現している細胞を含む癌を指す。いくつかの実施形態では細胞表面上のＣＤ７９ｂの発現は、例えば免疫組織化学、ＦＡＣＳ等の方法でＣＤ７９ｂに対する抗体を使用して決定される。或いは、ＣＤ７９ｂ ｍＲＮＡ発現は、細胞表面上のＣＤ７９ｂ発現と相関すると考えられ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びＲＴ－ＰＣＲ（定量的ＲＴ－ＰＣＲを含む）から選択される方法によって決定することができる。 The term "CD79b-positive cancer" refers to a cancer that contains cells expressing CD79b on its surface. In some embodiments, the expression of CD79b on the cell surface is determined using antibodies against CD79b in methods such as immunohistochemistry, FACS, etc. Alternatively, CD79b mRNA expression may be correlated with CD79b expression on the cell surface and can be determined by a method selected from in situ hybridization and RT-PCR (including quantitative RT-PCR).

本明細書で使用される場合、「～と共に」又は「～と組み合わせて」とは、ある処置様式を、別の処置様式に加えて適用することを指す。したがって、「～と共に」又は「～と組み合わせて」とは、個体への１種の処置様式の適用前、適用中、又は施行後の別の処置様式の適用を指す。 As used herein, "in conjunction with" or "in combination with" refers to the application of one treatment modality in addition to another treatment modality. Thus, "in conjunction with" or "in combination with" refers to the application of one treatment modality to an individual before, during, or after application of another treatment modality.

化学療法剤とは、癌の処置に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミン等のエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン類（トポテカン及びイリノテカン）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、エベロリムス、ソトラタウリン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類縁体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、並びに５－ＦＵ及びロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸなどの上記のうちの２つ以上の組合せが挙げられる。化学療法剤の更なる例としては、ベンダムスチン（又はベンダムスチン－ＨＣｌ）（ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標））、イブルチニブ、レナリドミド、及び／又はイデラリシブ（ＧＳ－１１０１）が挙げられる。 Chemotherapeutic agents are chemical compounds useful in the treatment of cancer. Examples of chemotherapeutic agents include erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), disulfiram, epigallocatechin gallate, salinosporamide A, carfilzomib, 17-AAG. (geldanamycin), radicol, lactate dehydrogenase A (LDH-A), fulvestrant (FASLODEX® AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozole (FEMARA Imatinib mesylate (GLEEVEC®, Novartis), finananate (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5 - fluorouracil), leucovorin, rapamycin (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, B ayer Labs ), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, alkylating agents such as thiotepa and CYTOXAN® cyclophosphamide; alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan and piposulfan; benzodopa, carboclone, Aziridines such as metredopa and uredopa; ethyleneimines and methylmelamines such as altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphamide, triethylenethiophosphamide and trimethylmelamine; acetogenins (especially buratacin and bratacinone); camptothecin (topotecan and irinotecan); bryostatin; caristatin; (including prednisolone); cyproterone acetate; TM1); eletarobin; pancratistatin; sarcodictin; spongistatin, chlorambucil, chromafazine, chlorophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorestamine, mechlorestamine oxide hydrochloride, melphalan, novenvitin, fenesterine Nitrogen mustards such as , prednimustine, trophosfamide, and uracil mustard; nitrosoureas such as carmustine, chlorozotocin, fotemustine, lomustine, nimustine, and ranimustine; Chemycin γ1I and calichemycin ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); dynemycins, including dynemycin A; bisphosphonates such as clodronate; espermycin; as well as the neocarzinostatin chromophore and related chromophores enediyne antibiotics chromophores), aclacinomycins, actinomycins; Mycin, autotramycin, azaserine, bleomycin, cactinomycin, carabicin, caminomycin, cardinophilin, chromomycin, dactinomycin, daunorubicin, detruubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, adriamycin (registered trademark) ) (doxorubicin), morpholinodoxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin), epirubicin, esorubicin, everolimus, sotrataurine, idarubicin, marcellomycin, mitomycins such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogaramycin, Olibomycin, pepromycin, porphyromycin, puromycin, keramycin, rhodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, dinostatin, zorubicin; metabolic antagonists such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); denopterin, methotrexate, pteropterin , folic acid analogs such as trimetrexate; purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamipurine, thioguanine; pyrimidine analogs such as ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxiflidine, enocitabine, floxuridine, etc. body; androgens such as carsterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepithiostein, testolactone; anti-adrenal agents such as aminoglutethimide, mitotane, trilostein; folic acid supplements such as fluoric acid; aceglatone; Aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; enilrasil; amsacrine; bestrabcil; bisanthrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diadikion; erfomitin; elliptinium acetate; epothilone; and maytansinoids such as ansamitocin; mitoguazone; mitoxantrone; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; phenamet; pirarubicin; losoxantrone; podophyllic acid; Eugene, Oreg. ); razoxane; rhizoxin; schizofuran; spirogermanium; tenuazonic acid; triadikion; 2,2',2''-trichlorotriethylamine; trichothecenes (particularly T-2 toxin, veraculin A, loridine A and anguidine); urethane; vindesine; dacarbazine ; mannomustine; mitobronitol; mitractol; pipobroman; gacitocin; arabinoside ("Ara-C"); cyclophosphamide; thiotepa; ), ABRAXANE® (cremophor-free), albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), and TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi -Aventis) : chlorambucil, GEMZAR® (gemcitabine), 6-thioguanine, mercaptopurine; methotrexate; platinum analogs such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; etoposide (VP-16); ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; NAVELBINE (registered) Trademark) (vinorelbine); Novandrone; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; capecitabine (XELODA®); ibandronate; CPT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO); retinoic acid, etc. and pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives of any of the above; and CHOP, which is an abbreviation for combination therapy of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone, and in combination with 5-FU and leucobovin. combinations of two or more of the above, such as FOLFOX, an abbreviation for treatment regimen with oxaliplatin (ELOXATIN™). Further examples of chemotherapeutic agents include bendamustine (or bendamustine-HCl) (TRANDA®), ibrutinib, lenalidomide, and/or idelalisib (GS-1101).

化学療法剤の更なる例としては、癌の成長を促進し得るホルモンの有効性を制御、低減、遮断、又は阻害するために作用し、しばしば全身性又は体全体の処置の形態にある「抗ホルモン剤」が挙げられる。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例えば、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体制御物質（ＳＥＲＭ）が挙げられ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））等のエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制又は閉じる機能を果たす剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、並びにトリプトレリン等の黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミド等の抗アンドロゲン剤、かつ、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））等の、副腎にてエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。さらに、化学療法剤のそのような定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びに、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路（例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）等）における遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンが含まれる。 Further examples of chemotherapeutic agents include "antibiotics" that act to control, reduce, block, or inhibit the effectiveness of hormones that can promote cancer growth, and are often in the form of systemic or whole-body treatments. ``hormone agents.'' They may themselves be hormones. Examples include anti-estrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs), such as tamoxifen (including NOLVADEX® tamoxifen), raloxifene (EVISTA®), droloxifene, 4-hydroxy Estrogen receptors such as tamoxifen, trioxifen, keoxifene, LY117018, onapristone, and toremifene (FARESTON®); antiprogesterone; estrogen receptor downregulators (ERDs); fulvestrant (FASLODEX®) agents that function to suppress or close the ovaries, such as yellowing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists such as leuprolide acetate (LUPRON® and ELIGARD®), goserelin acetate, buserelin acetate, and triptorelin; ; anti-androgens such as flutamide, nilutamide, and bicalutamide; and, for example, 4(5)-imidazole, aminoglutethimide, megestrol acetate (MEGASE®), exemestane (AROMASIN®), Inhibits the enzyme aromatase, which controls estrogen production in the adrenal glands, such as formstein, fadrozole, vorozole (RIVISOR®), letrozole (FEMARA®), and anastrozole (ARIMIDEX®) aromatase inhibitors. Additionally, such a definition of chemotherapeutic agents includes bisphosphonates, such as clodronate (e.g. BONEFOS® or OSTAC®), etidronate (DIDROCAL®), NE-58095, zoledronic acid/ Zoledronate (ZOMETA®), alendronate (FOSAMAX®), pamidronate (AREDIA®), tiludronate (SKELID®) or risedronate (ACTONEL®); and troxacitabine (1,3-dioxolane nucleoside cytosine analogs); antisense oligonucleotides, especially signal transduction pathways involved in abnormal cell proliferation (e.g., PKC-α, Raf, H-Ras and epidermal growth factor receptor (EGF-R)); ), etc.); vaccines such as THERATOPE® vaccine and gene therapy vaccines, such as ALLOVECTIN® vaccine, LEUVECTIN® vaccine and VAXID® vaccine; is included.

いくつかの実施形態では、化学療法剤には、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラント等の抗エストロゲン剤；イマチニブ又はＥＸＥＬ－０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）等のＫｉｔ阻害剤；エルロチニブ又はセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブ及びラパチニウムジトシレート（ＥｒｂＢ－２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤、ＧＷ５７２０１６としても知られる）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、及び上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸又は誘導体が含まれる。 In some embodiments, the chemotherapeutic agent includes a topoisomerase 1 inhibitor (e.g., LURTOTECAN®); an antiestrogen such as fulvestrant; a kit such as imatinib or EXEL-0862 (tyrosine kinase inhibitor). inhibitors; EGFR inhibitors such as erlotinib or cetuximab; anti-VEGF inhibitors such as bevacizumab; arinotecan; rmRH (e.g., ABARELIX®); lapatinib and lapatinium ditosylate (ErbB-2 and EGFR double tyrosine Kinase small molecule inhibitor, also known as GW572016); 17AAG (a geldanamycin derivative that is a heat shock protein (Hsp) 90 poison); It will be done.

化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｅ）、ウブリツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物抱合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。 Chemotherapeutic agents include antibodies such as alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech), cetuximab (ERBITUX®, Imclone), panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab ( RITUXAN®, Genentech/Biogen Idea), ublituximab, ofatumumab, ibritumomab tiuxetan, pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), Situmomab (Bexxar , Corixia), and the antibody-drug conjugate, gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth). Additional humanized monoclonal antibodies with therapeutic potential as drugs in combination with compounds include apolizumab, acerizumab, atolizumab, bapineuzumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, cerolizumab pegol, Sidofucituzumab, Sidutuzumab, Daclizumab, Eculizumab, Efalizumab, Eplatuzumab, Erlizumab, Felbizumab, Fontizumab, Gemtuzumab Ozogamicin, Inotuzumab Ozogamicin, Ipilimumab, Labetuzumab, Lintuzumab, Matuzumab, Mepolizumab, Motavizumab, Motovizumab, Natalizumab, Nimotuzumab, Norovizumab, Numavizumab, Ocrelizumab, Omalizumab, Palivizumab, Pascolizumab, Pecufusituzumab, Pexelizumab, Pexelizumab, Laribizumab, Ranibizumab, Reslibizumab, Reslibizumab, Lobelizumab, Lupizumab, Sibrotuzumab, Ciplizumab, Sontuzumab, Takatuzumab Tetra xetane, Tadoxizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, tralizumab, tukotzumab selmoleukin, tuxituzumab, umavizumab, ultoxazumab, ustekinumab, vigilizumab, and complete human sequence only genetically engineered to recognize the interleukin-12 p40 protein. Anti-interleukin-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories) is a long IgG1λ antibody.

「添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、そのような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告に関する情報を含む。 The term "package insert" is used to refer to the instructions normally included on the commercial packaging of a therapeutic product, which contain instructions regarding indications, uses, dosage, administration, concomitant therapy, contraindications and/or warnings regarding such therapeutic product. Contains information.

「アルキル」は、ノルマル、２級、３級又は環状炭素原子を含むＣ１－Ｃ１８炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）、２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＥ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）、３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）、２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）、２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、）、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）、２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）、（ＣＨ２ＣＨ３）、２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）、２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）、２ＣＨ（ＣＨ３）、２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）、３である。 "Alkyl" is a C 1 -C 18 hydrocarbon containing normal, secondary, tertiary or cyclic carbon atoms. Examples are methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propyl (i- Pr, i-propyl, -CH (CH 3 ), 2 ), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propyl (i-Bu , i-butyl, -CH 2 CH (CH 3 ), 2 ), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CE (CH 3 ), CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propyl ( t-Bu, t-butyl, -C(CH 3 ), 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 ), CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ), 2 ), 2-methyl-2-butyl (-C(CH 3 ), 2 CH 2 CH 3 ), 3-methyl- 2-Butyl (-CH(CH 3 ), CH(CH 3 ), 2 ), 3-methyl-1-butyl (-CH 2 CH 2 CH(CH 3 ), 2 ), 2-methyl-1-butyl ( -CH 2 CH (CH 3 ), CH 2 CH 3 ), 1-hexyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-hexyl (-CH (CH 3 ), CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-hexyl (-CH(CH 2 CH 3 ), (CH 2 CH 2 CH 3 ), ), 2-methyl-2-pentyl (-C(CH 3 ), 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-methyl-2-pentyl (-CH(CH 3 ), CH(CH 3 ), CH 2 CH 3 ), 4-methyl-2-pentyl (-CH(CH 3 ), CH 2 CH(CH 3 ), 2 ), 3-methyl-3-pentyl (-C(CH 3 ), (CH 2 CH 3 ), 2 ), 2-methyl-3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ), CH( CH 3 ), 2 ), 2,3-dimethyl-2-butyl(-C(CH 3 ), 2 CH(CH 3 ), 2 ), 3,3-dimethyl-2-butyl(-CH(CH 3 ) , C(CH 3 ), 3 .

本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素を指す。代表的な「Ｃ１－Ｃ８アルキル」基には、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、－ｎ－ヘキシル、－ｎ－ヘプチル、－ｎ－オクチル、－ｎ－ノニル及び－ｎ－デシルが含まれるが、これらに限定されない。一方、分枝Ｃ１－Ｃ８アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、２－メチルブチルが挙げられるが、これらに限定されず、不飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルには、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、－アセチレニル、－プロピニル、－１－ブチニル、－２－ブチニル、－１－ペンチニル、－２－ペンチニル、－３－メチル－１ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ８アルキル基は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。 The term "C 1 -C 8 alkyl" as used herein refers to a straight chain or branched saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 8 carbon atoms. Representative "C 1 -C 8 alkyl" groups include -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, -n-hexyl, -n-heptyl, -n-octyl. , -n-nonyl and -n-decyl. On the other hand, branched C 1 -C 8 alkyl includes, but is not limited to, -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylbutyl, and unsaturated C 1 -C 8 alkyl includes -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, -isobutylenyl, -1-pentenyl, -2-pentenyl, -3-methyl-1-butenyl, -2-methyl- 2-butenyl, -2,3-dimethyl-2-butenyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, -acetylenyl, -propynyl, -1-butynyl, -2-butynyl, -1-pentynyl, -2 -pentynyl, -3-methyl-1-butynyl. C1-C8 alkyl groups are unsubstituted or -C1- C8 alkyl, -O-(C1 - C8 alkyl), -aryl, -C(O)R', -OC(O) R', -C(O)OR', -C(O)NH 2 , -C(O)NHR', -C(O)N(R') 2 -NHC(O)R', -SO 3 R ', -S(O) 2 R', -S(O)R', -OH, -halogen, -N 3 , -NH 2 , -NH(R'), -N(R') 2 and -CN wherein each R' is independently selected from H, -C 1 -C 8 alkyl, and aryl.

本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ１２アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素を指す。Ｃ１－Ｃ１２アルキル基は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＯ３Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。 The term "C 1 -C 12 alkyl" as used herein refers to a straight chain or branched saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 12 carbon atoms. A C 1 -C 12 alkyl group is unsubstituted or -C 1 -C 8 alkyl, -O-(C 1 -C 8 alkyl), -aryl, -C(O)R', -OC( O)R', -C(O)OR', -C(O)NH 2 , -C(O)NHR', -C(O)N(R') 2 -NHC(O)R', -SO 3 R', -S(O) 2 R', -S(O)R', -OH, -halogen, -N 3 , -NH 2 , -NH(R'), -N(R') 2 and It may be substituted with one or more groups including, but not limited to, -CN, where each R' is independently selected from H, -C 1 -C 8 alkyl and aryl.

本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素を指す。代表的な「Ｃ１－Ｃ６アルキル」基には、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、及び－ｎ－ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。一方、分枝Ｃ１－Ｃ６アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、及び２－メチルブチルが挙げられるが、これらに限定されず、不飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルには、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、及び－イソブチレニル、－１－ペンテニル、－２－ペンテニル、－３－メチル－１－ブテニル、－２－メチル－２－ブテニル、－２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、及び３－ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、非置換であってもよく、又はＣ１－Ｃ８アルキル基について上述したように、１つ以上の基で置換されていてもよい。 The term "C 1 -C 6 alkyl" as used herein refers to a straight chain or branched saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms. Representative "C 1 -C 6 alkyl" groups include, but are not limited to, -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, and -n-hexyl. . On the other hand, branched C 1 -C 6 alkyls include, but are not limited to, -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, and 2-methylbutyl; 1 -C 6 alkyl includes -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, and -isobutylenyl, -1-pentenyl, -2-pentenyl, -3-methyl-1-butenyl, -2- Includes, but is not limited to, methyl-2-butenyl, -2,3-dimethyl-2-butenyl, 1-hexyl, 2-hexyl, and 3-hexyl.
A C 1 -C 6 alkyl group may be unsubstituted or substituted with one or more groups as described above for a C 1 -C 8 alkyl group.

本明細書で使用される「Ｃ１－Ｃ４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素を指す。代表的な「Ｃ１－Ｃ４アルキル」基には、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチルが含まれるが、これらに限定されない。一方、分枝Ｃ１－Ｃ４アルキルには、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチルが含まれるが、これらに限定されない。不飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルには、－ビニル、－アリル、－１－ブテニル、－２－ブテニル、及び－イソブチレニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、非置換であってもよく、又はＣ１－Ｃ８アルキル基について上述したように、１つ以上の基で置換されていてもよい。 The term "C 1 -C 4 alkyl" as used herein refers to a straight chain or branched saturated or unsaturated hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms. Representative "C 1 -C 4 alkyl" groups include, but are not limited to, -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl. On the other hand, branched C 1 -C 4 alkyl includes, but is not limited to, -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl. Unsaturated C 1 -C 4 alkyl includes, but is not limited to, -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, and -isobutylenyl. A C 1 -C 4 alkyl group may be unsubstituted or substituted with one or more groups as described above for a C 1 -C 8 alkyl group.

「アルコキシ」は、酸素に単独で結合したアルキル基である。例示的なアルコキシ基には、メトキシ（－ＯＣＨ３）及びエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。「Ｃ１－Ｃ５アルコキシ」は、１～５個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アルコキシ基は、アルキル基について上述したように、非置換であってもよく、又は１つ以上の基で置換されていてもよい。 "Alkoxy" is an alkyl group bonded solely to oxygen. Exemplary alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy (-OCH 3 ) and ethoxy (-OCH 2 CH 3 ). "C 1 -C 5 alkoxy" is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. Alkoxy groups may be unsubstituted or substituted with one or more groups as described above for alkyl groups.

「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素のｓｐ２二重結合を有するノルマル、２級、３級又は環状炭素原子を含むＣ２－Ｃ１８炭化水素である。例としては、エチレン又はビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（－Ｃ５Ｈ７）及び５－ヘキセニル（－ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素、ｓｐ２二重結合を有する２～８個のノルマル、２級、３級又は環状炭素原子を含む炭化水素である。 "Alkenyl" is a C 2 -C 18 hydrocarbon containing normal, secondary, tertiary or cyclic carbon atoms with at least one site of unsaturation, ie, a carbon-carbon sp 2 double bond. Examples include ethylene or vinyl (-CH=CH 2 ), allyl (-CH 2 CH=CH 2 ), cyclopentenyl (-C 5 H 7 ) and 5-hexenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH = CH2 ), but are not limited to these. “C 2 -C 8 alkenyl” is a hydrocarbon containing from 2 to 8 normal, secondary, tertiary or cyclic carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e. carbon-carbon, sp 2 double bond; be.

「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素のｓｐ三重結合を有するノーマル、２級、３級又は環状炭素原子を含むＣ２－Ｃ１８炭化水素である。例としては、アセチレン（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素－炭素、ｓｐ三重結合を有する２～８個のノルマル、二級、三級又は環状炭素原子を含む炭化水素である。 "Alkynyl" is a C2-C18 hydrocarbon containing normal, secondary, tertiary or cyclic carbon atoms with at least one site of unsaturation, ie, a carbon-carbon sp triple bond. Examples include, but are not limited to, acetylene (-C≡CH) and propargyl (-CH 2 C≡CH). "C 2 -C 8 alkynyl" is a hydrocarbon containing 2 to 8 normal, secondary, tertiary or cyclic carbon atoms with at least one site of unsaturation, ie a carbon-carbon, sp triple bond.

「アルキレン」は、１～１８個の炭素原子を有し、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分岐又は直鎖又は環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（－ＣＨ２－）１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が含まれるが、これらに限定されない。 "Alkylene" means a saturated, branched radical having 1 to 18 carbon atoms and having two monovalent radical centers derived by removing two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkane. Or refers to a straight chain or cyclic hydrocarbon radical. Typical alkylene radicals include methylene (-CH 2 --) 1,2-ethyl (-CH 2 CH 2 --), 1,3-propyl (-CH 2 CH 2 CH 2 --), 1,4-butyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) and the like, but are not limited to these.

「Ｃ１－Ｃ１０アルキレン」は、式－（ＣＨ２）１－１０－の直鎖飽和炭化水素基である。Ｃ１－Ｃ１０アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン及びデカレンが挙げられる。 "C 1 -C 10 alkylene" is a straight chain saturated hydrocarbon group of the formula -(CH 2 ) 1 - 10 -. Examples of C 1 -C 10 alkylene include methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene and decalene.

「アルケニレン」は、２～１８個の炭素原子を有し、親アルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐又は直鎖又は環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルケニレンラジカルには、限定されないが、以下が含まれる：１，２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）。 "Alkenylene" is an unsaturated compound having from 2 to 18 carbon atoms and having two monovalent radical centers derived by removing two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkene; Refers to branched or straight chain or cyclic hydrocarbon radicals. Typical alkenylene radicals include, but are not limited to: 1,2-ethylene (-CH=CH-).

「アルキニレン」は、２～１８個の炭素原子を有し、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐又は直鎖又は環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキニレンラジカルには、アセチレン（－Ｃ＝Ｃ－）、プロパルギル（－ＣＨ２Ｃ＝Ｃ－）、及び４－ペンチニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｃ－）が含まれるが、これらに限定されない。 "Alkynylene" is an unsaturated compound having from 2 to 18 carbon atoms and having two monovalent radical centers derived by removing two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent alkyne; Refers to branched or straight chain or cyclic hydrocarbon radicals. Typical alkynylene radicals include acetylene (-C=C-), propargyl (-CH 2 C=C-), and 4-pentynyl (-CH 2 CH 2 CH 2 C=C-), but , but not limited to.

「アリール」は、炭素環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基は、非置換であってもよく、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ以上の基（式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される）で置換されてもよい。 "Aryl" refers to a carbocyclic aromatic group. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracenyl. A carbocyclic or heteroaromatic group may be unsubstituted or -C 1 -C 8 alkyl, -O-(C 1 -C 8 alkyl), -aryl, -C( O)R', -OC(O)R', -C(O)OR'-C(O)NH 2 , -C(O)NHR'-C(O)N(R') 2 -NHC(O )R', -S(O) 2 R'-S(O)R', -OH, -halogen, -N 3 , -NH 2 , -NH(R'), -N(R') 2 and - It may be substituted with one or more groups including, but not limited to, CN, where each R' is independently selected from H, -C 1 -C 8 alkyl, and aryl.

「Ｃ５－Ｃ２０アリール」は、炭素環式芳香環に５～２０個の炭素原子を有するアリール基である。Ｃ５－Ｃ２０アリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ５－Ｃ２０アリール基は、アリール基について上述したように置換又は非置換であり得る。「Ｃ５－Ｃ１４アリール」は、炭素環式芳香環に５から１４個の炭素原子を有するアリール基である。５－Ｃ１４アリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ５～－Ｃ１４アリール基は、アリール基について上述したように置換又は非置換であり得る。 "C 5 -C 20 aryl" is an aryl group having 5 to 20 carbon atoms in the carbocyclic aromatic ring. Examples of C 5 -C 20 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracenyl. A C 5 -C 20 aryl group can be substituted or unsubstituted as described above for aryl groups. " C5 - C14 aryl" is an aryl group having 5 to 14 carbon atoms in the carbocyclic aromatic ring. Examples of 5 - C14 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracenyl. A C 5 -C 14 aryl group can be substituted or unsubstituted as described above for aryl groups.

「アリーレン」は、２つの共有結合を有し、以下の構造に示すようにオルト、メタ又はパラ配置であり得るアリール基である。
ここで、フェニル基は、非置換であるか、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない４個までの基で置換されてもよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。 "Arylene" is an aryl group that has two covalent bonds and can be in the ortho, meta, or para configuration as shown in the structure below.
Here, the phenyl group is unsubstituted or -C 1 -C 8 alkyl, -O-(C 1 -C 8 alkyl), -aryl, -C(O)R', -OC(O)R ', -C(O)OR' -C(O)NH 2 , -C(O)NHR', -C(O)N(R') 2 -NHC(O)R', -S(O) 2 4 including but not limited to R'-S(O)R', -OH, -halogen, -N 3 , -NH 2 , -NH(R'), -N(R') 2 and -CN wherein each R' is independently selected from H, -C 1 -C 8 alkyl and aryl.

「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等が挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６～２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基の、アルカニル、アルケニル又はアルキニル基を含むアルキル部分は、１～６個の炭素原子であり、アリール部分は、５～１４個の炭素原子である。 "Arylalkyl" refers to an acyclic alkyl radical in which one of the hydrogen atoms attached to a carbon atom, typically a terminal or sp 3 carbon atom, is replaced with an aryl radical. Typical arylalkyl groups include benzyl, 2-phenylethan-1-yl, 2-phenylethen-1-yl, naphthylmethyl, 2-naphthylethan-1-yl, 2-naphthylethen-1-yl, naphtho. Examples include, but are not limited to, benzyl, 2-naphthophenylethan-1-yl, and the like. An arylalkyl group contains 6 to 20 carbon atoms; for example, the alkyl portion of an arylalkyl group, including an alkanyl, alkenyl or alkynyl group, contains 1 to 6 carbon atoms; the aryl portion contains 5 to 20 carbon atoms; It has 14 carbon atoms.

「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリールラジカルで置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロアリールアルキル基としては、２－ベンズイミダゾリルメチル、２－フリルエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールアルキル基は、６から２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロアリールアルキル基の、アルカニル、アルケニル又はアルキニル基を含むアルキル部分は、１から６個の炭素原子であり、ヘテロアリール部分は、５から１４個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子である。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、３～７員環（２～６個の炭素原子）の単環又は７～１０員環（４～９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子）の二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系であってよい。 "Heteroarylalkyl" refers to an acyclic alkyl radical in which one of the hydrogen atoms attached to a carbon atom, typically a terminal or sp 3 carbon atom, is replaced with a heteroaryl radical. Typical heteroarylalkyl groups include, but are not limited to, 2-benzimidazolylmethyl, 2-furylethyl, and the like. Heteroarylalkyl groups contain from 6 to 20 carbon atoms; for example, the alkyl portion of a heteroarylalkyl group, including an alkanyl, alkenyl or alkynyl group, contains from 1 to 6 carbon atoms; the heteroaryl portion contains from 1 to 6 carbon atoms; , 5 to 14 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, P and S. The heteroaryl portion of a heteroarylalkyl group can be a monocyclic 3- to 7-membered ring (2-6 carbon atoms) or a 7- to 10-membered ring (4 to 9 carbon atoms and N, O, P, and S (1 to 3 heteroatoms selected from), for example bicyclo[4,5], [5,5], [5,6], or [6,6] systems.

「置換アルキル」、「置換アリール」、及び「置換アリールアルキル」は、１つ以上の水素原子がそれぞれ独立して置換基で置き換えられている、アルキル、アリール、及びアリールアルキルをそれぞれ意味する。典型的な置換基には以下が含まれるが、これらに限定されない：－Ｘ、－Ｒ、－Ｏ－、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ－、－ＮＲ２、－ＮＲ３、＝ＮＲ、－ＣＸ３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＣＳ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ３ －、－ＳＯ３Ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、－ＰＯ－ ３、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－ＣＯ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、式中、各Ｘは独立してハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；各Ｒは、独立して、－Ｈ、Ｃ２－Ｃ１８アルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、Ｃ３－Ｃ１４複素環、保護基又はプロドラッグ部分である。上記のアルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基も、同様に置換されていてもよい。 "Substituted alkyl,""substitutedaryl," and "substituted arylalkyl" refer to alkyl, aryl, and arylalkyl, respectively, in which one or more hydrogen atoms are each independently replaced with a substituent. Typical substituents include, but are not limited to: -X, -R, -O - , -OR, -SR, -S - , -NR 2 , -NR 3 , =NR, - CX 3 , -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO 2 , =N 2 , -N 3 , NC(=O)R, -C(=O) R, -C(=O)NR 2 , -SO 3 - , -SO 3 H, -S(=O) 2 R, -OS(=O) 2 OR, -S(=O) 2 NR, -S (=O)R, -OP(=O)(OR) 2 , -P(=O)(OR) 2 , -PO - 3 , -PO 3 H 2 , -C(=O)R, -C( =O)X, -C(=S)R, -CO 2 R, -CO 2 , -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(= O)NR 2 , -C(=S)NR 2 , -C(=NR)NR 2 , where each X is independently halogen, F, Cl, Br, or I; -H, C 2 -C 18 alkyl, C 6 -C 20 aryl, C 3 -C 14 heterocycle, protecting group or prodrug moiety. The above alkylene group, alkenylene group and alkynylene group may also be substituted in the same way.

「ヘテロアリール」及び「複素環」は、１つ以上の環原子がヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄である環系を指す。複素環ラジカルは、３～２０個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子とを含む。複素環は、３～７員環（２～６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子）の単環又は７～１０員環（４～９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子）の二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系であってよい。 "Heteroaryl" and "heterocycle" refer to ring systems in which one or more ring atoms are heteroatoms, such as nitrogen, oxygen, and sulfur. Heterocyclic radicals contain 3 to 20 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, P and S. A heterocycle is a monocyclic ring of 3 to 7 members (2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, P, and S) or a monocyclic ring of 7 to 10 members (4 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, P, and S). 9 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, P, and S), such as bicyclo[4,5], [5,5], [5,6] , or [6,6] system.

複素環は、例えば、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．，’’Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｍ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に１、３、４、６、７及び９章；’’Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ’’（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在）、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；並びにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。 Heterocycles are described, for example, in Paquette, Leo A.; , ``Principles of Modem Heterocyclic Chemistry'' (W.A. Benjamin, New York, 1968), especially chapters 1, 3, 4, 6, 7 and 9; ``The Chemistry of Heterocyclic Chemistry'' mounds, A series of Monographs' ' (John Wiley & Sons, New York, 1950-present), especially volumes 13, 14, 16, 19 and 28; and J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566.

複素環の例には、例として限定されないが、以下が含まれる：ピリジル、ジヒドロイピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラン、ビス－テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ビス－テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ－ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルブアゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニイル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンジソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、及びイサチノイル。 Examples of heterocycles include, by way of example, but not limited to: pyridyl, dihydroipyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), thiazolyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiophenyl sulfate, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, Pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, thianaphthalenyl, indolyl, indolenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuran, bis-tetrahydrofuran, tetrahydropyranyl, bis-tetrahydropyranyl , tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl, octahydroisoquinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, Thienyl, thianthrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathinyl, 2H-pyrrolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-indazolyl, purinyl, 4H-quinolidinyl, phthalazinyl , naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-carbuazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, pyrimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, furazanyl, phenoxazinyl, isochromanyl, chromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinuclidinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, and isatinoyl.

例として、限定されないが、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、若しくは６位、ピリダジンの３、４、５、若しくは６位、ピリミジンの２、４、５、若しくは６位、ピラジンの２、３、５、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの２、４、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの３、４、若しくは５位、アジリジンの２若しくは３位、アゼチジンの２、３、若しくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、若しくは８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、若しくは８位で結合される。更により典型的には、炭素結合複素環としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、５－ピリジル、６－ピリジル、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、６－ピリダジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、６－ピリミジニル、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、６－ピラジニル、２－チアゾリル、４－チアゾリル又は５－チアゾリルが挙げられる。 By way of example, and without limitation, carbon-bonded heterocycles include the 2, 3, 4, 5, or 6 positions of pyridine, the 3, 4, 5, or 6 positions of pyridazine, and the 2, 4, 5, or 6 positions of pyrimidine. the 2, 3, 5, or 6 position of pyrazine; the 2, 3, 4, or 5 position of furan, tetrahydrofuran, thiofuran, thiophene, pyrrole, or tetrahydropyrrole; the 2, 4, or 5 position of oxazole, imidazole, or thiazole; 5th position, 3rd, 4th, or 5th position of isoxazole, pyrazole, or isothiazole, 2nd or 3rd position of aziridine, 2nd, 3rd, or 4th position of azetidine, 2nd, 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th position of quinoline, or at the 8-position, or at the 1, 3, 4, 5, 6, 7, or 8-position of the isoquinoline. Even more typically, carbon-bonded heterocycles include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, Examples include 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl or 5-thiazolyl.

例として、限定されないが、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾ－ル又はβ－カルボリンの９位で結合される。更により典型的には、窒素結合複素環としては、１－アジリジル、１－アゼテジル、１－ピロリル、１－イミダゾリル、１－ピラゾリル及び１－ピペリジニルが挙げられる。 By way of example and without limitation, nitrogen-bonded heterocycles include aziridine, azetidine, pyrrole, pyrrolidine, 2-pyrroline, 3-pyrroline, imidazole, imidazolidine, 2-imidazoline, 3-imidazoline, pyrazole, pyrazoline, 2-pyrazoline. , 3-pyrazoline, piperidine, piperazine, indole, indoline, 1H-indazole, 2-position of isoindole or isoindoline, 4-position of morpholine, and 9-position of carbazole or β-carboline. Even more typically, nitrogen-bonded heterocycles include 1-aziridyl, 1-azetedyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, and 1-piperidinyl.

「Ｃ３－Ｃ８複素環」は、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群のヘテロ原子で置き換えられている芳香族又は非芳香族Ｃ３－Ｃ８炭素環を指す。Ｃ３－Ｃ８複素環の代表的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３－Ｃ８複素環は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない７個までの基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。 "C 3 -C 8 heterocycle" means an aromatic or non-aromatic C 3 -C heterocycle in which from 1 to 4 ring carbon atoms are independently replaced with heteroatoms of the group consisting of O, S and N. Refers to an 8- carbon ring. Representative examples of C 3 -C 8 heterocycles include benzofuranyl, benzothiophene, indolyl, benzopyrazolyl, coumarinyl, isoquinolinyl, pyrrolyl, thiophenyl, furanyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, quinolinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridonyl. , pyrazinyl, pyridazinyl, isothiazolyl, isoxazolyl and tetrazolyl. C 3 -C 8 heterocycle is unsubstituted or -C 1 -C 8 alkyl, -O-(C 1 -C 8 alkyl), -aryl, -C(O)R', -OC( O)R', -C(O)OR', -C(O)NH 2 , -C(O)NHR', -C(O)N(R') 2 -NHC(O)R', -S (O) 2 R', -S(O)R', -OH, -halogen, -N 3 , -NH 2 , -NH(R'), -N(R') 2 and -CN, but these may be substituted with up to 7 groups without limitation, where each R' is independently selected from H, -C 1 -C 8 alkyl and aryl.

「Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロ」は、複素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ８複素環基を指す。Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロは、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない６個までの基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。 "C 3 -C 8 heterocyclo" refers to a C 3 -C 8 heterocyclic group as defined above, in which one of the heterocyclic group's hydrogen atoms is replaced with a single bond. C 3 -C 8 heterocyclo is unsubstituted or -C 1 -C 8 alkyl, -O-(C 1 -C 8 alkyl), -aryl, -C(O)R', -OC(O )R', -C(O)OR', -C(O)NH 2 , -C(O)NHR', -C(O)N(R') 2 -NHC(O)R', -S( O) 2 R', -S(O)R', -OH, -halogen, -N 3 , -NH 2 , -NH(R'), -N(R') 2 and -CN, but these include It may be substituted with up to 6 groups without limitation, where each R' is independently selected from H, -C 1 -C 8 alkyl and aryl.

「Ｃ３－Ｃ２０複素環」は、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群のヘテロ原子で置き換えられている芳香族又は非芳香族Ｃ３－Ｃ８炭素環を指す。Ｃ３－Ｃ２０複素環は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない７個までの基で置換されてよく、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。 " C3 - C20 heterocycle" means an aromatic or non-aromatic C3- C20 heterocycle in which from 1 to 4 ring carbon atoms are independently replaced with heteroatoms of the group consisting of O, S, and N. Refers to an 8- carbon ring. C 3 -C 20 heterocycle is unsubstituted or -C 1 -C 8 alkyl, -O-(C 1 -C 8 alkyl), -aryl, -C(O)R', -OC( O)R', -C(O)OR', -C(O)NH 2 , -C(O)NHR', -C(O)N(R') 2 -NHC(O)R', -S (O) 2 R', -S(O)R', -OH, -halogen, -N 3 , -NH 2 , -NH(R'), -N(R') 2 and -CN, but these and each R' is independently selected from H, -C 1 -C 8 alkyl and aryl.

「Ｃ３－Ｃ２０ヘテロシクロ」は、複素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ２０複素環基を指す。 "C 3 -C 20 heterocyclo" refers to a C 3 -C 20 heterocyclic group as defined above, in which one of the heterocyclic group's hydrogen atoms is replaced with a single bond.

「炭素環」は、単環として３～７個の炭素原子又は二環として７～１２個の炭素原子を有する飽和又は不飽和環を意味する。単環式炭素環は、３～６個の環原子、更により典型的には５又は６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５、５］、［５，６］若しくは［６，６］系として配置された７個～１２個の環原子、又はビシクロ［５，６］若しくは［６，６］系として配置された９個若しくは１０個の環原子を有する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。 "Carbocycle" means a saturated or unsaturated ring having 3 to 7 carbon atoms as a monocycle or 7 to 12 carbon atoms as a bicycle. Monocyclic carbocycles have 3 to 6 ring atoms, even more typically 5 or 6 ring atoms. Bicyclic carbocycles are, for example, 7 to 12 ring atoms arranged as a bicyclo[4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] system, or bicyclo[ It has 9 or 10 ring atoms arranged as a [5,6] or [6,6] system. Examples of monocyclic carbocycles include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl. , 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cycloheptyl and cyclooctyl.

「Ｃ３－Ｃ８炭素環」は、３、４、５、６、７又は８員の飽和又は不飽和の非芳香族炭素環式環である。代表的なＣ３－Ｃ８炭素環には、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１、３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチル及び－シクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ３－Ｃ８炭素環基は、非置換であるか、又は－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＣＮを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されてよく、式中、各Ｒ’は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル及びアリールから独立して選択される。 A “C 3 -C 8 carbocycle” is a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered saturated or unsaturated non-aromatic carbocyclic ring. Representative C 3 -C 8 carbocycles include -cyclopropyl, -cyclobutyl, -cyclopentyl, -cyclopentadienyl, -cyclohexyl, -cyclohexenyl, -1,3-cyclohexadienyl, -1,4- Includes, but is not limited to, cyclohexadienyl, -cycloheptyl, -1,3-cycloheptadienyl, -1,3,5-cycloheptatrienyl, -cyclooctyl and -cyclooctadienyl. A C 3 -C 8 carbocyclic group is unsubstituted or -C 1 -C 8 alkyl, -O-(C 1 -C 8 alkyl), -aryl, -C(O)R', -OC (O)R', -C(O)OR', -C(O)NH 2 , -C(O)NHR', -C(O)N(R') 2 -NHC(O)R', - Contains S(O) 2 R', -S(O)R', -OH, -halogen, -N 3 , -NH 2 , -NH(R'), -N(R') 2 and -CN may be substituted with one or more groups, including but not limited to, where each R' is independently selected from H, -C 1 -C 8 alkyl, and aryl.

「Ｃ３－Ｃ８カルボシクロ」は、炭素環基の水素原子の１つが単結合で置き換えられている、上で定義されるＣ３－Ｃ８炭素環基を指す。 "C 3 -C 8 carbocyclo" refers to a C 3 -C 8 carbocyclo group as defined above, in which one of the hydrogen atoms of the carbocycle group is replaced with a single bond.

「リンカー」は、共有結合、又は抗体を薬物部分に共有結合させる原子の鎖を含む化学部分を指す。様々な実施形態では、リンカーは、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル等の二価ラジカルを含み、例えば：－（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ－、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）及びアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の繰り返し単位；並びにコハク酸エステル、コハク酸アミド、ジグリコール酸エステル、マロン酸エステル、及びカプロアミドを含む二酸エステル及びアミド。様々な実施形態では、リンカーは、バリン、フェニルアラニン、リジン、及びホモリジン等の１つ以上のアミノ酸残基を含むことができる。 "Linker" refers to a chemical moiety that includes a covalent bond or chain of atoms that covalently attaches an antibody to a drug moiety. In various embodiments, the linker comprises a divalent radical such as alkyldiyl, aryldiyl, heteroaryldiyl, such as: -(CR 2 ) n O(CR 2 ) n -, alkyloxy (e.g., polyethyleneoxy, PEG , polymethyleneoxy) and alkylamino (e.g., polyethylene amino, Jeffamine™); and diacid esters and amides, including succinate esters, succiamides, diglycolic esters, malonic esters, and caproamides. . In various embodiments, the linker can include one or more amino acid residues such as valine, phenylalanine, lysine, and homolysine.

「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。 The term "chiral" refers to molecules that have non-superimposable properties of their mirror image partners, while the term "achiral" refers to molecules that are superimposable with their mirror image partners.

「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる、化合物を指す。 The term "stereoisomer" refers to compounds that have identical chemical composition but differ with respect to the arrangement of their atoms or groups in space.

「ジアステレオマー」は、２以上のキラリティー中心を有し、分子が互いに鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性の異なる物理的特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィー等の高分解能分析手順の下で分離されてもよい。 "Diastereomer" refers to a stereoisomer that has two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties, and reactivities. Mixtures of diastereomers may be separated under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography.

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない、鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。 "Enantiomer" refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable and mirror images of each other.

本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的にＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ（又は、Ｒ及びＳ）は、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために用いる。接頭辞ｄ及びｌ、又は、（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の特徴を示すために使用され、（－）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが接頭辞として置かれる化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと称されることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶこともある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」は、２つのエナンチオマーの種の、光学活性を欠く、等モル混合物を指す。 Stereochemical definitions and conventions used herein generally apply to S. P. Parker, Ed. , McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S. , Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc. , New York. Many organic compounds exist in optically active forms, that is, they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. When describing optically active compounds, the prefixes D and L (or R and S) are used to indicate the absolute configuration of the molecule about its chiral center. The prefixes d and l, or (+) and (-), are used to indicate the characteristic of rotation of plane-polarized light by the compound; (-) or l means that the compound is levorotatory. Compounds that are prefixed with (+) or d are dextrorotatory. In a given chemical structure, these stereoisomers are identical except that they are mirror images of each other. A particular stereoisomer is also sometimes referred to as an enantiomer, and a mixture of such isomers is often referred to as an enantiomeric mixture. A 50:50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or racemate, which can occur when there is no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process. The terms "racemic mixture" and "racemate" refer to an equimolar mixture of two enantiomeric species, devoid of optical activity.

「脱離基」は、別の官能基によって置換され得る官能基を指す。特定の脱離基は当該技術分野で周知であり、例としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、又はヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）及びトリフルオロメチルスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。 "Leaving group" refers to a functional group that can be replaced by another functional group. Specific leaving groups are well known in the art and include, for example, halides (e.g., chloride, bromide, or iodide), methanesulfonyl (mesyl), p-toluenesulfonyl (tosyl), trifluoromethyl These include, but are not limited to, sulfonyl (triflate) and trifluoromethyl sulfonate.

「保護基」という用語は、化合物上の他の官能基と反応する一方で、特定の官能性をブロック又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）をブロック又は保護する、アミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）が含まれるが、これらに限定されない。保護基及びその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１又はその後の版を参照されたい。
ＩＩＩ．方法 The term "protecting group" refers to a substituent group commonly used to block or protect a particular functionality while reacting with other functional groups on a compound. For example, an "amino protecting group" is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the amino functionality of a compound. Suitable amino protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBZ), and 9-fluorenylmethylenoxycarbonyl (Fmoc). but not limited to. For a general description of protecting groups and their use, see T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 or later editions.
III. Method

Ｂ細胞増殖性障害（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（例えば、ヒト個体）におけるＢ細胞増殖性障害を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、個体に、有効量の（ａ）細胞傷害剤に連結されたＣＤ７９ｂに結合する抗体を有する免疫抱合体、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体、及び（ｃ）１つ以上の化学療法剤を投与することを含む。 Treating a B-cell proliferative disorder in an individual (e.g., a human individual) in need of treatment for a B-cell proliferative disorder (such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), e.g., relapsed/refractory DLBCL) Provided herein are methods comprising administering to an individual an effective amount of (a) an immunoconjugate having an antibody that binds CD79b linked to a cytotoxic agent, (b) an anti-CD20 antibody, and (c ) administering one or more chemotherapeutic agents.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、オキサリプラチンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンである。 In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include gemcitabine. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include oxaliplatin. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents are gemcitabine and oxaliplatin.

「同時投与」又は「同時投与すること」という用語は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体、及び１つ以上の化学療法剤を２つ（又はそれ以上）の別個の製剤として（又は抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体及び１つ以上の化学療法剤を含む１つの単一製剤として）投与することを指す。別々の製剤が使用される場合、同時投与は、同時であっても任意の順序で連続的であってもよく、好ましくは、全ての活性剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間が存在する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体、及び１つ以上の化学療法剤は、同時に又は連続的に同時投与される。いくつかの実施形態では全ての治療薬が連続して同時投与される場合、用量は２回以上の別々の投与で同日に投与されるか、又は１つ以上の薬剤が１日目に（例えば、２１日間のサイクルの１日目に）投与される場合、他の薬剤は約２日目に（例えば、２１日間のサイクルの２日目に）同時投与される。いくつかの実施形態では、「順次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）」という用語は、第１の成分の投与後７日以内、例えば、第１の成分の投与後４日以内、３日以内、２日以内、又は１日以内を意味し、「同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」という用語は同じ時点（ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ）を意味する。いくつかの実施形態では、「連続して、連続的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）」という用語は、第１の成分の投薬後１日未満、例えば、第１の成分の投薬後、２４時間未満、２０時間未満、１５時間未満、１０時間未満、１２時間未満、８時間未満、６時間未満、３時間未満、２時間未満、又は１時間未満のいずれか以内を意味する。いくつかの実施形態では抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体及び抗ＣＤ２０抗体は、各２１日間のサイクルの約１日目に連続して同時投与され、１つ以上の化学療法剤は、各２１日間のサイクルの約２日目に連続して同時投与される。 The term "co-administration" or "co-administering" refers to the administration of an anti-CD79b immunoconjugate, an anti-CD20 antibody, and one or more chemotherapeutic agents as two (or more) separate formulations (or administration of the immunoconjugate, anti-CD20 antibody, and one or more chemotherapeutic agents). If separate formulations are used, co-administration may be simultaneous or sequential in any order, preferably for a period during which all active agents simultaneously exert their biological activity. exist. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate, anti-CD20 antibody, and one or more chemotherapeutic agents are co-administered simultaneously or sequentially. In some embodiments, when all therapeutic agents are co-administered sequentially, the doses are administered on the same day in two or more separate administrations, or one or more agents are administered on the first day (e.g. , on day 1 of a 21-day cycle), the other agent is co-administered on about day 2 (eg, on day 2 of a 21-day cycle). In some embodiments, the term "sequentially" refers to within 7 days after administration of the first component, such as within 4 days, within 3 days, within 2 days after administration of the first component, or The term "simultaneously" means within one day, and the term "simultaneously" means the same time. In some embodiments, the term "sequentially" refers to less than 1 day after dosing the first component, such as less than 24 hours, 20 hours after dosing the first component. less than 15 hours, less than 10 hours, less than 12 hours, less than 8 hours, less than 6 hours, less than 3 hours, less than 2 hours, or less than 1 hour. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate and the anti-CD20 antibody are co-administered sequentially on about day 1 of each 21-day cycle, and the one or more chemotherapeutic agents are administered sequentially on about day 1 of each 21-day cycle. Co-administered on approximately 2 consecutive days.

本明細書中に記載される治療方法のいずれかにおいて使用するための本明細書に提供される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体及び１つ以上の化学療法剤は、良好な医療慣行と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。免疫抱合体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防又は処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。 The anti-CD79b immunoconjugates, anti-CD20 antibodies and one or more chemotherapeutic agents provided herein for use in any of the methods of treatment described herein are consistent with good medical practice. It will be formulated, dosed, and administered in such a manner. Factors to be considered in this regard include the particular disorder being treated, the particular mammal being treated, the clinical condition of the individual patient, the cause of the disorder, the site of delivery of the drug, the method of administration, the schedule of administration, and There are other factors known to health care professionals. The immunoconjugate is optionally, but not necessarily, formulated with one or more agents currently used to prevent or treat the disorder in question.

抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体、及び１つ以上の化学療法剤の同時投与の量及び同時投与のタイミングは、処置される患者のタイプ（種、性別、年齢、体重等）及び状態、並びに処置される疾患又は状態の重症度に依存するであろう。抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体、及び１つ以上の化学療法剤は、一度に、又は一連の処置にわたって、例えば、同日又は翌日に、患者に適切に同時投与される。 The amount and timing of co-administration of anti-CD79b immunoconjugate, anti-CD20 antibody, and one or more chemotherapeutic agents will depend on the type (species, sex, age, weight, etc.) and condition of the patient being treated; It will depend on the severity of the disease or condition being treated. The anti-CD79b immunoconjugate, anti-CD20 antibody, and one or more chemotherapeutic agents are suitably co-administered to the patient at once or over a series of treatments, eg, on the same day or the next day.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ等）の投与量は、約１．４～５ｍｇ／ｋｇ、１．４～４ｍｇ／ｋｇ、１．４～３．２ｍｇ／ｋｇ、１．４～２．４ｍｇ／ｋｇ、又は１．４～１．８ｍｇ／ｋｇのいずれかである。任意の方法のいくつかの実施形態では抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、及び／又は４．８ｍｇ／ｋｇのいずれかである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約１．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約１．８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約２．４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約３．２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の投与量は、約３．６ｍｇ／ｋｇである。任意の方法のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｑ３ｗｋ投与される。任意の方法のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を、各２１日間サイクルに１回投与する。任意の方法のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を、各２１日間のサイクルの約１日目に投与する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を、静脈内注入によって投与する。いくつかの実施形態では注入を介して投与される投与量は、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６回又はそれを超える用量について、一般に３週間ごとに（例えば、各２１日間のサイクルの１日目に）、投薬あたり約１ｍｇ～約２，０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では注入を介して投与される投与量は、投薬あたり約１ｍｇ～約２，０００ｍｇの範囲であり、一般に、最大８回の２１日間サイクルに対して各２１日間のサイクルの約１日目である。或いは、投与量範囲は、約１ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１，８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、及び約１ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では注入を介して投与される投与量は、投薬当たり約１μｇ／ｍ２～１０，０００μｇ／ｍ２の範囲であり、一般に各２１日間のサイクルの約１日目に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６回又はそれ以上である。いくつかの実施形態では注入を介して投与される投与量は、投薬当たり約１μｇ／ｍ２～１０，０００μｇ／ｍ２の範囲であり、一般に、最大８回の２１日間サイクルにわたって３週間ごとに（例えば、各２１日間のサイクルの１日目に）１用量である。或いは、投与量範囲は、約１μｇ／ｍ２～約１０００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約８００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約６００μｇ／ｍ２、約１μｇ／ｍ２～約４００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約５００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約３００μｇ／ｍ２、約１０μｇ／ｍ２～約２００μｇ／ｍ２、及び約１μｇ／ｍ２～約２００μｇ／ｍ２である。用量は、疾患の症候を軽減又は緩和するために、１週間に１回、１週間に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１週間に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１週間に１回未満、１ヶ月に１回、３週間ごとに１回、２１日ごとに１回、各２１日間サイクルに１回、各２１日間のサイクルの１日目に、又は間欠的に投与され得る。投与は、処置されているＢ細胞増殖性障害の腫瘍又は症候（例えば、ＤＬＢＣＬ）の寛解まで、最大８回の２１日間サイクルで開示された間隔のいずれかで継続し得る。そのような寛解又は軽減がそのような継続投与によって延長される場合、症候の寛解又は軽減が達成された後に投与を継続し得る。 In some embodiments, the dosage of the anti-CD79b immunoconjugate (such as polatuzumab vedotin-piiq) is about 1.4-5 mg/kg, 1.4-4 mg/kg, 1.4-3 .2 mg/kg, 1.4-2.4 mg/kg, or 1.4-1.8 mg/kg. In some embodiments of any method, the dosage of the anti-CD79b immunoconjugate is about 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg , 1.9mg/kg, 2.0mg/kg, 2.2mg/kg, 2.4mg/kg, 2.6mg/kg, 2.8mg/kg, 3.0mg/kg, 3.2mg/kg, 3 .4mg/kg, 3.6mg/kg, 3.8mg/kg, 4.0mg/kg, 4.2mg/kg, 4.4mg/kg, 4.6mg/kg, and/or 4.8mg/kg Either. In some embodiments, the dose of anti-CD79b immunoconjugate is about 1.4 mg/kg. In some embodiments, the dose of anti-CD79b immunoconjugate is about 1.8 mg/kg. In some embodiments, the dose of anti-CD79b immunoconjugate is about 2.4 mg/kg. In some embodiments, the dose of anti-CD79b immunoconjugate is about 3.2 mg/kg. In some embodiments, the dose of anti-CD79b immunoconjugate is about 3.6 mg/kg. In some embodiments of any method, the anti-CD79b immunoconjugate is administered q3wk. In some embodiments of any method, the anti-CD79b immunoconjugate is administered once in each 21 day cycle. In some embodiments of any method, the anti-CD79b immunoconjugate is administered on about day 1 of each 21 day cycle. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is administered by intravenous infusion. In some embodiments, the doses administered via infusion are 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 total doses. or more doses generally range from about 1 mg to about 2,000 mg per dose every three weeks (eg, on day 1 of each 21 day cycle). In some embodiments, the dosage administered via infusion ranges from about 1 mg to about 2,000 mg per dose, generally for up to eight 21-day cycles, about It is the first day. Alternatively, the dosage ranges are about 1 mg to about 2,000 mg, about 1 mg to about 1,800 mg, about 400 mg to about 1200 mg, about 600 mg to about 1000 mg, about 10 mg to about 500 mg, about 10 mg to about 300 mg, about 10 mg to about about 200 mg, and about 1 mg to about 200 mg. In some embodiments, the dosage administered via infusion ranges from about 1 μg/m 2 to 10,000 μg/m 2 per dose, generally on about day 1 of each 21-day cycle. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 times or more. In some embodiments, the dosage administered via infusion ranges from about 1 μg/m 2 to 10,000 μg/m 2 per dose, generally every 3 weeks for up to eight 21-day cycles. One dose (eg, on day 1 of each 21 day cycle). Alternatively, the dosage range is about 1 μg/m 2 to about 1000 μg/m 2 , about 1 μg/m 2 to about 800 μg/m 2 , about 1 μg/m 2 to about 600 μg/m 2 , about 1 μg/m 2 to about 400 μg/m 2 , about 10 μg/m 2 to about 500 μg/m 2 , about 10 μg/m 2 to about 300 μg/m 2 , about 10 μg/m 2 to about 200 μg/m 2 , and about 1 μg/m 2 to about 200 μg / m2 . The dose is once a week, multiple times a week but less than once a day, multiple times a month but less than once a day, to reduce or alleviate symptoms of the disease. Multiple times a month but less than once a week; Multiple times a month but less than once a week; Once a month; Once every 3 weeks; Once every 21 days; It may be administered once in each 21 day cycle, on day 1 of each 21 day cycle, or intermittently. Administration may continue at any of the disclosed intervals for up to eight 21-day cycles until remission of the tumor or symptom of the B cell proliferative disorder being treated (eg, DLBCL). If such amelioration or relief is prolonged by such continued administration, administration may be continued after amelioration or relief of symptoms is achieved.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の投与量は、約３００～１６００ｍｇ／ｍ２及び／又は３００～２０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体の投与量は、約３００ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２若しくは１２５０ｍｇ／ｍ２及び／又は３００ｍｇ、１０００ｍｇ若しくは２０００ｍｇのいずれかである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、投与される投与量は３７５ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はｑ３ｗ（すなわち、３週間ごと）で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、各２１日間サイクルに１回（例えば、各２１日間のサイクルの１日目に）投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、リツキシマブの投与量は、各２１日間のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２であり得る。いくつかの実施形態では、リツキシマブの投与量は、最大８回の２１日間のサイクルの各２１日間のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２であり得る。いくつかの実施形態では、リツキシマブの投与量は、８回の２１日間のサイクルの各２１日間のサイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２であり得る。 In some embodiments, the dosage of anti-CD20 antibody (eg, rituximab) is about 300-1600 mg/m 2 and/or 300-2000 mg. In some embodiments, the dosage of anti-CD20 antibody is about 300 mg/m 2 , 375 mg/m 2 , 600 mg/m 2 , 1000 mg/m 2 or 1250 mg/m 2 and /or any of 300 mg, 1000 mg or 2000 mg. It is. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab and the dose administered is 375 mg/ m2 . In some embodiments, the anti-CD20 antibody is administered q3w (ie, every 3 weeks). In some embodiments, the anti-CD20 antibody is administered once in each 21-day cycle (eg, on day 1 of each 21-day cycle). In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab. In some embodiments, the dose of rituximab can be 375 mg/ m2 on day 1 of each 21 day cycle. In some embodiments, the dose of rituximab can be 375 mg/ m2 on day 1 of each 21-day cycle for up to eight 21-day cycles. In some embodiments, the dose of rituximab can be 375 mg/ m2 on day 1 of each 21 day cycle of eight 21 day cycles.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、疾患の症候を軽減又は緩和するために、週に１回、月に複数回であるが週に１回未満、月に１回、３週間ごとに１回、２１日ごとに１回、各２１日間サイクルに１回、各２１日間のサイクルの１日目に、又は間欠的に投与され得る。投与は、処置されているＢ細胞増殖性障害の腫瘍又は症候（例えば、ＤＬＢＣＬ）の寛解まで、最大８回の２１日間サイクルで開示された間隔のいずれかで継続し得る。そのような寛解又は軽減がそのような継続投与によって延長される場合、症候の寛解又は軽減が達成された後に投与を継続し得る。 In some embodiments, the anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) is administered once a week, more than once a month, but less than once a week, once a month to reduce or alleviate symptoms of the disease. , once every 3 weeks, once every 21 days, once in each 21 day cycle, on day 1 of each 21 day cycle, or intermittently. Administration may continue at any of the disclosed intervals for up to eight 21-day cycles until remission of the tumor or symptom of the B cell proliferative disorder being treated (eg, DLBCL). If such amelioration or relief is prolonged by such continued administration, administration may be continued after amelioration or relief of symptoms is achieved.

いくつかの実施形態では１つ以上の化学療法剤の投与量は約５０ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２である。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２～約１１００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２～約１３００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２～約１４００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、又は約１５００ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２である。 In some embodiments, the dosage of one or more chemotherapeutic agents is about 50 mg/m 2 to about 2000 mg/m 2 . In some embodiments, the dosage of one or more chemotherapeutic agents is about 50 mg/m 2 to about 100 mg/m 2 , about 100 mg/m 2 to about 200 mg/m 2 , about 200 mg/m 2 to about 300mg/m 2 , about 300mg/m 2 to about 400mg/m 2 , about 400mg/m 2 to about 500mg/m 2 , about 500mg/m 2 to about 600mg/m 2 , about 600mg/m 2 to about 700mg/m 2 m 2 , about 700 mg/m 2 to about 800 mg/m 2 , about 800 mg/m 2 to about 900 mg/m 2 , about 900 mg/m 2 to about 1000 mg/m 2 , about 1000 mg/m 2 to about 1100 mg/m 2 , about 1100 mg/m 2 to about 1200 mg/m 2 , about 1200 mg/m 2 to about 1300 mg/m 2 , about 1300 mg/m 2 to about 1400 mg/m 2 , about 1400 mg/m 2 to about 1500 mg/m 2 , or It is about 1500 mg/m 2 to about 2000 mg/m 2 .

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤の投与量は、約５００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２（例えば、約５００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約７００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２～約１１００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２～約１３００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２～約１４００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２）のゲムシタビンの用量を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤の投与量は、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量のゲムシタビンを含む。いくつかの実施形態ではゲムシタビンの用量は、各２１日間サイクルにｑ３ｗ又は約１回（例えば、各２１日間のサイクルの２日目に）投与される。いくつかの実施形態ではゲムシタビンの用量は、最大８回の２１日間サイクルにわたって、各２１日間サイクルに１回（例えば、各２１日間のサイクルの２日目に）投与される。いくつかの実施形態ではゲムシタビンの用量は、８回の２１日間サイクルにわたって、各２１日間サイクルに１回（例えば、各２１日間のサイクルの２日目に）投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２又は約１００ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２）の用量のオキサリプラチンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２の用量のオキサリプラチンを含む。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンの用量は、各２１日間サイクルにｑ３ｗ又は約１回（例えば、各２１日間のサイクルの２日目に）投与される。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンの用量は、各２１日間サイクルに１回（例えば、各２１日間のサイクルの２日目に）、最大８回の２１日間サイクルで投与される。いくつかの実施形態ではゲムシタビンの用量は、８回の２１日間サイクルにわたって、各２１日間サイクル（例えば、各２１日間のサイクルの２日目に）に１回投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを含み、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの約２日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを含み、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に最大約８サイクル静脈内投与される。 In some embodiments, the dosage of one or more chemotherapeutic agents is about 500 mg/m 2 to about 1500 mg/m 2 (e.g., about 500 mg/m 2 to about 600 mg/m 2 , about 600 mg/m 2 - about 700mg/m 2 , about 700mg/m 2 - about 800mg/m 2 , about 800mg/m 2 - about 900mg/m 2 , about 900mg/m 2 - about 1000mg/m 2 , about 1000mg/m 2 - about 1100mg/m 2 , about 1100mg/m 2 to about 1200mg/m 2 , about 1200mg/m 2 to about 1300mg/m 2 , about 1300mg/m 2 to about 1400mg/m 2 , about 1400mg/m 2 to about 1500mg/m 2 m 2 ) of gemcitabine.
In some embodiments, the dose of one or more chemotherapeutic agents comprises gemcitabine at a dose of about 1000 mg/ m2 . In some embodiments, the dose of gemcitabine is administered q3w or about once in each 21-day cycle (eg, on day 2 of each 21-day cycle). In some embodiments, the dose of gemcitabine is administered once in each 21-day cycle (eg, on the second day of each 21-day cycle) for up to eight 21-day cycles. In some embodiments, the dose of gemcitabine is administered over eight 21-day cycles, once in each 21-day cycle (eg, on the second day of each 21-day cycle). In some embodiments, the dosage of one or more chemotherapeutic agents is from about 50 mg/m 2 to about 200 mg/m 2 (eg, from 50 mg/m 2 to about 100 mg/m 2 or from about 100 mg/m 2 to Oxaliplatin at a dose of approximately 200 mg/m 2 ). In some embodiments, the dose of one or more chemotherapeutic agents comprises oxaliplatin at a dose of about 100 mg/ m2 . In some embodiments, the dose of oxaliplatin is administered q3w or about once in each 21-day cycle (eg, on day 2 of each 21-day cycle). In some embodiments, the dose of oxaliplatin is administered once in each 21-day cycle (eg, on day 2 of each 21-day cycle) for up to eight 21-day cycles. In some embodiments, the dose of gemcitabine is administered over eight 21-day cycles, once in each 21-day cycle (eg, on the second day of each 21-day cycle). In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include gemcitabine and oxaliplatin, where gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on about day 2 of each 21 day cycle. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include gemcitabine and oxaliplatin, where gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21-day cycle for up to about 8 cycles.

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を、疾患の症候を軽減又は緩和するために、１週間に１回、１週間に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１日に１回未満、１ヶ月に複数回であるが１週間に１回未満、１ヶ月に１回、３週間ごとに１回、各２１日間サイクルに１回、各２１日間のサイクルの約２日目に、又は間欠的に投与する。投与は、処置されているＢ細胞増殖性障害の腫瘍又は症候の寛解まで、最大約８回の２１日間サイクルで開示された間隔のいずれかで継続し得る。そのような寛解又は軽減がそのような継続投与によって延長される場合、症候の寛解又は軽減が達成された後に投与を継続し得る。 In some embodiments, one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) are administered once per week, but once per week, to reduce or alleviate symptoms of the disease. Less than once a day, multiple times a month but less than once a day, multiple times a month but less than once a week, once a month, once every 3 weeks, each Administer once per 21 day cycle, on about day 2 of each 21 day cycle, or intermittently. Administration may continue at any of the disclosed intervals for up to about eight 21-day cycles until remission of the tumor or symptoms of the B cell proliferative disorder being treated. If such amelioration or relief is prolonged by such continued administration, administration may be continued after amelioration or relief of symptoms is achieved.

抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ等）と他の薬剤との併用療法のための例示的な投薬レジメンとしては、限定されないが、各２１日間のサイクルの約１日目に約１．４～５ ｍｇ／ｋｇで投与される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ等）と、各２１日間のサイクルの約１日目に約３００～１６００ｍｇ／ｍ２で投与される抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と、各２１日間のサイクルの約２日目に約５０ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２（例えば、約５００ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２で投与されるゲムシタビン及び約５０ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２で投与されるオキサリプラチン）で投与される１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．８ｍｇ／ｋｇで各２１日間のサイクルの約１日目に投与され、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、約３７５ｍｇ／ｍ２で各２１日間のサイクルの約１日目に投与され、１つ以上の化学療法剤（例えば、約１０００ｍｇ／ｍ２で投与されるゲムシタビン及び約１００ｍｇ／ｍ２で投与されるオキサリプラチン）は、各２１日間のサイクルの約２日目に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑであり、約１．８ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、約３７５ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、約３７５ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、約１０００ｍｇ／ｍ２で投与されるゲムシタビン及び約１００ｍｇ／ｍ２で投与されるオキサリプラチンを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑであり、約１．８ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブであり、約３７５ｍｇ／ｍ２で投与され、１つ以上の化学療法剤は、約１０００ｍｇ／ｍ２で投与されるゲムシタビン及び約１００ｍｇ／ｍ２で投与されるオキサリプラチンである。 An exemplary dosing regimen for combination therapy with an anti-CD79b immunoconjugate (such as polatuzumab vedotin-PIIQ) and other agents includes, but is not limited to, about day 1 of each 21-day cycle. An anti-CD79b immunoconjugate (such as huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE) administered at about 1.4-5 mg/kg and about 300-1600 mg/ m2 on about day 1 of each 21-day cycle. an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) administered at about 50 mg/m 2 to about 2000 mg/m 2 (e.g., about 500 mg/m 2 to about 2000 mg/m 2 on about day 2 of each 21-day cycle ) . one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin administered at about 50 mg/m 2 to about 200 mg/m 2 ). In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq) is administered at about 1.8 mg/kg on about day 1 of each 21-day cycle, and the anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) is administered on about day 1 of each 21 day cycle at about 375 mg/m 2 and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine administered at about 1000 mg/m 2 and about 100 mg Oxaliplatin (administered at /m 2 ) is administered on approximately day 2 of each 21 day cycle. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is administered at about 1.8 mg/kg. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq and is administered at about 1.8 mg/kg. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is administered at about 375 mg/ m2 . In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab and is administered at about 375 mg/ m2 . In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include gemcitabine administered at about 1000 mg/m 2 and oxaliplatin administered at about 100 mg/m 2 . In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq, administered at about 1.8 mg/kg, and the anti-CD20 antibody is rituximab, administered at about 375 mg/ m2 . The one or more chemotherapeutic agents administered are gemcitabine administered at about 1000 mg/m 2 and oxaliplatin administered at about 100 mg/m 2 .

本明細書に記載の治療方法のいずれかで使用するための本明細書に提供される免疫抱合体、本明細書に提供される抗ＣＤ２０抗体、及び本明細書に提供される１つ以上の化学療法剤は、非経口、肺内、及び鼻腔内、並びに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内（例えば、静脈内注入）、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短期又は長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内又は皮下注射等の注射によるものであり得る。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス輸注を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。 An immunoconjugate provided herein for use in any of the therapeutic methods described herein, an anti-CD20 antibody provided herein, and one or more of the anti-CD20 antibodies provided herein, for use in any of the therapeutic methods described herein. Chemotherapeutic agents can be administered by any suitable means, including parenterally, intrapulmonally, and intranasally, and if local treatment is desired, intralesional administration. Parenteral injection includes intramuscular, intravenous (eg, intravenous infusion), intraarterial, intraperitoneal, or subcutaneous administration. Administration may be by any suitable route, eg, by injection, such as intravenous or subcutaneous injection, depending in part on whether administration is short-term or long-term. A variety of dosing schedules are contemplated herein, including, but not limited to, single or multiple doses over various time points, bolus doses, and pulse infusions.

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体と、（ｃ）１つ以上の化学療法剤とを投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g. relapsed/refractory DLBCL) in an individual (human individual) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g. relapsed/refractory DLBCL) Provided herein is a method of treating DLBCL) comprising an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) an anti-CD20 antibody; and (c) one or more chemotherapeutic agents. In some embodiments, the immunoconjugate is an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain variable domain (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a light chain variable domain (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. including.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; , gemcitabine, and oxaliplatin within 14 days (e.g., 14 days, 13 days, 12 days, 11 days, 10 days, 9 days, 8 days, 7 days, 6 days, 5 days, 4 days) peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower within 3 days, 2 days, or 1 day). I don't experience it. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; , gemcitabine and oxaliplatin within 14 days in humans (e.g., 14 days, 13 days, 12 days, 11 days, 10 days, 9 days, 8 days, 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower within 3 days, 2 days, or 1 day) Never. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下（例えば、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下のいずれか）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの約４０％未満（例えば、約４０％未満、約３９％以下、約３８％以下、約３７％以下、約３６％以下、約３５％以下、約３４％以下、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. of humans, 33% or less (e.g., about 33% or less, about 32% or less, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less, about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less, about 18% or less, about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, about 10% or less, about 9% or less, about 8% or less, about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% Any of the following) within 14 days (e.g. 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th, 5th, 4th, 3rd, 2nd Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) within 1 day or less). In some embodiments, less than about 40% (e.g., less than about 40%, no more than about 39%) of the plurality of humans treated after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. , about 38% or less, about 37% or less, about 36% or less, about 35% or less, about 34% or less, about 33% or less, about 32% or less, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less , about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less , about 18% or less, about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, about 10% or less, about 9% or less , about 8% or less, about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) , within 14 days (e.g., 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th, 5th, 4th, 3rd, 2nd, or 1st) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower (for example, Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher). In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下（例えば、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下のいずれか）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約４０％未満（例えば、約４０％未満、約３９％以下、約３８％以下、約３７％以下、約３６％以下、約３５％以下、約３４％以下、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; When rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered to multiple humans, no more than 33% (e.g., no more than about 33%, no more than about 32%, no more than about 31%, no more than about 30%, no more than about 29%, no more than about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less, about 18% or less, about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, about 10% or less, about 9% or less, about 8% or less, about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) but within 14 days (e.g. 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th, 5th, 4th, 3rd, 2nd, or 1st) experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher). In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, less than about 40% (e.g., less than about 40%, less than about 39%, less than about 38% of the plurality of humans) , about 37% or less, about 36% or less, about 35% or less, about 34% or less, about 33% or less, about 32% or less, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less, about 28% or less , about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less, about 18% or less , about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, about 10% or less, about 9% or less, about 8% or less , about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) within 14 days ( For example, on the 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th, 5th, 4th, 3rd, 2nd, or 1st) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、ｐは、２～７、２～６、２～５、３～５又は３～４である。いくつかの実施形態では、ｐは２～５である。いくつかの実施形態では、ｐは３～４である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、本明細書で提供される任意の化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、オキサリプラチンを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンである。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, p is 2-7, 2-6, 2-5, 3-5, or 3-4. In some embodiments, p is 2-5. In some embodiments, p is 3-4. In some embodiments, p is 3.5. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include any chemotherapeutic agent provided herein. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include gemcitabine. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include oxaliplatin. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents are gemcitabine and oxaliplatin.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチンである。特定の実施形態では、ｐは２～５である。特定の実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では免疫抱合体は、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ又は約４．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。 In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate is iradatuzumab vedotin. In certain embodiments, p is 2-5. In certain embodiments, p is 2. In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1 mg/kg to about 5 mg/kg. In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.2 mg/kg, about 1.8 mg/kg, about 2.4 mg/kg, about 3.6 mg/kg or about 4.8 mg/kg. Ru. In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg.

本明細書で使用される場合、「イラダツズマブベドチン」という用語は、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）番号１０６４７又はＣＡＳ登録番号１９０６２０５－７７－３を有する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を指す。イラダツズマブベドチンはまた、「ＤＣＤＳ０７８０Ａ」又は「Ｒ０７０３２００５」と互換的に呼ばれる。 As used herein, the term "iradatuzumab vedotin" refers to an anti-CD79b immunoconjugate having International Nonproprietary Name (INN) number 10647 or CAS Registration Number 1906205-77-3. Iradatuzumab vedotin is also interchangeably referred to as "DCDS0780A" or "R07032005."

抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ等）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植、吸入、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）は、それぞれ静脈内注入によって投与される。有効量の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ等）、及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を、疾患の予防又は処置のために投与することができる。 The anti-CD79b immunoconjugate (e.g. polatuzumab vedotin-piiq), the anti-CD20 antibody (e.g. rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g. gemcitabine and oxaliplatin) can be administered by the same route of administration or by different administrations. can be administered by any route. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, topically, orally, transdermally, intraperitoneally, intraorbitally, implanted, inhaled, intrathecally, intracerebroventricularly, or intranasally. be done. In some embodiments, the anti-CD20 antibody (such as rituximab) is administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, topically, orally, transdermally, intraperitoneally, intraorbitally, implanted, inhaled, intrathecally, intracerebroventricularly, or nasally. Administered intravenously. In some embodiments, one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) are administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, topically, orally, transdermally, intraperitoneally, intraorbitally, by implantation, by inhalation, intramuscularly. Administered intracavitally, intracerebroventricularly, or intranasally. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate, anti-CD20 antibody (eg, rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) are each administered by intravenous infusion. Effective amounts of an anti-CD79b immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) are administered to prevent disease. or can be administered for treatment.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）を、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１．４ｍｇ／ｋｇ～約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ～約１．８ｍｇ／ｋｇ、又は約１．８ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。代替的に又は追加的にいくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、約３００～１８００ｍｇ／ｍ２（例えば、約３００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、又は約１５００ｍｇ／ｍ２～約１８００ｍｇ／ｍ２）、及び／又は約３００～２０００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１５００ｍｇ～約１７５０ｍｇ、又は約１７５０ｍｇ～約２０００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。代替的に又は追加的に、いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）は、約５０ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２（例えば．、約５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２～約１４００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ２～約１６００ｍｇ／ｍ２、約１６００ｍｇ／ｍ２～約１８００ｍｇ／ｍ２、又は約１８００ｍｇ／ｍ２～約２０００ｍｇ／ｍ２）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビンを含む。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、オキサリプラチンを含む。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では１つ以上の化学療法剤はゲムシタビン及びオキサリプラチンであり、ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate (eg, polatuzumab vedotin-piiq) is administered at about 1.4 mg/kg to about 2 mg/kg (eg, about 1.4 mg/kg to about 1.5 mg/kg). 6 mg/kg, about 1.6 mg/kg to about 1.8 mg/kg, or about 1.8 mg/kg to about 2 mg/kg). In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is administered at a dose of 1.8 mg/kg. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. In some embodiments, polatuzumab vedotin-piiq is administered at a dose of 1.8 mg/kg. Alternatively or additionally, in some embodiments, the anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) is about 300-1800 mg/m 2 (e.g., about 300 mg/m 2 to about 600 mg/m 2 , about 600 mg/m 2 to about 900 mg/m 2 , about 900 mg/m 2 to about 1200 mg/m 2 , about 1200 mg/m 2 to about 1500 mg/m 2 , or about 1500 mg/m 2 to about 1800 mg/m 2 ), and/or about Administered in a dose of 300 to 2000 mg (eg, about 300 mg to about 600 mg, about 600 mg to about 900 mg, about 900 mg to about 1200 mg, about 1200 mg to about 1500 mg, about 1500 mg to about 1750 mg, or about 1750 mg to about 2000 mg). In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab. In some embodiments, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 . Alternatively or additionally, in some embodiments, one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) are present at a concentration of about 50 mg/m 2 to about 2000 mg/m 2 (e.g., about 50 mg/m 2 ). m2 to about 100mg/ m2 , about 100mg/ m2 to about 200mg/m2, about 200mg/ m2 to about 400mg/ m2 , about 400mg/ m2 to about 600mg/ m2 , about 600mg/ m2 ~about 800mg/m 2 , about 800mg/m 2 to about 1000mg/m 2 , about 1000mg/m 2 to about 1200mg/m 2 , about 1200mg/m 2 to about 1400mg/m 2 , about 1400mg/m 2 to about 1600 mg/m 2 , about 1600 mg/m 2 to about 1800 mg/m 2 , or about 1800 mg/m 2 to about 2000 mg/m 2 ). In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include gemcitabine. In some embodiments, gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 . In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include oxaliplatin. In some embodiments, oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 . In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents are gemcitabine and oxaliplatin, where gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m 2 and oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/m 2 .

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。 In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab. In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq) is administered at a dose of about 1.8 mg/kg and rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , Gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/m 2 and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/m 2 . In some embodiments, polatuzumab vedotin-piiq is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m2. Oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 .

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を、少なくとも１回の２１日間サイクル（例えば、約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、又は約８回、又はそれ以上の２１日間のサイクルのいずれか）で投与する。 In some embodiments, an anti-CD79b immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) , at least one 21-day cycle (e.g., about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, or about 8, or more 21-day cycles) cycle).

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を、最大８回の２１日間サイクル（例えば、約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、又は約８回の２１日間のサイクルのいずれか）で投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）を、各２１日間のサイクルの約１日目に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体はポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑであり、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは各２１日間のサイクルの約１日目に静脈内投与される。代替的に又は追加的に、いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、各２１日間のサイクルの約１日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは各２１日間のサイクルの約１日目に投与される。代替的に又は追加的に、いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）が、各２１日間のサイクルの約２日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを含み、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの約２日目に静脈内投与される。 In some embodiments, an anti-CD79b immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) , up to eight 21-day cycles (e.g., about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, or about 8 21-day cycles) ). In some embodiments, the immunoconjugate (eg, polatuzumab vedotin-piiq) is administered intravenously on about day 1 of each 21 day cycle. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq, and polatuzumab vedotin-piiq is administered intravenously on about day 1 of each 21-day cycle. Alternatively or additionally, in some embodiments, the anti-CD20 antibody (eg, rituximab) is administered intravenously on about day 1 of each 21 day cycle. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab, and rituximab is administered on about day 1 of each 21 day cycle. Alternatively or additionally, in some embodiments, one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) are administered intravenously on about the second day of each 21 day cycle. In some embodiments, the chemotherapeutic agent comprises gemcitabine and oxaliplatin, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on about the second day of each 21 day cycle.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、免疫抱合体及び抗ＣＤ２０抗体を、各２１日間のサイクルの約１日目に静脈内投与し、１つ以上の化学療法剤を、各２１日間のサイクルの約２日目に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を、最大８回の２１日間サイクルで投与し、免疫抱合体及び抗ＣＤ２０抗体を、各２１日間のサイクルの約１日目に静脈内投与し、１つ以上の化学療法剤を、各２１日間のサイクルの約２日目に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの約１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの約２日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）を約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、リツキシマブを約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、ゲムシタビンを約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、オキサリプラチンを約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを最大８回の２１日間サイクルで投与し、免疫抱合体及びリツキシマブを各２１日間のサイクルの１日目に投与し、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを各２１日間のサイクルの２日目に投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの約１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの約２日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）を約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、リツキシマブを約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、ゲムシタビンを約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、オキサリプラチンを約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを少なくとも１回の２１日間サイクルで投与し、免疫抱合体及びリツキシマブを各２１日間のサイクルの１日目に投与し、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを各２１日間のサイクルの２日目に投与する。 In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) are combined at least Administered in one 21-day cycle, the immunoconjugate and anti-CD20 antibody are administered intravenously on about day 1 of each 21-day cycle, and the one or more chemotherapeutic agents are administered intravenously on about day 1 of each 21-day cycle. Administer intravenously on approximately day 2. In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) are administered to Administered in eight 21-day cycles, the immunoconjugate and anti-CD20 antibody are administered intravenously on about day 1 of each 21-day cycle, and one or more chemotherapeutic agents are administered intravenously on about day 1 of each 21-day cycle. Administer intravenously on approximately day 2. In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents are gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab. In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered over up to eight 21-day cycles, and the immunoconjugate and rituximab are administered for each Gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on about day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on about day 2 of each 21 day cycle. In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq) is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, and gemcitabine is administered at a dose of about 375 mg/ m2 . The immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 , and the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in up to eight 21-day cycles; and rituximab are administered on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered on day 2 of each 21-day cycle. In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered over at least one 21-day cycle, and the immunoconjugate and rituximab are administered for each Gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on about day 1 of each 21 day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on about day 2 of each 21 day cycle. In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq) is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, and gemcitabine is administered at a dose of about 375 mg/ m2 . oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 , the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle ; and rituximab are administered on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered on day 2 of each 21-day cycle.

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g. relapsed/refractory DLBCL) in an individual (human individual) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g. relapsed/refractory DLBCL) Provided herein are methods of treating DLBCL) comprising an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin, the immunoconjugate being administered at a dose of about 1.8 mg/kg; Rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered over up to eight 21-day cycles, the immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle. Administered intravenously on the second day. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g. relapsed/refractory DLBCL) in an individual (human individual) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g. relapsed/refractory DLBCL) Provided herein is a method of treating DLBCL) comprising an effective amount of formula (a)
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin, the immunoconjugate being administered at a dose of about 1.8 mg/kg; Rituximab is administered at a dose of approximately 375 mg/ m2 , gemcitabine is administered at a dose of approximately 1000 mg/ m2 , and oxaliplatin is administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered over at least one 21-day cycle, the immunoconjugate and rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle. Administered intravenously on the second day. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, humans may , 9 days, 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, 3 days, 2 days, or 1 day), grade 3 or higher (e.g., grade 3 or higher) , grade 4 or higher, or grade 5 or higher). In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトは１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, humans may , 9 days, 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, 3 days, 2 days, or 1 day), grade 3 or higher (e.g., grade 3 or higher) , grade 4 or higher, or grade 5 or higher). In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され、
免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; administered intravenously on the second day of a 21-day cycle;
The immunoconjugates, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, are administered within 14 days (e.g., 14 days, 13 days, 12 days, 11 days, 10 days, 9 days, 8 days, 7 days, 6 days, Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower within 5 days, 4 days, 3 days, 2 days, or 1 day) No peripheral neuropathy occurs. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与すると、該ヒトにおいて１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin, wherein the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered at least one Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, within 14 days (e.g., 14 days, 13 days, 12 days, 11 days, 10 days) Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower (e.g., Grade 3 Therefore, peripheral neuropathy of grade 4 or higher or grade 5 or higher does not occur. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの３３％以下（例えば、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下のいずれか）が１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、処置された複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、複数のヒトの約４０％未満（例えば、約４０％未満、約３９％以下、約３８％以下、約３７％以下、約３６％以下、約３５％以下、約３４％以下、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; of humans treated, no more than 33% of humans (e.g., about 33% Below, about 32% or less, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less, about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% less than about 22%, less than about 21%, less than about 20%, less than about 19%, less than about 18%, less than about 17%, less than about 16%, less than about 15%, less than about 14%, about 13% less than about 12%, less than about 11%, less than about 10%, less than about 9%, less than about 8%, less than about 7%, less than about 6%, less than about 5%, less than about 4%, about 3% (approximately 2% or less, approximately 1% or less, or approximately 0.5% or less) within 14 days (e.g., 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th) , grade 3 or higher (e.g., grade 3 or higher, grade 4 or higher, or experience peripheral neuropathy of any grade 5 or higher). In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles. In some embodiments, less than about 40% (e.g., less than about 40%, no more than about 39%) of the plurality of humans treated after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. , about 38% or less, about 37% or less, about 36% or less, about 35% or less, about 34% or less, about 33% or less, about 32% or less, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less , about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less , about 18% or less, about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, about 10% or less, about 9% or less , about 8% or less, about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) , within 14 days (e.g., 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th, 5th, 4th, 3rd, 2nd, or 1st) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower (for example, Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher). In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、最大８回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下（例えば、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下のいずれか）が１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約４０％未満（例えば、約４０％未満、約３９％以下、約３８％以下、約３７％以下、約３６％以下、約３５％以下、約３４％以下、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin; Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to multiple humans, no more than 33% (e.g., no more than about 33%, about 32% Below, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less, about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% less than about 21%, less than about 20%, less than about 19%, less than about 18%, less than about 17%, less than about 16%, less than about 15%, less than about 14%, less than about 13%, about 12% less than about 11%, less than about 10%, less than about 9%, less than about 8%, less than about 7%, less than about 6%, less than about 5%, less than about 4%, less than about 3%, about 2% (approximately 1% or less, or approximately 0.5% or less) within 14 days (e.g., 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th) Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower within 1 day, 5 days, 4 days, 3 days, 2 days, or 1 day). or) experience peripheral neuropathy. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, less than about 40% (e.g., less than about 40%, less than about 39%, less than about 38% of the plurality of humans) , about 37% or less, about 36% or less, about 35% or less, about 34% or less, about 33% or less, about 32% or less, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less, about 28% or less , about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less, about 18% or less , about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, about 10% or less, about 9% or less, about 8% or less , about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) within 14 days ( For example, on the 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th, 5th, 4th, 3rd, 2nd, or 1st) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、有効量の（ａ）式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である）を有する免疫抱合体と、（ｂ）リツキシマブと、（ｃ）ゲムシタビンと、（ｄ）オキサリプラチンとを投与することを含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、少なくとも１回の２１日間サイクルにわたって投与され、各サイクルの間、免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され；免疫抱合体及びリツキシマブは、各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与され；免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下（例えば、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下のいずれか）が１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約４０％未満（例えば、約４０％未満、約３９％以下、約３８％以下、約３７％以下、約３６％以下、約３５％以下、約３４％以下、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 Also, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL). Provided herein are methods of treating (refractory DLBCL) comprising: an effective amount of formula (a);
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35, and p is 2 to 5. ); (b) rituximab; (c) gemcitabine; and (d) oxaliplatin. Administered over daily cycles, during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , and gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2. the immunoconjugate and rituximab were administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle, and gemcitabine and oxaliplatin were administered at a dose of approximately 100 mg/ m2 ; Administered intravenously on day 2 of a 21-day cycle; when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to multiple humans, no more than 33% (e.g., no more than about 33%, about 32% Below, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less, about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% less than about 21%, less than about 20%, less than about 19%, less than about 18%, less than about 17%, less than about 16%, less than about 15%, less than about 14%, less than about 13%, about 12% less than about 11%, less than about 10%, less than about 9%, less than about 8%, less than about 7%, less than about 6%, less than about 5%, less than about 4%, less than about 3%, about 2% (approximately 1% or less, or approximately 0.5% or less) within 14 days (e.g., 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th) Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower within 1 day, 5 days, 4 days, 3 days, 2 days, or 1 day). or) experience peripheral neuropathy. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, less than about 40% (e.g., less than about 40%, less than about 39%, less than about 38% of the plurality of humans) , about 37% or less, about 36% or less, about 35% or less, about 34% or less, about 33% or less, about 32% or less, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less, about 28% or less , about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less, about 18% or less , about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, about 10% or less, about 9% or less, about 8% or less , about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) within 14 days ( For example, on the 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th, 5th, 4th, 3rd, 2nd, or 1st) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (eg, any of Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）の前（例えば、約１時間まで、約２時間まで、約４時間まで、約６時間まで、約１２時間まで、約１６時間まで、約１８時間まで、約２２時間まで、約２４時間まで、又は約１日まで、約２日まで、約３日まで、又はもっと前のいずれか）に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、リツキシマブは免疫抱合体の前に投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、抗ＣＤ２０抗体の前（例えば、約１時間まで、約２時間まで、約４時間まで、約６時間まで、約１２時間まで、約１６時間まで、約１８時間まで、約２２時間まで、約２４時間まで、又は約１日まで、約２日まで、約３日まで、又はもっと前のいずれか）に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブであり、免疫抱合体はリツキシマブの前に投与される。 In some embodiments, the anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) is administered for up to about 1 hour, up to about 2 hours, about 4 hours before the immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq). up to about 6 hours, up to about 12 hours, up to about 16 hours, up to about 18 hours, up to about 22 hours, up to about 24 hours, or up to about 1 day, up to about 2 days, up to about 3 days, or more. (any of the preceding). In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab and rituximab is administered before the immunoconjugate. In some embodiments, the immunoconjugate is administered prior to the anti-CD20 antibody (e.g., up to about 1 hour, up to about 2 hours, up to about 4 hours, up to about 6 hours, up to about 12 hours, up to about 16 hours). (up to about 18 hours, up to about 22 hours, up to about 24 hours, or up to about 1 day, up to about 2 days, up to about 3 days, or more). In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab and the immunoconjugate is administered before rituximab.

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤が連続的に投与される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前（例えば、約１時間まで、約２時間まで、約４時間まで、約６時間まで、約１２時間まで、約１６時間まで、約１８時間まで、約２２時間まで、約２４時間まで、又は約１日まで、約２日まで、約３日まで、又はもっと前のいずれか）に投与される。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは、ゲムシタビンの前（例えば、約１時間まで、約２時間まで、約４時間まで、約６時間まで、約１２時間まで、約１６時間まで、約１８時間まで、約２２時間まで、約２４時間まで、又は約１日まで、約２日まで、約３日まで、又はもっと前のいずれか）に投与される。 In some embodiments, one or more chemotherapeutic agents are administered sequentially. In some embodiments, the chemotherapeutic agents are gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, gemcitabine is administered prior to oxaliplatin (e.g., up to about 1 hour, up to about 2 hours, up to about 4 hours, up to about 6 hours, up to about 12 hours, up to about 16 hours, about 18 hours). up to about 22 hours, up to about 24 hours, or up to about 1 day, up to about 2 days, up to about 3 days, or more). In some embodiments, oxaliplatin is administered prior to gemcitabine (e.g., up to about 1 hour, up to about 2 hours, up to about 4 hours, up to about 6 hours, up to about 12 hours, up to about 16 hours, about 18 hours). up to about 22 hours, up to about 24 hours, or up to about 1 day, up to about 2 days, up to about 3 days, or more).

いくつかの実施形態では免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体及び１つ以上の化学療法剤は、２１日間のうちの１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日又は８日のいずれかのサイクルで投与される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、又は８回のいずれかの２１日間サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。 In some embodiments, the immunoconjugate, anti-CD20 antibody and one or more chemotherapeutic agents are administered on days 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 of a 21 day period. Administered in any cycle of the day. In some embodiments, the chemotherapeutic agents are gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is rituximab. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in any of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 21 day cycles. administered in In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles.

先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、又は少なくとも７回の２１日間サイクルで投与する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンは、８回の２１日間サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、リツキシマブは、免疫抱合体の前に投与される。いくつかの実施形態では、ゲムシタビンは、オキサリプラチンの前に投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered at least twice, at least three times, at least four times, at least five times, at least six times, or Administer in at least seven 21-day cycles. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles. In some embodiments, rituximab is administered before the immunoconjugate. In some embodiments, gemcitabine is administered before oxaliplatin. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトは成人である。いくつかの実施形態では、ヒトは、特定不能（ＮＯＳ）の組織学的に確認されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有するか、又はヒトは、緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの変換の病歴を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＤＬＢＣＬのための少なくとも１回の事前の全身治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬのための少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。例えば、場合によっては、ヒトは、以前に自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている（化学療法の後での地固め的な自己ＨＳＣＴが、事前治療の１ラインとして数えられる）。別の例では、ヒトは以前に同種ＨＳＣＴを受けており、ヒトはもはや免疫抑制療法を受けておらず、活動性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有していない（化学療法とそれに続く同種ＨＳＣＴは事前治療の１ラインとして数えられる）。いくつかの実施形態ではヒトは事前の局所療法、例えば放射線療法を受けた。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは再発性又は難治性である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、治療の最終ラインの完了から６ヶ月超にわたって持続する奏効の後で再発する場合、再発する。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、事前治療中に進行するか、又は事前治療の６ヶ月以内（６ヶ月未満）に進行する場合、難治性である。いくつかの実施形態では、ヒトは、少なくとも１つの二次元的に測定可能な病変、例えば、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定した場合にその最長寸法が１．５ｃｍを超える病変を有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータスを有する。いくつかの実施形態では、ヒトは、計画された自己又は同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を有していない。いくつかの実施形態では、ヒトは、ゲムシタビンと白金系薬剤との組合せによる事前治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ヒトは、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）、バージョン５．０によるグレード１を超える末梢神経障害を有しない。いくつかの実施形態では、ヒトは、原発性又は続発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を有しない。いくつかの実施形態では、ヒトは、リヒタートランスフォーメーション又は以前の毛細血管漏出症候群（ＣＬＬ）を有さない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトは、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与前の自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない。いくつかの実施形態では、ヒトはＤＬＢＣＬのための少なくとも２回の先行治療を受けたことがある。いくつかの実施形態ではヒトは、ＤＬＢＣＬに対するポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑによる事前治療を受けていない。いくつかの実施形態では、ヒトは成人である。いくつかの実施形態ではヒト成人は、特定不能の再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。 In some embodiments, the human has received at least one prior treatment for DLBCL. In some embodiments, the human is an adult. In some embodiments, the human has histologically confirmed diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified (NOS), or the human has a history of conversion from an indolent disease to DLBCL. has. In some embodiments, the human has received at least one prior systemic treatment for DLBCL. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. For example, in some cases, the person has previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) (consolidative autologous HSCT after chemotherapy counts as one line of prior treatment). In another example, a person has previously undergone allogeneic HSCT, the person is no longer on immunosuppressive therapy, and does not have active graft-versus-host disease (GVHD) (chemotherapy followed by allogeneic HSCT). HSCT counts as one line of prior treatment). In some embodiments, the human has received prior local therapy, such as radiation therapy. In some embodiments, the DLBCL is relapsed or refractory. In some embodiments, DLBCL relapses if it recurs after a sustained response for more than 6 months from completion of the last line of treatment. In some embodiments, DLBCL is refractory if it progresses during prior treatment or within 6 months (less than 6 months) of prior treatment. In some embodiments, the human has at least one two-dimensionally measurable lesion, e.g., the longest dimension of which, as measured by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), is 1. Lesions larger than 5 cm. In some embodiments, the human has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2. In some embodiments, the human does not have a planned autologous or allogeneic stem cell transplant (SCT). In some embodiments, the human has not received prior treatment with a combination of gemcitabine and a platinum-based drug. In some embodiments, the human does not have peripheral neuropathy greater than Grade 1 according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0. In some embodiments, the human does not have a primary or secondary central nervous system (CNS) lymphoma. In some embodiments, the human does not have Richter's transformation or previous capillary leak syndrome (CLL). In some embodiments, the human is not a candidate for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human is not a candidate for autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human has received at least two prior treatments for DLBCL. In some embodiments, the human has not received prior treatment with polatuzumab vedotin-piiq for DLBCL. In some embodiments, the human is an adult. In some embodiments, the adult human has unspecified relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.

いくつかの実施形態では特定不能の（ＮＯＳ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、特定不能の再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）は、他のＤＬＢＣＬサブタイプの特徴的な臨床症状、組織形態、新生物細胞表現型、及び／又は病原体関連基準に適合しないＤＬＢＣＬを指す。ＤＬＢＣ ＮＯＳは一般に、全ＤＬＢＣＬ症例の約８０～８５％を占める侵襲性疾患である。標準的な化学療法レジメンで治療されたＤＬＢＣＬ ＮＯＳ患者は、約６５％の全長期生存率を有する。例えば、Ｇｒｉｍｍ ｅｌ ａｌ（２０１９）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３８：６－１０を参照されたい。 In some embodiments, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not otherwise specified (NOS) (e.g., relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified) is a type of diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified. refers to DLBCL that does not meet the characteristic clinical symptoms, histology, neoplastic cell phenotype, and/or pathogen-related criteria. DLBC NOS is generally an aggressive disease that accounts for approximately 80-85% of all DLBCL cases. DLBCL NOS patients treated with standard chemotherapy regimens have an overall long-term survival rate of approximately 65%. See, eg, Grimm el al (2019) Annals of Diagnostic Pathology, 38:6-10.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、１４日以内にグレード１以下に解消しない、グレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいてグレード４以上（例えば、グレード４以上又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下（例えば、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約４０％未満（例えば、約４０％未満、約３９％以下、約３８％以下、約３７％以下、約３６％以下、約３５％以下、約３４％以下、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin results in a grade 3 or higher (e.g., grade 3 or higher, grade 4 or higher, or No peripheral neuropathy (grade 5 or higher) occurs. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in Grade 4 or higher (eg, either Grade 4 or higher or Grade 5 or higher) peripheral neuropathy in humans. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, no more than 33% of the plurality of humans (e.g., no more than about 33%, no more than about 32%, no more than about 31%, About 30% or less, about 29% or less, about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less, about 18% or less, about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, About 10% or less, about 9% or less, about 8% or less, about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) within 14 days (for example, 14 days, 13 days, 12 days, 11 days, 10 days, 9 days, 8 days, 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, 3 days) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower within one day, two days, or one day. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, less than about 40% (e.g., less than about 40%, less than about 39%, less than about 38% of the plurality of humans) , about 37% or less, about 36% or less, about 35% or less, about 34% or less, about 33% or less, about 32% or less, about 31% or less, about 30% or less, about 29% or less, about 28% or less , about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less, about 18% or less , about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, about 10% or less, about 9% or less, about 8% or less , about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) within 14 days ( For example, on the 14th, 13th, 12th, 11th, 10th, 9th, 8th, 7th, 6th, 5th, 4th, 3rd, 2nd, or 1st) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower. In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約８％未満（例えば、約８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％のいずれか未満）がグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約６％未満（例えば、約６％、５％、４％、３％、２％、又は１％のいずれか未満）が末梢神経障害を経験し、これは免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の中止をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, less than about 8% of the plurality of humans (e.g., about 8%, 7%, 6%, 5%, 4%) %, 3%, 2%, or 1%) experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (eg, any of Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher). In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, less than about 6% of the plurality of humans (e.g., about 6%, 5%, 4%, 3%, 2%) % or less than 1%) experienced peripheral neuropathy, leading to discontinuation of treatment with the immunoconjugates, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In some embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上（例えば、グレード４以上、又はグレード５以上）の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいてグレード４以上（例えば、グレード４以上又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上（例えば、グレード４以上、又はグレード５以上）の神経毒性を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいてグレード４以上（例えば、グレード４以上又はグレード５以上のいずれか）の神経毒性を生じることがない。いくつかの実施形態では神経毒性は感覚性及び／又は運動性末梢神経障害を指す。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 In some embodiments, the human does not experience Grade 4 or higher (eg, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) peripheral neuropathy after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in Grade 4 or higher (eg, either Grade 4 or higher or Grade 5 or higher) peripheral neuropathy in humans. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher (eg, grade 4 or higher, or grade 5 or higher) neurotoxicity after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, does not result in Grade 4 or higher (eg, either Grade 4 or higher or Grade 5 or higher) neurotoxicity in humans. In some embodiments, neurotoxicity refers to sensory and/or motor peripheral neuropathy. In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１０ヶ月以上、少なくとも約１１ヶ月以上、少なくとも約１２ヶ月以上、少なくとも約１３ヶ月以上、少なくとも約１４ヶ月以上又は少なくとも約１５ヶ月以上、ヒトの生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与を複数のヒトに投与すると、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１０ヶ月以上、少なくとも約１１ヶ月以上、少なくとも約１２ヶ月以上、少なくとも約１３ヶ月以上、少なくとも約１４ヶ月以上又は少なくとも約１５ヶ月以上の複数のヒトの全生存期間の中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、全生存（ＯＳ）時間の増加をもたらす。ＯＳは、免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体及び１つ以上の化学療法剤の初回投与から、任意の原因による死亡の発生時まで測定される。いくつかの実施形態では、ＯＳ、例えばＯＳ中央値は、日、週、月、又は年単位で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、若しくは少なくとも約６倍、又はそれ以上のいずれかのＯＳ、例えばＯＳ中央値の増加をもたらす。ＯＳ、例えばＯＳ中央値は、当該技術分野で公知の任意の方法に従って推定することができる。場合によっては、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いてＯＳ、例えばＯＳ中央値を推定する。いくつかの実施形態では、処置効果の推定値は、層別化Ｃｏｘ比例ハザード分析（例えば、９５％信頼限界を含む）を使用して、死亡のハザード比として表される。いくつかの実施形態では、Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ方法論を使用して、ＯＳ中央値の９５％信頼区間を構築する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのリツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、ヒトの生存の増加、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、複数のヒトの全生存期間、例えばＯＳ中央値が、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの増加をもたらす。先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４２％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の１年全生存率をもたらす。るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約６７％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３８％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の３．５年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１５％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の５年全生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、１年間、２年間、３．５年間又は５年間の全生存率において、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、１年全生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後１年で何らかの原因による死亡の発生がないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、２年全生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後２年で何らかの原因による死亡の発生がないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、３．５年全生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後３．５年で何らかの原因による死亡の発生がないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、５年全生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後５年で何らかの原因による死亡の発生がないヒトの割合を指す。 In some embodiments, the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is at least about 10 months or more, at least about 11 months or more, at least about 11 months or more after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. It results in human survival for about 12 months or more, at least about 13 months or more, at least about 14 months or more, or at least about 15 months or more. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to a plurality of humans results in at least about 10 months or more after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. Provides a median overall human survival of about 11 months or more, at least about 12 months or more, at least about 13 months or more, at least about 14 months or more, or at least about 15 months or more. In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin), for example, may improve overall survival (OS) time compared to administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). bring about an increase. OS is measured from the first administration of the immunoconjugate, anti-CD20 antibody and one or more chemotherapeutic agents until the time of death from any cause. In some embodiments, OS, eg, median OS, is measured in days, weeks, months, or years. In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin), for example, at least about 1.1 times as compared to the administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about resulting in an increase in OS, eg, median OS, of either 5.5 times, or at least about 6 times, or more. OS, eg, median OS, can be estimated according to any method known in the art. In some cases, the Kaplan-Meier method is used to estimate the OS, eg, the median OS. In some embodiments, the estimate of treatment effect is expressed as a hazard ratio for death using a stratified Cox proportional hazards analysis (eg, including 95% confidence limits). In some embodiments, Brookmeyer-Crowley methodology is used to construct a 95% confidence interval for the median OS value. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin results in an increase in human survival, e.g., at least about .1 times, at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times an increase of either at least about 5.5 times or at least about 6 times or more. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to the plurality of humans improves the overall survival of the plurality of humans compared to the corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. for example, the median OS is at least about 1.1 times, at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times , at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about 5.5 times, or at least about 6 times or more. In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 42% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans , resulting in a one year overall survival rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin are administered to the plurality of humans, at least about 67% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about Provides a two-year overall survival rate of greater than 90%, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 38% or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% of the plurality of humans %, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 15% or more, at least about 20% or more, at least about 30% or more, at least about 40% of the plurality of humans %, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. . In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in a 1-year, 2-year, 3.5-year or 5-year overall survival, for example, at least about 1.1 times, at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3. Provides an increase of either 5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about 5.5 times, or at least about 6 times or more. In some embodiments, the 1-year overall survival rate is 1 year after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin among humans administered the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Refers to the proportion of people who do not die from any cause. In some embodiments, the 2-year overall survival rate is 2 years after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin among humans administered the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Refers to the proportion of people who do not die from any cause. In some embodiments, the 3.5 year overall survival rate is 3.5 years after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin among humans administered the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. .Represents the percentage of people who will not die from any cause in 5 years. In some embodiments, the 5-year overall survival rate is 5 years after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin among humans administered the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Refers to the proportion of people who do not die from any cause.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１３ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１７ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約１９ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間又は少なくとも約２５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約６ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約９．５ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１１ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１４ヶ月間、ヒトの無増悪生存をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の初回投与から、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３２：３０５９－３０６８）に従って、疾患進行の最初の発生時まで、又は任意の原因による死亡まで測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、日、週、月、又は年単位で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、若しくは少なくとも約６倍、又はそれ以上のいずれかのＰＦＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＰＦＳはＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて計算される。いくつかの実施形態では、処置効果の推定値は、層別化Ｃｏｘ比例ハザード分析（例えば、９５％信頼限界を含む）を使用してハザード比として表される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのリツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの無増悪生存期間の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトの無増悪生存期間（例えば、無増悪生存期間の中央値）と比較して、複数のヒトの無増悪生存期間（例えば、無増悪生存期間の中央値）が、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかで増加する。いくつかの実施形態では、無増悪生存期間は、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準に従って、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの初回投与から疾患進行の最初の発生まで（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）、又は何らかの原因による死亡まで測定される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の１年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約６３％以上、少なくとも約６５％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１４％以上、少なくとも約１５％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の５年無増悪生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、１年間、２年間、３．５年間又は５年間の無増悪生存率において、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、１年無増悪生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による疾患進行（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）の発生、又は免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後１年での何らかの原因による死亡がないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、２年無増悪生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による疾患進行（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）の発生、又は免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後２年での何らかの原因による死亡がないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、３．５年無増悪生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による疾患進行（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）の発生、又は免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後３．５年での何らかの原因による死亡がないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、５年無増悪生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による疾患進行（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）の発生、又は免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後５年での何らかの原因による死亡がないヒトの割合を指す。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression free survival of the human. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered for at least about 4 months, at least about 5 months, at least about 5 months, after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months , at least about 15 months, at least about 16 months, at least about 17 months, at least about 18 months, at least about 19 months, at least about 20 months, at least about 21 months, at least about 22 months, at least Providing a human with progression-free survival for about 23 months, at least about 24 months, or at least about 25 months. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 4 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 6 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin improves progression-free survival of the human for at least about 9.5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. bring about. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 11 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in progression-free survival of the human for at least about 14 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) may result in lower progression-free survival (PFS) compared to, for example, administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). resulting in an increase in In some embodiments, the PFS comprises an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). from the first dose of the drug until the first occurrence of disease progression or death from any cause according to the Lugano 2014 response criteria (Cheson et al., (2014) J Clin Oncol 32:3059-3068). In some embodiments, PFS is measured in days, weeks, months, or years. In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin), for example, at least about 1.1 times as compared to the administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about Provides an increase in PFS of either 5.5 times, or at least about 6 times, or more. In some embodiments, PFS is calculated using the Kaplan-Meier method. In some embodiments, the estimate of treatment effect is expressed as a hazard ratio using a stratified Cox proportional hazards analysis (eg, including 95% confidence limits). In some embodiments, the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, is at least about 1.1 times, at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about 5. resulting in an increase in progression free survival of either 5-fold or at least about 6-fold or more. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans increases the progression-free survival (e.g., progression-free survival) of the corresponding plurality of humans administered rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin e.g., at least about 1.1 times, at least about 1.5 times, at least about 2 times times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about 5.5 times, or at least about 6 times or more Increase in either. In some embodiments, progression-free survival is measured from the first dose of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to the first occurrence of disease progression (including PET CT data or (based on response without data) or death from any cause. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 30% or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% of the plurality of humans %, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 63% or more, at least about 65% or more, at least about 70% or more, at least about 80% of the plurality of humans %, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 14% or more, at least about 15% or more, at least about 20% or more, at least about 30% of the plurality of humans % or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about 100%. yields a yearly progression-free survival rate. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans, compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin; 3.5-year or 5-year progression-free survival rate, for example, at least about 1.1 times, at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3 times .5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about 5.5 times, or at least about 6 times or more. In some embodiments, the 1-year progression-free survival rate is determined by disease progression according to Lugano 2014 response criteria (including PET CT data or (based on responses not including PET data) or death from any cause in the first year after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the 2-year progression-free survival rate is determined by disease progression according to Lugano 2014 response criteria (including PET CT data or (based on responses not including PET data) or death from any cause 2 years after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the 3.5-year progression-free survival rate is based on disease progression according to Lugano 2014 response criteria (including PET CT data) among humans treated with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. , or based on responses not including PET data) or death from any cause 3.5 years after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the 5-year progression-free survival rate is determined by disease progression according to Lugano 2014 response criteria (including PET CT data) among humans treated with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin; (based on responses not including PET data) or death from any cause 5 years after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin.

いくつかの実施形態では、ＯＳ及びＰＦＳが、ＨＳＣＴを受ける患者において評価される。 In some embodiments, OS and PFS are assessed in patients undergoing HSCT.

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与に対する奏効が、当該分野で知られている任意の方法によって測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与に対する奏効が、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び／又はコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）スキャンによって測定される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による処置に対する奏効が、２０１４ Ｌｕｇａｎｏ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３２：３０５９－３０６８）を使用して評価される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による処置に対する奏効が、処置の期間中又は処置の終了時に評価される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による処置に対する奏効が、本明細書で提供される方法による処置の投与前の評価と比較して患者において評価される。いくつかの実施形態ではＣＴスキャンは６ヶ月ごとに行われる。いくつかの実施形態では、ＰＥＴスキャンは、本明細書で提供される方法に従って処置の投与前及び投与終了時に行われる。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ及び／又はＣＴ（例えば、ＰＥＴ－ＣＴ）スキャンは、頭蓋底から大腿部中央までを含む。いくつかの実施形態では、全身ＰＥＴ－ＣＴスキャンが実施される。いくつかの実施形態では、ＣＴスキャンは静脈内造影剤を含み、これは胸部、頸部、腹部、及び骨盤スキャンを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、腫瘍の放射線学的評価が、例えば、疾患の進行又は再発が疑われる場合に行われる。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法による処置に対する骨奏効は、当該技術分野で公知の任意の方法に従って実施することができる骨髄生検を使用して評価される。いくつかの実施形態では、ＰＥＴ－ＣＴで骨シグナルが陰性である患者において骨髄生検を実施する。いくつかの実施形態ではＰＥＴ－ＣＴ及び／又はＣＴスキャンは、本明細書で提供される方法による処置の投与前、並びに本明細書で提供される方法による処置の投与中及び投与後に臨床的に示されるように得られる。いくつかの実施形態ではＰＥＴ－ＣＴ及び／又はＣＴスキャンは、本明細書で提供される方法による処置の投与後最大２年間行われる。 In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) is measured by any method known in the art. In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) is measured by positron emission tomography (PET) and/or computed tomography (CT) scans. In some embodiments, response to treatment according to the methods provided herein is assessed using the 2014 Lugano criteria (Cheson et al., (2014) J Clin Oncol 32:3059-3068). In some embodiments, response to treatment with the methods provided herein is assessed during or at the end of treatment. In some embodiments, response to treatment according to the methods provided herein is assessed in a patient compared to an assessment prior to administration of treatment according to the methods provided herein. In some embodiments, CT scans are performed every six months. In some embodiments, PET scans are performed prior to and at the end of administration of treatment according to the methods provided herein. In some embodiments, the PET and/or CT (eg, PET-CT) scan includes from the base of the skull to the mid-thigh. In some embodiments, a whole body PET-CT scan is performed. In some embodiments, CT scans include intravenous contrast, which may include, but are not limited to, chest, neck, abdomen, and pelvic scans. In some embodiments, radiological evaluation of a tumor is performed, for example, when disease progression or recurrence is suspected. In some embodiments, bone response to treatment according to the methods provided herein is assessed using a bone marrow biopsy, which can be performed according to any method known in the art. In some embodiments, a bone marrow biopsy is performed in patients with negative bone signal on PET-CT. In some embodiments, PET-CT and/or CT scans are performed clinically before, during, and after administration of treatment according to the methods provided herein. Obtained as shown. In some embodiments, PET-CT and/or CT scans are performed up to two years after administration of treatment according to the methods provided herein.

いくつかの実施形態では免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて完全奏効をもたらす。いくつかの実施形態では、完全奏効は、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３２：３０５９－３０６８）によるＰＥＴ－ＣＴに基づく完全代謝奏効を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、完全奏効率（ＣＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＲＲは、例えば、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による陽電子放射断層撮影法及びコンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ－ＣＴ）分析に基づく、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置の終了時に完全な代謝奏効を達成する患者の割合を指す。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、若しくは少なくとも約６倍、又はそれ以上のいずれかのＣＲＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＲＲはＰＥＴデータを含まずに決定される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの完全奏効率（ＣＲＲ）の増加をもたらす。先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約３５％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の完全奏効率をもたらす。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in a complete response in humans. In some embodiments, a complete response comprises a complete metabolic response based on PET-CT according to Lugano 2014 response criteria (Cheson et al., (2014) J Clin Oncol 32:3059-3068). In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin) may result in a lower complete response rate (CRR) compared to, for example, administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). bring about an increase. In some embodiments, the CRR is based on positron emission tomography and computed tomography (PET-CT) analysis, e.g., according to the Lugano 2014 response criteria. ), refers to the proportion of patients who achieve a complete metabolic response at the end of treatment with an anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin). In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin), for example, at least about 1.1 times as compared to the administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about resulting in an increase in CRR of either 5.5-fold, or at least about 6-fold, or more. In some embodiments, CRR is determined without including PET data. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in a reduction of, for example, at least about 1. 1x, at least about 1.5x, at least about 2x, at least about 2.5x, at least about 3x, at least about 3.5x, at least about 4x, at least about 4.5x, at least about 5x , resulting in an increase in complete response rate (CRR) of either at least about 5.5-fold or at least about 6-fold or more. In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 35% or more, at least about 40% or more of the plurality of humans , resulting in a complete response rate of at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about 100%.

いくつかの実施形態では免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて部分奏効をもたらす。いくつかの実施形態では、部分奏効は、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準によるＰＥＴ ＣＴデータを含む部分代謝奏効を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、客観的奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＯＲＲは、例えば、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による陽電子放射断層撮影法及びコンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ－ＣＴ）分析に基づく、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置の終了時に完全な又は部分的な代謝奏効を達成する患者の割合を指す。いくつかの実施形態では、ＯＲＲは、例えば、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準に従って、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置の終了時に完全な又は部分的な代謝奏効を達成する患者の割合を指す。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、若しくは少なくとも約６倍、又はそれ以上のいずれかのＯＲＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＯＲＲはＰＥＴデータを含まずに決定される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの客観的奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４４％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の客観的奏効率をもたらす。先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約１０％以上、少なくとも約２０％以上、少なくとも約３０％以上、少なくとも約４０％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の部分奏効率をもたらす。先の実施形態のいずれかと組み合わされ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの部分奏効率の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、部分奏効率は、例えば、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による陽電子放射断層撮影法及びコンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ－ＣＴ）分析に基づく、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置の終了時に部分的な代謝奏効を達成する患者の割合を指す。いくつかの実施形態では、部分奏効率は、例えば、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準に従って、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置の終了時に部分的な代謝奏効を達成する患者の割合を指す。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in a partial response in humans. In some embodiments, a partial response includes a partial metabolic response comprising PET CT data according to Lugano 2014 response criteria. In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) may have a lower objective response rate (ORR) than, for example, administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). resulting in an increase in In some embodiments, the ORR is based on positron emission tomography and computed tomography (PET-CT) analysis, e.g., according to Lugano 2014 response criteria. ), refers to the proportion of patients who achieve a complete or partial metabolic response at the end of treatment with an anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin). In some embodiments, the ORR includes an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemotherapeutic agents, e.g., according to Lugano 2014 response criteria. Refers to the proportion of patients who achieve complete or partial metabolic response at the end of treatment with (eg, gemcitabine and oxaliplatin). In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin), for example, at least about 1.1 times as compared to the administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about resulting in an increase in ORR of either 5.5-fold, or at least about 6-fold, or more. In some embodiments, ORR is determined without including PET data. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in a reduction of, for example, at least about 1. 1x, at least about 1.5x, at least about 2x, at least about 2.5x, at least about 3x, at least about 3.5x, at least about 4x, at least about 4.5x, at least about 5x , resulting in an increase in objective response rate (ORR) of either at least about 5.5-fold or at least about 6-fold or more. In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 44% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans provides an objective response rate of at least about 50% or greater, at least about 60% or greater, at least about 70% or greater, at least about 80% or greater, at least about 90% or greater, at least about 95% or greater, or about 100%. In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the plurality of humans results in at least about 10% or more, at least about 20% or more of the plurality of humans , at least about 30% or more, at least about 40% or more, at least about 50% or more, at least about 60% or more, at least about 70% or more, at least about 80% or more, at least about 90% or more, at least about 95% or more, or about Resulting in a partial response rate of 100%. In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans will result in the administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a corresponding plurality of humans to which rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin were administered. In comparison, for example, at least about 1.1 times, at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least resulting in an increase in partial response rate of either about 4.5-fold, at least about 5-fold, at least about 5.5-fold, or at least about 6-fold or more. In some embodiments, the partial response rate is based on the immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin), e.g., based on positron emission tomography and computed tomography (PET-CT) analysis according to Lugano 2014 response criteria. -piiq), refers to the proportion of patients who achieve a partial metabolic response at the end of treatment with an anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin). In some embodiments, a partial response rate is determined by the combination of an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemicals, e.g., according to Lugano 2014 response criteria. Refers to the proportion of patients who achieve a partial metabolic response at the end of treatment with a therapeutic agent (eg, gemcitabine and oxaliplatin).

いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、最良総合効果率（ＢＯＲ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＢＯＲは、例えば、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による陽電子放射断層撮影法及びコンピュータ断層撮影法（ＰＥＴ－ＣＴ）又はＣＴ分析に基づく、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置の期間中における最良奏効を指す。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、若しくは少なくとも約６倍、又はそれ以上のいずれかのＢＯＲ率の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの最良総合効果率（ＢＯＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) has the best overall response rate (BOR) compared to, for example, administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). resulting in an increase in In some embodiments, the BOR is based on an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin), e.g., based on positron emission tomography and computed tomography (PET-CT) or CT analysis according to Lugano 2014 response criteria. -piiq), refers to the best response during treatment with an anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin). In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin), for example, at least about 1.1 times as compared to the administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about Provides an increase in BOR rate of either 5.5 times, or at least about 6 times, or more. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in a reduction of, for example, at least about 1. 1x, at least about 1.5x, at least about 2x, at least about 2.5x, at least about 3x, at least about 3.5x, at least about 4x, at least about 4.5x, at least about 5x , resulting in an increase in best overall effectiveness rate (BOR) of either at least about 5.5 times or at least about 6 times or more.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１３ヶ月間、少なくとも約１４ヶ月間、少なくとも約１５ヶ月間、少なくとも約１６ヶ月間、少なくとも約１７ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約１９ヶ月間、少なくとも約２０ヶ月間、少なくとも約２１ヶ月間、少なくとも約２２ヶ月間、少なくとも約２３ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間又は少なくとも約２５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約４ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約６ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約９．５ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１１ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始後、少なくとも約１４ヶ月間、ヒトの無事象生存をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、無事象生存（ＥＦＳｅｆｆ）時間の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥＦＳｅｆｆは、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の最初の投与から、疾患の進行若しくは再発のいずれかの発生、何らかの原因による死亡、又は別の抗リンパ腫処置の開始までの時間を指す。いくつかの実施形態では、ＥＦＳｅｆｆは、日、週、月、又は年単位で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、若しくは少なくとも約６倍、又はそれ以上のいずれかのＥＦＳｅｆｆの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＰＦＳ（例えば、上記のように）の分析に使用される方法は、ＥＦＳｅｆｆを分析するために使用される。いくつかの実施形態では、無事象生存は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの最初の投与の時点から、（ｉ）疾患の進行又は再発（ＰＥＴ ＣＴデータを含む奏効又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）；（ｉｉ）何らかの原因による死亡；又は（ｉｉｉ）新たな抗リンパ腫処置（ＮＡＬＴ）の開始のいずれかの最初の発生までのいずれかの期間にわたって測定される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、対応するヒトへのリツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与と比較して、ヒトの無事象生存の増加、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、複数のヒトの無事象生存の増加、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの増加をもたらす。先の実施形態のいずれかと組み合わせられ得るいくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの少なくとも約４４％以上、少なくとも約４５％以上、少なくとも約５０％以上、少なくとも約６０％以上、少なくとも約７０％以上、少なくとも約８０％以上、少なくとも約９０％以上、少なくとも約９５％以上又は約１００％の２年無事象生存率をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの１年間、２年間、３．５年間又は５年間の無事象生存率の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、１年無事象生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後１年での（ｉ）疾患の進行又は再発（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）、（ｉｉ）何らかの原因による死亡、又は（ｉｉｉ）新たな抗リンパ腫処置（ＮＡＬＴ）の開始のいずれの発生も有さないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、２年無事象生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後２年での（ｉ）疾患の進行又は再発（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）、（ｉｉ）何らかの原因による死亡、又は（ｉｉｉ）新たな抗リンパ腫処置（ＮＡＬＴ）の開始のいずれの発生も有さないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、３．５年無事象生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後３．５年での（ｉ）疾患の進行又は再発（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）、（ｉｉ）何らかの原因による死亡、又は（ｉｉｉ）新たな抗リンパ腫処置（ＮＡＬＴ）の開始のいずれの発生も有さないヒトの割合を指す。いくつかの実施形態では、５年無事象生存率は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した複数のヒトのうち、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置開始後５年での（ｉ）疾患の進行又は再発（ＰＥＴ ＣＴデータを含むか、又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）、（ｉｉ）何らかの原因による死亡、又は（ｉｉｉ）新たな抗リンパ腫処置（ＮＡＬＴ）の開始のいずれの発生も有さないヒトの割合を指す。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered for at least about 4 months, at least about 5 months, at least about 5 months, after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months , at least about 15 months, at least about 16 months, at least about 17 months, at least about 18 months, at least about 19 months, at least about 20 months, at least about 21 months, at least about 22 months, at least It results in event-free survival of the human for about 23 months, at least about 24 months, or at least about 25 months. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 4 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 6 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin improves event-free survival of the human for at least about 9.5 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. bring about. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 11 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin results in event-free survival of the human for at least about 14 months after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. . In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) may be associated with lower event-free survival (EFS e ff ) resulting in an increase in time. In some embodiments, the EFS e ff is an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliq). platin) to the occurrence of either disease progression or recurrence, death from any cause, or initiation of another anti-lymphoma treatment. In some embodiments, EFS e ff is measured in days, weeks, months, or years. In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin), for example, at least about 1.1 times as compared to the administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about resulting in an increase in EFS e ff of either 5.5 times, or at least about 6 times, or more. In some embodiments, methods used to analyze PFS (eg, as described above) are used to analyze EFS eff . In some embodiments, event-free survival is determined from the time of the first administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin to include (i) disease progression or recurrence (response including PET CT data or PET data) (based on no response); (ii) death from any cause; or (iii) initiation of new antilymphoma treatment (NALT). In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin results in an increase in event-free survival of the human, e.g., at least about 1.1 times, at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least resulting in an increase of either about 5 times, at least about 5.5 times, or at least about 6 times or more. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in an event-free response in the plurality of humans compared to a corresponding plurality of humans receiving rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. Increase in survival, such as at least about 1.1-fold, at least about 1.5-fold, at least about 2-fold, at least about 2.5-fold, at least about 3-fold, at least about 3.5-fold, at least about 4-fold, at least Provides an increase of either about 4.5 times, at least about 5 times, at least about 5.5 times, or at least about 6 times or more. In some embodiments that may be combined with any of the previous embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, at least about 44% or more, at least about 45% or more of the plurality of humans provides a two-year event-free survival rate of at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, or about 100%. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in a reduction of, for example, at least about 1. 1x, at least about 1.5x, at least about 2x, at least about 2.5x, at least about 3x, at least about 3.5x, at least about 4x, at least about 4.5x, at least about 5x , resulting in an increase in event-free survival of either 1 year, 2 years, 3.5 years or 5 years by at least about 5.5 times or at least about 6 times or more. In some embodiments, the 1-year event-free survival rate is 1 year after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin among humans administered the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. (i) disease progression or recurrence (based on response with or without PET CT data), (ii) death from any cause, or (iii) new antilymphoma treatment (NALT). Refers to the proportion of humans who do not have any onset of the disease. In some embodiments, the 2-year event-free survival rate is 2 years after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin among humans administered the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. (i) disease progression or recurrence (based on response with or without PET CT data), (ii) death from any cause, or (iii) new antilymphoma treatment (NALT). Refers to the proportion of humans who do not have any onset of the disease. In some embodiments, the 3.5-year event-free survival rate is the lowest after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin among humans administered the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. At 3.5 years, (i) disease progression or recurrence (based on response with or without PET CT data), (ii) death from any cause, or (iii) new antilymphoma treatment. (NALT) refers to the proportion of humans who do not have any occurrence of onset. In some embodiments, the 5-year event-free survival rate is 5 years after initiation of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin among humans administered the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. (i) disease progression or recurrence (based on response with or without PET CT data), (ii) death from any cause, or (iii) new antilymphoma treatment (NALT). Refers to the proportion of humans who do not have any onset of the disease.

いくつかの実施形態では、無事象生存は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの最初の投与の時点から、又は免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンによる処置の開始から、（ｉ）疾患の進行又は再発（ＰＥＴ ＣＴデータを含む奏効又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）；（ｉｉ）何らかの原因による死亡；又は（ｉｉｉ）新たな抗リンパ腫処置（ＮＡＬＴ）の開始のいずれかの最初の発生まで測定される。 In some embodiments, event-free survival is defined as (i) from the time of the first administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin, or from the start of treatment with the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin; The first of any of the following: disease progression or recurrence (based on response with or without PET CT data); (ii) death from any cause; or (iii) initiation of new antilymphoma treatment (NALT). is measured until the occurrence of

いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＯＲは、完全奏効又は部分奏効が最初に生じた日から進行性の疾患又は死が生じた最初の日までＬｕｇａｎｏ ２０１４ Ｃｒｉｔｅｒｉａを使用した客観的奏効を有する、本明細書に提供される方法に従って処置を受けた患者において測定される。いくつかの実施形態では、ＤＯＲは、日、週、月、又は年単位で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与は、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍、若しくは少なくとも約６倍、又はそれ以上のいずれかのＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＯＲ分析が層別化されないことを除いて、ＰＦＳ（例えば、上記のように）の分析に使用される方法がＤＯＲを分析するために使用される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを投与した対応する複数のヒトと比較して、例えば、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約５．５倍又は少なくとも約６倍以上のいずれかの奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす。 In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin) increases the duration of response (DOR) compared to, for example, administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). bring about. In some embodiments, the DOR is objective response using the Lugano 2014 Criteria from the first date of complete response or partial response to the first date of progressive disease or death, as defined herein. Measured in patients treated according to the method provided in . In some embodiments, DOR is measured in days, weeks, months, or years. In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine and oxaliplatin), for example, at least about 1.1 times as compared to the administration of an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); at least about 1.5 times, at least about 2 times, at least about 2.5 times, at least about 3 times, at least about 3.5 times, at least about 4 times, at least about 4.5 times, at least about 5 times, at least about Provides an increase in DOR of either 5.5 times, or at least about 6 times, or more. In some embodiments, the methods used to analyze PFS (eg, as described above) are used to analyze DOR, except that the DOR analysis is not stratified. In some embodiments, administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a plurality of humans results in a reduction of, for example, at least about 1. 1x, at least about 1.5x, at least about 2x, at least about 2.5x, at least about 3x, at least about 3.5x, at least about 4x, at least about 4.5x, at least about 5x , resulting in an increase in duration of response (DOR) of either at least about 5.5-fold or at least about 6-fold or more.

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置に対する奏効が、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価基準を使用して評価される。ＰＲＯ評価基準の例としては、ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ２神経障害（Ｋｏｐｅｃ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｊ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌ，４：Ｗ１－Ｗ８；Ｃａｌｈｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，１３：７４１－７４８），ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ（ＥｕｒｏＱｏｌ（１９９０）Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ，１６：１９９－２０８；Ｂｒｏｏｋｓ（１９９６）Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ，３７：５３－７２；Ｈｅｒｄｍａｎ ｅｔａｌ．，（２０１１）２０：１７２７－１７３６；Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ，２２：１７１７－１７２７；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｅｕｒｏｑｏｌ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ａｂｏｕｔ－ｅｑ－５ｄ／ｖａｌｕａｔｉｏｎ－ｏｆ－ｅｑ－５ｄ；Ｄｅｖｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｈｅａｌｔｈ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，１－１６），ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０（Ａａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，８５：３６５－３７６；Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）３５：９３９－９４１），ａｎｄ ＦＡＣＴ／Ｌｙｍ（Ｃｅｌｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ Ｃｌｉｎ ＯＮｃｏｌ，１１：５７０－５７９；Ｃｅｌｉａ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｂｌｏｏｄ，１０６：７５０；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｂｌｏｏｄ，１１２：２３７６；Ｈｌｕｂｏｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＩＤ１４７１７６；Ｗｅｂｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ，１：７９）が挙げられるが、これらに限定されない。 In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) will be evaluated using patient-reported outcome (PRO) measures. Examples of PRO evaluation criteria include FACT/GOG-Ntxl2 Neuropathy (Kopec et al., (2006) J Supportive Oncol, 4: W1-W8; Calhoun et al., (2003) Int J Gynecol Cancer, 13:741 -748), EQ-5D-5L (EuroQol (1990) Health Policy, 16:199-208; Brooks (1996) Health Policy, 37:53-72; Herdman et al., (2011) 20:1727-1736; Ja nssen et al., (2013) Qual Life Res, 22:1717-1727; http://www (dot) euroqol (dot) org/about-eq-5d/valuation-of-eq-5d; Devlin et al., (2017) Health Economics, 1-16), EORTC QLQ-C30 (Aaronson et al., (1993) J Natl Cancer Inst, 85:365-376; Fitzsimmons et al., (1999) 35 :939-941), And Fact / Lym (Celia et al., (1993) J Clin Oncol, 11: 570-579; Celia et al., (2005) Blood, 106: 750; CARTER ET Al. Blood, 112: 2376 ; Hlubocky et al., (2013) Lymphoma, ID147176; Webster et al., (2003) Health Qual Life Outcomes, 1:79), but are not limited to these.

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法による免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の投与後の有害事象が、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準、バージョン５（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）、癌治療の機能評価／婦人科腫瘍学グループ神経毒性１２項目スケール（ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ２）、臨床検査結果、心電図（ＥＣＧ）及び／又はバイタルサインに従って評価される。いくつかの実施形態では、処置の中止につながる有害事象、用量減少若しくは中断につながる有害事象、グレード３以上の有害事象、死亡につながる有害事象、重篤な有害事象、及び／又は特別な関心のある有害事象が分析される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される有害事象は、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び／又は１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）への曝露に関して分析される。 In some embodiments, an immunoconjugate according to the methods provided herein (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin), according to the U.S. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5 (NCI CTCAE v5.0), Functional Evaluation of Cancer Treatment/Gynecologic Oncology Group Neurotoxicity 12 items. Evaluated according to scale (FACT/GOG-Ntxl2), laboratory test results, electrocardiogram (ECG) and/or vital signs. In some embodiments, adverse events leading to discontinuation of treatment, adverse events leading to dose reduction or discontinuation, adverse events of grade 3 or higher, adverse events leading to death, serious adverse events, and/or adverse events of special interest. An adverse event is analyzed. In some embodiments, an adverse event provided herein is an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and/or one or more Analyzed for exposure to chemotherapeutic agents (eg gemcitabine and oxaliplatin).

いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を投与された患者における末梢神経障害の発生が、本明細書で提供される方法に従って、ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ２スコア及び／又はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０によって評価される。末梢神経障害（感覚及び／又は運動）の症候としては、限定されないが、知覚鈍麻、知覚過敏、知覚異常、不快感、灼熱感、脱力感、歩行障害又は神経因性疼痛が含まれる。いくつかの実施形態では、例えば有害事象分析に基づいて、末梢神経障害の発生率が計算される。いくつかの実施形態では、末梢神経障害の発生を有する全ての患者は、本明細書で提供される方法による処置の終了後、消散又は安定化するまで追跡調査される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供した方法に従って免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を投与した患者の５０％未満（例えば、約５０％、４５％、４０％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０．５％のいずれか未満）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に回復しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供した方法に従って免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を投与した患者の約４０％未満が、１４日以内にグレード１以下に回復しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供した方法に従って免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を投与した患者の約３３％未満が、１４日以内にグレード１以下に回復しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供した方法に従って免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を投与した患者の約３０％未満が、１４日以内にグレード１以下に回復しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいてグレード４以上（例えば、グレード４以上又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を生じることがない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上（例えば、グレード４以上、又はグレード５以上）の末梢神経障害を経験しない。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与後、ヒトはグレード４以上（例えば、グレード４以上、又はグレード５以上）の神経毒性を経験しない。いくつかの実施形態では神経毒性は感覚性及び／又は運動性末梢神経障害を指す。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの３３％以下（例えば、約３３％以下、約３２％以下、約３１％以下、約３０％以下、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、又は約０．５％以下）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、複数のヒトの約４０％未満（例えば、約４０％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０．５％のいずれか未満）が、１４日以内（例えば、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日のいずれか以内）にグレード１以下に解消しないグレード３以上（例えば、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５以上のいずれか）の末梢神経障害を経験する。特定の実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間変換サイクルで投与される。 In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) are administered. The occurrence of peripheral neuropathy in patients who have undergone treatment is assessed by FACT/GOG-Ntxl2 score and/or NCI CTCAE v5.0 according to the methods provided herein. Symptoms of peripheral neuropathy (sensory and/or motor) include, but are not limited to, hypoesthesia, hyperesthesia, paresthesia, discomfort, burning, weakness, gait disturbance, or neuropathic pain. In some embodiments, the incidence of peripheral neuropathy is calculated, eg, based on an adverse event analysis. In some embodiments, all patients with development of peripheral neuropathy are followed until resolution or stabilization after completion of treatment according to the methods provided herein. In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., (e.g., about 50%, 45%, 40%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% , 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, or 0.5%) within 14 days (e.g. Grade 1 or below (within any of the following days) Experience grade 3 or higher (e.g., grade 3 or higher, grade 4 or higher, or grade 5 or higher) peripheral neuropathy that does not recover. In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., Approximately less than 40% of patients treated with Gemcitabine and Oxaliplatin will have peripheral grade 3 or higher (e.g., grade 3 or higher, grade 4 or higher, or grade 5 or higher) that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. Experiencing neurological disorders. In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., Approximately less than 33% of patients treated with Gemcitabine and Oxaliplatin will have peripheral grade 3 or higher (e.g., grade 3 or higher, grade 4 or higher, or grade 5 or higher) that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. Experiencing neurological disorders. In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., Approximately less than 30% of patients treated with gemcitabine and oxaliplatin will have peripheral grade 3 or higher (e.g., grade 3 or higher, grade 4 or higher, or grade 5 or higher) that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. Experiencing neurological disorders. In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in Grade 4 or higher (eg, either Grade 4 or higher or Grade 5 or higher) peripheral neuropathy in humans. In some embodiments, the human does not experience Grade 4 or higher (eg, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) peripheral neuropathy after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the human does not experience grade 4 or higher (eg, grade 4 or higher, or grade 5 or higher) neurotoxicity after administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In some embodiments, neurotoxicity refers to sensory and/or motor peripheral neuropathy. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, no more than 33% of the plurality of humans (e.g., no more than about 33%, no more than about 32%, no more than about 31%, About 30% or less, about 29% or less, about 28% or less, about 27% or less, about 26% or less, about 25% or less, about 24% or less, about 23% or less, about 22% or less, about 21% or less, about 20% or less, about 19% or less, about 18% or less, about 17% or less, about 16% or less, about 15% or less, about 14% or less, about 13% or less, about 12% or less, about 11% or less, About 10% or less, about 9% or less, about 8% or less, about 7% or less, about 6% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, or about 0.5% or less) within 14 days (for example, 14 days, 13 days, 12 days, 11 days, 10 days, 9 days, 8 days, 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, 3 days) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower within one day, two days, or one day. In some embodiments, when the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin is administered to the plurality of humans, less than about 40% of the plurality of humans (e.g., about 40%, 35%, 34%, 33%, 32 %, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, or 0.5% less than 14 days (for example, 14 days, 13 days, 12 days, 11 days, 10 days, 9 days, 8 days, 7 days, 6 days, 5 days, 4 days, 3 days, 2 days) Experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) that does not resolve to Grade 1 or lower (e.g., Grade 3 or higher, Grade 4 or higher, or Grade 5 or higher) within 1 day or less). In certain embodiments, the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin are administered in at least four 21 day conversion cycles.

いくつかの実施形態では薬物誘発性肝損傷の発生が評価される。 In some embodiments, the occurrence of drug-induced liver damage is assessed.

いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法に従って投与した場合の免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）の免疫原性を評価する。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法に従って投与した場合の免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）の免疫原性は、免疫抱合体に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）を測定することによって評価される。いくつかの実施形態では、ＡＤＡは、患者血清試料中の有効な抗体架橋酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定される。 In some embodiments, the immunogenicity of an immunoconjugate (eg, polatuzumab vedotin-piiq) when administered according to the methods provided herein is evaluated. In some embodiments, the immunogenicity of an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-PIIQ) when administered according to the methods provided herein is determined by anti-drug antibodies (ADA) directed against the immunoconjugate. It is evaluated by measuring the In some embodiments, ADA is measured using a validated antibody cross-linking enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in a patient serum sample.

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を投与された患者における有害事象の発生率が、少なくとも１回の２１日間の処置サイクルの完了後に評価される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法に従って免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を投与された患者における有害事象の発生率が、少なくとも２回の２１日間の処置サイクルの完了後に評価される。 In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) will be assessed after completion of at least one 21-day treatment cycle. In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., , gemcitabine, and oxaliplatin) will be assessed after completion of at least two 21-day treatment cycles.

いくつかの実施形態では免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び／又は１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）の用量が、有害事象の発生に従って変更される。いくつかの実施形態では、有害事象は、サイクルの１日目の注入前の７２時間以内に得られた臨床検査結果に基づく。特定の実施形態では、症候は、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、バージョン５（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って等級付けされる。 In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and/or one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) Doses are changed according to the occurrence of adverse events. In some embodiments, the adverse event is based on laboratory test results obtained within 72 hours prior to infusion on day 1 of the cycle. In certain embodiments, the symptoms are graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5 (NCI CTCAE v5.0).

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、好中球減少症を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、好中球減少症の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では好中球減少症の予防的処置は、例えば処置の各サイクルでのＧ－ＣＳＦの投与を含む。いくつかの実施形態では、グレード３又はグレード４の好中球減少症が生じる場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を、絶対好中球数（ＡＮＣ）が１０００／μＬ超に回復するまで行う。いくつかの実施形態では、増殖因子（例えば、Ｇ－ＣＳＦ）は、好中球減少症を管理するために必要であれば投与される。例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２４：３１８７－２０５を参照されたい。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置は、ヒトにおいてＡＮＣが７日目又は７日目前に１，０００／μＬ超に回復した場合、追加の用量減少なしに再開される。いくつかの実施形態では、７日後にヒトにおいてＡＮＣが１０００／μＬ超に回復する場合、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの用量を１．４ｍｇ／ｋｇに減少させる。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの事前の用量減少が起こった場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を中止する。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in neutropenia in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide for the prophylactic treatment of neutropenia before, during, and/or after administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a human. further comprising administering to a human. In some embodiments, prophylactic treatment of neutropenia includes, for example, administration of G-CSF with each cycle of treatment. In some embodiments, if grade 3 or grade 4 neutropenia occurs, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one Treatment with the above chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) is continued until the absolute neutrophil count (ANC) has recovered to >1000/μL. In some embodiments, growth factors (eg, G-CSF) are administered as necessary to manage neutropenia. See, eg, Smith et al (2016) J Clin Oncol, 24:3187-205. In some embodiments, treatment with an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) , if ANC recovers to >1,000/μL on or before day 7 in humans, resume without further dose reduction. In some embodiments, if ANC recovers to >1000/μL in the human after 7 days, the dose of polatuzumab vedotin-piiq is reduced to 1.4 mg/kg. In some embodiments, if a prior dose reduction of polatuzumab vedotin-piiq has occurred, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and discontinuing treatment with one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin).

いくつかの実施形態では、グレード３又はグレード４の血小板減少症が生じる場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を、血小板が７５，０００／μＬ超に回復するまで行う。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置は、血小板が７日目又は７日目前に７５，０００／μＬ超に回復した場合、追加の用量減少なしに再開される。いくつかの実施形態では、血小板が７日後に７５，０００／μＬ超に回復した場合、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの用量を１．４ｍｇ／ｋｇに減少させる。いくつかの実施形態では、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑの事前の用量減少が起こった場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を中止する。 In some embodiments, if grade 3 or grade 4 thrombocytopenia occurs, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more Treatment with chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) is given until platelets return to >75,000/μL. In some embodiments, treatment with an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) , if platelets return to >75,000/μL on or before day 7, restart without additional dose reduction. In some embodiments, if platelets return to >75,000/μL after 7 days, the dose of polatuzumab vedotin-piiq is reduced to 1.4 mg/kg. In some embodiments, if a prior dose reduction of polatuzumab vedotin-piiq has occurred, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and discontinuing treatment with one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin).

いくつかの実施形態では、グレード２又はグレード３の末梢神経障害が発生した場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置は、グレード１未満に改善するまで遅延される。いくつかの実施形態では、グレード２又はグレード３の末梢神経障害が１４日以下以内にグレード１以下に回復する場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を、恒久的に減少された１．４ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ及び７５ｍｇ／ｍ２の用量のオキサリプラチンで再開する。いくつかの実施形態では、患者が以前にグレード２の末梢神経障害を有していた場合、及び／又は以前にポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑについて１．４ｍｇ／ｋｇ若しくはオキサリプラチンについて７５ｍｇ／ｍ２への用量減少が起こった場合、グレード２若しくはグレード３の末梢神経障害が１４日目又はそれ以前にグレード１以下に回復しなければ、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ単独による処置を中止する。いくつかの実施形態では、対象が以前にグレード３の末梢神経障害を有していた場合、処置を中止する。いくつかの実施形態では、グレード２又はグレード３の末梢神経障害が１４日以上まで又は次のサイクルの予定日後までグレード１以下に回復しない場合、オキサリプラチン及びポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを恒久的に中止する。いくつかの実施形態では、グレード４の末梢神経障害が発生した場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を中止する。 In some embodiments, if grade 2 or grade 3 peripheral neuropathy occurs, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more Treatment with chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) is delayed until improvement to <grade 1. In some embodiments, if the grade 2 or grade 3 peripheral neuropathy resolves to grade 1 or less within 14 days or less, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody ( treatment with polatuzumab vedotin-piiq at a permanently reduced dose of 1.4 mg/kg and 75 mg/m Restart with 2 doses of oxaliplatin. In some embodiments, if the patient previously had grade 2 peripheral neuropathy and/or previously received polatuzumab vedotin-1.4 mg/kg for piiq or 75 mg/m for oxaliplatin. If dose reduction to 2 occurs, discontinue treatment with polatuzumab vedotin-PIIQ alone unless Grade 2 or Grade 3 peripheral neuropathy resolves to ≤Grade 1 on or before Day 14 . In some embodiments, treatment is discontinued if the subject previously had grade 3 peripheral neuropathy. In some embodiments, oxaliplatin and polatuzumab vedotin-piiq may be permanently administered if grade 2 or grade 3 peripheral neuropathy does not resolve to grade 1 or less by 14 days or more or after the scheduled date of the next cycle. to be cancelled. In some embodiments, if Grade 4 peripheral neuropathy occurs, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin).

いくつかの実施形態では、咽頭喉頭感覚異常が起こる場合、オキサリプラチン注入は６時間に延長される。 In some embodiments, oxaliplatin infusion is extended to 6 hours if laryngopharyngeal paresthesia occurs.

いくつかの実施形態では、グレード１～２の注入関連反応（ＩＲＲ）が起こる場合、注入を遅らせるか又は保留する。いくつかの実施形態では、対象には支持処置が施される。いくつかの実施形態では、支持的処置としては、アセトアミノフェン／パラセタモール及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン及び／又は静脈内生理食塩水等）が挙げられる。いくつかの実施形態では、気管支痙攣、蕁麻疹又は呼吸困難のための支持的処置としては、抗ヒスタミン薬、酸素、コルチコステロイド（例えば、１００ｍｇのＩＶプレドニゾロン又は等価物）及び／又は気管支拡張薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、症候が解消すると、注入速度の上昇が再開される。いくつかの実施形態では症候が完全に消散した後の再開始後の注入速度上昇のために、注入は中断前に達成された速度の５０％で再開される。いくつかの実施形態では、注入関連症候がない場合、注入速度は、３０分ごとに５０ｍｇ／時の増分で上昇される。いくつかの実施形態では、グレード１～２のＩＲＲが生じる場合、ポラツズマブベドチンは、次のサイクルで９０分間にわたって注入される。いくつかの実施形態では、注入関連反応が起こらない場合、その後のポラツズマブベドチンの注入は３０分間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、前投薬は、全てのサイクルにわたって投与される。いくつかの実施形態では、喘鳴又は蕁麻疹の症候が再発する場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を中止する。 In some embodiments, the infusion is delayed or withheld if a grade 1-2 infusion related reaction (IRR) occurs. In some embodiments, the subject is given supportive treatment. In some embodiments, supportive treatments include acetaminophen/paracetamol and antihistamines (eg, diphenhydramine and/or intravenous saline, etc.). In some embodiments, supportive treatment for bronchospasm, urticaria, or dyspnea includes antihistamines, oxygen, corticosteroids (e.g., 100 mg IV prednisolone or equivalent), and/or bronchodilators. can be mentioned. In some embodiments, once the symptoms resolve, the infusion rate is resumed increasing. In some embodiments, the infusion is resumed at 50% of the rate achieved prior to discontinuation due to increased infusion rate after restart after symptoms have completely resolved. In some embodiments, if there are no infusion-related symptoms, the infusion rate is increased in 50 mg/hour increments every 30 minutes. In some embodiments, if a grade 1-2 IRR occurs, polatuzumab vedotin is infused over 90 minutes in the next cycle. In some embodiments, if no infusion-related reactions occur, subsequent infusions of polatuzumab vedotin are administered over a 30 minute period. In some embodiments, premedication is administered over all cycles. In some embodiments, if symptoms of wheezing or urticaria recur, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin).

いくつかの実施形態では、グレード３のＩＲＲが発生した場合、注入を中止する。いくつかの実施形態では、対象には支持処置が施される。いくつかの実施形態では、支持的処置としては、アセトアミノフェン／パラセタモール及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン及び／又は静脈内生理食塩水等）が挙げられる。いくつかの実施形態では、気管支痙攣、蕁麻疹又は呼吸困難のための支持的処置としては、抗ヒスタミン薬、酸素、コルチコステロイド（例えば、１００ｍｇのＩＶプレドニゾロン又は等価物）及び／又は気管支拡張薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、症候が解消すると、注入速度の上昇が再開される。いくつかの実施形態では症候が完全に消散した後の再開始後の注入速度上昇のために、注入は中断前に達成された速度の５０％で再開される。いくつかの実施形態では、注入関連症候がない場合、注入速度は、３０分ごとに５０ｍｇ／時の増分で上昇される。いくつかの実施形態では、同じ有害事象が同じ重症度で再発する場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を中止する。 In some embodiments, the infusion is discontinued if a Grade 3 IRR occurs. In some embodiments, the subject is given supportive treatment. In some embodiments, supportive treatments include acetaminophen/paracetamol and antihistamines (eg, diphenhydramine and/or intravenous saline, etc.). In some embodiments, supportive treatment for bronchospasm, urticaria, or dyspnea includes antihistamines, oxygen, corticosteroids (e.g., 100 mg IV prednisolone or equivalent), and/or bronchodilators. can be mentioned. In some embodiments, once the symptoms resolve, the infusion rate is resumed increasing. In some embodiments, the infusion is resumed at 50% of the rate achieved prior to discontinuation due to increased infusion rate after restart after symptoms have completely resolved. In some embodiments, if there are no infusion-related symptoms, the infusion rate is increased in 50 mg/hour increments every 30 minutes. In some embodiments, if the same adverse event recurs with the same severity, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapy Treatment with agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) is discontinued.

いくつかの実施形態では、グレード４のＩＲＲが生じる場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を中止する。 In some embodiments, if a Grade 4 IRR occurs, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., Gemcitabine and oxaliplatin) treatment is discontinued.

いくつかの実施形態では、総ビリルビン３．０ｍｇ／ｄＬ超が観察された場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を、１４日以下以内に１．５ｍｇ／ｄＬ以上に回復するまで遅延させる。いくつかの実施形態では、胆汁うっ滞若しくは黄疸の所見も肝機能障害の徴候もなく、かつ他の誘因因子（例えば、転移性疾患の悪化又は既知の肝毒性作用物質への同時曝露又は実証された感染性病因の悪化）が存在しない、肝トランスアミナーゼ＞３×ベースラインの増加及び直接ビリルビン＞２×ＵＬＮの増加が観察された場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を中止する。 In some embodiments, if a total bilirubin of greater than 3.0 mg/dL is observed, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more Treatment with chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) is delayed until recovery to 1.5 mg/dL or higher within 14 days or less. In some embodiments, there is no evidence of cholestasis or jaundice or signs of liver dysfunction, and other precipitating factors (e.g., worsening of metastatic disease or concurrent exposure to known hepatotoxic agents or demonstrated immunoconjugates (e.g., polatuzumab vedotin-PIIQ) if an increase in hepatic transaminases >3× baseline and direct bilirubin >2× ULN is observed in the absence of exacerbation of infectious etiology). , discontinue treatment with anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin).

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、感染腫瘍溶解症候群を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、腫瘍溶解症候群の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、予防的処置は、例えば、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与の約１日前又は２日前に開始する、水和、例えば１日当たり３リットルの流体を含む。いくつかの実施形態では、予防的処置は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与の約４８～約７２時間前に開始する、アロプリノール（例えば、経口で３００ｍｇ／日）又は適切な代替処置（例えば、ラスブリカーゼ）を含む。いくつかの実施形態では、予防的処置は、水和、例えば、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与の約１日前又は２日前から開始する、例えば１日当たり３リットルの流体を含み、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与の約４８～約７２時間前に開始するアロプリノール（例えば、経口で３００ｍｇ／日）、又は適切な代替処置（例えば、ラスブリカーゼ）を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解症候群の予防的処置は、ヒトが腫瘍溶解症候群のリスクを有する場合、例えばヒトが高い腫瘍負荷（例えば、リンパ球数２５×１０９／Ｌ以上又は巨大リンパ節症）を有する場合にヒトに投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解症候群の予防的処置は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの各投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、グレード３又はグレード４の腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）が発生する場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を保留する。いくつかの実施形態では次の用量は最大１４日間遅延される。いくつかの実施形態ではＴＬＳが完全に消散すると、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置は、予防療法と組み合わせて、次の予定された注入中に全用量で再開される。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in infectious tumor lysis syndrome in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide prophylactic treatment of tumor lysis syndrome to a human before, during, and/or after administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the human. further comprising administering to. In some embodiments, prophylactic treatment includes hydration, eg, 3 liters of fluid per day, starting about 1 or 2 days before administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In some embodiments, prophylactic treatment includes allopurinol (e.g., 300 mg/day orally) or a suitable alternative starting about 48 to about 72 hours before administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. treatments (e.g. rasburicase). In some embodiments, the prophylactic treatment includes hydration, e.g., 3 liters of fluid per day, starting about 1 or 2 days before administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin; Allopurinol (eg, 300 mg/day orally) starting about 48 to about 72 hours before administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin, or a suitable alternative treatment (eg, rasburicase). In some embodiments, prophylactic treatment for tumor lysis syndrome is provided when the human is at risk for tumor lysis syndrome, e.g., when the human has a high tumor burden (e.g., lymphocyte count ≥25 x 10 9 /L or large lymph nodes). It is administered to humans when they have the following symptoms: In some embodiments, prophylactic treatment of tumor lysis syndrome is administered before each administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin. In some embodiments, if grade 3 or grade 4 tumor lysis syndrome (TLS) occurs, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and Treatment with more than one chemotherapeutic agent (eg, gemcitabine and oxaliplatin) is withheld. In some embodiments, the next dose is delayed for up to 14 days. In some embodiments, upon complete resolution of TLS, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine) and oxaliplatin) will be resumed at full dose during the next scheduled infusion in combination with prophylactic therapy.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、ヒトにおいて、感染を生じることがない。いくつかの実施形態では感染はニューモシスチス感染又はヘルペスウイルス感染である。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、感染症の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、感染症の予防的処置は、１つ以上の適切な抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、ヒトには、例えば、Ｆｌｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）２０１７に記載されるＢ型肝炎再活性化のための予防的処置を投与する。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in infection in humans. In some embodiments, the infection is a Pneumocystis infection or a herpesvirus infection. In some embodiments, the methods provided herein provide prophylactic treatment of an infectious disease to a human before, during, and/or after administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to the human. further comprising administering. In some embodiments, prophylactic treatment of an infectious disease includes one or more appropriate antiviral agents. In some embodiments, for humans, for example, the method described by Flowers et al. Administer prophylactic treatment for hepatitis B reactivation as described in National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2017;

いくつかの実施形態では、グレード３又はグレード４の非血液学的毒性（脱毛症、吐き気、嘔吐を除く）が生じる場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置が最大１４日間遅延される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置は、グレード１未満又はベースラインへの改善が認められる場合、低減された用量で、又は完全な用量で再開される。 In some embodiments, if Grade 3 or Grade 4 non-hematologic toxicities (excluding alopecia, nausea, and vomiting) occur, immunoconjugates (e.g., polatuzumab vedotin-PIIQ), anti-CD20 Treatment with the antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) is delayed for up to 14 days. In some embodiments, treatment with an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab), and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin) , resume at reduced dose or at full dose if less than Grade 1 or improvement to baseline is observed.

いくつかの実施形態では、グレード２の非血液学的毒性が生じる場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置が最大１４日間遅延される。いくつかの実施形態では、グレード１以下又はベースラインへの改善が認められる場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置の以前の用量が投与される。 In some embodiments, if grade 2 non-hematologic toxicity occurs, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapy Treatment with agents such as gemcitabine and oxaliplatin is delayed for up to 14 days. In some embodiments, if grade 1 or below or improvement to baseline is observed, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more Previous doses of treatment with chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) are administered.

いくつかの実施形態では、グレード１の非血液学的毒性が生じる場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置は変更されない。 In some embodiments, if grade 1 non-hematologic toxicity occurs, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapy Treatment with agents such as gemcitabine and oxaliplatin remains unchanged.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与が、ヒトにおいて、Ｂ型肝炎の再活性化を生じることがない。いくつかの実施形態では本明細書で提供される方法は、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンをヒトに投与する前、投与中及び／又は投与後に、Ｂ型肝炎の再活性化の予防的処置をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、Ｂ型肝炎再活性化に対する予防的処置は、例えば、Ｆｌｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）２０１７に記載される抗ウイルス薬を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、Ｂ型肝炎の再活性化がヒトにおいて検出される場合、抗ウイルス薬、例えば、適切なヌクレオシド類縁体をヒトに投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、Ｂ型肝炎の再活性化は、新たな検出可能なＨＢＶ－ＤＮＡレベルによって決定される。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ－ＤＮＡレベルが２９ＩＵ／ｍＬ～１００ＩＵ／ｍＬの世界保健機関（ＷＨＯ）推奨範囲の間である場合、ＨＢＶ－ＤＮＡレベルを２週間以内に再試験する。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ－ＤＮＡレベルが陽性である場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を保留し、対象をヌクレオシド類縁体で処置する。いくつかの実施形態では、１００ＩＵ／ｍＬ超のＷＨＯ推奨カットオフでのＨＢＶ－ＤＮＡレベルが観察される場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を保留し、ヌクレオシド類縁体を投与する。いくつかの実施形態では、適切な抗ウイルス療法中にＨＢＶ－ＤＮＡウイルス量の増加（１００ＩＵ／ｍＬを超える）が観察された場合、免疫抱合体（例えば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）による処置を中止する。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine and oxaliplatin does not result in reactivation of hepatitis B in humans. In some embodiments, the methods provided herein provide methods for preventing reactivation of hepatitis B before, during, and/or after administering the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin to a human. further comprising administering the therapeutic treatment to a human. In some embodiments, prophylactic treatment against hepatitis B reactivation is described, for example, in Flowers et al. , 2013; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2017. In some embodiments, the methods provided herein include administering an antiviral agent, e.g., a suitable nucleoside analog, to a human when reactivation of hepatitis B is detected in the human. Including further. In some embodiments, hepatitis B reactivation is determined by new detectable HBV-DNA levels. In some embodiments, the HBV-DNA level is retested within two weeks if the HBV-DNA level is between the World Health Organization (WHO) recommended range of 29 IU/mL to 100 IU/mL. In some embodiments, if HBV-DNA levels are positive, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents ( For example, treatment with gemcitabine and oxaliplatin) is withheld and the subject is treated with a nucleoside analog. In some embodiments, if HBV-DNA levels at the WHO recommended cutoff of greater than 100 IU/mL are observed, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-PIIQ), an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) and administer the nucleoside analog. In some embodiments, if an increased HBV-DNA viral load (greater than 100 IU/mL) is observed during appropriate antiviral therapy, an immunoconjugate (e.g., polatuzumab vedotin-piiq), Treatment with anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) is discontinued.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの投与は、薬物誘発性肝損傷、進行性多巣性白質脳症、全身性過敏反応、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応及び続発性悪性腫瘍からなる群から選択される１つ以上の有害事象を生じることがない。いくつかの実施形態では、薬物誘発性肝損傷は、ヒトにおいて、Ｈｙの法則によって定義されるビリルビン上昇又は臨床的黄疸のいずれかと組み合わせてＡＬＴ又はＡＳＴ上昇を含む。いくつかの実施形態では、薬物誘発性肝損傷は、ヒトにおいて、処置下で発現したＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ベースライン値を総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（うち３５％以上が直接ビリルビンである）を組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、薬物誘発性肝損傷は、ヒトにおいて、処置下で発現したＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ベースライン値を臨床的黄疸と組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、全身性過敏反応、アナフィラキシー反応、及びアナフィラキシー様反応は、Ｓａｍｐｓｏｎの基準を使用して評価される。 In some embodiments, administration of the immunoconjugate, rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin is effective against drug-induced liver injury, progressive multifocal leukoencephalopathy, systemic hypersensitivity reactions, anaphylactoid reactions, anaphylactoid reactions, and secondary malignancies. without causing one or more adverse events selected from the group consisting of tumors; In some embodiments, drug-induced liver injury comprises ALT or AST elevation in combination with either bilirubin elevation or clinical jaundice as defined by Hy's law in humans. In some embodiments, drug-induced liver injury is defined in humans as ALT or AST developed under treatment > 3 x baseline value or total bilirubin > 2 x ULN (of which 35% or more is direct bilirubin). Including in combination. In some embodiments, drug-induced liver damage comprises treatment-induced ALT or AST >3 x baseline value in combination with clinical jaundice in humans. In some embodiments, systemic hypersensitivity reactions, anaphylactic reactions, and anaphylactoid reactions are evaluated using Sampson's criteria.

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置する方法で使用するための免疫抱合体であって、式、
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは１～８である）を有する、免疫抱合体が提供される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、本明細書で提供される方法のいずれかに従って使用するためのものである。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 In individuals (human individuals) in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g. relapsed/refractory DLBCL). ) for use in a method of treating an immunoconjugate having the formula,
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8). In some embodiments, the immunoconjugate is for use according to any of the methods provided herein. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising (i) a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and (ii) a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）においてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を処置するための医薬の製造における免疫抱合体の使用も提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈｌ；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～８である）を有し、該医薬は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）と組み合わせて投与するためのものである。いくつかの実施形態では、医薬（すなわち、免疫抱合体を含む医薬）は、本明細書に記載の方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 Also, manufacture of a medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in an individual (human individual) in need of treatment. Also provided is the use of an immunoconjugate in which the immunoconjugate has the formula
(wherein Ab is (i) HVR-Hl comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-Hl comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1-8), and the medicament is administered in combination with an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). It is for. In some embodiments, a medicament (ie, a medicament comprising an immunoconjugate) is for use in the methods described herein. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising (i) a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and (ii) a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）においてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法において使用するための免疫抱合体が提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは２～５である）を有し、該方法は、有効量の（ａ）免疫抱合体、（ｂ）リツキシマブ（ｃ）１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）を個体に投与することを含み、該免疫抱合体は、約１．４～約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、リツキシマブは、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、１つ以上の化学療法剤は、５０～２０００ｍｇ／ｍ２（例えば、１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるゲムシタビン及び１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるオキサリプラチン）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、本明細書に記載の方法によって使用するためのものである。いくつかの実施形態では、ｐは３～４である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。 Immunization for use in a method of treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in an individual (human individual) in need of treatment. A conjugate is provided, the immunoconjugate having the formula
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and (ii) a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, and p is 2 to 5). and the method comprises administering to an individual an effective amount of (a) an immunoconjugate, (b) rituximab, and (c) one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); The combination is administered at a dose of about 1.4 to about 1.8 mg/kg, rituximab is administered at a dose of 375 mg/m 2 , and the one or more chemotherapeutic agents are administered at a dose of 50 to 2000 mg/m 2 (e.g. , gemcitabine administered at a dose of 1000 mg/m 2 and oxaliplatin administered at a dose of 100 mg/m 2 ). In some embodiments, the immunoconjugate is for use with the methods described herein. In some embodiments, p is 3-4. In some embodiments, p is 3.5. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.

また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とする個体（ヒト個体）においてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を処置するための医薬の製造に使用するための免疫抱合体が提供され、該免疫抱合体は、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは２～５である）を有し、該医薬は、リツキシマブ及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）と組み合わせて投与するためのもの（例えば、製剤化されるもの）であり、該医薬は約１．４～約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で免疫抱合体を投与するため、３７５ｍｇ／ｍ２の用量でリツキシマブを投与するため、５０～２０００ｍｇ／ｍ２の用量で１つ以上の化学療法剤を投与する（例えば、１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるゲムシタビン及び１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるオキサリプラチン）ためのものである。いくつかの実施形態では、医薬（すなわち、免疫抱合体を含む医薬）は、本明細書に記載の方法による使用のものである。いくつかの実施形態では、ｐは３～４である。いくつかの実施形態では、ｐは、３．５である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。
ＩＶ．抗ＣＤ７９ｂ抗体及び薬物／細胞傷害剤を有する免疫抱合体（「抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体」） Also, manufacture of a medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in an individual (human individual) in need of treatment. An immunoconjugate is provided for use in the formula
(wherein Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and (ii) a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, and p is 2 to 5). the medicament is for administration (e.g., formulated) in combination with rituximab and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin), and the medicament is for administration in combination with rituximab and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin); ~ administering the immunoconjugate at a dose of about 1.8 mg/kg, administering rituximab at a dose of 375 mg/m 2 , administering one or more chemotherapeutic agents at a dose of 50-2000 mg/m 2 (eg gemcitabine administered at a dose of 1000 mg/m 2 and oxaliplatin administered at a dose of 100 mg/m 2 ). In some embodiments, a medicament (ie, a medicament comprising an immunoconjugate) is for use according to the methods described herein. In some embodiments, p is 3-4. In some embodiments, p is 3.5. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq.
IV. Immunoconjugates with anti-CD79b antibodies and drugs/cytotoxic agents (“anti-CD79b immunoconjugates”)

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、癌細胞（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞等）を標的とする抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）、薬物部分（Ｄ）及びＡｂをＤに結合するリンカー部分（Ｌ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リジン及び／又はシステイン等の１つ以上のアミノ酸残基を介してリンカー部分（Ｌ）に結合する。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、式Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐを含み、式中、（ａ）Ａｂは抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、（ｂ）Ｌはリンカーであり、（ｃ）Ｄは細胞傷害剤であり、（ｄ）ｐは１～８の範囲である。 In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody (Ab), a drug moiety (D), and an Ab that targets cancer cells, such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) cells. Contains a linker moiety (L) that binds to D. In some embodiments, the anti-CD79b antibody is attached to the linker moiety (L) via one or more amino acid residues, such as lysine and/or cysteine. In some embodiments, the immunoconjugate comprises the formula Ab-(LD)p, where (a) Ab is an anti-CD79b antibody, (b) L is a linker, and (c) D is a cytotoxic agent; and (d) p ranges from 1 to 8.

例示的な抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、式Ｉを含む：
（Ｉ）Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ
式中、ｐは１～約２０（例えば、１～１５、１～１０、１～８、２～５、又は３～４）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体に抱合され得る薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって限定される。いくつかの実施形態では、遊離システイン残基は、本明細書の他のどこかに記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。式Ｉの例示的な抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１、２、３又は４個の操作されたシステインアミノ酸（Ｌｙｏｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍ．５０２：１２３－１３８）を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく、抗ＣＤ７９ｂ抗体においてすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗ＣＤ７９ｂ抗体を薬物／細胞傷害剤に抱合してもよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、１つ以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体を薬物／細胞傷害剤に抱合化する前に還元条件に曝露される。
Ａ．例示的なリンカー Exemplary anti-CD79b immunoconjugates include Formula I:
(I) Ab-(LD) p
where p is from 1 to about 20 (eg, 1-15, 1-10, 1-8, 2-5, or 3-4). In some embodiments, the number of drug moieties that can be conjugated to an anti-CD79b antibody is limited by the number of free cysteine residues. In some embodiments, free cysteine residues are introduced into the antibody amino acid sequence by methods described elsewhere herein. Exemplary anti-CD79b immunoconjugates of Formula I include anti-CD79b immunoconjugates containing 1, 2, 3 or 4 engineered cysteine amino acids (Lyon, R. et al (2012) Methods in Enzym. 502:123-138). Including, but not limited to, CD79b antibodies. In some embodiments, one or more free cysteine residues are already present in the anti-CD79b antibody without the use of manipulation, in which case the existing free cysteine residues are used to create an anti-CD79b antibody. Antibodies may also be conjugated to drugs/cytotoxic agents. In some embodiments, the anti-CD79b antibody is exposed to reducing conditions prior to conjugating the antibody to the drug/cytotoxic agent to generate one or more free cysteine residues.
A. example linker

「リンカー」（Ｌ）は、１つ以上の薬物部分（Ｄ）を抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）に連結して式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を形成するために使用することができる二官能性又は多官能性部分である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、薬物及び抗ＣＤ７９ｂ抗体に共有結合するための反応性官能基を有するリンカーを使用して調製することができる。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）のシステインチオールは、リンカーの反応性官能基又は薬物－リンカー中間体と結合を形成して、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を作製することができる。 A "linker" (L) is a bifunctional or It is a multifunctional moiety. In some embodiments, anti-CD79b immunoconjugates can be prepared using a linker with a reactive functional group to covalently attach to the drug and anti-CD79b antibody. For example, in some embodiments, the cysteine thiol of an anti-CD79b antibody (Ab) can form a bond with a reactive functional group of a linker or a drug-linker intermediate to create an anti-CD79b immunoconjugate. .

一態様において、リンカーは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上に存在する遊離システインと反応して共有結合を形成することが可能である官能性を有する。例示的な反応性官能基としては、例えばマレイミド、ハロアセトアミド、ａ－ハロアセチル、コハク酸イミドエステル、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル等の活性化エステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアン酸塩、及びイソチオシアン酸塩が挙げられるが、これに限定されない。例えば、Ｋｌｕｓｓｍａｎ，ｅｔ ａｌ（２００４），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５（４）：７６５－７７３の７６６頁の抱合方法、及びその中の実施例を参照されたい。 In one embodiment, the linker has a functionality that is capable of reacting with free cysteine present on the anti-CD79b antibody to form a covalent bond. Exemplary reactive functional groups include activated esters such as maleimide, haloacetamide, a-haloacetyl, succinimide ester, 4-nitrophenyl ester, pentafluorophenyl ester, tetrafluorophenyl ester, anhydride, acid These include, but are not limited to, chloride, sulfonyl chloride, isocyanate, and isothiocyanate. See, eg, conjugation methods on page 766 of Klussman, et al (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773, and the Examples therein.

いくつかの実施形態では、リンカーは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上に存在する求電子基と反応することが可能である官能性を有する。例示的な求電子基としては、限定されないが、例えば、アルデヒド及びケトンカルボニル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、リンカーの反応性官能基のヘテロ原子が、抗体上の求電子基と反応して抗体ユニットとの共有結合を形成することができる。例示的なそのような反応性官能基としては、例えばヒドラジン、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、カルボン酸ヒドラジド、及びアリールヒドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。 In some embodiments, the linker has functionality that is capable of reacting with electrophilic groups present on the anti-CD79b antibody. Exemplary electrophilic groups include, but are not limited to, for example, aldehyde and ketone carbonyl groups. In some embodiments, a heteroatom of a reactive functional group of a linker can react with an electrophilic group on an antibody to form a covalent bond with an antibody unit. Exemplary such reactive functional groups include, but are not limited to, hydrazine, oxime, amino, hydrazine, thiosemicarbazone, carboxylic acid hydrazide, and aryl hydrazide.

いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のリンカー成分を含む。例示的なリンカー構成成分としては、例えば６－マレイミドカプロイル（「ＭＣ」）、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン－シトルリン（「ｖａｌ－ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン－フェニルアラニン（「ａｌａ－ｐｈｅ」）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルチオ）吉草酸（「ＳＰＰ」）、及び４－（マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（「ＭＣＣ」）が挙げられる。様々なリンカー構成成分が当該技術分野で既知であり、このうちのいくつかが以下に記載される。 In some embodiments, the linker includes one or more linker components. Exemplary linker components include, for example, 6-maleimidocaproyl (“MC”), maleimidopropanoyl (“MP”), valine-citrulline (“val-cit” or “vc”), alanine-phenylalanine (“ ala-phe”), p-aminobenzyloxycarbonyl (“PAB”), N-succinimidyl 4-(2-pyridylthio)valerate (“SPP”), and 4-(maleimidomethyl)cyclohexane-1 carboxylate (“ MCC"). A variety of linker components are known in the art, some of which are described below.

いくつかの実施形態では、リンカーは、薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」である。非限定的な例示的な切断可能リンカーとしては、酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾンを含む）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、感光性リンカー、又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５２０８０２０号）が挙げられる。 In some embodiments, the linker is a "cleavable linker" that facilitates drug release. Non-limiting exemplary cleavable linkers include acid-labile linkers (e.g., including hydrazones), protease-sensitive (e.g., peptidase-sensitive) linkers, photosensitive linkers, or disulfide-containing linkers (Chari et al., Cancer Research 52:127-131 (1992); US Pat. No. 5,208,020).

特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は下記式ＩＩ有する：
式中、Ａは「ストレッチャユニット」であってａは０～１の整数であり；Ｗは「アミノ酸ユニット」であってｗは０～１２の整数であり；Ｙは「スペーサーユニット」であってｙは０、１、又は２であり；Ａｂ、Ｄ、及びｐは、式Ｉについて上記のように定義される。そのようなリンカーの例示的な実施形態は、参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第７，４９８，２９８号に記載されている。 In certain embodiments, the linker (L) has the following formula II:
In the formula, A is a "stretcher unit" and a is an integer from 0 to 1; W is an "amino acid unit" and w is an integer from 0 to 12; Y is a "spacer unit"; y is 0, 1, or 2; Ab, D, and p are defined as above for Formula I. Exemplary embodiments of such linkers are described in US Pat. No. 7,498,298, which is expressly incorporated herein by reference.

いくつかの実施形態では、リンカー成分は、抗体を別のリンカー成分又は薬物部分に連結する「ストレッチャユニット」を含む。非限定的な例示的なストレッチャユニットを以下に示す（ここで、波線は、抗体、薬物、又は追加のリンカー成分への共有結合部位を示す）：
In some embodiments, the linker component includes a "stretcher unit" that connects the antibody to another linker component or drug moiety. Non-limiting exemplary stretcher units are shown below (where the wavy line indicates the site of covalent attachment to the antibody, drug, or additional linker component):

いくつかの実施形態では、リンカー成分は「アミノ酸ユニット」を含む。いくつかのこのような実施形態では、アミノ酸ユニットは、プロテアーゼによるリンカーの切断を可能にし、それにより、リソソーム酵素等の細胞内プロテアーゼへの曝露時に抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体からの薬物／細胞傷害剤の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａら（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：７７８－７８４）。例示的なアミノ酸ユニットとしては、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及びペンタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なジペプチドとしては、バリン－シトルリン（ｖｃ又はｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆ又はａｌａ－ｐｈｅ）、フェニルアラニン－リジン（ｆｋ又はｐｈｅ－ｌｙｓ）、フェニルアラニン－ホモリジン（ｐｈｅ－ｈｏｍｏｌｙｓ）、及びＮ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－ｖａｌ－ｃｉｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なトリペプチドには、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）及びグリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）が含まれるが、これらに限定されない。アミノ酸ユニットは、自然発生アミノ酸残基、及び／又は微量アミノ酸、及び／又はシトルリン等の非自然発生アミノ酸類縁体を含んでもよい。アミノ酸ユニットは、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、又はプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断のために設計して最適化することができる。 In some embodiments, the linker component comprises an "amino acid unit." In some such embodiments, the amino acid unit allows cleavage of the linker by a protease, thereby removing the drug/cytotoxic agent from the anti-CD79b immunoconjugate upon exposure to intracellular proteases such as lysosomal enzymes. (Doronina et al. (2003) Nat. Biotechnol. 21:778-784). Exemplary amino acid units include, but are not limited to, dipeptides, tripeptides, tetrapeptides, and pentapeptides. Exemplary dipeptides include valine-citrulline (vc or val-cit), alanine-phenylalanine (af or ala-phe), phenylalanine-lysine (fk or phe-lys), phenylalanine-homolysine (phe-homolys), and Examples include, but are not limited to, N-methyl-valine-citrulline (Me-val-cit). Exemplary tripeptides include, but are not limited to, glycine-valine-citrulline (gly-val-cit) and glycine-glycine-glycine (gly-gly-gly). Amino acid units may include naturally occurring amino acid residues, and/or trace amino acids, and/or non-naturally occurring amino acid analogs such as citrulline. Amino acid units can be designed and optimized for enzymatic cleavage by specific enzymes, such as tumor-associated proteases, cathepsins B, C, and D, or plasmin proteases.

いくつかの実施形態では、リンカー成分は、抗体を薬物部分に直接、又は、ストレッチャユニット及び／又はアミノ酸ユニットを介して連結する「スペーサー」ユニットを含む。スペーサーユニットは、「自壊性」又は「非自壊性」であり得る。「非自壊性」スペーサーユニットは、ＡＤＣの切断時にスペーサーユニットの一部又は全部が薬物部分に結合したままであるものである。非自壊性スペーサーユニットの例としては、グリシンスペーサーユニット及びグリシン－グリシンスペーサーユニットが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では腫瘍細胞関連プロテアーゼによるグリシン－グリシンスペーサーユニットを含有するＡＤＣの酵素的切断は、ＡＤＣの残りの部分からのグリシン－グリシン－薬物部分の放出をもたらす。いくつかのこのような態様では、グリシン－グリシン－薬物部分は、腫瘍細胞において加水分解工程に供され、したがって、グリシン－グリシンスペーサーユニットを薬物部分から切断する。 In some embodiments, the linker component includes a "spacer" unit that connects the antibody to the drug moiety directly or via a stretcher unit and/or an amino acid unit. Spacer units can be "self-destructive" or "non-self-destructive." A "non-self-immolative" spacer unit is one in which part or all of the spacer unit remains attached to the drug moiety upon cleavage of the ADC. Examples of non-self-immolative spacer units include, but are not limited to, glycine spacer units and glycine-glycine spacer units. In some embodiments, enzymatic cleavage of an ADC containing a glycine-glycine spacer unit by a tumor cell-associated protease results in release of the glycine-glycine-drug moiety from the remaining portion of the ADC. In some such embodiments, the glycine-glycine-drug moiety is subjected to a hydrolysis step in the tumor cell, thus cleaving the glycine-glycine spacer unit from the drug moiety.

「自壊性」スペーサーユニットは、薬物部分の放出を可能にする。特定の実施形態では、リンカーのスペーサーユニットは、ｐ－アミノベンジルユニットを含む。いくつかのかかる実施形態において、ｐ－アミノベンジルアルコールは、アミド結合を介してアミノ酸ユニットに結合し、カルバメート、メチルカルバメート、又はカ－ボネートが、ベンジルアルコールと薬物との間に作製される（Ｈａｍａｎｎら（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５：１０８７－１１０３）。いくつかの実施形態では、スペーサーユニットは、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、以下の構造を含む自壊性リンカーを含む。
式中、Ｑは、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－ハロゲン、－ニトロ又は－シノであり；ｍは０～４の範囲の整数であり；ｐは、１～約２０の範囲である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～１０、１～７、１～５、又は１～４の範囲である。 A "self-immolative" spacer unit allows release of the drug moiety. In certain embodiments, the spacer unit of the linker comprises a p-aminobenzyl unit. In some such embodiments, p-aminobenzyl alcohol is attached to the amino acid unit via an amide bond and a carbamate, methyl carbamate, or carbonate is created between the benzyl alcohol and the drug (Hamann et al. (2005) Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103). In some embodiments, the spacer unit is p-aminobenzyloxycarbonyl (PAB). In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises a self-immolative linker comprising the following structure:
where Q is -C 1 -C 8 alkyl, -O-(C 1 -C 8 alkyl), -halogen, -nitro or -cyno; m is an integer ranging from 0 to 4; p ranges from 1 to about 20. In some embodiments, p ranges from 1-10, 1-7, 1-5, or 1-4.

自壊性スペーサーの他の例としては、ＰＡＢ基に電子的に類似する芳香族化合物、例えば、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体（米国特許第７，３７５，０７８号；Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７）及びオルト－又はパラ－アミノベンジルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換及び非置換４－アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍ ｅｔ ａｌ（１９７２）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）ａｎｄ ２－ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅｓ（Ａｍｓｂｅｒｒｙ，ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）等のアミド結合加水分解時に環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシン残基のα炭素への薬物の連結は、ＡＤＣにおいて有用であり得る自壊性スペーサーの別の例である（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）。 Other examples of self-immolative spacers include aromatic compounds electronically similar to the PAB group, such as 2-aminoimidazole-5-methanol derivatives (US Pat. No. 7,375,078; Hay et al. (1999) ) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237) and ortho- or para-aminobenzyl acetals. In some embodiments, substituted and unsubstituted 4-aminobutyric acid amides (Rodrigues et al (1995) Chemistry Biology 2:223), appropriately substituted bicyclo[2.2.1] and bicyclo[2.2. 2] Ring systems (Storm et al (1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815) and 2-aminophenylpropionic acid amides (Amsberry, et al (1990) J. Org. Chem. 55:5867 ) etc. amides Spacers that undergo cyclization upon bond hydrolysis can be used. Linking a drug to the alpha carbon of a glycine residue is another example of a self-immolative spacer that may be useful in ADCs (Kingsbury et al (1984) J. Med. Chem. 27:1447).

いくつかの実施形態では、リンカーＬは、分岐した多官能性リンカー部分を介した抗体への１種よりも多くの薬物部分の共有結合のための樹状タイプのリンカーであり得る（Ｓｕｎら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３－２２１５；Ｓｕｎら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１－１７６８）。樹状リンカーは、抗体に対する薬物のモル比、すなわち負荷を増加させることができ、これはＡＤＣの効力に関連する。したがって、抗体がただ１つの反応性システインチオール基を有する場合、多数の薬物部分が樹状リンカーを介して結合され得る。 In some embodiments, linker L can be a dendritic-type linker for covalent attachment of more than one drug moiety to the antibody via a branched multifunctional linker moiety (Sun et al. 2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun et al. (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768). Dendritic linkers can increase the molar ratio of drug to antibody, or loading, which is related to ADC efficacy. Thus, if an antibody has only one reactive cysteine thiol group, multiple drug moieties can be attached via a dendritic linker.

非限定的な例示的リンカーを、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの抗ＣＤ７９免疫抱合体の文脈において以下に示す：
式中、（Ａｂ）は抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、（Ｄ）は薬物／細胞傷害剤であり、「Ｖａｌ－Ｃｉｔ」はバリン－シトルリンジペプチドであり、ＭＣは６－マレイミドカプロイルであり、ＰＡＢはｐ－アミノベンジルオキシカルボニルであり、ｐは１～約２０（例えば、１～１５、１～１０、１～８、２～５、又は３～４）である。 Non-limiting exemplary linkers are shown below in the context of anti-CD79 immunoconjugates of formulas III, IV, V:
where (Ab) is anti-CD79b antibody, (D) is drug/cytotoxic agent, "Val-Cit" is valine-citrulline dipeptide, MC is 6-maleimidocaproyl, and PAB is p-aminobenzyloxycarbonyl, where p is 1 to about 20 (eg, 1-15, 1-10, 1-8, 2-5, or 3-4).

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、以下の式ＶＩ～Ｖのいずれか１つの構造を含む：
各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｎは１～１２である。 In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises the structure of any one of the following Formulas VI-V:
Each R is independently H or C1-C6 alkyl, and n is 1-12.

典型的には、ペプチド型のリンカーは、２つ以上のアミノ酸及び／又はペプチド断片間にペプチド結合を形成することによって調製され得る。このようなペプチド結合は、例えば、液相合成法により調製することができる（例えば、Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌｉｉｂｋｅ（１９６５）’’Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ’’，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６－１３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）。 Typically, peptide-type linkers can be prepared by forming peptide bonds between two or more amino acids and/or peptide fragments. Such peptide bonds can be prepared, for example, by liquid phase synthesis (see, for example, E. Schroder and K. Liibke (1965) ``The Peptides'', volume 1, pp 76-136, Academic Press). reference).

いくつかの実施形態では、リンカーは、溶解度及び／又は反応性を調節する基で置換されている。非限定的な例として、スルホネート（－ＳＯ３）又はアンモニウム等の荷電置換基は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を調製するために使用される合成経路に応じて、リンカー試薬の水溶性を増加させ、リンカー試薬と抗体及び／又は薬物部分とのカップリング反応を促進し得るか、又はＡｂ－Ｌ（抗ＣＤ７９ｂ抗体－リンカー中間体）とＤ、又はＤ－Ｌ（薬物／細胞傷害剤－リンカー中間体）とＡｂとのカップリング反応を促進し得る。いくつかの実施形態では、リンカーの一部が抗体にカップリングされ、リンカーの一部が薬物にカップリングされ、次いで、抗ＣＤ７９ Ａｂ－（リンカー部分）３が薬物／細胞傷害剤－（リンカー部分）ｂにカップリングされて、式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を形成する。いくつかのこのような実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、２つ以上の薬物／細胞傷害剤が式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体中の抗ＣＤ７９ｂ抗体にカップリングされるように、２つ以上の（リンカー部分）ａの置換基を含む。 In some embodiments, the linker is substituted with groups that modulate solubility and/or reactivity. As a non-limiting example, charged substituents such as sulfonate (-SO 3 ) or ammonium may increase the aqueous solubility of the linker reagent, depending on the synthetic route used to prepare the anti-CD79b immunoconjugate; may facilitate the coupling reaction between the linker reagent and the antibody and/or drug moiety, or Ab-L (anti-CD79b antibody-linker intermediate) and D, or DL (drug/cytotoxic agent-linker intermediate). ) and Ab can be promoted. In some embodiments, a portion of the linker is coupled to the antibody, a portion of the linker is coupled to the drug, and then the anti-CD79 Ab-(linker moiety) is coupled to the drug/cytotoxic agent-(linker moiety). ) to form an anti-CD79b immunoconjugate of Formula I. In some such embodiments, the anti-CD79b antibody is coupled to two or more drugs/cytotoxic agents such that the two or more drugs/cytotoxic agents are coupled to the anti-CD79b antibody in the anti-CD79b immunoconjugate of Formula I. (Linker portion) Contains the substituent a .

本明細書で提供される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、以下のリンカー試薬で調製された抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を明確に企図するが、これらに限定されない：ビス－マレイミド－トリオキシエチレングリコール（ＢＭＰＥＯ）、Ｎ－（β－マレイミドプロピルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカプロイルオキシ）スクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、Ｎ－［γ－マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、１，６－ヘキサン－ビス－ビニルスルホン（ＨＢＶＳ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド（ＭＰＢＨ）、スクシンイミジル３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）、スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スクシンイミジル４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、スクシンイミジル６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート］（ＳＭＰＨ）、イミノチオラン（ＩＴ）、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、及びスルホ－ＳＭＰＢ、及びスクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）安息香酸塩（ＳＶＳＢ）、及びビス－マレイミド試薬を含む：ジチオビスマレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４－ビスマレイミドブタン（ＢＭＢ）、１，４ビスマレイミドイル－２，３－ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビスマレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、ＢＭ（ＰＥＧ）２（以下に表示）、及びＢＭ（ＰＥＧ）３（以下に表示）；イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミデートＨＣｌ等）、活性エステル（ジスクシンイミジルスベレート等）、アルデヒド（グルタルアルデヒド等）、ビスアジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン等）、ビスジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン等）、ジイソシアネート（トルエン２，６－ジイソシアネート等）、及びビス活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン等）。いくつかの実施形態では、ビスマレイミド試薬は、抗体中のシステインのチオール基のチオール含有薬物部分、リンカー又はリンカー－薬物中間体への結合を可能にする。チオール基と反応性である他の官能基には、ヨードアセトアミド、ブロモアセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート、及びイソチオシアネートが含まれるが、これらに限定されない。
Anti-CD79b immunoconjugates provided herein specifically contemplate, but are not limited to, anti-CD79b immunoconjugates prepared with the following linker reagents: bis-maleimido-trioxyethylene glycol (BMPEO) , N-(β-maleimidopropyloxy)-N-hydroxysuccinimide ester (BMPS), N-(ε-maleimidocaproyloxy)succinimide ester (EMCS), N-[γ-maleimidobutyryloxy]succinimide ester (GMBS) ), 1,6-hexane-bis-vinylsulfone (HBVS), succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxy-(6-amidocaproate) (LC-SMCC), m-maleimidobenzoyl-N -Hydroxysuccinimide ester (MBS), 4-(4-N-maleimidophenyl)butyric acid hydrazide (MPBH), succinimidyl 3-(bromoacetamido)propionate (SBAP), succinimidyl iodoacetate (SIA), succinimidyl (4- iodoacetyl)aminobenzoate (SIAB), N-succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)propionate (SPDP), N-succinimidyl-4-(2-pyridylthio)pentanoate (SPP), succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl ) cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), succinimidyl 4-(p-maleimidophenyl) butyrate (SMPB), succinimidyl 6-[(β-maleimidopropionamido)hexanoate] (SMPH), iminothiolane (IT), sulfo-EMCS , sulfo-GMBS, sulfo-KMUS, sulfo-MBS, sulfo-SIAB, sulfo-SMCC, and sulfo-SMPB, and succinimidyl-(4-vinylsulfone)benzoate (SVSB), and bis-maleimide reagents: Dithiobismaleimidoethane (DTME), 1,4-bismaleimidobutane (BMB), 1,4 bismaleimidoyl-2,3-dihydroxybutane (BMDB), bismaleimidohexane (BMH), bismaleimidoethane (BMOE), BM(PEG)2 (shown below), and BM(PEG)3 (shown below); bifunctional derivatives of imidoesters (dimethyladipimidate HCl, etc.), active esters (disuccinimidyl suberate, etc.) ), aldehydes (glutaraldehyde, etc.), bisazide compounds (bis(p-azidobenzoyl)hexanediamine, etc.), bisdiazonium derivatives (bis-(p-diazoniumbenzoyl)-ethylenediamine, etc.), diisocyanates (toluene 2,6-diisocyanate, etc.) ), and bis-active fluorine compounds (1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene, etc.). In some embodiments, the bismaleimide reagent enables the attachment of the thiol group of cysteine in the antibody to a thiol-containing drug moiety, linker or linker-drug intermediate. Other functional groups that are reactive with thiol groups include, but are not limited to, iodoacetamide, bromoacetamide, vinylpyridine, disulfide, pyridyl disulfide, isocyanate, and isothiocyanate.

特定の有用なリンカー試薬は、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（イリノイ州ロックフォード）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．（ボルダー、コロラド州）等の様々な商業的供給源から得ることができるか、又は当該技術分野に記載される手順、例えば、Ｔｏｋｉ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６－１８７２；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：５２５７－６０；Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ａ．（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：５３５２－５３５５；Ｆｒｉｓｃｈ ｅｔａｌ（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．７：１８０－１８６；米国特許第６２１４３４５号；国際公開第０２／０８８１７２号；米国特許出願公開第２００３１３０１８９号；米国特許出願公開第２００３０９６７４３号；国際公開第０３／０２６５７７号；国際公開第０３／０４３５８３号；及び国際公開第０４／０３２８２８号に従って合成することができる。 Particular useful linker reagents are available from Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, Illinois), Molecular Biosciences Inc. (Boulder, CO) or procedures described in the art, such as Toki et al (2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872; Dubowchik, et al. (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60; Walker, M. A. (1995) J. Org. Chem. 60:5352-5355; Frisch et al (1996) Bioconjugate Chem. 7:180-186; US Patent No. 6214345; WO 02/088172; US Patent Application No. 2003130189; US Patent Application No. 2003096743; WO 03/026577; WO 03/043583 and WO 04/032828.

炭素－１４標識ｌ－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドを抗体に抱合するための例示的なキレート剤である。例えば、国際公開第９４／１１０２６号を参照されたい。
Ｂ．抗ＣＤ７９ｂ抗体 Carbon-14-labeled l-isothiocyanatobenzyl-3-methyldiethylenetriaminepentaacetic acid (MX-DTPA) is an exemplary chelating agent for conjugating radionucleotides to antibodies. See, for example, WO 94/11026.
B. Anti-CD79b antibody

いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＨＶＲを含む、抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかのこのような実施形態では、免疫抱合体は、以下の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、及び／又は（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、以下の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、及び／又は（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つ全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３及び配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、及び配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., an anti-CD79b immunoconjugate) comprises (a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, (b) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22. , (c) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, (d) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, (e) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (f) An anti-CD79b antibody comprising at least one, two, three, four, five, or six HVRs selected from HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:26. In some such embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising at least one of the following: (i) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; and/or (ii) In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising at least one of the following: (i) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; and/or (ii) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24. In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (b) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22. (c) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. including. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:23. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23 and HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. In some embodiments, the immunoconjugate comprises HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26, and HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22. Contains anti-CD79b antibody. In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (b) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; and (c) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. Includes an anti-CD79b antibody comprising HVR-H3 comprising the amino acid sequence.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は３つ全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, (b) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (c) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. The anti-CD79b antibody comprises at least one, at least two, or all three VL HVR sequences selected from the amino acid sequence HVR-L3. In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, (b) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (c) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. The anti-CD79b antibody comprises at least one, at least two, or all three VL HVR sequences selected from the amino acid sequence HVR-L3. In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, (b) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (c) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. HVR-L3 containing the amino acid sequence. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:24. In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (b) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (c) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. Includes an anti-CD79b antibody comprising HVR-L3 comprising the amino acid sequence.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３から選択される、少なくとも一個、少なくとも二個、又は三個全てのＶＨ ＨＶＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、少なくとも一個、少なくとも二個、又は三個全てのＶＬ ＨＶＲ配列を含むＶＬドメインとを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、以下の少なくとも１つを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む：（ｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、及び／又は（ｉｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１ In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, and (iii) at least one, at least two, or all three VHs selected from HVR-H3 comprising an amino acid sequence selected from No. 23; (b) (i) an amino acid sequence of SEQ ID No. 24; at least one, at least two, selected from HVR-L1 comprising the sequence, (ii) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (iii) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26, or The anti-CD79b antibody contains a VL domain that includes all three VL HVR sequences. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising at least one of the following: (i) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, and/or (ii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24. HVR-L1 containing amino acid sequence

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む抗ＣＤ７９ｂを含む。（表Ａを参照）。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、以下の少なくとも１つを含む：配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、及び／又は、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１（表Ａを参照）。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１と、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２と、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３と、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１と、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２と、（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３とを含む抗ＣＤ７９ｂを含む。（表Ａを参照）。
In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (b) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; and (c) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. (d) HVR-L1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, (e) HVR-L2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (f) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. HVR-L3 containing the sequence and anti-CD79b containing the sequence. (See Table A). In some embodiments, the immunoconjugate comprises at least one of the following: HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23, and/or HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 (Table A ). In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (b) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; and (c) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. (d) HVR-L1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, (e) HVR-L2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (f) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. HVR-L3 containing the sequence and anti-CD79b containing the sequence. (See Table A).

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．のナンバリングによれば、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ中の抗ＣＤ７９ｂ抗体のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate is described by Kabat et al. According to the numbering of anti-CD79b antibodies, including CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of anti-CD79b antibodies in polatuzumab vedotin-piiq. .

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、本明細書に提供される実施形態のいずれかのＨＶＲを含み、ヒトアクセプターフレームワーク、例えばヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。いくつかの実施形態では、ヒトアクセプターフレームワークはヒトＶＬカッパ１（ＶＬｋｉ）フレームワーク及び／又はＶＨフレームワークＶＨＩＩＩである。いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ７９ｂ抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。 In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises a humanized anti-CD79b antibody. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises the HVR of any of the embodiments provided herein and further comprises a human acceptor framework, such as a human immunoglobulin framework or a human consensus framework. In some embodiments, the human acceptor framework is the human VL kappa 1 (VLki) framework and/or the VH framework VH III . In some embodiments, the humanized anti-CD79b antibody comprises (a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, (b) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, (c) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23. (d) HVR-L1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, (e) HVR-L2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (f) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. Contains HVR-L3.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＦＲ（ＨＣ ＦＲ）１；（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ２；（ｃ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ３；（ｄ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ４；（ｅ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖ＦＲ（ＬＣ ＦＲ）１；（ｆ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ２；（ｇ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ３；及び（ｈ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＬＣＦＲ４から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７又は８個のフレームワーク領域（ＦＲ）を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む（表Ｂを参照）。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) heavy chain FR 1 (HC FR)1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; (b) HC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; (c) sequence HC FR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; (d) HC FR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; (e) light chain FR (LC FR) 1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; (f) SEQ ID NO: 32 (g) LC FR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33; and (h) LCFR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34. Includes anti-CD79b antibodies containing 6, 7 or 8 framework regions (FR) (see Table B).

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ１；（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ２；（ｃ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ３；及び（ｄ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ４から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は４つ全てのＨＣ ＦＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ２；（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ３；及び（ｄ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ４から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は４つ全てのＬＣ ＦＲ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HC FR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; (b) HC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; (c) HC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29. and (d) HC FR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) LC FR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; (b) LC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; (c) LC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33. and (d) LC FR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ１；（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ２；（ｃ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ３；及び（ｄ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ４を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ２；（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ３；及び（ｄ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ４を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HC FR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; (b) HC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; (c) HC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29. and (d) an anti-CD79b antibody comprising HC FR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30. In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) LC FR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; (b) LC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; (c) LC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33. and (d) an anti-CD79b antibody comprising LC FR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ１；（ｉｉ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ２；（ｉｉｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ３；及び（ｉｖ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ４から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は４つ全てのＨＣ ＦＲ配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）（ｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ１；（ｉｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ２；（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ３；及び（ｉｖ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ４から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は４つ全てのＬＣ ＦＲ配列を含むＶＬドメインとを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) (i) HC FR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; (ii) HC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28; (iii) and (iv) a VH domain comprising at least one, at least two, at least three, or all four HC FR sequences selected from HC FR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; , (b) (i) LC FR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; (ii) LC FR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32; (iii) LC FR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33; and (iv) and a VL domain comprising at least one, at least two, at least three, or all four LC FR sequences selected from LC FR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ１；（ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｃ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ２；（ｄ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｅ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ３；（ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｇ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣ ＦＲ４；（ｈ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ１；（ｉ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｊ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ２；（ｋ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｌ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ３；（ｍ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；及び（ｎ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＬＣ ＦＲ４を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。
In some embodiments, the immunoconjugate comprises (a) HC FR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27; (b) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (c) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28. HC FR2 comprising; (d) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (e) HC FR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29; (f) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; ( g) HC FR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30; (h) LC FR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 31; (i) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (j) amino acid sequence of SEQ ID NO: 32 LC FR2 comprising the sequence; (k) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; (l) LC FR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33; (m) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26; and (n) an anti-CD79b antibody comprising LC FR4 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ＣＤ７９ｂに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、配列番号１９において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／又は欠失している。いくつかの実施形態では、配列番号１９において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、及び／又は欠失している。いくつかの実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＨＶＲの外側の領域内で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、配列の翻訳後修飾を含む、配列番号１９のＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、以下から選択される１、２又は３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｃ）配列番号１７又は配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＳ ＳＹＷＩＥＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＩＧＥ ＩＬＰＧＧＧＤＴＮＹ ＮＥＩＦＫＧＲＡＴＦ ＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＴＲＲＶ ＰＩＲＬＤＹＷＧＱＧ ＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１９） In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., an anti-CD79b immunoconjugate) has at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, Includes anti-CD79b antibodies comprising heavy chain variable domain (VH) sequences with 97%, 98%, 99% or 100% sequence identity. In some embodiments, at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19. contains a substitution (e.g., a conservative substitution), insertion, or deletion compared to a reference sequence, but an anti-CD79b immunoconjugate comprising that sequence retains the ability to bind CD79b. . In some embodiments, a total of 1 to 10 amino acids are substituted, inserted, and/or deleted in SEQ ID NO: 19. In some embodiments, a total of 1 to 5 amino acids are substituted, inserted, and/or deleted in SEQ ID NO: 19. In some embodiments, the substitution, insertion, or deletion occurs within a region outside the HVR (ie, within the FR). In some embodiments, the immunoconjugate (eg, an anti-CD79b immunoconjugate) comprises the VH sequence of SEQ ID NO: 19, including post-translational modifications of the sequence. In some embodiments, the VH comprises one, two or three HVRs selected from: (a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (b) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; and (c) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 or SEQ ID NO: 23.
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV PIRLDYWGQG TL VTVSS (SEQ ID NO: 19)

いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。特定の実施形態では、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列と比べて、置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ＣＤ７９ｂに結合する能力を保持する。特定の実施形態において、配列番号２０において合計で１～１０個のアミノ酸が置換、挿入、及び／又は欠失している。特定の実施形態において、配列番号２０において合計で１～５個のアミノ酸が置換、挿入、及び／又は欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、ＨＶＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲ内で）生じる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、配列の翻訳後修飾を含む、配列番号２０のＶＬ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１：（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される、２又は３個のＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、ＶＬは、（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１：（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１、２又は３個のＨＶＲを含む。
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＫＡＳＱＳＶＤ ＹＥＧＤＳＦＬＮＷＹ ＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬ ＬＩＹＡＡＳＮＬＥＳ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧ ＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳ ＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹ ＹＣＱＱＳＮＥＤＰＬ ＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩ ＫＲ（配列番号２０） In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., an anti-CD79b immunoconjugate) has at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, Includes anti-CD79b antibodies that contain light chain variable domains (VL) with 97%, 98%, 99% or 100% sequence identity. In certain embodiments, at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% identity to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. Although a VL sequence having a VL sequence contains substitutions (eg, conservative substitutions), insertions, or deletions compared to a reference sequence, an anti-CD79b immunoconjugate comprising that sequence retains the ability to bind CD79b. In certain embodiments, a total of 1 to 10 amino acids are substituted, inserted, and/or deleted in SEQ ID NO:20. In certain embodiments, a total of 1 to 5 amino acids are substituted, inserted, and/or deleted in SEQ ID NO:20. In certain embodiments, the substitution, insertion, or deletion occurs in a region outside the HVR (ie, within the FR). In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising the VL sequence of SEQ ID NO: 20, which includes a post-translational modification of the sequence. In some embodiments, the VL comprises (a) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (b) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (c) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. 2 or 3 HVRs selected from HVR-L3 including HVR-L3. In some embodiments, the VL comprises (a) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (b) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (c) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. 1, 2 or 3 HVRs selected from HVR-L3, including HVR-L3.
DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL TFGQGTKVEI KR (Sequence number 20)

いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、本明細書で提供した実施形態のいずれかのようなＶＨ及び本明細書で提供した実施形態のいずれかのようなＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列の翻訳後修飾を含む、それぞれ配列番号１９及び配列番号２０のＶＨ及びＶＬ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, an immunoconjugate (e.g., an anti-CD79b immunoconjugate) comprises a VH such as any of the embodiments provided herein and a VH such as any of the embodiments provided herein. Contains anti-CD79b antibodies containing VL. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising the VH and VL sequences of SEQ ID NO: 19 and SEQ ID NO: 20, respectively, including post-translational modifications of the sequences.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ中に抗ＣＤ７９ｂ抗体のＶＨ及びＶＬを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising the VH and VL of the anti-CD79b antibody in polatuzumab vedotin-piiq.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。例えば、いくつかの実施形態では、免疫抱合体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体）は、配列番号１９のＶＨ配列及び配列番号２０のＶＬ配列を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体と同じエピトープに結合する抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate (eg, anti-CD79b immunoconjugate) comprises an anti-CD79b antibody that binds to the same epitope as an anti-CD79b antibody described herein. For example, in some embodiments, the immunoconjugate (e.g., an anti-CD79b immunoconjugate) is an anti-CD79b antibody that binds to the same epitope as an anti-CD79b antibody comprising the VH sequence of SEQ ID NO: 19 and the VL sequence of SEQ ID NO: 20. including.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、本明細書に記載される抗ＣＤ７９ｂ抗体の抗原結合断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ又はＦ（ａｂ’）２断片を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、実質的に完全長の抗ＣＤ７９ｂ抗体、例えば、ＩｇＧ１抗体又は本明細書の他の箇所に記載される他の抗体クラス若しくはアイソタイプを含む。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody that is a monoclonal, chimeric, humanized or human antibody. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an antigen-binding fragment of an anti-CD79b antibody described herein, such as an Fv, Fab, Fab', scFv, diabody or F(ab') 2 fragment. . In some embodiments, the immunoconjugate comprises a substantially full-length anti-CD79b antibody, such as an IgG1 antibody or other antibody class or isotype described elsewhere herein.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び／又は配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and/or a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37, and/or a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and/or a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ中に抗ＣＤ７９ｂ抗体の重鎖及び軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。 In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising the heavy and light chains of an anti-CD79b antibody in polatuzumab vedotin-piiq.

いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、イラダツズマブベドチン中に抗ＣＤ７９ｂ抗体の重鎖及び軽鎖を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
Ｃ．薬物／細胞傷害剤 In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody that includes the heavy and light chains of an anti-CD79b antibody in iradatuzumab vedotin. In some embodiments, the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35.
C. Drugs/cytotoxic agents

抗ＣＤ７９免疫抱合体は、１つ以上の薬物／細胞傷害剤、例えば化学療法剤又は薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はその断片）、又は放射性同位体（すなわち、放射複合体）に抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ７９ｂ抗体）を含む。そのような免疫抱合体は、強力な細胞傷害性薬物を抗原発現癌細胞（腫瘍細胞等）に標的化することによって、抗体と細胞傷害性薬物の両方の特性を組み合わせ（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ９：９８２－１００４）、それにより、有効性を最大化し、オフターゲット毒性を最小化することによって治療指数を増強する標的化化学療法分子である（Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｓｅｎｔｅｒ Ｐ．Ｄ．（２００８）Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒ．１４（３）：１５４－１６９；Ｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｖ．（２００８）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．４１：９８－１０７。すなわち、抗ＣＤ７９免疫抱合体は、有効用量の薬物を癌性細胞／組織に選択的に送達し、それにより、治療指数（「治療域」）を増加させながら、より大きな選択性、すなわち、より低い有効用量が達成され得る（Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５：３８２－３８７）。 The anti-CD79 immunoconjugate may contain one or more drugs/cytotoxic agents, such as chemotherapeutic agents or drugs, growth inhibitors, toxins (e.g. protein toxins, enzymatically active toxins of bacterial, fungal, plant or animal origin). , or a fragment thereof), or an anti-CD79b antibody (eg, an anti-CD79b antibody described herein) conjugated to a radioactive isotope (i.e., a radioconjugate). Such immunoconjugates combine the properties of both antibodies and cytotoxic drugs by targeting potent cytotoxic drugs to antigen-expressing cancer cells (such as tumor cells) (Teicher, B.A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004), thereby targeting chemotherapeutic molecules that enhance therapeutic index by maximizing efficacy and minimizing off-target toxicity (Carter, P.J. and Senter P.D. (2008) The Cancer Jour.14(3):154-169; Chari, R.V. (2008) Acc.Chem.Res.41:98-107. Conjugation selectively delivers an effective dose of drug to cancerous cells/tissues, thereby increasing the therapeutic index (“therapeutic window”) while achieving greater selectivity, i.e., a lower effective dose. (Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387).

本明細書で提供される方法で使用される抗ＣＤ７９免疫抱合体には、抗癌活性を有するものが含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９免疫抱合体は、薬物部分に抱合した、すなわち共有結合した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リンカーを介して薬物部分に共有結合している。抗ＣＤ７９免疫抱合体の薬物部分（Ｄ）は、細胞傷害作用又は細胞増殖抑制作用を有する任意の化合物、部分又は基を含み得る。薬物部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合又はインターカレーション、並びにＲＮＡポリメラーゼ、タンパク質合成、及び／又はトポイソメラーゼの阻害を含むが、これらに限定されない機序によって、それらの細胞傷害性効果及び細胞静止効果を付与し得る。例示的な薬物部分には、メイタンシノイド、ドラスタチン、オーリスタチン、カリケアマイシン、アントラサイクリン、デュオカルマイシン、ビンカアルカロイド、タキサン、トリコテセン、ＣＣ１０６５、カンプトテシン、エリナフィド、並びに細胞傷害活性を有するそれらの立体異性体、イソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）、類縁体、及び誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
（ｉ）メイタンシン及びメイタンシノイド Anti-CD79 immunoconjugates used in the methods provided herein include those that have anti-cancer activity. In some embodiments, an anti-CD79 immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody conjugated, ie, covalently linked, to a drug moiety. In some embodiments, the anti-CD79b antibody is covalently attached to the drug moiety via a linker. The drug moiety (D) of the anti-CD79 immunoconjugate may include any compound, moiety or group that has cytotoxic or cytostatic activity. Drug moieties exert their cytotoxic and cytostatic effects by mechanisms including, but not limited to, tubulin binding, DNA binding or intercalation, and inhibition of RNA polymerase, protein synthesis, and/or topoisomerase. can be granted. Exemplary drug moieties include maytansinoids, dolastatins, auristatins, calicheamicins, anthracyclines, duocarmycins, vinca alkaloids, taxanes, trichothecenes, CC1065, camptothecins, elinafides, and their steric forms with cytotoxic activity. Includes, but is not limited to, isomers, isosteres, analogs, and derivatives.
(i) Maytansine and maytansinoids

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１つ以上のメイタンシノイド分子に抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。メイタンシノイドは、メイタンシンの誘導体であり、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは、東アフリカの低木メイテヌス・セラタから最初に単離された（米国特許第３８９６１１１号）。続いて、特定の微生物がメイタンシノイド、例えばメイタンシノール及びＣ－３メイタンシノールエステルも産生することが発見された（米国特許第４，１５１，０４２号）。合成メイタンシノイドは、例えば、米国特許第４，１３７，２３０号；同第４，２４８，８７０号；同第４，２５６，７４６号；同第４，２６０，６０８号；同第４，２６５，８１４号；同第４，２９４，７５７号；同第４，３０７，０１６号；同第４，３０８，２６８号；同第４，３０８，２６９号；同第４，３０９，４２８号；同第４，３１３，９４６号；同第４，３１５，９２９号；同第４，３１７，８２１号；同第４，３２２，３４８号；同第４，３３１，５９８号；同第４，３６１，６５０号；同第４，３６４，８６６号；同第４，４２４，２１９号；同第４，４５０，２５４号；同第４，３６２，６６３号；及び同第４，３７１，５３３号に開示されている。 In some embodiments, an anti-CD79b immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody conjugated to one or more maytansinoid molecules. Maytansinoids are derivatives of maytansine and are mitotic inhibitors that act by inhibiting tubulin polymerization. Maytansine was first isolated from the East African shrub Maytenus serrata (US Pat. No. 3,896,111). It was subsequently discovered that certain microorganisms also produce maytansinoids, such as maytansinol and C-3 maytansinol esters (US Pat. No. 4,151,042). Synthetic maytansinoids are disclosed, for example, in U.S. Pat. No. 4,137,230; U.S. Pat. No. 4,248,870; U.S. Pat. , No. 4,294,757; No. 4,307,016; No. 4,308,268; No. 4,308,269; No. 4,309,428; No. 4,313,946; No. 4,315,929; No. 4,317,821; No. 4,322,348; No. 4,331,598; No. 4,361, Disclosed in No. 650; No. 4,364,866; No. 4,424,219; No. 4,450,254; No. 4,362,663; and No. 4,371,533. has been done.

メイタンシノイド薬物部分は、抗体－薬物抱合体中の魅力的な薬物部分であり、その理由は以下の通りである。（ｉ）発酵若しくは化学修飾、又は発酵生成物の誘導体化により比較的調製しやすく、（ｉｉ）非ジスルフィドリンカーによる抗体への抱合に好適な官能基での誘導体化に対応可能であり、（ｉｉｉ）血漿中で安定しており、かつ（ｉｖ）様々な腫瘍細胞株に対して有効であるためである。 Maytansinoid drug moieties are attractive drug moieties in antibody-drug conjugates for the following reasons. (i) is relatively easy to prepare by fermentation or chemical modification or derivatization of fermentation products; (ii) is amenable to derivatization with functional groups suitable for conjugation to antibodies with non-disulfide linkers; and (iii) ) stable in plasma and (iv) effective against various tumor cell lines.

メイタンシノイド薬物部分としての使用に好適な特定のメイタンシノイドは、当該技術分野において既知であり、既知の方法に従って天然源から単離され得るか、又は遺伝子操作技術を使用して産生され得る（例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ（２００２）ＰＮＡＳ ９９：７９６８－７９７３を参照）。メイタンシノイドはまた、既知の方法に従って合成的にも調製され得る。 Particular maytansinoids suitable for use as maytansinoid drug moieties are known in the art and can be isolated from natural sources according to known methods or produced using genetic engineering techniques. (See, eg, Yu et al (2002) PNAS 99:7968-7973). Maytansinoids can also be prepared synthetically according to known methods.

例示的なメイタンシノイド薬物部分としては、限定されないが、以下のような修飾芳香環を有するものが挙げられる。Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４２５６７４６号）（例えば、アンサミトシンＰ２の水素化リチウムアルミニウム還元によって調製される）；Ｃ－２０－ヒドロキシ（又はＣ－２０－デメチル）＋／－Ｃ－１９デクロロ（米国特許第４３６１６５０号及び同第４３０７０１６号）（例えば、ストレプトマイセス属若しくはアクチノマイセス属を使用した脱メチル化又はＬＡＨを使用した脱塩素によって調製される）；及びＣ－２０－デメトキシ、Ｃ－２０－アシルオキシ（－ＯＣＯＲ）、＋／－デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号）（例えば、塩化アシルを使用したアシル化によって調製される）、並びに芳香環の他の位置に修飾を有するもの。 Exemplary maytansinoid drug moieties include, but are not limited to, those with modified aromatic rings such as: C-19-dechloro (US Pat. No. 4,256,746) (prepared, for example, by lithium aluminum hydride reduction of ansamitocin P2); C-20-hydroxy (or C-20-demethyl) +/-C-19 dechloro ( U.S. Pat. No. 4,361,650 and U.S. Pat. No. 4,307,016) (prepared, for example, by demethylation using Streptomyces or Actinomyces or dechlorination using LAH); and C-20-demethoxy, C -20-acyloxy (-OCOR), +/-dechloro (U.S. Pat. No. 4,294,757) (prepared, for example, by acylation using acyl chloride), as well as modifications at other positions on the aromatic ring. What you have.

代表的なメイタンシノイド薬物部分としては、Ｃ－９－ＳＨ（米国特許第４４２４２１９号）（例えば、マイタンシノールのＨ２Ｓ又はＰ２Ｓ５との反応によって調製される）、Ｃ－１４－アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４３３１５９８号）、Ｃ－１４－ヒドロキシメチル又はアルコキシメチル（ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４４５０２５４号）（例えば、Ｎｏｃａｒｄｉａによって調製される）、Ｃ－１５－ヒドロキシ／アシルオキシ（米国特許第４３６４８６６号）（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓによるマイタンシノールの転換によって調製される）、Ｃ－１５－メトキシ（米国特許第４３１３９４６号及び同第４３１５９２９号）（例えば、Ｔｒｅｗｉａ ｎｕｄｌｆｌｏｒａから単離される）、Ｃ－１８－Ｎ－デメチル（米国特許第４３６２６６３号及び同第４３２２３４８号）（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓによるマイタンシノールの脱メチル化によって調製される）、並びに４，５－デオキシ（米国特許第４３７１５３３号）（例えば、マイタンシノールの三塩化チタン／ＬＡＨ還元によって調製される）等の修飾を有するものもまた挙げられる。 Representative maytansinoid drug moieties include C-9-SH (U.S. Pat. No. 4,424,219) (prepared, for example, by reaction of maytansinol with H2S or P2S5), C-14-alkoxymethyl (demethoxy /CH2OR) (U.S. Pat. No. 4,331,598), C-14-hydroxymethyl or alkoxymethyl (CH2OH or CH2OAc) (U.S. Pat. No. 4,450,254) (e.g., prepared by Nocardia), C-15-hydroxy/acyloxy ( C-15-methoxy (US Pat. Nos. 4,313,946 and 4,315,929) (e.g., isolated from Trewia nudlflora), C-18-N-demethyl (U.S. Pat. Nos. 4,362,663 and 4,322,348) (prepared, for example, by demethylation of maytansinol by Streptomyces), and 4,5-deoxy (U.S. Pat. No. 4,371,533) Also included are those with modifications such as (eg prepared by titanium trichloride/LAH reduction of maytansinol).

メイタンシノイド化合物上の多くの位置は、結合位置として有用である。例えば、エステル結合が従来のカップリング技法を使用したヒドロキシル基との反応によって形成され得る。いくつかの実施形態では、この反応は、ヒドロキシル基を有するＣ－３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ－１４位、ヒドロキシル基で修飾されたＣ－１５位、及びヒドロキシル基を有するＣ－２０位で生じ得る。いくつかの実施形態では、結合は、メイタンシノール又はメイタンシノール類縁体のＣ－３位で形成される。 Many positions on maytansinoid compounds are useful as attachment sites. For example, ester bonds can be formed by reaction with hydroxyl groups using conventional coupling techniques. In some embodiments, this reaction is performed at the C-3 position with a hydroxyl group, the C-14 position modified with a hydroxymethyl group, the C-15 position modified with a hydroxyl group, and the C-20 position with a hydroxyl group. It can occur at any time. In some embodiments, the bond is formed at the C-3 position of maytansinol or a maytansinol analog.

メイタンシノイド薬物部分には、以下の構造：
を有するものが含まれ、波線は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体のリンカーに対するメイタンシノイド薬物部分の硫黄原子の共有結合を示す。各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり得る。アミド基を硫黄原子に結合させるアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、又はプロピルであってもよく、すなわち、ｍは１、２、又は３である（米国特許第６３３４１０号；米国特許第５２０８０２０号；Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１；Ｌｉｕ ｅｔａｌ（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３）。 The maytansinoid drug moiety has the following structure:
The wavy line indicates the covalent attachment of the sulfur atom of the maytansinoid drug moiety to the linker of the anti-CD79b immunoconjugate. Each R can independently be H or C1-C6 alkyl. The alkylene chain linking the amide group to the sulfur atom may be methanyl, ethanyl, or propyl, i.e., m is 1, 2, or 3 (U.S. Pat. No. 6,334,10; U.S. Pat. No. 5,208,020; Chari et al (1992) Cancer Res. 52:127-131; Liu et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623).

メイタンシノイド薬物部分の全ての立体異性体は、本明細書で提供される方法で使用される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、すなわち、キラル炭素におけるＲ配置と Ｓ配置との任意の組合せ（米国特許第７２７６４９７号；米国特許第６９１３７４８号；米国特許第６４４１１６３号；米国特許第６３３４１０号（ＲＥ３９１５１）；米国特許第５２０８０２０号；Ｗｉｄｄｉｓｏｎら（２００６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：４３９２－４４０８（これらは参照によりその全体が組み込まれる））について企図される。いくつかの実施形態では、メイタンシノイド薬物部分は、以下の立体化学を有する。
All stereoisomers of the maytansinoid drug moiety can be used in the anti-CD79b immunoconjugates used in the methods provided herein, i.e., any combination of R and S configurations at the chiral carbon (U.S. Pat. No. 7276497; U.S. Patent No. 6913748; U.S. Patent No. 6441163; U.S. Patent No. 633410 (RE39151); U.S. Patent No. 5208020; Widdison et al. (incorporated in its entirety)) is contemplated. In some embodiments, the maytansinoid drug moiety has the following stereochemistry.

メイタンシノイド薬物部分の例示的な実施形態には、制限されないが、以下の構造を有するＤＭ１；ＤＭ３；及びＤＭ４が含まれる：
ここで、波線は、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体のリンカー（Ｌ）に対する薬物の硫黄原子の共有結合を示す。 Exemplary embodiments of maytansinoid drug moieties include, but are not limited to, DM1; DM3; and DM4 having the following structures:
Here, the wavy line indicates the covalent bonding of the sulfur atom of the drug to the linker (L) of the anti-CD79b immunoconjugate.

他の例示的なメイタンシノイド抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、以下の構造及び省略形を有する（式中、Ａｂは抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐは１～約２０である）。いくつかの実施形態では、ｐは、１～１０であり、ｐは、１～７であり、ｐは、１～５であり、又はｐは、１～４である）：
Other exemplary maytansinoid anti-CD79b immunoconjugates have the following structures and abbreviations, where Ab is an anti-CD79b antibody and p is from 1 to about 20. In some embodiments, p is 1-10, p is 1-7, p is 1-5, or p is 1-4):

ＤＭ１がＢＭＰＥＯリンカーを介して抗体のチオール基に連結されている例示的な抗体－薬物抱合体は、以下の構造及び省略形を有する。
式中、Ａｂは抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｎは、０、１又は２であり、ｐは１～約２０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～１０であり、ｐは、１～７であり、ｐは、１～５であり、又はｐは、１～４である。 An exemplary antibody-drug conjugate in which DM1 is linked to a thiol group of an antibody through a BMPEO linker has the following structure and abbreviation.
where Ab is an anti-CD79b antibody, n is 0, 1, or 2, and p is 1 to about 20. In some embodiments, p is 1-10, p is 1-7, p is 1-5, or p is 1-4.

メイタンシノイドを有する免疫抱合体、その作製方法、及びそれらの治療的使用は、例えば、米国特許第５，２０８，０２０号及び第５，４１６，０６４号；米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２号Ａ１；及び欧州特許第０ ４２５ ２３５号Ｂ１に開示されており、これらの開示は参照により本明細書に明確に組み込まれる）。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３（１９９６）；及びＣｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）も参照。 Immunoconjugates with maytansinoids, methods of making them, and their therapeutic uses are described, for example, in U.S. Patent Nos. 5,208,020 and 5,416,064; U.S. Patent Application Publication No. 2005/0276812. A1; and EP 0 425 235 B1, the disclosures of which are expressly incorporated herein by reference. Liu et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996); and Chari et al. See also Cancer Research 52:127-131 (1992).

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体－メイタンシノイド抱合体は、抗体又はメイタンシノイド分子のいずれかの生物活性を著しく減弱させることなく、抗ＣＤ７９ｂ抗体をメイタンシノイド分子に化学的に連結させることによって調製され得る。例えば、米国特許第５，２０８，０２０号（その開示は参照により本明細書に明確に組み込まれる）を参照されたい。いくつかの実施形態では、１抗体分子当たり平均３～４個のメイタンシノイド分子が抱合された抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、抗体の機能又は可溶性に悪影響を与えることなく、標的細胞の細胞傷害性を増強することにおいて有効性を示している。いくつかの例において、毒素／抗体の１つの分子でさえも、ネイキッド抗ＣＤ７９ｂ抗体を使用するより細胞傷害性を増強することが予測される。 In some embodiments, the anti-CD79b antibody-maytansinoid conjugate chemically links the anti-CD79b antibody to a maytansinoid molecule without significantly attenuating the biological activity of either the antibody or the maytansinoid molecule. It can be prepared by See, eg, US Pat. No. 5,208,020, the disclosure of which is expressly incorporated herein by reference. In some embodiments, anti-CD79b immunoconjugates conjugated with an average of 3 to 4 maytansinoid molecules per antibody molecule exhibit cytotoxicity of target cells without adversely affecting antibody function or solubility. It has shown effectiveness in enhancing. In some instances, even one molecule of toxin/antibody is expected to enhance cytotoxicity over using naked anti-CD79b antibodies.

抗体－メイタンシノイド抱合体を作製するための例示的な連結基としては、例えば、本明細書に記載されるもの及び米国特許第５２０８０２０号；欧州特許第０ ４２５ ２３５号Ｂ１；Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２号Ａ１；米国特許出願公開第２００５／０１６９９３号Ａ１に開示されるものが挙げられ、それらの開示は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
（２）アウリスタチン及びドラスタチン Exemplary linking groups for making antibody-maytansinoid conjugates include, for example, those described herein and those described in US Pat. No. 5,208,020; European Patent No. 0 425 235 B1; Chari et al. Cancer Research 52:127-131 (1992); US Patent Application Publication No. 2005/0276812 A1; US Patent Application Publication No. 2005/016993 A1, the disclosures of which are incorporated herein by reference. explicitly included in
(2) Auristatin and dolastatin

薬物部分には、ドラスタチン、オーリスタチン、並びにそれらの類縁体及び誘導体が含まれる（米国特許第５６３５４８３号、米国特許第５７８０５８８号、米国特許第５７６７２３７号、米国特許第６１２４４３１号）。オーリスタチンは、海生軟体動物化合物ドラスタチン－１０の誘導体である。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図するものではないが、ドラスタチン及びオーリスタチンは、微小管動態、ＧＴＰ加水分解、並びに核分裂及び細胞分裂に干渉し（Ｗｏｙｋｅ ｅｔ ａｌ（２００１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｈ．Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（１２）：３５８０－３５８４）、抗癌活性（米国特許第５６６３１４９号）及び抗真菌活性（Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｈ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：２９６１－２９６５）を有することが示されている。ドラスタチン／オーリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のＮ（アミノ）末端又はＣ（カルボキシル）末端を通して抗体に結合し得る（国際公開第０２／０８８１７２号、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２１（７）：７７８－７８４；Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（４）：１４５８－１４６５）。 Drug moieties include dolastatin, auristatin, and their analogs and derivatives (US Pat. No. 5,635,483, US Pat. No. 5,780,588, US Pat. No. 5,767,237, US Pat. No. 6,124,431). Auristatin is a derivative of the marine mollusk compound dolastatin-10. Without intending to be bound by any particular theory, dolastatin and auristatin interfere with microtubule dynamics, GTP hydrolysis, and nuclear and cell division (Woyke et al (2001) Antimicroh. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584), anticancer activity (US Pat. No. 5,663,149) and antifungal activity (Pettit et al (1998) Antimicroh. Agents Chemother. 42:2961-2965). has been done. Dolastatin/Auristatin drug moieties can be attached to antibodies through the N (amino) or C (carboxyl) terminus of the peptide drug moiety (WO 02/088172, Doronina et al (2003) Nature Biotechnology 21(7) :778-784; Francisco et al (2003) Blood 102(4):1458-1465).

代表的なオーリスタチンの実施形態としては、その開示の全体が参照により明示的に組み込まれる、米国特許第７４９８２９８号及び米国特許第７６５９２４１号に開示される、Ｎ末端連結されたモノメチルオーリスタチン薬物部分Ｄｅ及びＤｆが挙げられ、
ここで、Ｄｅ及びＤｆの波線は、抗体又は抗体－リンカー成分への共有結合部位を示し、独立して各位置において：
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環及びＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環及びＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
Ｒ ５は、Ｈ及びメチルから選択され；
又は、Ｒ４及びＲ５は一緒になって炭素環を形成し、式－（ＣＲａＲｂ）ｎ－を有し、式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル及びＣ３－Ｃ８炭素環から選択され、ｎは２、３、４、５及び６から選択され；
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリール、Ｃ１－Ｃ８アルキル－（３－Ｃ８炭素環）、Ｃ３－Ｃ８複素環及びＣ１－Ｃ８アルキル－（Ｃ３－Ｃ８複素環）から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８炭素環及びＯ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）から選択され；
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１－Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ１０は、アリール又はＣ３－Ｃ８複素環から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ １２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３－Ｃ８複素環、－（Ｒ１３Ｏ）ｍ－Ｒ１４又は－（Ｒ１３Ｏ）ｍ－ＣＨ（Ｒ１５）２から選択され；
ｍは１～１０００の範囲の整数であり；
Ｒ１３は、Ｃ２－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１５の各存在は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１６）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈ、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３－Ｃ１－Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１６の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、又は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨであり；
Ｒ１８は、－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－アリール、－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－（Ｃ３－Ｃ８複素環）及び－Ｃ（Ｒ８）２－Ｃ（Ｒ８）２－（Ｃ３－Ｃ８炭素環）から選択され；及び
ｎは０～６の範囲の整数である。 Representative auristatin embodiments include N-terminally linked monomethyl auristatin drug moieties as disclosed in U.S. Pat. No. 7,498,298 and U.S. Pat. No. 7,659,241, the entire disclosures of which are expressly incorporated by reference. De and Df are mentioned,
where the De and Df wavy lines indicate the site of covalent attachment to the antibody or antibody-linker moiety, independently at each position:
R 2 is selected from H and C 1 -C 8 alkyl;
R 3 is H, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 carbocycle, aryl, C 1 -C 8 alkyl-aryl, C 1 -C 8 alkyl- (C 3 -C 8 carbocycle), C selected from 3 - C8 heterocycle and C1 - C8 alkyl-( C3 - C8 heterocycle);
R 4 is H, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 carbocycle, aryl, C 1 -C 8 alkyl-aryl, C 1 -C 8 alkyl- (C 3 -C 8 carbocycle), C selected from 3 - C8 heterocycle and C1 - C8 alkyl-( C3 - C8 heterocycle);
R 5 is selected from H and methyl;
Alternatively, R 4 and R 5 together form a carbocycle and have the formula -(CR a R b ) n -, where R a and R b are independently H, C 1 - selected from C 8 alkyl and C 3 -C 8 carbocycle, where n is selected from 2, 3, 4, 5 and 6;
R 6 is selected from H and C 1 -C 8 alkyl;
R 7 is H, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 carbocycle, aryl, C 1 -C 8 alkyl-aryl, C 1 -C 8 alkyl-( 3 -C 8 carbocycle), C 3 selected from -C 8 heterocycle and C 1 -C 8 alkyl- (C 3 -C 8 heterocycle);
each R 8 is independently selected from H, OH, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 carbocycle and O-(C 1 -C 8 alkyl);
R 9 is selected from H and C 1 -C 8 alkyl;
R 10 is selected from aryl or C 3 -C 8 heterocycle;
Z is O, S, NH or NR 12 where R 12 is C 1 -C 8 alkyl;
R 11 is selected from H, C 1 -C 20 alkyl, aryl, C 3 -C 8 heterocycle, -(R 13 O) m -R 14 or -(R 13 O) m -CH(R 15 ) 2 is;
m is an integer in the range of 1 to 1000;
R 13 is C 2 -C 8 alkyl;
R 14 is H or C1-C8 alkyl;
Each occurrence of R 15 is independently H, COOH, -(CH2) n -N(R 16 )2, -(CH 2 ) n -SO 3 H, or -(CH 2 )n-SO 3 - C 1 -C 8 alkyl;
each occurrence of R 16 is independently H, C 1 -C 8 alkyl, or -(CH 2 ) n -COOH;
R 18 represents -C(R 8 ) 2 -C(R 8 ) 2 -aryl, -C(R 8 ) 2 -C(R 8 ) 2 -(C 3 -C 8 heterocycle) and -C(R 8 ) 2 -C(R 8 )2-(C 3 -C 8 carbocycle); and n is an integer ranging from 0 to 6.

一実施形態では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ７は独立してイソプロピル又はｓｅｃ－ブチルであり、Ｒ５は－Ｈ又はメチルである。代表的な一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は各々、イソプロピルであり、Ｒ５は、－Ｈであり、Ｒ７は、ｓｅｃ－ブチルである。 In one embodiment, R 3 , R 4 and R 7 are independently isopropyl or sec-butyl and R 5 is -H or methyl. In one exemplary embodiment, R 3 and R 4 are each isopropyl, R 5 is -H, and R 7 is sec-butyl.

更に別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６はそれぞれメチルであり、Ｒ９は－Ｈである。 In yet another embodiment, R 2 and R 6 are each methyl and R 9 is -H.

更に別の実施形態では、Ｒ８の各存在は－ＯＣＨ３である。 In yet another embodiment, each occurrence of R 8 is -OCH 3 .

例示的な実施形態では、Ｒ３及びＲ４はそれぞれイソプロピルであり、Ｒ２及びＲ６はそれぞれメチルであり、Ｒ５は－Ｈであり、Ｒ７はｓｅｃ－ブチルであり、Ｒ８の各存在は－ＯＣＨ３であり、Ｒ９は－Ｈである。 In an exemplary embodiment, R 3 and R 4 are each isopropyl, R 2 and R 6 are each methyl, R 5 is -H, R 7 is sec-butyl, and each of R 8 is The presence is -OCH3 and R 9 is -H.

一実施形態において、Ｚは、－Ｏ－又は－ＮＨ－である。 In one embodiment, Z is -O- or -NH-.

一実施形態では、Ｒ１０はアリールである。 In one embodiment, R 10 is aryl.

例示的な実施形態では、Ｒ１０は－フェニルである。 In an exemplary embodiment, R 10 is -phenyl.

例示的な実施形態では、Ｚが－Ｏ－である場合、Ｒ１１は－Ｈ、メチル又はｔ－ブチルである。 In an exemplary embodiment, when Z is -O-, R 11 is -H, methyl or t-butyl.

一実施形態では、Ｚが－ＮＨである場合、Ｒ１１は－ＣＨ（Ｒ１５）２であり、式中、Ｒ１５は－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（Ｒ１６）２であり、Ｒ１６は－Ｃ１－Ｃ８アルキル又は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨである。 In one embodiment, when Z is -NH, R 11 is -CH(R 15 ) 2 , where R 15 is -(CH2) n -N(R 16 ) 2 and R 16 is -C 1 -C 8 alkyl or -(CH 2 ) n -COOH.

別の実施形態では、Ｚが－ＮＨである場合、Ｒ１１は－ＣＨ（Ｒ１５）２であり、式中、Ｒ１５は－（ＣＨ２）ｎ－ＳＯ３Ｈである。 In another embodiment, when Z is -NH, R 11 is -CH(R 15 )2, where R 15 is -(CH 2 ) n -SO 3 H.

式Ｄｅの例示的なオーリスタチン実施形態はＭＭＡＥであり、波線は抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体のリンカー（Ｌ）への共有結合を示す：
An exemplary auristatin embodiment of formula De is MMAE, where the wavy line indicates the covalent attachment of the anti-CD79b immunoconjugate to the linker (L):

式Ｄｆの例示的なオーリスタチン実施形態はＭＭＡＦであり、波線は抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体のリンカー（Ｌ）への共有結合を示す：
An exemplary auristatin embodiment of formula D f is MMAF, where the wavy line indicates the covalent attachment of the anti-CD79b immunoconjugate to the linker (L):

他の代表的な実施形態としては、ペンタペプチドオーリスタチン薬物部分のＣ末端にフェニルアラニンカルボキシ修飾を有するモノメチルバリン化合物（国際公開第２００７／００８８４８号）及びペンタペプチドオーリスタチン薬物部分のＣ末端にフェニルアラニン側鎖修飾を有するモノメチルバリン化合物（国際公開第２００７／００８６０３号）が挙げられる。 Other representative embodiments include a monomethylvaline compound having a phenylalanine carboxy modification at the C-terminus of the pentapeptide auristatin drug moiety (WO 2007/008848) and a phenylalanine compound at the C-terminus of the pentapeptide auristatin drug moiety. A monomethylvaline compound having chain modification (International Publication No. 2007/008603) can be mentioned.

ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦ及び様々なリンカー成分を含む式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の非限定的な例示的実施形態は、以下の構造及び省略形を有する（「Ａｂ」は抗ＣＤ７９ｂ抗体であり；ｐは１～約８であり、「Ｖａｌ－Ｃｉｔ」はバリン－シトルリンジペプチドであり；「Ｓ」は硫黄原子である：
Non-limiting exemplary embodiments of anti-CD79b immunoconjugates of Formula I that include MMAE or MMAF and various linker components have the following structure and abbreviations (“Ab” is anti-CD79b antibody; p is 1 to about 8, and "Val-Cit" is a valine-citrulline dipeptide; "S" is a sulfur atom:

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、Ａｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含み、ここで、ｐは、例えば、約１～約８であるか、約２～約７であるか、約３～約５であるか、約３～約４であるか、又は約３．５である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ｈｕＭＡ７９ｂｖ２８－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、例えば、Ａｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含む抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体であり、ここで、ｐは、例えば、約１～約８であるか、約２～約７であるか、約３～約５であるか、約３～約４であるか、又は約３．５であり、抗ＣＤ７９ｂ抗体（Ａｂ）は配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、軽鎖は配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑは、ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ番号８４０４、ＫＥＧＧ番号Ｄ１０７６１を有し、「ＤＣＤＳ４５０１Ａ」又は「ＲＧ７５９６」とも呼ばれ得る。 In certain embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises the structure Ab-MC-vc-PAB-MMAE, where p is, for example, about 1 to about 8, or about 2 to about 7. about 3 to about 5, about 3 to about 4, or about 3.5. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is an anti-CD79b immunoconjugate comprising the structure of huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE, e.g., Ab-MC-vc-PAB-MMAE, wherein: p is, for example, about 1 to about 8, about 2 to about 7, about 3 to about 5, about 3 to about 4, or about 3.5, and The CD79b antibody (Ab) comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. Polatuzumab vedotin-piiq has IUPHAR/BPS number 8404, KEGG number D10761 and may also be referred to as "DCDS4501A" or "RG7596."

ＭＭＡＦ及び様々なリンカー成分を含む式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の非限定的な例示的実施形態は、Ａｂ－ＭＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ及びＡｂ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦを更に含む。タンパク質分解的に切断可能ではないリンカーによって抗体に結合したＭＭＡＦを有する免疫抱合体は、タンパク質分解的に切断可能なリンカーによって抗体に結合したＭＭＡＦを有する免疫抱合体に匹敵する活性を有することが示されている（Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１７：１１４－１２４）。いくつかのこのような実施形態において、薬物放出は、細胞における抗体分解によってもたらされると考えられる。 Non-limiting exemplary embodiments of anti-CD79b immunoconjugates of Formula I that include MMAF and various linker components further include Ab-MC-PAB-MMAF and Ab-PAB-MMAF. Immunoconjugates with MMAF attached to an antibody through a non-proteolytically cleavable linker have been shown to have comparable activity to immunoconjugates with MMAF attached to an antibody through a proteolytically cleavable linker. (Doronina et al. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124). In some such embodiments, drug release will result from antibody degradation in the cell.

ＭＭＡＥ及び様々なリンカー成分を含む式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の非限定的な例示的実施形態は、Ａｂ－ＭＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ及びＡｂ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥを更に含む。 Non-limiting exemplary embodiments of anti-CD79b immunoconjugates of Formula I that include MMAE and various linker components further include Ab-MC-PAB-MMAE and Ab-PAB-MMAE.

典型的には、ペプチドベースの薬物部分は、２つ以上のアミノ酸及び／又はペプチド断片間にペプチド結合を形成することによって調製され得る。このようなペプチド結合は、例えば、液相合成法により調製することができる（例えば、Ｅ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌｕｅｂｋｅ，’’Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ’’，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６－１３６，１９６５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照）。オーリスタチン／ドラスタチン薬物部分は、いくつかの実施形態では、米国特許第７４９８２９８号；米国特許第５６３５４８３号；米国特許第５７８０５８８号；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：５４６３－５４６５；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ３：２４３－２７７；Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，７１９－７２５；Ｐｅｔｔｉｔ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ ５：８５９－８６３；及びＤｏｒｏｎｉｎａ（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１（７）：７７８－７８４の方法に従って調製することができる。 Typically, peptide-based drug moieties can be prepared by forming peptide bonds between two or more amino acids and/or peptide fragments. Such peptide bonds can be prepared, for example, by liquid phase synthesis (see, eg, E. Schroeder and K. Luebke, ``The Peptides'', volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press). reference). Auristatin/dolastatin drug moieties, in some embodiments, are described in US Pat. No. 7,498,298; US Pat. No. 5,635,483; US Pat. No. 5,780,588; Am. Chem. Soc. 111:5463-5465; Pettit et al (1998) Anti-Cancer Drug Design 3:243-277; Pettit, G. R. , et al. Synthesis, 1996, 719-725; Pettit et al (1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 5:859-863; and Doronina (2003) Nat. Biotechnol. 21(7):778-784.

いくつかの実施形態では、ＭＭＡＥ等の式Ｄｅのオーリスタチン／ドラスタチン薬物部分、及びＭＭＡＦ等の式Ｄｆ、並びにＭＣ－ＭＭＡＦ、ＭＣ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、及びＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ等の薬物－リンカー中間体及びその誘導体は、米国特許第７４９８２９８号、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１７：１１４－１２４；及びＤｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７７８－７８４に記載されている方法を使用して調製し、次いで、目的の抗体に抱合させてもよい。
（３）カリケアマイシン In some embodiments, auristatin/dolastatin drug moieties of formula De such as MMAE, and formula D f such as MMAF, and MC-MMAF, MC-MMAE, MC-vc-PAB-MMAF, and MC-vc- Drug-linker intermediates such as PAB-MMAE and derivatives thereof are described in US Pat. No. 7,498,298, Doronina et al. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124; and Doronina et al. (2003) Nat. Biotech. 21:778-784 and then conjugated to the antibody of interest.
(3) Calicheamicin

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１つ以上のカリケアマイシン分子に抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。カリケアマイシンファミリーの抗生物質、及びそれらの類縁体は、ピコモル以下の濃度で二本鎖ＤＮＡ切断を生成することができる（Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：３３３６－３３４２；Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：２９２５－２９２８）。カリケアマイシンは、細胞内作用部位を有するが、特定の例において、血漿膜を容易には横断しない。したがって、いくつかの実施形態では、抗体媒介性内部移行を通したこれらの薬剤の細胞取り込みによって、それらの細胞傷害性効果を大いに増強することができる。カリケアマイシン薬物部分を有する抗ＣＤ７９ｂ抗体免疫抱合体を調製する非限定的な例示的方法は、例えば米国特許第５７１２３７４号、米国特許第５７１４５８６号、米国特許第５７３９１１６号、及び米国特許第５７６７２８５号に記載されている。
（４）他の薬物部分 In some embodiments, an anti-CD79b immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody conjugated to one or more calicheamicin molecules. The calicheamicin family of antibiotics, and their analogs, are capable of producing double-stranded DNA breaks at sub-picomolar concentrations (Hinman et al., (1993) Cancer Research 53:3336-3342; Lode et al. al., (1998) Cancer Research 58:2925-2928). Although calicheamicin has an intracellular site of action, it does not readily cross plasma membranes in certain instances. Thus, in some embodiments, cellular uptake of these agents through antibody-mediated internalization can greatly enhance their cytotoxic effects. Non-limiting exemplary methods of preparing anti-CD79b antibody immunoconjugates with calicheamicin drug moieties include, for example, U.S. Pat. No. 5,712,374, U.S. Pat. No. 5,714,586, U.S. Pat. It is described in.
(4) Other drug moieties

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ゲルダナマイシン（Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１９）：１５７３－１５８１；Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １０：１０２５－１０２８；Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１３：７８６－７９１）及び／又は酵素的に活性な毒素及びその断片を含み、これには例えば限定されないが、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（緑膿菌由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サーシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ニガウリ（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテセンが含まれる。例えば、国際公開第９３／２１２３２号を参照されたい。 In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is geldanamycin (Mandler et al (2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581; Mandler et al (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791) and/or enzymatically active toxins and fragments thereof, including, but not limited to, diphtheria A chain, diphtheria Non-binding active fragments of toxins, exotoxin A chain (from Pseudomonas aeruginosa), ricin A chain, abrin A chain, modecin A chain, alpha-surcin, Aleurites fordii protein, giantin protein, pokeweed ( Phytolaca americana) proteins (PAPI, PAPII, and PAP-S), bitter melon (momordica charantia) inhibitor, curcin, crotin, soapwort (sapaonaria officinalis) inhibitor, gelonin, mitogenin, restrictocin, phenomycin , enomycin and trichothecenes included. See, for example, WO 93/21232.

薬物部分はまた、核酸分解活性を有する化合物（例えば、リボヌクレアーゼ又はＤＮＡエンドヌクレアーゼ）も含む。 Drug moieties also include compounds with nucleolytic activity (eg, ribonucleases or DNA endonucleases).

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、高放射性原子を含む。様々な放射性同位体が、放射性抱合抗体の製造に利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体が検出に使用される場合、それは、シンチグラフィ研究用の放射性原子、例えばＴｃ９９若しくはＩ１２３、又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング用のスピンラベル（磁気共鳴イメージング、ＭＲＩとしても知られている）、例えばジルコニウム－８９、ヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン若しくは鉄を含み得る。ジルコニウム－８９は、例えばＰＥＴ画像化のために、様々な金属キレート剤と錯体形成され、抗体に抱合され得る（国際公開第２０１１／０５６９８３号）。 In certain embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises highly radioactive atoms. A variety of radioisotopes are available for producing radioconjugated antibodies. Examples include radioisotopes of At 211 , I 131 , I 125 , Y 90 , Re 186 , Re 188 , Sm 153 , Bi 212 , P 32 , Pb 212 , and Lu. In some embodiments, when an anti-CD79b immunoconjugate is used for detection, it is a radioactive atom, such as Tc 99 or I 123 for scintigraphic studies, or a spin label (for nuclear magnetic resonance (NMR) imaging). magnetic resonance imaging, also known as MRI), such as zirconium-89, iodine-123, iodine-131, indium-111, fluorine-19, carbon-13, nitrogen-15, oxygen-17, gadolinium, manganese or May contain iron. Zirconium-89 can be complexed with various metal chelators and conjugated to antibodies, for example for PET imaging (WO 2011/056983).

放射性標識又は他の標識は、既知の方法で抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体に組み込まれ得る。例えば、ペプチドは、例えば、１つ以上の水素の代わりに１つ以上のフッ素－１９原子を含む適切なアミノ酸前駆体を使用して生合成又は化学合成され得る。いくつかの実施形態では、Ｔｃ９９、Ｉ１２３、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８及びＩｎ１１１等の標識を、抗ＣＤ７９ｂ抗体中のシステイン残基を介して結合させることができる。いくつかの実施形態では、イットリウム－９０を、抗ＣＤ７９ｂ抗体のリジン残基を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ＩＯＤＯＧＥＮ法（Ｆｒａｋｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８０：４９－５７を使用してヨウ素－１２３を組み込むことができる。「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ」（Ｃｈａｔａｌ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９８９）は、特定の他の方法を記載している。 Radioactive or other labels can be incorporated into anti-CD79b immunoconjugates by known methods. For example, peptides can be biosynthesized or chemically synthesized using suitable amino acid precursors containing, for example, one or more fluorine-19 atoms in place of one or more hydrogens. In some embodiments, labels such as Tc 99 , I 123 , Re 186 , Re 188 and In 111 can be attached via cysteine residues in the anti-CD79b antibody. In some embodiments, yttrium-90 can be attached via a lysine residue of an anti-CD79b antibody. In some embodiments, iodine-123 can be incorporated using the IODOGEN method (Fraker et al (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80:49-57. aphy” (Chatal , CRC Press 1989) describe certain other methods.

特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、プロドラッグ活性化酵素に抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体を含み得る。いくつかのこのような実施形態では、プロドラッグ活性化酵素は、プロドラッグ（例えば、ペプチジル化学療法剤、国際公開第８１／０１１４５号を参照のこと。）を抗がん薬等の活性薬物に変換する。そのような免疫抱合体は、いくつかの実施形態では、抗体依存性酵素媒介プロドラッグ療法（「ＡＤＥＰＴ」）に有用である。抗ＣＤ７９ｂ抗体に抱合され得る酵素としては、リン酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なアルカリホスファターゼ；硫酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なアリールスルファターゼ；無毒性５－フルオロシトシンを抗癌薬物、５－フルオロウラシルに変換するのに有用なシトシンデアミナーゼ；ペプチド含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ、及びカテプシン（例えば、カテプシンＢ及びＬ）等のプロテアーゼ；Ｄ－アミノ酸置換基を含有するプロドラッグを変換するのに有用なＤ－アラニルカルボキシペプチダーゼ；グリコシル化プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なβ－ガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼ等の炭水化物切断酵素、β－ラクタムで誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するのに有用なβ－ラクタマーゼ、並びにアミン窒素において、フェノキシアセチル基又はフェニルアセチル基でそれぞれ誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するのに有用なペニシリンＶアミダーゼ又はペニシリンＧアミダーゼ等のペニシリンアミダーゼが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、酵素は、当該技術分野で周知の組換えＤＮＡ技術によって抗体に共有結合され得る。例えば、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６０４－６０８（１９８４）を参照されたい。
Ｄ．薬物負荷 In certain embodiments, an anti-CD79b immunoconjugate can include an anti-CD79b antibody conjugated to a prodrug activating enzyme. In some such embodiments, the prodrug activating enzyme converts the prodrug (e.g., peptidyl chemotherapeutics, see WO 81/01145) into an active drug, such as an anticancer drug. Convert. Such immunoconjugates, in some embodiments, are useful for antibody-dependent enzyme-mediated prodrug therapy (“ADEPT”). Enzymes that can be conjugated to anti-CD79b antibodies include alkaline phosphatases useful for converting phosphate-containing prodrugs to free drugs; arylsulfatases useful for converting sulfate-containing prodrugs to free drugs; non-toxic Cytosine deaminases, useful for converting 5-fluorocytosine to the anticancer drug, 5-fluorouracil; , cathepsins B and L); D-alanyl carboxypeptidases useful for converting prodrugs containing D-amino acid substituents; β-alanyl carboxypeptidases useful for converting glycosylated prodrugs to free drug. Carbohydrate cleaving enzymes such as galactosidase and neuraminidase, β-lactamases useful for converting drugs derivatized with β-lactams into free drugs, and derivatized with phenoxyacetyl or phenylacetyl groups, respectively, at the amine nitrogen. Penicillin amidases useful for converting drugs into free drug include, but are not limited to, penicillin V amidase or penicillin G amidase. In some embodiments, enzymes can be covalently linked to antibodies by recombinant DNA techniques well known in the art. For example, Neuberger et al. , Nature 312:604-608 (1984).
D. drug loading

薬物負荷は、式Ｉの分子中の抗ＣＤ７９ｂ抗体あたりの薬物部分の平均数であるｐによって表される。薬物負荷は、抗体あたり１～２０個の薬物部分（Ｄ）の範囲であり得る。式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、１～２０の範囲の薬物部分と抱合した抗ＣＤ７９ｂ抗体の集合を含む。抱合反応からの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の調製物中の抗ＣＤ７９ｂ抗体あたりの薬物部分の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ及びＨＰＬＣ等の従来の手段によって特徴付けることができる。ｐに関する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の定量的分布も決定され得る。場合によっては、ｐが特定の値である同種の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を、他の薬物負荷を有する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体から分離し、精製し、かつ特徴付けることは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動法等の手段によって達成され得る。 Drug loading is represented by p, the average number of drug moieties per anti-CD79b antibody in the molecule of Formula I. Drug loading can range from 1 to 20 drug moieties (D) per antibody. The anti-CD79b immunoconjugate of Formula I comprises a population of anti-CD79b antibodies conjugated to a range of 1 to 20 drug moieties. The average number of drug moieties per anti-CD79b antibody in the preparation of anti-CD79b immunoconjugates from the conjugation reaction can be characterized by conventional means such as mass spectrometry, ELISA assays and HPLC. The quantitative distribution of anti-CD79b immunoconjugates with respect to p can also be determined. In some cases, separating, purifying, and characterizing homogeneous anti-CD79b immunoconjugates for which p is a particular value from other drug-loaded anti-CD79b immunoconjugates can be performed using reverse-phase HPLC or electrophoretic methods. This can be achieved by means such as.

いくつかの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体について、ｐは、抗ＣＤ７９ｂ抗体上の結合部位の数によって制限され得る。例えば、上記の特定の例示的な実施形態のように、結合がシステインチオールである場合、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、１個のみ若しくは数個のシステインチオール基を有し得るか、又は、１個のみ若しくは数個の反応性が十分なチオール基を有し得、それによって、リンカーが結合され得る。特定の実施形態において、薬物負荷がより高くなると、例えば、ｐが５超になると、ある特定の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の凝集、不溶性、傷害性、又は細胞透過性の喪失を引き起こし得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の平均薬物負荷は、１～約８であるか、約２～約６であるか、約３～約５であるか、又は約３～約４である。実際、特定の抗体－薬物抱合体では、１抗体当たりの薬物部分の最適な比率は、８未満であり得、約２～約５でもあり得ることが示されている（米国特許第７４９８２９８号）。特定の実施形態において、抗体あたりの薬物部分の最適な比は、約３～約４である。特定の実施形態において、抗体あたりの薬物部分の最適な比は、約３．５である。 For some anti-CD79b immunoconjugates, p may be limited by the number of binding sites on the anti-CD79b antibody. For example, if the linkage is cysteine thiol, as in certain exemplary embodiments above, the anti-CD79b antibody may have only one or several cysteine thiol groups; Several reactivity may have sufficient thiol groups so that a linker can be attached. In certain embodiments, higher drug loadings, eg, p greater than 5, can cause aggregation, insolubility, toxicity, or loss of cell permeability of certain anti-CD79b immunoconjugates. In certain embodiments, the average drug loading of the anti-CD79b immunoconjugate is from 1 to about 8, from about 2 to about 6, from about 3 to about 5, or from about 3 to about 4. be. In fact, it has been shown that for certain antibody-drug conjugates, the optimal ratio of drug moieties per antibody can be less than 8, and even from about 2 to about 5 (U.S. Pat. No. 7,498,298). . In certain embodiments, the optimal ratio of drug moieties per antibody is about 3 to about 4. In certain embodiments, the optimal ratio of drug moieties per antibody is about 3.5.

特定の実施形態において、理論上の最大数よりも少ない薬物部分が、抱合反応中に抗ＣＤ７９ｂ抗体に抱合される。抗体は、以下に考察されるように、例えば、薬物－リンカー中間体又はリンカー試薬と反応しないリジン残基を含有し得る。一般に、抗体は、薬物部分に連結し得る多くの遊離及び反応性システインチオール基を含有せず、実際、抗体におけるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在する。特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）又はトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤により、部分又は完全還元条件下で還元されて、反応性システインチオール基が生成され得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リジン又はシステイン等の反応性求核基を明らかにするために、変性条件に置かれる。 In certain embodiments, fewer than the theoretical maximum number of drug moieties are conjugated to the anti-CD79b antibody during the conjugation reaction. The antibody may contain, for example, lysine residues that do not react with drug-linker intermediates or linker reagents, as discussed below. Generally, antibodies do not contain many free and reactive cysteine thiol groups that can be linked to drug moieties; in fact, most cysteine thiol residues in antibodies are present as disulfide bridges. In certain embodiments, the anti-CD79b antibody is reduced with a reducing agent such as dithiothreitol (DTT) or tricarbonylethylphosphine (TCEP) under partially or fully reducing conditions to generate reactive cysteine thiol groups. obtain. In certain embodiments, anti-CD79b antibodies are subjected to denaturing conditions to reveal reactive nucleophilic groups such as lysine or cysteine.

抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の負荷（薬物／抗体比）は、様々な方法で、例えば、以下によって制御することができる：（ｉ）抗体と比較してモル過剰の薬物－リンカー中間体又はリンカー試薬を限定すること、（ｉｉ）抱合反応時間又は温度を限定すること、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分又は限定的還元条件。 The loading (drug/antibody ratio) of the anti-CD79b immunoconjugate can be controlled in a variety of ways, for example by: (i) applying a molar excess of drug-linker intermediate or linker reagent compared to the antibody; (ii) limiting the conjugation reaction time or temperature; and (iii) partial or limited reducing conditions for cysteine thiol modification.

２つ以上の求核基が薬物－リンカー中間体又はリンカー試薬と反応する場合、得られた生成物は、抗ＣＤ７９ｂ抗体に結合した１つ以上の薬物部分の分布を有する抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体化合物の混合物であることが理解されるべきである。１抗体当たりの平均数薬物は、抗体及び薬物に特異的である二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から算出されてもよい。個々の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体分子を、質量分析によって混合物中で同定し、ＨＰＬＣ、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離することができる（例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇｒ．Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ １９（７）：２９９－３０７；Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０；Ｈａｍｂｌｅｔｔ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．’’Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ３０ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，’’ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４；Ａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．’’Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，’’ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．６２７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７－３１，２００４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ，Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｍａｒｃｈ ２００４を参照）。特定の実施形態において、単一の負荷値を有する同種の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体が、電気泳動法又はクロマトグラフィーによって抱合混合物から単離され得る。
Ｅ．抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体の調製方法 When two or more nucleophilic groups react with a drug-linker intermediate or linker reagent, the resulting product is an anti-CD79b immunoconjugate compound with a distribution of one or more drug moieties attached to the anti-CD79b antibody. It should be understood that it is a mixture of The average number of drugs per antibody may be calculated from the mixture by dual ELISA antibody assays that are specific for antibodies and drugs. Individual anti-CD79b immunoconjugate molecules can be identified in a mixture by mass spectrometry and separated by HPLC, e.g., hydrophobic interaction chromatography (e.g., McDonagh et al (2006) Prot. Engr. Design & Selection 19 ( 7):299-307; Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Hamblett, K.J., et al.''Effect of drug loading on the pharmacology , pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate,'' Abstract No. 624, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27 -31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004; Alley, S.C. et al. ``Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates,'' Abstract No. 627, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004). In certain embodiments, homogeneous anti-CD79b immunoconjugates with a single loading value can be isolated from the conjugation mixture by electrophoresis or chromatography.
E. Method for preparing anti-CD79b immunoconjugate

式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、限定されないが、例えば、（１）抗ＣＤ７９ｂ抗体の求核基と二価リンカー試薬との反応により共有結合を介してＡｂ－Ｌを形成し、続いて薬物部分Ｄと反応させること、及び、（２）薬物部分の求核基を二価リンカー試薬と反応させ、共有結合を介してＤ－Ｌを形成し、続いて抗ＣＤ７９ｂ抗体の求核基と反応させること、を含む当業者に公知の有機化学反応、条件及び試薬を使用するいくつかの経路によって調製され得る。後者の経路を介して式Ｉの抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を調製するための例示的な方法は、米国特許第７４９８２９８号に記載されており、これは、参照により本明細書中に明確に組み込まれる。 The anti-CD79b immunoconjugates of Formula I can be prepared, for example, but not limited to, by (1) reaction of the nucleophilic group of the anti-CD79b antibody with a bivalent linker reagent to form Ab-L through a covalent bond, followed by the formation of Ab-L through a covalent bond; (2) reacting the nucleophilic group of the drug moiety with a divalent linker reagent to form DL via a covalent bond, followed by reaction with the nucleophilic group of the anti-CD79b antibody. can be prepared by a number of routes using organic chemistry reactions, conditions and reagents known to those skilled in the art, including: Exemplary methods for preparing anti-CD79b immunoconjugates of Formula I via the latter route are described in U.S. Pat. No. 7,498,298, which is expressly incorporated herein by reference. .

抗体上の求核基としては、（ｉ）Ｎ末端アミン基、（ｉｉ）側鎖アミン基、例えば、リジン、（ｉｉｉ）側鎖チオール基、例えば、システイン、及び（ｉｖ）抗体がグリコシル化される糖ヒドロキシル又はアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。アミン、チオール、及びヒドロキシル基は、求核性であり、（ｉ）活性エステル、例えばＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、及び酸ハロゲン化物、（ｉｉ）アルキル及びベンジルハロゲン化物、例えばハロアセトアミド、並びに（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、及びマレイミド基を含むリンカー部分及びリンカー試薬上の求電子基と反応して共有結合を形成することができる。ある特定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗ＣＤ７９ｂ抗体は、抗ＣＤ７９ｂ抗体が完全に又は部分的に還元されるように、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）又はトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤での処理によってリンカー試薬との抱合に対して反応性にされ得る。したがって、各システイン架橋は、理論上、２つの反応性チオール求核試薬を形成するであろう。追加の求核基は、リジン残基の修飾によって、例えば、リジン残基と２－イミノチオラン（トラウト試薬（Ｔｒａｕｔ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ））とを反応させて、アミンをチオールへと変換させることによって抗ＣＤ７９ｂ抗体中に導入することができる。反応性のチオール基もまた、１個、２個、３個、４個、又はそれ以上のシステイン残基を導入することによって（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異型抗体を調製することによって）抗ＣＤ７９ｂ抗体中に導入され得る。 Nucleophilic groups on the antibody include (i) an N-terminal amine group, (ii) a side chain amine group, e.g. lysine, (iii) a side chain thiol group, e.g. cysteine, and (iv) the antibody is glycosylated. including, but not limited to, sugar hydroxyl or amino groups. Amine, thiol, and hydroxyl groups are nucleophilic and are useful for (i) active esters, such as NHS esters, HOBt esters, haloformates, and acid halides, (ii) alkyl and benzyl halides, such as haloacetamides, and ( iii) can react with electrophilic groups on linker moieties and linker reagents including aldehyde, ketone, carboxyl, and maleimide groups to form covalent bonds; Certain antibodies have reducible interchain disulfides, or cysteine bridges. The anti-CD79b antibody is prepared for conjugation with a linker reagent by treatment with a reducing agent such as DTT (dithiothreitol) or tricarbonylethylphosphine (TCEP) such that the anti-CD79b antibody is fully or partially reduced. can be made reactive. Therefore, each cysteine bridge would theoretically form two reactive thiol nucleophiles. Additional nucleophilic groups can be added to anti-CD79b by modification of the lysine residue, for example, by reacting the lysine residue with 2-iminothiolane (Traut's reagent) to convert the amine to a thiol. Can be incorporated into antibodies. Reactive thiol groups can also be introduced by introducing one, two, three, four, or more cysteine residues (e.g., mutant antibodies containing one or more non-natural cysteine amino acid residues). (by preparing a CD79b antibody).

本明細書中に記載される抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体はまた、抗ＣＤ７９ｂ抗体上の求電子基（例えば、アルデヒド基又はケトンカルボニル基）と、リンカー試薬又は薬物上の求核基との間の反応によって製造され得る。リンカー試薬上の有用な求核基には、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボン酸塩、及びアリールヒドラジドが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、リンカー試薬又は薬物上の求核置換基と反応することができる求電子部分を導入するように修飾される。別の実施形態において、グリコシル化抗ＣＤ７９ｂ抗体の糖を、例えば、過ヨウ素酸塩酸化試薬で酸化させて、リンカー試薬又は薬物部分のアミン基と反応し得るアルデヒド基又はケトン基を形成してもよい。結果として生じるイミンシッフ塩基群は、安定した結合を形成し得るか、又は、例えば、水素化ホウ素試薬によって還元されて、安定したアミン結合を形成し得る。一実施形態では、グリコシル化された抗ＣＤ７９ｂ抗体の炭水化物部分と、ガラクトースオキシダーゼ又はメタ過ヨウ素酸ナトリウムのいずれかとを反応させると、抗ＣＤ７９ｂ抗体において、薬物上の適切な基と反応することができるカルボニル（アルデヒド及びケトン）基がもたらされ得る（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）。別の実施形態では、Ｎ末端セリン又はスレオニン残基を含有する抗ＣＤ７９ｂ抗体は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応し、それによって第１のアミノ酸の代わりにアルデヒドが産生され得る（Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ＆Ｓｔｒｏｈ，（１９９２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．３：１３８－１４６；米国特許第５３６２８５２号）。かかるアルデヒドと、薬物部分又はリンカー求核剤とを反応させることができる。 The anti-CD79b immunoconjugates described herein also rely on the reaction between an electrophilic group (e.g., an aldehyde group or a ketone carbonyl group) on an anti-CD79b antibody and a nucleophilic group on a linker reagent or drug. can be manufactured by. Useful nucleophilic groups on linker reagents include, but are not limited to, hydrazide, oxime, amino, hydrazine, thiosemicarbazone, hydrazine carboxylate, and aryl hydrazide. In one embodiment, the anti-CD79b antibody is modified to introduce an electrophilic moiety that can react with a nucleophilic substituent on a linker reagent or drug. In another embodiment, the sugars of the glycosylated anti-CD79b antibody may be oxidized, for example with a periodate oxidizing reagent, to form aldehyde or ketone groups that can react with the amine groups of the linker reagent or drug moiety. good. The resulting imine Schiff base group can form a stable bond or can be reduced, eg, by a borohydride reagent, to form a stable amine bond. In one embodiment, reacting the carbohydrate moiety of the glycosylated anti-CD79b antibody with either galactose oxidase or sodium metaperiodate can react with the appropriate group on the drug on the anti-CD79b antibody. Carbonyl (aldehyde and ketone) groups can be provided (Hermanson, Bioconjugate Techniques). In another embodiment, an anti-CD79b antibody containing an N-terminal serine or threonine residue can be reacted with sodium metaperiodate, thereby producing an aldehyde in place of the first amino acid (Geoghegan & Stroh, (1992) Bioconjugate Chem. 3:138-146; US Pat. No. 5,362,852). Such aldehydes can be reacted with drug moieties or linker nucleophiles.

薬物部分上の例示的な求核基には、（ｉ）活性エステル、例えばＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート、及び酸ハロゲン化物、（ｉｉ）アルキル及びベンジルハロゲン化物、例えばハロアセトアミド、（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル、及びマレイミド基を含むリンカー部分及びリンカー試薬上の求電子基と反応して共有結合を形成することができる、アミン、チオール、ヒドロキシル、ヒドラジド、オキシム、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、及びアリールヒドラジド基が挙げられるがこれらに限定されない。 Exemplary nucleophilic groups on drug moieties include (i) active esters such as NHS esters, HOBt esters, haloformates, and acid halides, (ii) alkyl and benzyl halides such as haloacetamides, (iii) aldehydes. , amines, thiols, hydroxyls, hydrazides, oximes, hydrazines, thiosemicarbazones, which can react with electrophilic groups on linker moieties and linker reagents, including ketone, carboxyl, and maleimide groups, to form covalent bonds. These include, but are not limited to, hydrazine carboxylate, and aryl hydrazide groups.

抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を調製するために使用することができる非限定的な例示的な架橋剤試薬は、本明細書中の「例示的なリンカー」と題するセクションに記載される。タンパク質性部分及び化学的部分を含む２つの部分を連結するためにそのような架橋剤試薬を使用する方法は、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ抗体及び細胞傷害剤を含む融合タンパク質は、例えば組換え技術又はペプチド合成によって作製され得る。組換えＤＮＡ分子は、抗体をコードする領域と、抱合体の細胞傷害性部分とを、互いに隣接するか、又は抱合体の所望の特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域によって分離されて含んでよい。更に別の実施形態において、抗ＣＤ７９ｂ抗体は、腫瘍の事前標的化（ｐｒｅ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）において利用するために「受容体」（ストレプトアビジン等）に抱合されてもよく、この場合、抗体－受容体抱合体が患者に投与され、続いて除去剤を使用して血液循環から非結合抱合体を除去し、次いで細胞傷害剤（例えば、薬物又は放射性ヌクレオチド）に抱合されている「リガンド」（例えば、アビジン）が投与される。抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体に関する更なる詳細は、米国特許第８５４５８５０号及び国際公開第２０１６／０４９２１４号に提供されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
Ｖ．抗ＣＤ２０剤 Non-limiting exemplary crosslinker reagents that can be used to prepare anti-CD79b immunoconjugates are described herein in the section entitled "Exemplary Linkers." Methods of using such cross-linking reagents to link two moieties, including a proteinaceous moiety and a chemical moiety, are known in the art. In some embodiments, a fusion protein comprising an anti-CD79b antibody and a cytotoxic agent can be made by, for example, recombinant technology or peptide synthesis. The recombinant DNA molecule comprises a region encoding the antibody and a cytotoxic portion of the conjugate, either adjacent to each other or separated by a region encoding a linker peptide that does not destroy the desired properties of the conjugate. good. In yet another embodiment, the anti-CD79b antibody may be conjugated to a "receptor" (such as streptavidin) for use in tumor pre-targeting, in which case the antibody-receptor The conjugate is administered to a patient, followed by removal of unbound conjugate from the blood circulation using a scavenging agent, and then a "ligand" (e.g., Avidin) is administered. Further details regarding anti-CD79b immunoconjugates are provided in US Pat. No. 8,545,850 and WO 2016/049214, the contents of which are expressly incorporated herein by reference in their entirety.
V. Anti-CD20 agent

ＣＤ２０抗原に対する抗ＣＤ２０抗体の結合特性及び生物学的活性に依存して、２つのタイプの抗ＣＤ２０抗体（Ｉ型及びＩＩ型の抗ＣＤ２０抗体）が、ｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０３（２００４）２７３８－２７４３；ａｎｄ Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１（２００３）１０４５－１０５２によって区別され得る（表Ｃを参照）。
Depending on the binding properties and biological activity of anti-CD20 antibodies for the CD20 antigen, two types of anti-CD20 antibodies (type I and type II anti-CD20 antibodies) have been described by Ragg, M. S. , et al. , Blood 103 (2004) 2738-2743; and Cragg, M. S. , et al. , Blood 101 (2003) 1045-1052 (see Table C).

Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、ＨＩ４７ ＩｇＧ３（ＥＣＡＣＣ、ハイブリドーマ）、２Ｃ６ ＩｇＧ１（国際公開第２００５／１０３０８１号に開示されている）、２Ｆ２ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０３５６０７号及び国際公開第２００５／１０３０８１号に開示されている）及び２Ｈ７ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０５６３１２号に開示されている）が挙げられる。 Examples of type I anti-CD20 antibodies include, for example, rituximab, HI47 IgG3 (ECACC, hybridoma), 2C6 IgG1 (disclosed in WO 2005/103081), 2F2 IgG1 (disclosed in WO 2004/035607 and WO 2005/103081) and 2H7 IgG1 (disclosed in WO 2004/056312).

いくつかの実施形態では、本明細書において提供する処置方法で使用される抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、リツキシマブ（参照抗体；Ｉ型抗ＣＤ２０抗体の例）は、ヒトＣＤ２０抗原に対するモノクローナル抗体を含有する遺伝子操作されたキメラヒトガンマ１マウス定常ドメインである。しかしながら、この抗体は糖鎖工学的に操作されておらず、脱フコシル化されておらず、したがって、少なくとも８５％のフコース量を有する。このキメラ抗体は、ヒトガンマ１定常ドメインを含み、ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された、１９９８年４月１７日に発行された米国特許第５，７３６，１３７号（Ａｎｄｅｒｓｅｎ，ｅｌ．ａｌ）において「Ｃ２Ｂ８」という名称によって識別される。リツキシマブは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性の低悪性度又は濾胞性、ＣＤ２０陽性、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者の処置に承認されている。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ作用機序研究により、リツキシマブがヒト補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を示すことが示されている（Ｒｅｆｆ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ．ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ８３（２）（１９９４）４３５－４４５）。さらに、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を測定するアッセイにおいて活性を示す。 In some embodiments, the anti-CD20 antibody used in the treatment methods provided herein is rituximab. In some embodiments, rituximab (reference antibody; an example of a type I anti-CD20 antibody) is a genetically engineered chimeric human gamma 1 mouse constant domain containing a monoclonal antibody directed against the human CD20 antigen. However, this antibody is not glycoengineered and defucosylated and thus has a fucose content of at least 85%. This chimeric antibody contains a human gamma 1 constant domain and is designated as "C2B8" in U.S. Pat. It is identified by the name. Rituximab is approved for the treatment of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), relapsed or refractory low-grade or follicular, CD20-positive, B-cell non-Hodgkin lymphoma. In vitro mechanism of action studies have shown that rituximab exhibits human complement-dependent cytotoxicity (CDC) (Reff, M.E., et.al, Blood 83(2) (1994) 435- 445). Additionally, it exhibits activity in assays measuring antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC).

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される処置の方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，におけるナンバリングにしたがって、リツキシマブのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブのＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブの重鎖及び軽鎖を含む。本明細書で使用される場合、「リツキシマブ」という用語は、ＣＡＳ登録番号１７４７２２－３１－７を有する抗ＣＤ２０抗体を指す。 In some embodiments, the anti-CD20 antibodies used in the methods of treatment provided herein are those described by Kabat et al. , CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of rituximab according to the numbering in . In some embodiments, the anti-CD20 antibody used in the treatment methods provided herein comprises the VH and VL of rituximab. In some embodiments, the anti-CD20 antibody used in the treatment methods provided herein comprises the heavy and light chains of rituximab. As used herein, the term "rituximab" refers to an anti-CD20 antibody with CAS Registry Number 174722-31-7.

いくつかの実施形態では、本明細書において提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、脱フコシル化抗ＣＤ２０抗体である。 In some embodiments, the anti-CD20 antibody used in the treatment methods provided herein is a defucosylated anti-CD20 antibody.

ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体ＩｇＧ１（国際公開第２００５／０４４８５９号に開示されているようなキメラヒト化ＩｇＧ１抗体）、１１Ｂ８ ＩｇＧ１（国際公開第２００４／０３５６０７号に開示されているような）及びＡＴ８０ ＩｇＧ１が挙げられる。典型的には、ＩｇＧ１アイソタイプのＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、特徴的なＣＤＣ特性を示す。ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプのＩ型抗体と比較してＣＤＣが減少している（ＩｇＧ１アイソタイプの場合）。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体、例えば、ＧＡ１０１抗体は、増大した抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体、より好ましくは国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号に記載されているような脱フコシル化ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体。 Examples of type II anti-CD20 antibodies include, for example, humanized B-Ly1 antibody IgG1 (chimeric humanized IgG1 antibody as disclosed in WO 2005/044859), 11B8 IgG1 (WO 2004/035607). ) and AT80 IgG1. Typically, type II anti-CD20 antibodies of the IgG1 isotype exhibit characteristic CDC properties. Type II anti-CD20 antibodies have reduced CDC compared to type I antibodies of the IgG1 isotype (for the IgG1 isotype). In some embodiments, a type II anti-CD20 antibody, such as a GA101 antibody, has increased antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In some embodiments, a type II anti-CD20 antibody, more preferably a defucosylated humanized B-Ly1 antibody as described in WO 2005/044859 and WO 2007/031875.

いくつかの実施形態では、本明細書において提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体はＧＡ１０１抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるＧＡ１０１抗体は、ヒトＣＤ２０に結合する以下の抗体のいずれか１つを指す：（１）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗体；（２）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む抗体、（３）配列番号１３のアミノ酸配列及び配列番号１４のアミノ酸配列を含む抗体；（４）オビヌツズマブとして公知の抗体、又は（５）配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗体。一実施形態では、ＧＡ１０１抗体はＩｇＧ１アイソタイプ抗体である。 In some embodiments, the anti-CD20 antibody used in the treatment methods provided herein is a GA101 antibody. In some embodiments, GA101 antibody as used herein refers to any one of the following antibodies that binds human CD20: (1) HVR-H1, comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; HVR-H2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, HVR-H3 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, HVR-L1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, HVR-L2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9, and SEQ ID NO: (2) an antibody comprising a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 and a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12; (3) an antibody comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13. and an antibody comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14; (4) the antibody known as obinutuzumab; or (5) at least 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13. and has at least 95%, 96%, 97%, 98% or 99% sequence identity with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. In one embodiment, the GA101 antibody is an IgG1 isotype antibody.

いくつかの実施形態では、本明細書において提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体である。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号に開示されるヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体を指し、それは、マウスモノクローナル抗ＣＤ２０抗体Ｂ－Ｌｙ１（マウス重鎖（ＶＨ）の可変領域：配列番号３；マウス軽鎖（ＶＬ）の可変領域：配列番号４：－Ｐｏｐｐｅｍａ，Ｓ．ａｎｄ Ｖｉｓｓｅｒ，Ｌ．，Ｂｉｏｔｅｓｔ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ３（１９８７）１３１－１３９を参照）から、ＩｇＧ１由来のヒト定常ドメインとのキメラ化及びその後のヒト化によって得られたものである（国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号を参照）。ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号に詳細に開示されている。 In some embodiments, the anti-CD20 antibody used in the treatment methods provided herein is a humanized B-Ly1 antibody. In some embodiments, the humanized B-Ly1 antibody refers to the humanized B-Ly1 antibody disclosed in WO 2005/044859 and WO 2007/031875, which is a mouse monoclonal anti-CD20 antibody. B-Ly1 (variable region of mouse heavy chain (VH): SEQ ID NO: 3; variable region of mouse light chain (VL): SEQ ID NO: 4: -Poppema, S. and Visser, L., Biotest Bulletin 3 (1987) 131 -139) by chimerization with a human constant domain derived from IgG1 and subsequent humanization (see WO 2005/044859 and WO 2007/031875). Humanized B-Ly1 antibodies are disclosed in detail in WO 2005/044859 and WO 2007/031875.

いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１５～１６及び４０～５５（国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ２～Ｂ－ＨＨ９及びＢ－ＨＬ８～Ｂ－ＨＬ１７に対応する）の群から選択される重鎖の可変領域（ＶＨ）を有する。いくつかの実施形態では、可変ドメインは、配列番号１５、１６、４２、４４、４６、４８及び５０（国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ２、ＢＨＨ－３、Ｂ－ＨＨ６、Ｂ－ＨＨ８、Ｂ－ＨＬ８、Ｂ－ＨＬ１１及びＢ－ＨＬ１３に対応する）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号５５（国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＫＶ１に対応する）の軽鎖の可変領域（ＶＬ）を有する。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙｌ抗体は、配列番号４２の重鎖の可変領域（ＶＨ）（国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＨＨ６に対応する）及び配列番号５５の軽鎖の可変領域（ＶＬ）（国際公開第２００５／０４４８５９号及び国際公開第２００７／０３１８７５号のＢ－ＫＶ１に対応する）を有する。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙｌ抗体はＩｇＧｌ抗体である。そのようなフコシル化ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、国際公開第２００５／０４４８５９号、国際公開第２００４／０６５５４０号、国際公開第２００７／０３１８７５号、ｍａｎａ，Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７（１９９９）１７６－１８０及び国際公開第９９／１５４３４２号に記載の手順に従って、Ｆｃ領域が糖鎖工学的に操作（ＧＥ）されている。いくつかの実施形態では、アフコシル化された、糖鎖工学的に操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１は、Ｂ－ＨＨ６－Ｂ－ＫＶ１ ＧＥである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオビヌツズマブ（推奨ＩＮＮ，ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．４，２０１２，ｐ．４５３）である。本明細書で使用される場合、オビヌツズマブは、ＧＡ１０１又はＲＯ５０７２７５９と同義である。これは、商品名ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）で治療的使用のために市販されており、１０００ｍｇ／４０ｍＬ（２５ｍｇ／ｍＬ）単回投与バイアルとして提供されている。これは、以前の全てのバージョン（例えば、Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１，２０１１，ｐ．７５－７６）に置き換わり、以前はアフツズマブとして知られていた（推奨 ＩＮＮ，ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．２，２００９，ｐ．１７６；Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２，２００８，ｐ．１２４）。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗体、又はそのような抗体の抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、配列番号１７の３つの重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域と、配列番号１８の３つの軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域とを含む。 In some embodiments, the humanized B-Ly1 antibody comprises SEQ ID NOs: 15-16 and 40-55 (B-HH2 to B-HH9 and B - corresponding to HL8 to B-HL17). In some embodiments, the variable domains include SEQ ID NOs: 15, 16, 42, 44, 46, 48 and 50 (B-HH2, BHH-3 of WO 2005/044859 and WO 2007/031875). , B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 and B-HL13). In some embodiments, the humanized B-Ly1 antibody comprises the variable region of the light chain (VL ). In some embodiments, the humanized B-Lyl antibody has the variable region (VH) of the heavy chain of SEQ ID NO: 42 (corresponding to B-HH6 of WO 2005/044859 and WO 2007/031875). ) and a light chain variable region (VL) of SEQ ID NO: 55 (corresponding to B-KV1 of WO 2005/044859 and WO 2007/031875). In some embodiments, the humanized B-Lyl antibody is an IgGl antibody. Such fucosylated humanized B-Ly1 antibodies are described in WO 2005/044859, WO 2004/065540, WO 2007/031875, mana, P. etal. , Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 and WO 99/154342, the Fc region has been glycoengineered (GE). In some embodiments, the afucosylated glycoengineered humanized B-Ly1 is B-HH6-B-KV1 GE. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is obinutuzumab (Recommended INN, WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453). As used herein, obinutuzumab is synonymous with GA101 or RO5072759. It is commercially available for therapeutic use under the trade name GAZYVA® and is provided as a 1000 mg/40 mL (25 mg/mL) single dose vial. It replaces all previous versions (e.g. Vol. 25, No. 1, 2011, p. 75-76) and was previously known as Aftuzumab (Recommended INN, WHO Drug Information, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176; Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124). In some embodiments, the humanized B-Ly1 antibody is an antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, or an antigen-binding antibody of such an antibody. It is a fragment. In some embodiments, the humanized B-Ly1 antibody comprises a heavy chain variable region comprising the three heavy chain CDRs of SEQ ID NO: 17 and a light chain variable region comprising the three light chain CDRs of SEQ ID NO: 18. .

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される処置の方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，におけるナンバリングにしたがって、オビヌツズマブのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブのＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブの重鎖及び軽鎖を含む。 In some embodiments, the anti-CD20 antibodies used in the methods of treatment provided herein are those described by Kabat et al. , CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3 of obinutuzumab according to the numbering in . In some embodiments, the anti-CD20 antibody used in the treatment methods provided herein comprises the VH and VL of obinutuzumab. In some embodiments, the anti-CD20 antibody used in the treatment methods provided herein comprises the heavy and light chains of obinutuzumab.

いくつかの実施形態では、ヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、脱フコシル化された、糖鎖工学的に操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１である。このような糖鎖工学的に操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、Ｆｃ領域におけるグリコシル化のパターンが変化しており、好ましくはフコース残基のレベルが低下している。いくつかの実施形態では、フコースの量は、Ａｓｎ２９７におけるオリゴ糖の総量の約６０％以下である（一実施形態では、フコースの量は、約４０％～約６０％であり、別の実施形態では、フコースの量は、約５０％以下であり、更に別の実施形態では、フコースの量は、約３０％以下である）。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域のオリゴ糖は二分される。これらの糖鎖工学的に操作されたヒト化Ｂ－Ｌｙ１抗体は、増大したＡＤＣＣを有する。 In some embodiments, the humanized B-Ly1 antibody is defucosylated, glycoengineered humanized B-Ly1. Such glycoengineered humanized B-Ly1 antibodies have altered glycosylation patterns in the Fc region, preferably reduced levels of fucose residues. In some embodiments, the amount of fucose is about 60% or less of the total amount of oligosaccharides at Asn297 (in one embodiment, the amount of fucose is about 40% to about 60%, and in another embodiment In yet another embodiment, the amount of fucose is about 30% or less). In some embodiments, the Fc region oligosaccharide is bisected. These glycoengineered humanized B-Ly1 antibodies have increased ADCC.

「リツキシマブと比較した抗ＣＤ２０抗体のＲａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）上のＣＤ２０に対する結合能の比」は、実施例番号２に記載されるように、Ｒａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）を含むＦＡＣＳＡｒｒａｙ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）においてＣｙ５と抱合された抗ＣＤ２０抗体及びＣｙ５と抱合されたリツキシマブを使用して、直接免疫蛍光測定によって決定され（平均蛍光強度（ＭＦＩ）が測定され）、以下のように計算される。
Ｒａｊｉ細胞上のＣＤ２０に対する結合能の比（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）＝
"Ratio of binding ability of anti-CD20 antibody to CD20 on Raji cells (ATCC-No.CCL-86) compared to rituximab" is as described in Example No. 2. determined by direct immunofluorescence (mean fluorescence intensity (MFI) was measured) using anti-CD20 antibody conjugated with Cy5 and rituximab conjugated with Cy5 in a FACSArray (Becton Dickinson) containing It is calculated as follows.
Ratio of binding ability to CD20 on Raji cells (ATCC-No.CCL-86) =

ＭＦＩは平均蛍光強度である。本明細書で使用される「Ｃｙ５標識率」は、抗体１分子当たりのＣｙ５標識分子の数を意味する。 MFI is mean fluorescence intensity. "Cy5 labeling rate" as used herein means the number of Cy5 labeled molecules per antibody molecule.

典型的には、ＩＩ型抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブと比較した第２の抗ＣＤ２０抗体のＲａｊｉ細胞（ＡＴＣＣ－Ｎｏ．ＣＣＬ－８６）上のＣＤ２０に対する結合能の比が０．３～０．６であり、一実施形態では０．３５～０．５５、更に別の実施形態では０．４～０．５である。 Typically, type II anti-CD20 antibodies have a ratio of binding ability of the second anti-CD20 antibody to CD20 on Raji cells (ATCC-No. CCL-86) compared to rituximab of 0.3 to 0.6. and in one embodiment from 0.35 to 0.55, and in yet another embodiment from 0.4 to 0.5.

「増加した抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する抗体」とは、当業者に公知の任意の適切な方法によって決定されるＡＤＣＣの増加を有する、本明細書でその用語が定義される抗体を意味する。 "Antibody with increased antibody-dependent cytotoxicity (ADCC)" means an antibody, as that term is defined herein, that has an increased ADCC as determined by any suitable method known to those of skill in the art. means.

例示的な許容されるｉｎ ｖｉｔｒｏＡＤＣＣアッセイを以下に記載する。
１）アッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する；
２）アッセイは、エフェクタ細胞として、無作為に選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用する；
３）アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。
ｉ）ＰＢＭＣを標準的な密度遠心分離手順を用いて単離し、５×１０６細胞／ｍｌでＲＰＭＩ細胞培養培地に懸濁させる；
ｉｉ）標的細胞を標準的な組織培養法によって増殖させ、９０％より高い生存率で指数増殖期から回収し、ＲＰＭＩ細胞培養培地で洗浄し、１００マイクロキュリーの５１Ｃｒで標識し、細胞培養培地で２回洗浄し、１０５細胞／ｍｌの密度で細胞培養培地に再懸濁する；
ｉｉｉ）１００マイクロリットルの上記の最終標的細胞懸濁液を９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す。
ｉｖ）抗体を細胞培養培地中で４０００ｎｇ／ｍｌから０．０４ｎｇ／ｍｌに連続希釈し、得られた抗体溶液５０マイクロリットルを９６ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度を三連で試験する。
ｖ）最大放出（ＭＲ）対照として、標識された標的細胞を含有するプレート中の３つの更なるウェルに、抗体溶液の代わりに（上記ｉｖ）、５０マイクロリットルの２％（ＶＮ）非イオン性界面活性剤（ノニデット、シグマ、セントルイス）水溶液を入れる。
ｖｉ）自然放出（ＳＲ）対照として、標識された標的細胞を含有するプレート中の３つの更なるウェルに、抗体溶液の代わりに（上記ｉｖ）、５０マイクロリットルのＲＰＭＩ細胞培養培地を入れる。
ｖｉｉ）次いで、９６ウェルマイクロタイタープレートを５０×ｇで１分間遠心分離し、４°Ｃで１時間インキュベートする。
ｖｉｉｉ）５０マイクロリットルのＰＢＭＣ懸濁液（上記ｉ）を各ウェルに添加して、２５：１のエフェクタ：標的細胞比を得て、プレートを５％ＣＯ２雰囲気下のインキュベーター内に３７°Ｃで４時間置く。
ｉｘ）各ウェルから無細胞上清を回収し、実験的に放出された放射能（ＥＲ）をガンマカウンターを用いて定量する；
ｘ）特異的溶解のパーセンテージは、式（ＥＲ－ＭＲ）／（ＭＲ－ＳＲ）×１００に従って各抗体濃度について計算され、式中、ＥＲはその抗体濃度について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＭＲはＭＲ対照（上記Ｖ参照）について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）であり、ＳＲはＳＲ対照（上記ｖｉ参照）について定量された平均放射能（上記ｉｘ参照）である。
４）「増加したＡＤＣＣ」は、上記試験した抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加、及び／又は上記試験した抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの２分の１を達成するのに必要な抗体濃度の減少のいずれかと定義される。一実施形態では、ＡＤＣＣの増加は、比較抗体（増加したＡＤＣＣを欠く）が、ＧｎＴＩＩＩを過剰発現するように操作された及び／又はフコシルトランスフェラーゼ８（ＦＵＴ８）遺伝子（例えば、ＦＵＴ８ノックアウトのために操作されたものを含む）からの発現を減少させるように操作された宿主細胞によって産生されなかったことを除いて、当業者に公知の同じ標準的な産生、精製、製剤化及び貯蔵方法を使用して、同じタイプの宿主細胞によって産生された同じ抗体によって媒介される、上記のアッセイで測定されるＡＤＣＣと比較したものである。 Exemplary acceptable in vitro ADCC assays are described below.
1) The assay uses target cells known to express the target antigen recognized by the antigen binding region of the antibody;
2) The assay uses human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) isolated from the blood of randomly selected healthy donors as effector cells;
3) The assay is performed according to the following protocol.
i) PBMCs are isolated using standard density centrifugation procedures and suspended in RPMI cell culture medium at 5 x 10 cells/ml;
ii) Target cells were grown by standard tissue culture methods, harvested from exponential phase with greater than 90% viability, washed with RPMI cell culture medium, labeled with 100 microcuries of 51 Cr, and cultured in cell culture medium. Wash twice with and resuspend in cell culture medium at a density of 10 5 cells/ml;
iii) Transfer 100 microliters of the above final target cell suspension to each well of a 96-well microtiter plate.
iv) Serially dilute the antibody from 4000 ng/ml to 0.04 ng/ml in cell culture medium and add 50 microliters of the resulting antibody solution to the target cells in a 96-well microtiter plate for the entire concentration range above. Test various antibody concentrations in triplicate covering .
v) As a maximum release (MR) control, in three additional wells in the plate containing labeled target cells, instead of the antibody solution (iv), add 50 microliters of 2% (VN) non-ionic Add a surfactant (Nonidet, Sigma, St. Louis) aqueous solution.
vi) As a spontaneous release (SR) control, 3 additional wells in the plate containing labeled target cells receive 50 microliters of RPMI cell culture medium instead of the antibody solution (iv) above.
vii) The 96-well microtiter plate is then centrifuged at 50xg for 1 minute and incubated at 4°C for 1 hour.
viii) Add 50 microliters of PBMC suspension (i) to each well to obtain a 25:1 effector:target cell ratio and place the plate at 37°C in an incubator under 5% CO2 atmosphere. Leave it for 4 hours.
ix) collecting cell-free supernatant from each well and quantifying experimentally released radioactivity (ER) using a gamma counter;
x) The percentage of specific lysis is calculated for each antibody concentration according to the formula (ER-MR)/(MR-SR) x 100, where ER is the average radioactivity quantified for that antibody concentration (see ix above). ), MR is the mean radioactivity (see ix above) quantified for the MR control (see V above) and SR is the mean radioactivity (see ix above) quantified for the SR control (see vi above). be.
4) "Increased ADCC" is the increase in the maximum percentage of specific lysis observed within the antibody concentration range tested above, and/or the increase in the maximum percentage of specific lysis observed within the antibody concentration range tested above. Defined as any decrease in antibody concentration required to achieve a factor of 2. In one embodiment, the increase in ADCC is determined by the comparison antibody (lacking increased ADCC) being engineered to overexpress GnTIII and/or engineered to overexpress the fucosyltransferase 8 (FUT8) gene (e.g., for FUT8 knockout). using the same standard production, purification, formulation and storage methods known to those skilled in the art, except that they were not produced by host cells engineered to reduce expression from compared to the ADCC measured in the above assay mediated by the same antibody produced by the same type of host cell.

いくつかの実施形態では、「増加したＡＤＣＣ」は、例えば、抗体の突然変異及び／又は糖鎖工学によって得ることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、ＧｌｃＮＡｃによって二分される抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖を有するように糖鎖工学的に操作される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、タンパク質フコシル化が欠損している宿主細胞（例えば、Ｌｅｅ １３ ＣＨＯ細胞、又はアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）が欠失しているか、ＦＵＴ遺伝子発現がノックダウンされている細胞）において抗体を発現させることによって、Ｆｃ領域に付着した炭水化物上にフコースを欠くように糖鎖工学的に操作される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体配列は、そのＦｃ領域においてＡＤＣＣを増強するように操作されている。いくつかの実施形態ではそのような操作された抗ＣＤ２０抗体変異体は、Ｆｃ領域の２９８，３３３及び／又は３３４の位置に１つ以上のアミノ酸置換を有するＦｃ領域を含む（残基のＥＵナンバリング）。 In some embodiments, "increased ADCC" can be obtained, for example, by mutation and/or glycoengineering of antibodies. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is glycoengineered to have a biantennary oligosaccharide attached to the Fc region of the antibody that is bisected by GlcNAc. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is directed to host cells that are deficient in protein fucosylation (e.g., Lee 13 CHO cells, or that have a deletion of the alpha-1,6-fucosyltransferase gene (FUT8); The antibody is glycoengineered to lack fucose on the carbohydrate attached to the Fc region by expressing the antibody in cells in which FUT gene expression has been knocked down (cells in which FUT gene expression has been knocked down). In some embodiments, the anti-CD20 antibody sequence is engineered in its Fc region to enhance ADCC. In some embodiments, such engineered anti-CD20 antibody variants comprise an Fc region having one or more amino acid substitutions at positions 298, 333 and/or 334 of the Fc region (EU numbering of residues). ).

いくつかの実施形態では、「補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）」という用語は、補体の存在下での本発明による抗体によるヒト癌標的細胞の溶解を指す。ＣＤＣは、補体の存在下での本発明による抗ＣＤ２０抗体によるＣＤ２０発現細胞の調製物の処理によって測定することができる。ＣＤＣは、抗体が４時間後に腫瘍細胞の２０％以上の溶解（細胞死）を１００ｎＭの濃度で誘導する場合に見出される。いくつかの実施形態では、アッセイは、５１Ｃｒ又はＥｕで標識された腫瘍細胞を用いて行われ、放出された５１Ｃｒ又はＥｕの測定が行われる。対照には、補体を含むが抗体を含まない腫瘍標的細胞のインキュベーションが含まれる。 In some embodiments, the term "complement dependent cytotoxicity (CDC)" refers to the lysis of human cancer target cells by antibodies according to the invention in the presence of complement. CDC can be measured by treatment of a preparation of CD20-expressing cells with an anti-CD20 antibody according to the invention in the presence of complement. CDC is found when the antibody induces 20% or more lysis (cell death) of tumor cells after 4 hours at a concentration of 100 nM. In some embodiments, the assay is performed using tumor cells labeled with 51 Cr or Eu, and the released 51 Cr or Eu is measured. Controls include incubation of tumor target cells with complement but no antibody.

いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体、例えばヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、抗体断片、例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、又は他の抗体クラス若しくはアイソタイプである。 In some embodiments, the anti-CD20 antibody is a monoclonal antibody, eg, a human antibody. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is an antibody fragment, such as an Fv, Fab, Fab', scFv, diabody, or F(ab')2 fragment. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is a substantially full-length antibody, eg, an IgG1 antibody, an IgG2a antibody, or other antibody class or isotype as defined herein.

いくつかの実施形態では抗ＣＤ２０抗体は、ＡＢＰ ７９８（Ａｍｇｅｎ、米国）、Ｚｙｔｕｘ（ＡｒｙｏＧｅｎ Ｐｈａｒｍｅｄ、イラン）、ＡｃｅｌｌＢｉａ／Ｕｓｍａｌ（Ｂｉｏｃａｄ、ロシア）、ＢＩ ６９５５００（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ドイツ）、Ｔｒｕｘｉｍａ（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ、大韓民国）、Ｂｌｉｔｚｉｍａ（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ、大韓民国）、Ｒｉｔｅｍｖｉａ（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ、大韓民国）、Ｒｉｔｕｚｅｎａ／Ｔｕｘｅｌｌａ（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ、大韓民国）、ＣＴ－Ｐ１０（Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ、大韓民国）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（Ｄｒ Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、インド）、Ｍａｂａｌｌ（Ｈｅｔｅｒｏ Ｇｒｏｕｐ、インド）、ＭａｂＴａｓ（Ｉｎｔａｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、インド）、ＪＨＬ１１０１（ＪＨＬ Ｂｉｏｔｅｃｈ、台湾）、Ｎｏｖｅｘ（ＲＴＸＭ８３）（ｍＡｂｘｉｅｎｃｅ／Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｅｌｅａ、スペイン／アルゼンチン）、ＭａｂｉｏｎＣＤ２０（Ｍａｂｉｏｎ、Ｐｏｌａｎｄ；Ｍｙｌａｎ、インド）、ＰＦ－０５２８０５８６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、Ｋｉｋｕｚｕｂａｍ（Ｐｒｏｂｉｏｍｅｄ、メキシコ）、リツキシマブ（Ｚｅｎｏｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＲｉｔｕｘｉＲｅｌ（Ｒｅｌｉａｎｃｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、インド）、ＳＡＩＴ１０１（Ｓａｍｓｕｎｇ ＢｉｏＬｏｇｉｃｓ、大韓民国）、Ｒｉｘａｔｈｏｎ／Ｒｉｘｉｍｙｏ（ＧＰ２０１３）（Ｓａｎｄｏｚ、スイス）、ＨＬＸ０１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｌｉｕｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、中国）、ＴＬ０１１（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、イスラエル；Ｌｏｎｚａ、スイス）、又はＲｅｄｄｉｔｕｘ（ＴＲＰｈａｒｍａ、トルコ）のいずれかである。
ＶＩ．抗体 In some embodiments, the anti-CD20 antibody is ABP 798 (Amgen, USA), Zytux (AryoGen Pharmed, Iran), AcellBia/Usmal (Biocad, Russia), BI 695500 (Boehringer Ingelheim, Germany), Truxima (Celltrion, Republic of Korea ), Blitzima (Celltrion, Republic of Korea), Ritemvia (Celltrion, Republic of Korea), Rituzena/Tuxella (Celltrion, Republic of Korea), CT-P10 (Celltrion, Republic of Korea), Reditux (Dr. Reddy's Laboratories, India), Maball (Hetero Group, MabTas (Intas Biopharmaceuticals, India), JHL1101 (JHL Biotech, Taiwan), Novex (RTXM83) (mAbxience/Laboratorio Elea, Spain/Argentina), MabionCD20 (Mabion , Poland; Mylan, India), PF-05280586 (Pfizer , USA), Kikuzubam (Probiomed, Mexico), Rituximab (Zenotech Laboratories), RituxiRel (Reliance Life Sciences, India), SAIT101 (Samsung BioLogics, Korea) Republic of Korea), Rixathon/Riximyo (GP2013) (Sandoz, Switzerland), HLX01 (Shanghai Henrius Biotech, China), TL011 (Teva Pharmaceutical Industries, Israel; Lonza, Switzerland), or Redditux (TRPharma, Turkey).
VI. antibody

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、下記に記載されるような特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて組み込んでよい。
Ａ．抗体親和性 In some embodiments, the antibodies used in the treatment methods provided herein (e.g., anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) have any of the characteristics described below, alone or in combination. may be incorporated.
A. antibody affinity

特定の実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有し、必要に応じて、≧１０－１３Ｍであってもよい（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）。 In certain embodiments, the antibodies used in the treatment methods provided herein (e.g., anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are ≦1 μM, ≦100 nM, ≦50 nM, ≦10 nM, ≦5 nM, ≦1 nM , ≦0.1 nM, ≦0.01 nM or ≦0.001 nM, and optionally may be ≧10 −13 M (e.g., 10 −8 M or less, e.g. 10 −8 M to 10 −13 M, such as 10 −9 M to 10 −13 M).

一実施形態では、Ｋｄは、以下のアッセイにより説明されるように、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行われる放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することによって測定する（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、関心のあるＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。次いで、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを保証してもよい。その後、混合物は、室温でのインキュベーションのためのキャプチャプレートに移される（例えば、１時間）。次いで、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中の０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥してから、１５０ｐｌ／ウェルのシンチラート（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で１０分間計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイでの使用のために選択する。 In one embodiment, the Kd is measured by a radiolabeled antigen binding assay (RIA) performed using a Fab version of the antibody of interest and its antigen, as described by the assay below. The solution binding affinity of a Fab for antigen is determined by equilibrating the Fab with a minimal concentration of ( 125 I)-labeled antigen in the presence of a titration system of unlabeled antigen and then transferring the bound antigen to a plate coated with an anti-Fab antibody. (See, eg, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)). To establish assay conditions, MICROTITER® multiwell plates (Thermo Scientific) were incubated overnight with 5 μg/mL of capture anti-Fab antibody (Cappel Labs) in 50 mM sodium carbonate (pH 9.6). Coat and then block with 2% (w/v) bovine serum albumin in PBS for 2-5 hours at room temperature (approximately 23°C). Mix 100 pM or 26 pM [ 125 I]-antigen with serial dilutions of the Fab of interest in a non-adsorbent plate (Nunc #269620) (e.g. Presta et al., Cancer Res. 57:4593- 4599 (1997)). The Fab of interest is then incubated overnight, although incubation may be continued for a longer period (eg, about 65 hours) to ensure equilibrium is reached. The mixture is then transferred to a capture plate for incubation at room temperature (eg, 1 hour). The solution is then removed and the plates washed eight times with 0.1% polysorbate 20 (TWEEN-20®) in PBS. Once the plate is dry, 150 pl/well of scintillate (MICROSCINT-20™, Packard) is added and the plate is counted for 10 minutes in a TOPCOUNT™ gamma counter (Packard). The concentration of each Fab that results in 20% or less of maximal binding is selected for use in competitive binding assays.

別の実施形態によると、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用した表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約１０の応答ユニット（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原の注入に続いて、１Ｍエタノールアミンを注入して未反応基をブロックする。キネティクス測定のために、Ｆａｂ（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）の２倍段階希釈物（０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳ中）を、２５℃で、およそ２５μｌ／分の流速でインジェクトする。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合及び解離センサーグラムを同時にフィッティングすることによって、計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、比ｋ０ｆｆ／ｋ０ｎとして計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップトフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、判定することができる。
Ｂ．抗体断片 According to another embodiment, the Kd is determined at 25° C. using a surface plasmon resonance assay using a BIACORE®-2000 or BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ). , measured using an immobilized antigen CM5 chip with approximately 10 response units (RU). Briefly, a carboxymethylated dextran biosensor chip (CM5, BIACORE, Inc.) was prepared with N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride (EDC) and N - Activate with hydroxysuccinimide (NHS). The antigen was diluted to 5 μg/ml (approximately 0.2 μM) with 10 mM sodium acetate, pH 4.8, and then injected at a flow rate of 5 μl/min, resulting in approximately 10 response units (RU) of coupled protein. achieve. Following injection of antigen, 1M ethanolamine is injected to block unreacted groups. For kinetic measurements, 2-fold serial dilutions (from 0.78 nM to 500 nM) of Fab (0.78 nM to 500 nM) in PBS containing 0.05% polysorbate 20 (TWEEN-20™) surfactant (PBST) were added for 25 min. Inject at a flow rate of approximately 25 μl/min. Association rates (k on ) and dissociation rates (k off ) are fitted to association and dissociation sensorgrams simultaneously using a simple one-to-one Langmuir binding model (BIACORE® evaluation software version 3.2). Calculate by. The equilibrium dissociation constant (Kd) is calculated as the ratio k 0ff /k 0n . For example, Chen et al. , J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). If the on-rate exceeds 10 6 M −1 s −1 by the surface plasmon resonance assay described above, this on-rate was measured using a stopped-flow mounted spectrophotometer with a stirred cuvette (Aviv Instruments) or an 8000 series SLM-AMINCO. Fluorescence of 20 nM anti-antigen antibodies (Fab type) in PBS (pH 7.2) at 25°C in the presence of increasing concentrations of antigen, measured in a spectrometer such as a ThermoSpectronic™ Spectrophotometer. This can be determined by using fluorescence quenching techniques, which measure the increase or decrease in emission intensity (excitation = 295 nm, emission = 340 nm, 16 nm bandpass).
B. antibody fragment

特定の実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説としては、例えば、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）のＰｌｕｃｋｔｈｕｎを参照されたい。また、国際公開第９３／１６１８５号及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が長くなったＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。 In certain embodiments, the antibodies used in the treatment methods provided herein (eg, anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are antibody fragments. Antibody fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, and scFv fragments, and other fragments described below. For a review of specific antibody fragments, see Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003). For a review of scFv fragments, see, for example, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. , (Springer-Verlag, New York), pp. See Pluckthun, 269-315 (1994). See also WO 93/16185 and US Pat. Nos. 5,571,894 and 5,587,458. See US Pat. No. 5,869,046 for a description of Fab and F(ab')2 fragments that contain salvage receptor binding epitope residues and have increased half-lives in vivo.

ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；ａｎｄ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）においても説明されている。 Diabodies are antibody fragments with two antigen-binding sites that can be bivalent or bispecific. For example, European Patent No. 404,097, WO 1993/01161, Hudson et al. , Nat. Med. 9:129-134 (2003); and Hollinger et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993). Triabodies and tetrabodies are also described by Hudson et al. , Nat. Med. 9:129-134 (2003).

シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部又は軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む抗体断片である。特定の実施形態では、シングルドメイン抗体は、ヒトシングルドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照）。 Single domain antibodies are antibody fragments that contain all or part of the heavy chain variable domain or all or part of the light chain variable domain of an antibody. In certain embodiments, the single domain antibody is a human single domain antibody (Domantis, Inc., Waltham, Mass.; see, eg, US Pat. No. 6,248,516 B1).

抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
Ｃ．キメラ抗体及びヒト化抗体 Antibody fragments can be produced by a variety of techniques, including but not limited to proteolytic digestion of intact antibodies, and production by recombinant host cells (e.g., E. coli or phages), as described herein. It can be manufactured using various techniques.
C. Chimeric and humanized antibodies

特定の実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれから変化させられた「クラス切り替え」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。 In certain embodiments, the antibodies used in the treatment methods provided herein (eg, anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are chimeric antibodies. Certain chimeric antibodies are described, for example, in US Pat. No. 4,816,567; and Morrison et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). In one example, a chimeric antibody comprises a non-human variable region (eg, a variable region derived from a non-human primate such as a mouse, rat, hamster, rabbit, or monkey) and a human constant region. In a further example, a chimeric antibody is a "class switched" antibody in which the class or subclass has been changed from that of the parent antibody. Chimeric antibodies include antigen-binding fragments thereof.

特定の実施形態では、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体が、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。通常、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体に由来する１つ以上の可変ドメインを含み、ＦＲ（又はその一部）はヒト抗体配列に由来する。任意に、ヒト化抗体はまた、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性又は親和性を回復するか、又は向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換されている。 In certain embodiments, the chimeric antibody is a humanized antibody. Typically, non-human antibodies are humanized to reduce their immunogenicity to humans while retaining the specificity and affinity of the parent non-human antibody. Typically, a humanized antibody will contain one or more variable domains in which the HVRs, eg CDRs (or portions thereof) are derived from a non-human antibody, and the FRs (or portions thereof) are derived from human antibody sequences. Optionally, the humanized antibody also includes at least a portion of a human constant region. In some embodiments, some FR residues of a humanized antibody are derived from a non-human antibody (e.g., from which the HVR residues are derived), e.g., to restore or improve the specificity or affinity of the antibody. The corresponding residue is substituted with the corresponding residue from the antibody

ヒト化抗体及びその作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に概説されており、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）グラフトを記載）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェシング」を記載）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載）；並びに、Ｏｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングに対する「ガイド選択」アプローチを記載）に更に記載されている。 Humanized antibodies and methods for producing them are described, for example, by Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008) and, for example, Riechmann et al. , Nature 332:323-329 (1988); Queen et al. , Proc. Nat'lAcad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); US Patent Nos. 5,821,337, 7,527,791, 6,982,321, and 7,087,409; al. , Methods 36:25-34 (2005) (describing SDR (a-CDR) grafting); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (describing "resurfacing"); Dall'Acqua et al. , Methods 36:43-60 (2005) (describing "FR shuffling"); and Osbourn et al. , Methods 36:61-68 (2005) and Klimka et al. , Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (describing a "guided selection" approach to FR shuffling).

ヒト化に使用することができるヒトフレームワーク領域としては、限定するものではないが、「ベストヒット（ｂｅｓｔ－ｆｉｔ）」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照）；ヒト成熟（体細胞性変異された）フレームワーク領域又はヒト生殖系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）ａｎｄ Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照）。
Ｄ．ヒト抗体 Human framework regions that can be used for humanization include, but are not limited to, framework regions selected using "best-fit" methods (e.g., Sims et al. Immunol. 151:2296 (1993)); framework regions derived from human antibody consensus sequences of specific subgroups of light or heavy chain variable regions (e.g., Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); and Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); human mature (somatically mutated) framework regions or human germline frameworks. regions (see, e.g., Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); as well as framework regions derived from screening of FR libraries (e.g., Baca et al., J. Biol. Chem. 272 :10678-10684 (1997) and Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
D. human antibody

特定の実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。 In certain embodiments, the antibodies used in the treatment methods provided herein (eg, anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are human antibodies. Human antibodies can be produced using a variety of techniques known in the art. Human antibodies are generally described in van Dijk and van de Winkel, Curr. Open. Pharmacol. 5:368-74 (2001) and Lonberg, Curr. Open. Immunol. 20:450-459 (2008).

ヒト抗体は、免疫原を、インタクトなヒト抗体又は抗原性チャレンジに応答してヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に投与することによって調製されてもよい。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有する。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載した米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術について記載した米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載した米国特許第７，０４１，８７０号；並びにＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術について記載した米国特許出願公開第２００７／００６１９００号もまた参照されたい。そのような動物によって生成されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に改変されてもよい。 Human antibodies may be prepared by administering an immunogen to intact human antibodies or transgenic animals that have been modified to produce intact antibodies with human variable regions in response to antigenic challenge. Such animals typically contain all or part of the human immunoglobulin loci that replace endogenous immunoglobulin loci or are extrachromosomal or randomly integrated into the animal's chromosomes. Contains. In such transgenic mice, endogenous immunoglobulin loci are generally inactivated. For a review of methods for obtaining human antibodies from transgenic animals, see Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). For example, US Pat. Nos. 6,075,181 and 6,150,584 describing XENOMOUSE™ technology; US Pat. See also US Patent No. 7,041,870, which describes M MOUSE® technology; and US Patent Application Publication No. 2007/0061900, which describes VelociMouse® technology. Human variable regions from intact antibodies produced by such animals may be further modified, for example, by combining with different human constant regions.

ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。更なる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。 Human antibodies can also be produced by hybridoma-based methods. Human bone marrotoma and mouse -human posterior myeloma cells for producing human cronal antibodies are described (for example, KOZBOR J.IMMUNOL., 133: 3001 (1984); Brodeur et al. Ibody Production TechNIQUES and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); and Boerner et al., J. Immunol., 147:86 (1991)). Human antibodies produced via human B cell hybridoma technology have also been described by Li et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006). Additional methods include, for example, U.S. Pat. ) (describing human-human hybridomas). Human hybridoma technology (trioma technology) is also described in Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) and Vollmers and Brandlein, Methods and Fi. ndings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3): 185-91 (2005).

ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
Ｅ．ライブラリ由来抗体 Human antibodies can also be made by isolating Fv clone variable domain sequences selected from human-derived phage display libraries. Such variable domain sequences can then be combined with the desired human constant domains. Techniques for selecting human antibodies from antibody libraries are described below.
E. Library-derived antibodies

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、所望の１つ以上の活性を有する抗体に関するコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）のＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．で概説されており、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に更に記載されている。 In some embodiments, antibodies used in the treatment methods provided herein (e.g., anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are used in screening combinatorial libraries for antibodies with the desired one or more activities. It can be isolated by For example, various methods are known in the art for generating phage display libraries and screening such libraries for antibodies with desired binding properties. Such methods are described, for example, by Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001). For example, McCafferty et al. , Nature 348:552-554; Clackson et al. , Nature 352:624-628 (1991); Marks et al. , J. Mol. Biol. 222:581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu e tal. , J. Mol. Biol. 338(2):299-310 (2004); Lee et al. , J. Mol. Biol. 340(5):1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004); and Lee et al. , J. Immunol. Methods 284(1-2):119-132 (2004).

ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体断片を一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片又はＦａｂ断片のいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。 In one particular phage display method, a repertoire of VH and VL genes are cloned separately by polymerase chain reaction (PCR), randomly recombined in a phage library, and then recombined randomly in a phage library as described by Winter et al. , Ann. Rev. Immunol. Screening for antigen-binding phage can be carried out as described in J. Chem., 12:433-455 (1994). Phage typically display antibody fragments as either single chain Fv (scFv) fragments or Fab fragments. Libraries from immunogens provide high affinity antibodies against the immunogen without the need to construct hybridomas. Alternatively, the naïve repertoire is as described by Griffiths et al. , EMBOJ, 12:725-734 (1993), to provide a single source of antibodies against a wide range of non-self and also self-antigens without immunization. For example, from a human). Finally, a naive library was created by cloning unrearranged V gene segments from stem cells and using PCR primers containing random sequences to encode highly variable CDR3 regions, as described by Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol. , 227:381-388 (1992), by achieving rearrangement in vitro. Patent publications describing human antibody phage libraries include, for example: U.S. Patent No. 5,750,373; No. 2007/0117126, No. 2007/0160598, No. 2007/0237764, No. 2007/0292936, and No. 2009/0002360.

ヒト抗体ライブラリから単離された抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
Ｆ．多重特異性抗体 Antibodies or antibody fragments isolated from human antibody libraries are considered herein to be human antibodies or human antibody fragments.
F. multispecific antibodies

特定の実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、結合特異性のうちの一方は１つの抗原（例えば、ＣＤ７９ｂ又はＣＤ２０）に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。特定の実施形態では、結合特異性のうちの一方は１つの抗原（例えば、ＣＤ７９ｂ又はＣＤ２０）に対するものであり、他方はＣＤ３に対するものである。例えば、米国特許第５，８２１，３３７号を参照されたい。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、単一抗原（例えば、ＣＤ７９ｂ又はＣＤ２０）の２つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体を使用して、抗原（例えば、ＣＤ７９ｂ又はＣＤ２０）を発現する細胞に細胞傷害剤を局在化することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製され得る。 In certain embodiments, the antibodies used in the treatment methods provided herein (eg, anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are multispecific antibodies, eg, bispecific antibodies. Multispecific antibodies are monoclonal antibodies that have binding specificities for at least two different sites. In certain embodiments, one of the binding specificities is for one antigen (eg, CD79b or CD20) and the other is for any other antigen. In certain embodiments, one of the binding specificities is for one antigen (eg, CD79b or CD20) and the other is for CD3. See, eg, US Pat. No. 5,821,337. In certain embodiments, bispecific antibodies may bind two different epitopes of a single antigen (eg, CD79b or CD20). Bispecific antibodies can also be used to localize cytotoxic agents to cells expressing the antigen (eg, CD79b or CD20). Bispecific antibodies can be prepared as full-length antibodies or antibody fragments.

多重特異性抗体を作製するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、国際公開第９３／０８８２９号、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯＪ．１０：３６５５（１９９１）を参照）、及び「ノブ・イントゥ・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。多重特異性抗体はまた、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（国際公開第２００９／０８９００４号Ａ１）；２つ以上の抗体又は断片の架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照）；二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーの使用（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）；二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）；及び単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；及び例えば、ｉｎ Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体の調製によっても作製され得る。 Techniques for producing multispecific antibodies include recombinant co-expression of two immunoglobulin heavy-light chain pairs with different specificities (Milstein and Cuello, Nature 305:537 (1983)); No. 93/08829, and Traunecker et al. , EMBOJ. 10:3655 (1991)), and "knob-into-hole" operations (see, eg, US Pat. No. 5,731,168). Multispecific antibodies can also be used to manipulate electrostatic steering effects to create antibody Fc heterodimeric molecules (WO 2009/089004 A1); cross-linking of two or more antibodies or fragments (e.g., US Pat. No. 4,676,980 and Brennan et al., Science, 229:81 (1985)); the use of leucine zippers to generate bispecific antibodies (see, e.g., Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); the use of "diabody" technology to generate bispecific antibody fragments (see, eg, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); and the use of single chain Fv (sFv) dimers (see, e.g., Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)). and, for example, in Tutt et al. J. Immunol. 147:60 (1991).

「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能性抗原結合部位を有する設計された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号Ａ１を参照）。 Also included herein are engineered antibodies with three or more functional antigen binding sites, including "Octopus antibodies" (see, eg, US Patent Application Publication No. 2006/0025576 A1).

本明細書の抗体又は断片には、ＣＤ７９ｂ及び別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」又は「ＤＡＦ」もまた含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号を参照）。
Ｇ．抗体変異体 Antibodies or fragments herein also include "Dual Acting FAbs" or "DAFs" that contain an antigen binding site that binds CD79b and another distinct antigen (e.g., U.S. Pat. No. 2008/0069820).
G. antibody variant

特定の実施形態では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）のアミノ酸配列変異体が意図される。例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。そのような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入及び置換の任意の組合せは、最終構築物が、所望の特徴（例えば、抗原結合）を有する限り、最終構築物に到達するように行うことができる。
（ｉ）置換、挿入及び欠失変異体 In certain embodiments, amino acid sequence variants of antibodies (eg, anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) used in the treatment methods provided herein are contemplated. For example, it may be desirable to improve the binding affinity and/or other biological properties of anti-CD79b or anti-CD20 antibodies. Amino acid sequence variants of antibodies may be prepared by introducing appropriate modifications into the nucleotide sequence encoding the antibody or by peptide synthesis. Such modifications include, for example, deletions from, and/or insertions into, residues within the amino acid sequence of the antibody, and/or substitutions of residues within the amino acid sequence of the antibody. can be mentioned. Any combination of deletions, insertions, and substitutions can be made to arrive at the final construct, so long as the final construct has the desired characteristics (eg, antigen binding).
(i) Substitution, insertion and deletion variants

特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換による変異導入のための目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表Ｄにおいて、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表において、「例示的な置換」という見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載されている通りである。目的の抗体中にアミノ酸置換を導入することができ、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングする。
In certain embodiments, antibody variants with one or more amino acid substitutions are provided. Sites of interest for substitutional mutagenesis include HVR and FR. Conservative substitutions are shown in Table D under the heading "Preferred Substitutions." More substantial changes are provided in the table under the heading "Exemplary Substitutions" and as further described below with reference to amino acid side chain classes. Amino acid substitutions can be introduced into antibodies of interest and the products screened for a desired activity, such as retained/improved antigen binding, decreased immunogenicity, or improved ADCC or CDC.

アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。 Amino acids can be classified according to their general side chain properties.
(1) Hydrophobic: norleucine, Met, Ala, Val, Leu, He;
(2) Neutral hydrophilicity: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln,
(3) Acidic: Asp, Glu;
(4) Basicity: His, Lys, Arg;
(5) Residues that affect chain orientation: Gly, Pro;
(6) Aromatic: Trp, Tyr, Phe.

非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うであろう。 Non-conservative substitutions would involve exchanging a member of one of these classes for another.

ある種の置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、更なる試験のために選択される結果として生じる変異体（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、かつ／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換変異体は、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載のファージディスプレイに基づく親和性成熟技法等を使用して、簡便に作成されてもよい。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異を受け、変異体抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。 Certain substitutional variants involve substituting one or more hypervariable region residues of a parent antibody (eg, a humanized or human antibody). Generally, the resulting variant(s) selected for further testing will have a modification of a particular biological property (e.g., increased affinity, decreased immunogenicity) compared to the parent antibody. (e.g., an improvement) and/or have certain biological properties of the parent antibody substantially retained. Exemplary substitutional variants are affinity matured antibodies, which may be conveniently made using, for example, phage display-based affinity maturation techniques such as those described herein. Briefly, one or more HVR residues are mutated, and the mutant antibodies are displayed on phage and screened for particular biological activity (eg, binding affinity).

改変（例えば、置換）をＨＶＲに行い、例えば、抗体親和性を改善することができる。このような改変は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセスの間に高頻度で変異が起こるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９～１９６（２００８）を参照されたい）、及び／又はＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）において行われてもよく、得られた変異体ＶＨ又はＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリからの構築と再選択による親和性成熟化は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）．）に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様性が、様々な方法（例えば、エラー－プローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のうちのいずれかによって、成熟させるために選択された可変遺伝子に導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体変異体を同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異導入又はモデリングを使用して、具体的に同定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。 Modifications (eg, substitutions) can be made to the HVR, eg, to improve antibody affinity. Such modifications may occur in HVR "hotspots," i.e., residues encoded by codons that are frequently mutated during the somatic cell maturation process (e.g., Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196). (2008)) and/or SDR (a-CDR) and the resulting mutant VH or VL is tested for binding affinity. Affinity maturation by construction and reselection from a secondary library is described, for example, by Hoogenboom et al. , Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).). In some embodiments of affinity maturation, diversity is selected for maturation by any of a variety of methods (e.g., error-prone PCR, strand shuffling, or oligonucleotide-directed mutagenesis). introduced into variable genes. A secondary library is then created. This library is then screened to identify antibody variants with the desired affinity. Another method for introducing diversity involves HVR-directed approaches in which several HVR residues are randomized (eg, 4-6 residues at a time). HVR residues involved in antigen binding can be specifically identified using, for example, alanine scanning mutagenesis or modeling. In particular, CDR-H3 and CDR-L3 are often targeted.

特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、このような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中に作られてもよい。このような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」又はＳＤＲ外であってもよい。上に提供される変異体ＶＨ及びＶＬ配列の特定の実施形態では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ、若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。 In certain embodiments, substitutions, insertions, or deletions may occur within one or more HVRs so long as such modifications do not substantially reduce the ability of the antibody to bind antigen. For example, conservative changes (eg, conservative substitutions provided herein) may be made in the HVR that do not substantially reduce binding affinity. Such modifications may be outside HVR "hot spots" or SDRs. In certain embodiments of the variant VH and VL sequences provided above, each HVR is either unaltered or contains one, two, or no more than three amino acid substitutions. be.

突然変異誘発を標的とし得る抗体の残基又は領域の同定のための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：１０８１－１０８５によって記載されるように、「アラニンスキャンニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原の相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、荷電残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換が、初期置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。代替的に、又は追加的に、抗原－抗体複合体の結晶構造を使用して、抗体と抗原との間の接触点が特定される。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。変異体を、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングしてもよい。 A useful method for the identification of residues or regions of antibodies that can be targeted for mutagenesis is “alanine scanning mutagenesis,” as described by Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085. ” is called. In this method, a residue or group of target residues (e.g., charged residues, e.g., Arg, Asp, His, Lys, and Glu) are identified to determine whether the antibody-antigen interaction is affected. and replaced by a neutral or negatively charged amino acid (eg, alanine or polyalanine). Additional substitutions may be introduced at amino acid positions that exhibit functional sensitivity to the initial substitution. Alternatively, or additionally, the crystal structure of the antigen-antibody complex is used to identify points of contact between the antibody and the antigen. Such contact residues and adjacent residues may be targeted as candidates for substitution or removed. Variants may be screened to determine whether they have desired properties.

アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型変異体としては、（例えば、ＡＤＥＰＴのために）抗体の血清半減期を増加させる酵素又はポリペプチドへの抗体のＮ末端又はＣ末端の融合が挙げられる。
（ｉｉ）グリコシル化変異体 Amino acid sequence insertions include amino-terminal and/or carboxyl-terminal fusions ranging in length from one residue to polypeptides containing 100 or more residues, as well as intrasequences of one or more amino acid residues. Contains inserts. Examples of terminal insertions include antibodies with an N-terminal methionyl residue. Other insertional variants of antibody molecules include fusions of the N-terminus or C-terminus of the antibody to enzymes or polypeptides that increase the serum half-life of the antibody (eg, for ADEPT).
(ii) Glycosylation variants

特定の実施形態において、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、その抗体がグリコシル化される程度を増大させるために、又は低下させるために変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。 In certain embodiments, the antibodies used in the treatment methods provided herein (e.g., anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are used to increase or decrease the degree to which the antibodies are glycosylated. Changed for. Addition or deletion of glycosylation sites to an antibody can be conveniently accomplished by modifying the amino acid sequence so that one or more glycosylation sites are created or removed.

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖は、種々の炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮａｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びにバイアンテナリーオリゴ糖構造の「ステム」のＧｌｃＮａｃに付着したフコースを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本発明の抗体中のオリゴ糖の改変は、特定の改良された特性を有する抗体変異体を作成するために行われてもよい。 If the antibody includes an Fc region, the carbohydrates attached thereto may be modified. Natural antibodies produced by mammalian cells typically contain branched biantennary oligosaccharides that are commonly attached to Asn297 of the CH2 domain of the Fc region by an N-linkage. For example, Wright et al. See TIBTECH 15:26-32 (1997). Oligosaccharides may include various carbohydrates, such as mannose, N-acetylglucosamine (GlcNac), galactose, and sialic acid, as well as fucose attached to the GlcNac of the "stem" of the biantennary oligosaccharide structure. In some embodiments, modification of oligosaccharides in antibodies of the invention may be performed to create antibody variants with certain improved properties.

一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。このような抗体中のフコースの量は、例えば、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、又は２０％～４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって判定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７位に位置するアスパラギン残基を指す（Ｆｃ領域残基のＥｕナンバリング）；ただし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体のマイナーな配列変化のために、位置２９７の上流又は下流、すなわち位置２９４と３００の間の約±３個のアミノ酸に位置していてもよい。このようなフコシル化変異体は、ＡＤＣＣの機能を改善している可能性がある。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体変異体に関する刊行物の例としては以下：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃｌ３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．、特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照）。 In one embodiment, antibody variants are provided that have carbohydrate structures lacking fucose attached (directly or indirectly) to the Fc region. The amount of fucose in such antibodies may be, for example, 1% to 80%, 1% to 65%, 5% to 65%, or 20% to 40%. The amount of fucose is measured for example by MALDI-TOF mass spectrometry as described in WO 2008/077546, for all sugar structures (e.g. complexes, hybrids, and high mannose structures) bound to Asn297. It is determined by calculating the average amount of fucose in the sugar chain at Asn297 with respect to the sum of . Asn297 refers to the asparagine residue located at approximately position 297 in the Fc region (Eu numbering of Fc region residues); however, due to minor sequence variations in the antibody, Asn297 also refers to the asparagine residue located upstream or downstream of position 297, That is, it may be located approximately ±3 amino acids between positions 294 and 300. Such fucosylation variants may improve ADCC function. See, for example, US Patent Application Publication No. 2003/0157108 (Presta, L.); US Patent Application Publication No. 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). Examples of publications relating to "defucosylated" or "fucose deficient" antibody variants include: US Patent Application Publication No. 2003/0157108; WO 2000/61739; International Publication No. 2001/29246; Publication No. 2003/0115614; Publication No. 2002/0164328; Publication No. 2004/0093621; Publication No. 2004/0132140; Publication No. 2004/0110704; Publication No. 2004/0110282; Publication No. 2004/0109865; International Publication No. 2003/085119; Publication No. 2003/084570; Publication No. 2005/035586; Publication No. 2005/035778; Publication No. 2005/053742; Publication No. 2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87:614 (2004). Examples of cell lines capable of producing defcosylated antibodies include Lecl3 CHO cells deficient in protein fucosylation (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); U.S. Patent Application Publication No. 2003/0157108 A1, Presta, L; and WO 2004/056312 A1, Adams et al., especially Example 11), and knockout cell lines, such as alpha-1,6-fucosyltransferase gene, FUT8, knockout CHO cells (e.g., Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol.Bioeng., 94(4):680-688 (2006); and international publication 2003/085107).

例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている二分オリゴ糖を有する抗体変異体が更に提供される。そのような抗体変異体は、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有していてもよい。そのような抗体変異体の例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖の少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異体も提供される。そのような抗体変異体は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体変異体は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
（ｉｉｉ）Ｆｃ変異体 For example, antibody variants are further provided that have a bipartite oligosaccharide in which the biantennary oligosaccharide attached to the Fc region of the antibody is bisected by GlcNAc. Such antibody variants may have reduced fucosylation and/or improved ADCC function. Examples of such antibody variants are, for example, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); US Patent No. 6,602,684 (Umana et al.); and US Patent Application Publication No. 2005 /0123546 (Umana et al). Antibody variants having at least one galactose residue of an oligosaccharide attached to the Fc region are also provided. Such antibody variants may have improved CDC function. Such antibody variants are described, for example, in WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); and WO 1999/22764 (Raju, S.). .)It is described in.
(iii) Fc variant

特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）のＦｃ領域に導入され得、それにより、Ｆｃ領域変異体が作製される。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置でアミノ酸改変（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含んでいてもよい。 In certain embodiments, one or more amino acid modifications may be introduced into the Fc region of an antibody (e.g., an anti-CD79b antibody or an anti-CD20 antibody) used in the treatment methods provided herein, thereby Fc region variants are created. Fc region variants may include human Fc region sequences (eg, human IgGl, IgG2, IgG3 or IgG4 Fc regions) that include amino acid modifications (eg, substitutions) at one or more amino acid positions.

特定の実施形態では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクタ機能を有することにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクタ機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる抗体変異体を企図する。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞内でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｍｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の第４６４頁、表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６））ａｎｄ Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）を参照）；米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。或いは、非放射性アッセイ方法を使用してもよい（例えば、フローサイトメトリー（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、カナダ、マウンテンビュー）のためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害アッセイ、及びＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ワイオミング州マディソン））。そのようなアッセイに有用なエフェクタ細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。或いは、又は加えて、目的のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されるような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価され得る。Ｃｌｑ結合アッセイを行って、抗体がＣｌｑに結合することができず、それ故にＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号におけるＣｌｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５－１０５２（２００３）；ａｎｄ Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期の判定はまた、当該技術分野で公知の方法を使用して行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照）。 In certain embodiments, the present invention provides some, but not all, effector functions, such as complement and ADCC, although the half-life of the antibody in vivo is important. Antibody variants are contemplated that would be desirable candidates for uses in which the use of antibodies is unnecessary or deleterious. In vitro and/or in vivo cytotoxicity assays can be performed to confirm reduction/absence of CDC and/or ADCC activity. For example, Fc receptor (FcR) binding assays can be performed to ensure that the antibody lacks FcγR binding (and thus likely lacks ADCC activity) but retains FcRn binding ability. . NK cells, the main cells for mediating ADCC, express only Fc(RIII), whereas monocytes express Fc(RI, Fc(RII, and Fc(RIII). FcR expression is summarized in Ravetch and Kinet, Amu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991), page 464, Table 3. In vitro assays to assess ADCC activity of molecules of interest Non-limiting examples include U.S. Pat. No. 5,500,362 (e.g., Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)); U.S. Pat. No. 5,821,337 (Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166 1351-1361 (1987)). Alternatively, non-radioactive assay methods may be used (e.g., for flow cytometry (Cell Technology, Inc., Mountain View, Canada)). ACTI™ Non-Radioactive Cytotoxicity Assay, and CytoTox 96® Non-Radioactive Cytotoxicity Assay (Promega, Madison, Wyoming). Effector cells useful in such assays include peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). ) and natural killer (NK) cells. Alternatively, or in addition, the ADCC activity of interest can be described, for example, in Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998). Clq binding assays can also be performed to confirm that the antibody is unable to bind Clq and therefore lacks CDC activity. See Clq and C3c binding ELISA in WO 2006/029879 and WO 2005/100402. To assess complement activation, CDC assays may be performed (eg, Gazzano-Santoro et al. , J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al. , Blood 101:1045-1052 (2003); and Cragg, M. S. and M. J. See Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). Determination of FcRn binding and in vivo clearance/half-life can also be performed using methods known in the art (e.g., Petkova, SB. et al., Int'l. Immunol. 18). 12): 1759-1769 (2006)).

エフェクタ機能が低下した抗体としては、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９において１つ以上の置換を含むものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。そのようなＦｃ突然変異体には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ突然変異体が挙げられ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号）。 Antibodies with reduced effector function include those containing one or more substitutions at residues 238, 265, 269, 270, 297, 327, and 329 in the Fc region (U.S. Pat. No. 6,737,056). . Such Fc mutants include Fc mutants having substitutions at two or more of amino acid positions 265, 269, 270, 297 and 327, where residues 265 and 297 are replaced with alanine. (U.S. Pat. No. 7,332,581), including the so-called "DANA" Fc mutants.

ＦｃＲに対する結合が改善又は減少したある特定の抗体変異体が記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）．を参照） Certain antibody variants are described that have improved or decreased binding to FcRs. (See, e.g., U.S. Patent No. 6,737,056; WO 2004/056312 and Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001).)

特定の実施形態では、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。 In certain embodiments, the antibody variant has one or more amino acid substitutions in the Fc region that improve ADCC, such as substitutions at positions 298, 333, and/or 334 (EU numbering of residues) of the Fc region. including.

いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の変化（すなわち向上又は減少のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で改変を行う。 In some embodiments, for example, U.S. Pat. No. 6,194,551, WO 99/51642, and Idusogie et al. J. Immunol. 164:4178-4184 (2000), making modifications within the Fc region that result in changes (i.e., either enhancement or reduction) in C1q binding and/or complement-dependent cytotoxicity (CDC). conduct.

半減期が増大し、母体ＩｇＧを胎児に移入する役割を果たす新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））への結合が向上した抗体が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異体は、１つ以上のＦｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有する変異体を含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。 Neonatal Fc receptors (FcRn) have an increased half-life and play a role in transferring maternal IgG to the fetus (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) and Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)) are described in US Patent Application Publication No. 2005/0014934 A1 (Hinton et al.). These antibodies contain an Fc region that has one or more substitutions therein that improve binding of the Fc region to FcRn. Such Fc variants include one or more Fc region residues: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380 , 382, 413, 424 or 434, such as a substitution of Fc region residue 434 (US Pat. No. 7,371,826).

Ｆｃ領域の変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
（ｉｖ）システイン操作抗体変異体 For other examples of Fc region variants, see Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); US Patent No. 5,648,260; US Patent No. 5,624,821; and WO 94/29351. Please also refer to No.
(iv) Cysteine engineered antibody variants

特定の実施形態では、本明細書で提供される処置方法で使用される抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されたシステイン操作抗体、例えば「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換残基は、抗体の接近可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位に抱合させて免疫抱合体を作製するために使用することができる。特定の実施形態では、任意の１つ以上の下記の残基が、システインで置換されていてもよい。軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡｌ １８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。例えば、本明細書中に記載される方法において使用するための例示的なシステイン操作された抗ＣＤ７９ｂ抗体については、国際公開第２００９／０１２２６８号を参照されたい。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成され得る。
（ｖ）抗体誘導体 In certain embodiments, cysteine engineered antibodies, such as "thioMAbs", in which one or more residues of the anti-CD79b or anti-CD20 antibodies used in the treatment methods provided herein are replaced with cysteine residues. It may be desirable to create one. In certain embodiments, replacement residues occur at accessible sites on the antibody. By replacing these residues with cysteine, a reactive thiol group is thereby placed in an accessible site of the antibody, converting the antibody into a drug site or a linker drug site, etc., as further described herein. can be used to create immunoconjugates by conjugation to other sites such as In certain embodiments, any one or more of the residues described below may be substituted with cysteine. V205 of the light chain (Kabat numbering), Al 18 of the heavy chain (EU numbering), and S400 of the heavy chain Fc region (EU numbering). See, eg, WO 2009/012268 for exemplary cysteine engineered anti-CD79b antibodies for use in the methods described herein. Cysteine engineered antibodies can be produced, for example, as described in US Pat. No. 7,521,541.
(v) Antibody derivative

特定の実施形態では、本明細書で提供される処置方法で使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、当該技術分野で公知であり容易に入手可能な更なる非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。 In certain embodiments, the antibodies used in the methods of treatment provided herein (e.g., anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are free from additional non-proteinaceous antibodies that are known and readily available in the art. may be further modified to contain moieties. Suitable sites for derivatization of antibodies include, but are not limited to, water-soluble polymers. Non-limiting examples of water-soluble polymers include, but are not limited to, polyethylene glycol (PEG), ethylene glycol/propylene glycol copolymers, carboxymethylcellulose, dextran, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, poly-1,3-dioxolane, -1,3,6-trioxane, ethylene/maleic anhydride copolymers, polyamino acids (either homopolymers or random copolymers), and dextran or poly(n-vinylpyrrolidone) polyethylene glycol, polypropylene glycol homopolymers, polypropylene oxide/ Included are ethylene oxide copolymers, polyoxyethylated polyols (eg, glycerol), polyvinyl alcohol, and mixtures thereof. Polyethylene glycol propionaldehyde may be advantageous during manufacturing due to its stability in water. The polymer may be of any molecular weight and may be branched or unbranched. The number of polymers attached to the antibody can vary, and if multiple polymers are attached, they can be the same molecule or different molecules. In general, the number and/or type of polymers used for derivatization depends on, but is not limited to, the particular property or function of the antibody that is being improved, and whether the antibody derivative is used therapeutically under defined conditions. The decision can be made based on considerations such as whether

別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非保護性部位の抱合体が提供される。一実施形態では、非保護性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
Ｈ．Ｂ．組換え方法及び組成物 In another embodiment, a conjugate of an antibody and a non-protective moiety is provided that can be selectively heated by exposure to radiation. In one embodiment, the unprotected moiety is a carbon nanotube (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:11600-11605 (2005)). The radiation can be of any wavelength, including wavelengths that do not harm normal cells but heat the non-protective sites to a temperature that kills cells proximal to the antibody-unprotected sites, but these but not limited to.
H. B. Recombinant methods and compositions

抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される組換え法及び組成物を使用して生成されてもよい。一実施形態において、本明細書に記載される抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードしていてもよい。更なる実施形態では、そのような核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。更なる実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は、（例えば、形質転換された）以下を含む：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクターと、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターとを含むベクター。一実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はリンパ球細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態において、抗体の作製方法が提供され、本方法は、上述される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意で、抗体を宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から回収することとを含む。 Antibodies may be produced using recombinant methods and compositions described, for example, in US Pat. No. 4,816,567. In one embodiment, isolated nucleic acids encoding antibodies described herein are provided. Such a nucleic acid may encode an amino acid sequence comprising the VL of the antibody and/or an amino acid sequence constituting the VH of the antibody (eg, the light chain and/or heavy chain of the antibody). In further embodiments, one or more vectors (eg, expression vectors) containing such nucleic acids are provided. In further embodiments, host cells containing such nucleic acids are provided. In one such embodiment, the host cell (e.g., transformed) comprises: (1) a nucleic acid encoding an amino acid sequence comprising the VL of the antibody and an amino acid sequence comprising the VH of the antibody; A vector comprising a nucleic acid, or (2) a first vector comprising a nucleic acid encoding an amino acid sequence comprising the VL of an antibody, and a second vector comprising a nucleic acid encoding an amino acid sequence comprising the VH of the antibody. In one embodiment, the host cell is a eukaryotic cell, eg, a Chinese hamster ovary (CHO) cell or a lymphoid cell (eg, YO, NS0, Sp20 cell). In one embodiment, a method of producing an antibody is provided, which method comprises culturing a host cell containing a nucleic acid encoding an antibody as described above under conditions suitable for expression of the antibody; and recovering from the host cell (or host cell culture medium).

抗体の組み換え産生に関しては、例えば、上述の抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内での更なるクローニング及び／又は発現のために、１つ以上のベクター中に挿入される。そのような核酸は、従来の手順（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）を使用して容易に単離され、配列決定され得る。 For recombinant production of antibodies, for example, nucleic acids encoding the antibodies described above are isolated and inserted into one or more vectors for further cloning and/or expression in host cells. Such nucleic acids are easily isolated using conventional procedures (e.g., by using oligonucleotide probes that can specifically bind to genes encoding the heavy and light chains of antibodies). , can be sequenced.

抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための好適な宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に糖鎖修飾やＦｃエフェクタ機能を必要としない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（大腸菌における抗体断片の発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい。）発現後、抗体は、適切なフラクション中の細菌細胞ペーストから単離されてもよく、更に精製されてもよい。 Suitable host cells for cloning or expression of antibody-encoding vectors include prokaryotic or eukaryotic cells as described herein. For example, antibodies may be produced in bacteria, especially if they do not require glycosylation or Fc effector function. For expression of antibody fragments and polypeptides in bacteria, see, eg, US Patent Nos. 5,648,237, 5,789,199, and 5,840,523. (See also Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.KC. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254, describing the expression of antibody fragments in E. coli. After expression, the antibodies may be isolated from the bacterial cell paste in appropriate fractions and further purified.

原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｍｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４），ａｎｄ Ｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。 In addition to prokaryotes, eukaryotes such as filamentous fungi and yeast are suitable cloning or expression hosts for antibody-encoding vectors, including strains with "humanized" glycosylation pathways and yeast. strains that result in the production of antibodies with partially or fully human glycosylation patterns. Gemgross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), and Li et al, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).

また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる。 Suitable host cells for expressing glycosylated antibodies are also derived from multicellular organisms (invertebrates and vertebrates). Examples of invertebrate cells include plant cells and insect cells. A number of baculovirus strains have been identified and can be used in combination with insect cells, particularly for the transfection of Spodoptera frugiperda cells.

植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している）を参照されたい。 Plant cell cultures can also be utilized as hosts. For example, U.S. Pat. No. 5,959,177, U.S. Pat. No. 6,040,498, U.S. Pat. (describing the PLANTIBODIES™ technology for producing antibodies in plants).

脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁物中で成長するように適合した哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓系統（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載の２９３細胞又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３ Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＡｎｎａｌｓＮ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））；及びＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株のレビューについては、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。
Ｉ．アッセイ Vertebrate cells can also be used as hosts. For example, mammalian cell lines adapted to grow in suspension may be useful. Other examples of useful mammalian host cell lines are the monkey kidney CV1 strain transformed with SV40 (COS-7); the human embryonic kidney strain (e.g., Graham et al., J. Gen Virol. 36:59); 293 cells or 293 cells as described in 1977); baby hamster kidney cells (BHK); mouse Sertoli cells (e.g., TM4 cells as described in Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); monkey kidney cells (CV1); African green monkey kidney cells (VERO-76); human cervical cancer cells (HELA); dog kidney cells (MDCK); buffalo rat hepatocytes (BRL 3 A); human lung cells (W138); human hepatocytes ( Hep G2); mouse mammary tumor (MMT 060562); for example, TRI cells as described in Mather et al., Annals NY Acad. Sci. 383:44-68 (1982); MRC 5 cells; and FS4 cells. Other useful mammalian host cell lines include Chinese hamster ovary (CHO) cells, including DHFR-CHO cells (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); and Myeloma cell lines such as Y0, NS0, and Sp2/0 are included. For a review of specific mammalian host cell lines suitable for antibody production, see, e.g., Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B KC Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003).
I. assay

本明細書で提供される処置方法で使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）は、当該技術分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性及び／又は生物学的活性について同定、スクリーニング、又は特徴付けすることができる。 Antibodies (e.g., anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) used in the treatment methods provided herein are determined by their physical/chemical properties and/or biological properties by various assays known in the art. can be identified, screened, or characterized for biological activity.

１つの態様では、本明細書で提供される処置方法において使用される抗体（例えば、抗ＣＤ７９ｂ抗体又は抗ＣＤ２０抗体）が、その抗原結合活性について、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣｏｒｅ（登録商標）、ＦＡＣＳ又はウエスタンブロット等の公知の方法によって試験される。 In one aspect, the antibodies used in the treatment methods provided herein (e.g., anti-CD79b antibodies or anti-CD20 antibodies) are tested for their antigen binding activity by, e.g., ELISA, BIACore®, FACS, or Tested by known methods such as Western blot.

別の態様では、競合アッセイを使用して、標的抗原への結合について本明細書に記載の抗体のいずれかと競合する抗体を同定することができる。特定の実施形態では、かかる競合抗体は、本明細書に記載される抗体によって結合される、同じエピトープ（例えば、直線状又は立体配座エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示の方法が、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）’’Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，’’ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。 In another aspect, competition assays can be used to identify antibodies that compete with any of the antibodies described herein for binding to a target antigen. In certain embodiments, such competing antibodies bind the same epitope (eg, linear or conformational epitope) bound by the antibodies described herein. Detailed exemplary methods for mapping epitopes to which antibodies bind can be found in Morris (1996)''Epitope Mapping Protocols,''in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ).

例示的な競合アッセイでは、固定化された抗原は、抗原に結合する第１の標識抗体（例えば、本明細書に記載される任意の抗体）、及び抗原への結合について第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在していてもよい。対照として、固定化された抗原を、第１の標識抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体の抗原への結合を許容する条件下でのインキュベーション後、過剰な非結合抗体を除去し、固定化された抗原に関連する標識の量を測定する。固定化された抗原に関連する標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に減少している場合、それは、第２の抗体が抗原への結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
ＶＩＩ．化学療法剤 In an exemplary competition assay, an immobilized antigen competes with a first labeled antibody (e.g., any antibody described herein) that binds to the antigen, and with the first antibody for binding to the antigen. A second unlabeled antibody is incubated in a solution containing a second unlabeled antibody that is being tested for its ability to. The second antibody may be present in the hybridoma supernatant. As a control, immobilized antigen is incubated in a solution containing a first labeled antibody but no second unlabeled antibody. After incubation under conditions that permit binding of the first antibody to the antigen, excess unbound antibody is removed and the amount of label associated with the immobilized antigen is determined. If the amount of label associated with the immobilized antigen is substantially reduced in the test sample compared to the control sample, it indicates that the second antibody competes with the first antibody for binding to the antigen. Show what you are doing. Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch. 14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).
VII. chemotherapeutic agent

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、癌の処置において有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミン等のエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン類（トポテカン及びイリノテカン）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５ａ－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンωＩＩ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｉ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、エベロリムス、ソトラタウリン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類縁体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類縁体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、並びに５－ＦＵ及びロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸなどの上記のうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。化学療法剤の更なる例としては、ベンダムスチン（又はベンダムスチン－ＨＣｌ）（トレアンダ（登録商標））、イブルチニブ、レナリドミド、及び／又はイデラリシブ（ＧＳ－１１０１）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include chemical compounds useful in the treatment of cancer. Examples of chemotherapeutic agents include erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), disulfiram, epigallocatechin gallate, salinosporamide A, carfilzomib, 17-AAG. (geldanamycin), radicol, lactate dehydrogenase A (LDH-A), fulvestrant (FASLODEX® AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozole (FEMARA Imatinib mesylate (GLEEVEC®, Novartis), finasanate (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5 - fluorouracil), leucovorin, rapamycin (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, B ayer Labs ), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, alkylating agents such as thiotepa and CYTOXAN® cyclophosphamide; alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan and piposulfan; benzodopa, carboclone, Aziridines such as metredopa and uredopa; ethyleneimines and methylmelamines such as altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphamide, triethylenethiophosphamide and trimethylmelamine; acetogenins (especially buratacin and bratacinone); camptothecin (topotecan and irinotecan); bryostatin; caristatin; (including prednisolone); cyproterone acetate; TM1); eletarobin; pancratistatin; sarcodictin; spongistatin, chlorambucil, chromafazine, chlorophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorestamine, mechlorestamine oxide hydrochloride, melphalan, novenvitin, fenesterine Nitrogen mustards such as , prednimustine, trophosfamide, and uracil mustard; nitrosoureas such as carmustine, chlorozotocin, fotemustine, lomustine, nimustine, and ranimustine; Chemycin γ1I and calichemycin ωII (Angew Chem. Inti. Ed. Engl. 1994 33:183-186); dynemycins, including dynemycin A; bisphosphonates such as clodronate; espermycin; as well as the neocarzinostatin chromophore and related chromophores enediyne antibiotics chromophores), aclacinomycins, actinomycins; Mycin, autotramycin, azaserine, bleomycin, cactinomycin, carabicin, caminomycin, cardinophilin, chromomycin, dactinomycin, daunorubicin, detruubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, adriamycin (registered trademark) ) (doxorubicin), morpholinodoxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, everolimus, sotrataurine, marcelomycin, mitomycins such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogaramycin, Olibomycin, pepromycin, porphyromycin, puromycin, keramycin, rhodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, dinostatin, zorubicin; metabolic antagonists such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); denopterin, methotrexate, pteropterin , folic acid analogs such as trimetrexate; purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamipurine, thioguanine; pyrimidine analogs such as ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxiflidine, enocitabine, floxuridine, etc. body; androgens such as carsterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepithiostein, testolactone; anti-adrenal agents such as aminoglutethimide, mitotane, trilostein; folic acid supplements such as fluoric acid; aceglatone; Aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; enilrasil; amsacrine; bestrabcil; bisanthrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diadikion; erfomitin; elliptinium acetate; epothilone; and maytansinoids such as ansamitocin; mitoguazone; mitoxantrone; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; phenamet; pirarubicin; losoxantrone; podophyllic acid; Eugene, Oreg. ); razoxane; rhizoxin; schizofuran; spirogermanium; tenuazonic acid; triadikion; 2,2',2''-trichlorotriethylamine; trichothecenes (particularly T-2 toxin, veraculin A, loridine A and anguidine); urethane; vindesine; dacarbazine ; mannomustine; mitobronitol; mitractol; pipobroman; gacitocin; arabinoside ("Ara-C"); cyclophosphamide; thiotepa; ), ABRAXANE® (cremophor-free), albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), and TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi -Aventis) : chlorambucil, GEMZAR® (gemcitabine), 6-thioguanine, mercaptopurine; methotrexate; platinum analogs such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; etoposide (VP-16); ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; NAVELBINE (registered) Trademark) (vinorelbine); Novandrone; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; capecitabine (XELODA®); ibandronate; CPT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO); retinoic acid, etc. and pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives of any of the above; and CHOP, which is an abbreviation for combination therapy of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone, and in combination with 5-FU and leucobovin. combinations of two or more of the above, such as FOLFOX, an abbreviation for treatment regimen with oxaliplatin (ELOXATIN™). Further examples of chemotherapeutic agents include bendamustine (or bendamustine-HCl) (Treanda®), ibrutinib, lenalidomide, and/or idelalisib (GS-1101).

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、癌の成長を促進し得るホルモンの有効性を制御、低減、遮断、又は阻害するために作用し、しばしば全身性又は体全体の処置の形態にある抗ホルモン剤を含む。それらはそれ自体がホルモンであってもよい。例えば、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体制御物質（ＳＥＲＭ）が挙げられ、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御物質（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））等のエストロゲン受容体アンタゴニスト；卵巣を抑制又は閉じる機能を果たす剤、例えば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、並びにトリプトレリン等の黄色形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミド等の抗アンドロゲン剤、かつ、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタイン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））等の、副腎にてエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。さらに、化学療法剤のそのような定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びに、トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路（例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）等）における遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンが含まれる。 In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents act to control, reduce, block, or inhibit the effectiveness of hormones that can promote cancer growth, often in systemic or whole-body treatments. Contains antihormonal agents in the form of. They may themselves be hormones. Examples include anti-estrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs), such as tamoxifen (including NOLVADEX® tamoxifen), raloxifene (EVISTA®), droloxifene, 4-hydroxy Estrogen receptors such as tamoxifen, trioxifen, keoxifene, LY117018, onapristone, and toremifene (FARESTON®); antiprogesterone; estrogen receptor downregulators (ERDs); fulvestrant (FASLODEX®) agents that function to suppress or close the ovaries, such as yellowing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists such as leuprolide acetate (LUPRON® and ELIGARD®), goserelin acetate, buserelin acetate, and triptorelin; ; anti-androgens such as flutamide, nilutamide, and bicalutamide; and, for example, 4(5)-imidazole, aminoglutethimide, megestrol acetate (MEGASE®), exemestane (AROMASIN®), Inhibits the enzyme aromatase, which controls estrogen production in the adrenal glands, such as formstein, fadrozole, vorozole (RIVISOR®), letrozole (FEMARA®), and anastrozole (ARIMIDEX®) aromatase inhibitors. Additionally, such a definition of chemotherapeutic agents includes bisphosphonates, such as clodronate (e.g. BONEFOS® or OSTAC®), etidronate (DIDROCAL®), NE-58095, zoledronic acid/ Zoledronate (ZOMETA®), alendronate (FOSAMAX®), pamidronate (AREDIA®), tiludronate (SKELID®) or risedronate (ACTONEL®); and troxacitabine (1,3-dioxolane nucleoside cytosine analogs); antisense oligonucleotides, especially signal transduction pathways involved in abnormal cell proliferation (e.g., PKC-α, Raf, H-Ras and epidermal growth factor receptor (EGF-R)); ), etc.); vaccines such as THERATOPE® vaccine and gene therapy vaccines, such as ALLOVECTIN® vaccine, LEUVECTIN® vaccine and VAXID® vaccine; is included.

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラント等の抗エストロゲン剤；イマチニブ又はＥＸＥＬ－０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）等のＫｉｔ阻害剤；エルロチニブ又はセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブ及びラパチニウムジトシレート（ＥｒｂＢ－２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤、ＧＷ５７２０１６としても知られる）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、及び上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸又は誘導体を含む。 In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents are a topoisomerase 1 inhibitor (e.g., LURTOTECAN®); an antiestrogen such as fulvestrant; imatinib or EXEL-0862 (tyrosine kinase inhibitor) EGFR inhibitors such as erlotinib or cetuximab; anti-VEGF inhibitors such as bevacizumab; arinotecan; rmRH (e.g., ABARELIX®); lapatinib and lapatinium ditosylate (ErbB-2 and EGFR dual tyrosine kinase small molecule inhibitor, also known as GW572016); 17AAG (a geldanamycin derivative that is a heat shock protein (Hsp) 90 poison); and pharmaceutically acceptable salts, acids or Contains derivatives.

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｅ）、ウブリツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物抱合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）を含む。化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。 In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents are antibodies, e.g., alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech), cetuximab (ERBITUX®, Imclone), panitumumab (VECTIBIX) (Registered trademark), AMGEN), Rituximab (Rituxan (registered trademark), Genentech / Biogen IDEE), Uburitsukishimab, Opatzumbu, Ibriitsu Mabu Ukisetan, Perzumab (OMNITARG (registered trademark), 2C4, GEN, GEN ENTECH), Trus Tusumab (HERCEPTIN (HERCEPTIN)) Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), and an antibody-drug conjugate, gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth). Additional humanized monoclonal antibodies with therapeutic potential as drugs in combination with compounds include apolizumab, acerizumab, atolizumab, bapineuzumab, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumab, cerolizumab pegol, Sidofucituzumab, Sidutuzumab, Daclizumab, Eculizumab, Efalizumab, Eplatuzumab, Erlizumab, Felbizumab, Fontizumab, Gemtuzumab Ozogamicin, Inotuzumab Ozogamicin, Ipilimumab, Labetuzumab, Lintuzumab, Matuzumab, Mepolizumab, Motavizumab, Motovizumab, Natalizumab, Nimotuzumab, Norovizumab, Numavizumab, Ocrelizumab, Omalizumab, Palivizumab, Pascolizumab, Pecufusituzumab, Pexelizumab, Pexelizumab, Laribizumab, Ranibizumab, Reslibizumab, Reslibizumab, Lobelizumab, Lupizumab, Sibrotuzumab, Ciplizumab, Sontuzumab, Takatuzumab Tetra xetane, Tadoxizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, tralizumab, tukotzumab selmoleukin, tuxituzumab, umavizumab, ultoxazumab, ustekinumab, vigilizumab, and complete human sequence only genetically engineered to recognize the interleukin-12 p40 protein. Anti-interleukin-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories) is a long IgG1λ antibody.

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、アルキル化剤を含む。アルキル化剤は、ＤＮＡのＲＮＡへの転写を阻害し、それによってタンパク質合成を停止することによって作用する抗新生物薬又は抗癌剤のクラスである。アルキル化剤は、ＤＮＡ上の水素原子をアルキル基（ＣｎＨ２ｎ＋１）で置換し、その結果、ＤＮＡ鎖内に架橋が形成され、それによってＤＮＡ鎖の切断が引き起こされ、これが異常な塩基対形成、細胞分裂の阻害、最終的には細胞死をもたらす。この作用は全ての細胞で起こるが、癌細胞等の急速に分裂する細胞は、典型的にはアルキル化剤の効果に対して最も感受性である。 In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include an alkylating agent. Alkylating agents are a class of anti-neoplastic or anti-cancer drugs that act by inhibiting the transcription of DNA into RNA, thereby stopping protein synthesis. Alkylating agents replace hydrogen atoms on DNA with alkyl groups (C n H 2n+1 ), resulting in the formation of crosslinks within the DNA strand, thereby causing DNA strand scission, which results in abnormal base pairing. formation, inhibition of cell division, and ultimately cell death. Although this effect occurs in all cells, rapidly dividing cells such as cancer cells are typically the most sensitive to the effects of alkylating agents.

アルキル化剤は、一般に６つのクラスに分けられる：（１）限定されないが、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、ベンダムスチン、メルファラン及びクロラムブシルを含むナイトロジェンマスタード；（２）限定されないが、例えば、アルトレタミン及びチオテパを含むエチレンアミン及びメチレンアミン誘導体；（３）限定されないが、例えば、ブスルファンを含むアルキルスルホネート；（４）限定されないが、例えばカルムスチン及びロムスチンを含むニトロソウレア；（５）限定されないが、例えばダカルバジン及びプロカルバジン、テモゾロミドを含むトリアゼン；並びに（６）限定されないが、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンを含む白金含有抗新生物剤。任意の公知のアルキル化剤（上記のものを含むが、これらに限定されない）を、本明細書で提供される処置方法において使用することができる。ベンダムスチンは、本明細書に記載の方法で使用される例示的なアルキル化剤である。ベンダムスチンの化学名は、４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－ｌ－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ブタン酸であり、分子式はＣ１６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２であり、分子量は３５８．２６３ｇ／ｍｏｌである。ベンダムスチン（ＣＡＳ登録番号１６５０６－２７－７）は、プリン様ベンズイミダゾール環を含有する二官能性メクロレタミン誘導体である。ベンダムスチンは、溶液剤形及び溶液剤形用の粉末として入手可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されるアルキル化剤は、ベンダムスチンの塩又は溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ベンダムスチン塩は、ベンダムスチン－ＨＣｌ（ＣＡＳ番号３５４３－７５－７）であり、これは、Ｃ１６Ｈ２１ＣＩ２Ｎ３Ｏ２．ＨＣｌの分子式及び３９４．７２ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。ベンダムスチン－ＨＣｌは、ベンデカ（ＢＥＮＤＥＫＡ）、トレアンダ（ＴＲＥＡＮＤＡ）、トレアキシム（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ）、リボムスチン（ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ）、レバクト（ＬＥＶＡＣＴ）、ムスチン（ＭＵＳＴＩＮ）等として市販されている。 Alkylating agents are generally divided into six classes: (1) nitrogen mustards, including, but not limited to, mechlorethamine, cyclophosphamide, ifosfamide, bendamustine, melphalan, and chlorambucil; (2) (3) alkyl sulfonates, including, but not limited to, busulfan; (4) nitrosoureas, including, but not limited to, carmustine and lomustine; (5) triazenes, including, for example, dacarbazine and procarbazine, temozolomide; and (6) platinum-containing antineoplastic agents, including, but not limited to, cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin. Any known alkylating agent, including but not limited to those listed above, can be used in the treatment methods provided herein. Bendamustine is an exemplary alkylating agent used in the methods described herein. The chemical name of bendamustine is 4-(5-(bis(2-chloroethyl)amino)-l-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoic acid, the molecular formula is C16H21Cl2N3O2, and the molecular weight is It is 358.263 g/mol. Bendamustine (CAS Registry No. 16506-27-7) is a bifunctional mechlorethamine derivative containing a purine-like benzimidazole ring. Bendamustine is available as a solution dosage form and a powder for a solution dosage form. In some embodiments, the alkylating agent used in the methods described herein is a salt or solvate of bendamustine. In some embodiments, the bendamustine salt is bendamustine-HCl (CAS number 3543-75-7), which is C 16 H 21 CI 2 N 3 O 2 . It has the molecular formula of HCl and a molecular weight of 394.72 g/mol. Bendamustine-HCl is commercially available as BENDEKA, TREANDA, TREAKISYM, RIBOMUSTIN, LEVACT, MUSTIN, and the like.

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））を含む。ゲムシタビンは、代謝拮抗剤ヌクレオシド類縁体（２’，２’－ジフルオロデオキシシチジン）である。そのジ－及びトリ－リン酸形態のみが細胞傷害活性を有するため、デオキシシチジンキナーゼによる細胞内リン酸化後に活性になる。具体的には、三リン酸型は、不活性塩基としてのＤＮＡへの取り込みについてデオキシシチジン三リン酸と競合し、二リン酸型は、通常のＤＮＡ合成に必須の酵素であるリボヌクレオチドレダクターゼを阻害する。ゲムシタビンは、ＩＵＰＡＣ命名法に従って「２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド」（β－異性体）と呼ぶこともでき、以下の構造：
を有する。 In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include gemcitabine (eg, GEMZAR®). Gemcitabine is an antimetabolite nucleoside analog (2',2'-difluorodeoxycytidine). Only its di- and tri-phosphate forms have cytotoxic activity and become active after intracellular phosphorylation by deoxycytidine kinase. Specifically, the triphosphate form competes with deoxycytidine triphosphate for incorporation into DNA as an inert base, and the diphosphate form competes with ribonucleotide reductase, an enzyme essential for normal DNA synthesis. inhibit. Gemcitabine can also be referred to as "2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine monohydrochloride" (β-isomer) according to IUPAC nomenclature and has the following structure:
has.

「２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（（３－異性体）」又は「ゲムシタビン」という用語の使用は、（特に明記しない限り）薬学的に許容され得る溶媒和物（水和物を含む）及び多形形態又はその薬学的に許容され得る塩を包含する。２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β－異性体）の医薬組成物は、１つ以上の希釈剤、ビヒクル及び／又は賦形剤を含むことができる。２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β－異性体）を含む医薬組成物の一例は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）である。ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）は、有効成分として２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β－異性体）及び静脈内使用のみのための滅菌形態の他の不活性成分を含む。ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）のバイアルは、滅菌凍結乾燥粉末としてマンニトール（それぞれ２００ｍｇ又は１ｇ）及び酢酸ナトリウム（それぞれ１２．５ｍｇ又は６２．５ｍｇ）と共に製剤化された２００ｍｇ又は１ｇのゲムシタビンＨＣｌ（遊離塩基として表される）を含有する。ｐＨ調整のために塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを添加してもよい。 Use of the term "2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine monohydrochloride ((3-isomer)") or "gemcitabine" refers to the pharmaceutically acceptable solvate (unless otherwise specified). (including hydrates) and polymorphic forms or pharmaceutically acceptable salts thereof.Pharmaceutical compositions of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine monohydrochloride (β-isomer) may include one or more diluents, vehicles and/or excipients.Pharmaceutical compositions containing 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine monohydrochloride (β-isomer) An example is GEMZAR® (gemcitabine HCl). GEMZAR® contains as active ingredients 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine monohydrochloride (β-isomer) and i.v. Contains other inactive ingredients in sterile form for use only. Vials of GEMZAR® contain mannitol (200 mg or 1 g, respectively) and sodium acetate (12.5 mg or 62.5 mg, respectively) as sterile lyophilized powders. Contains 200 mg or 1 g of gemcitabine HCl (expressed as free base) formulated with. Hydrochloric acid and/or sodium hydroxide may be added for pH adjustment.

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、オキサリプラチン（例えば、エロキサチン（登録商標））を含む。オキサリプラチンは、分子式Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｐｔ及び化学名シス－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－シクロヘキサンジアミン－Ｎ，Ｎ］［オキサラト（２－）－Ｏ，Ｏ］白金を有する化学療法剤である。その化学構造を以下：
に示す。 In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include oxaliplatin (eg, Eloxatin®). Oxaliplatin has the molecular formula C 8 H 14 N 2 O 4 Pt and the chemical name cis-[(1R,2R)-1,2-cyclohexanediamine-N,N][oxalato(2-)-O,O]platinum. It is a chemotherapeutic agent with Its chemical structure is below:
Shown below.

「シス－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－シクロヘキサンジアミン－Ｎ，Ｎ］［オキサラト（２－）－Ｏ，Ｏ］白金」又は「オキサリプラチン」という用語の使用は、（特に明記しない限り）薬学的に許容され得る溶媒和物（水和物を含む）及び多形形態又はその薬学的に許容され得る塩を包含する。
オキサリプラチンの白金原子は、二重らせんを主溝に向かっておよそ３０度曲げている２つの隣接するグアノシン残基間で１，２－鎖内架橋を形成する。オキサリプラチンは、薬物の最終的な細胞傷害性代謝産物中に維持される非加水分解性ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）担体リガンドを有する。ＤＮＡ及び他の高分子とのその反応は、シュウ酸塩のカルボキシルエステル基の一方又は両方の加水分解によって進行し、ＤＡＣＨ白金一付加物又は二官能性ＤＡＣＨ－白金架橋を残す。ＤＡＣＨ－白金付加物の固有の化学的及び立体的特徴は、シスプラチンとの交差耐性の欠如に寄与するようである（Ｄｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，５９（１１）：１９１４－２７に概説されている）。オキサリプラチンのアルカリ加水分解により、オキサラトモノデンテート錯体（ｐＫａ７．２３）及び二水和オキサリプラチン錯体が二段階の連続工程で得られる。一座中間体は、内因性化合物（Ｊｅｒｒｅｍａｌｍ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，９２（２）：４３６－４３８）と迅速に反応すると考えられる。配列５’－ｄ（ＣＣＴＣＴＧＧＴＣＴＣＣ）を有するＤＮＡドデカマー二重鎖に結合したオキサリプラチンの結晶構造が報告されており、白金原子は、二重らせんを主溝に向かっておよそ３０度曲げる２つの隣接グアノシン残基の間に１，２鎖内架橋を形成する。結晶学は、オキサリプラチンと二重鎖ＤＮＡとの間の相互作用を媒介する際のキラリティーの重要性についての構造的証拠を提供した（Ｓｐｉｎｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｉｎｏｒｇ Ｃｈｅｍ，４０（２２）：５５９６－６０２）。したがって、オキサリプラチンの成功は、嵩高い付加物並びに鎖内及び鎖間架橋（Ｔａｋａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ，３７７（６５５０）：６４９－５２）に起因するＤＮＡ損傷を誘導するその能力、並びにアポトーシスを誘導するその能力にある（Ｂｏｕｌｉｋａｓ ａｎｄ Ｖｏｕｇｉｏｕｋａ，（２００３）Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，１０（６）：１６６３－８２）。 Use of the term "cis-[(1R,2R)-1,2-cyclohexanediamine-N,N][oxalato(2-)-O,O]platinum" or "oxaliplatin" (unless otherwise specified) ) includes pharmaceutically acceptable solvates (including hydrates) and polymorphic forms or pharmaceutically acceptable salts thereof.
The platinum atoms of oxaliplatin form a 1,2-intrachain bridge between two adjacent guanosine residues bending the double helix approximately 30 degrees toward the major groove. Oxaliplatin has a non-hydrolyzable diaminocyclohexane (DACH) carrier ligand that is maintained in the final cytotoxic metabolite of the drug. Its reaction with DNA and other macromolecules proceeds by hydrolysis of one or both of the carboxyl ester groups of the oxalate, leaving a DACH platinum monoadduct or a difunctional DACH-platinum bridge. The unique chemical and steric characteristics of the DACH-platinum adduct appear to contribute to its lack of cross-resistance with cisplatin (Di Francesco et al., (2002) Cell Mol Life Sci, 59(11): 1914 -27). By alkaline hydrolysis of oxaliplatin, an oxalato monodentate complex (pKa 7.23) and a dihydrate oxaliplatin complex are obtained in two consecutive steps. Monodentate intermediates are believed to react rapidly with endogenous compounds (Jerremalm et al., (2003) J Pharm Sci, 92(2):436-438). The crystal structure of oxaliplatin bound to a DNA dodecamer duplex with the sequence 5'-d (CCTCTGGTCTCC) has been reported, in which the platinum atom connects two adjacent guanosines that bend the double helix approximately 30 degrees toward the major groove. One and two intrastrand crosslinks are formed between the residues. Crystallography provided structural evidence for the importance of chirality in mediating the interaction between oxaliplatin and duplex DNA (Spingler et al., (2001) Inorg Chem, 40(22) ):5596-602). Therefore, the success of oxaliplatin is due to its ability to induce DNA damage due to bulky adducts and intra- and interstrand cross-links (Takahara et al., (1995) Nature, 377(6550):649-52); as well as its ability to induce apoptosis (Boulikas and Vougiouka, (2003) Oncol Rep, 10(6):1663-82).

いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）及びＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン及びオキサリプラチン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）及びＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））である
ＶＩＩＩ．医薬製剤 In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents include gemcitabine and oxaliplatin (eg, GEMZAR® and ELOXATIN®). In some embodiments, the one or more chemotherapeutic agents are gemcitabine and oxaliplatin (e.g., GEMZAR® and ELOXATIN®) VIII. pharmaceutical formulations

本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための本明細書に記載の任意の薬学的製剤（例えば、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０剤及び１つ以上の化学療法剤）の医薬製剤は、所望の純度を有するそのような薬剤（複数可）を１つ以上の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容され得る担体は、一般的に、採用される用量及び濃度において受領者に無毒であり、以下を含むが、これらに限定されるものではない：リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸。単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。 Pharmaceutical formulations of any of the pharmaceutical formulations described herein (e.g., anti-CD79b immunoconjugates, anti-CD20 agents and one or more chemotherapeutic agents) for use in any of the methods described herein. describes such drug(s) with the desired purity in one or more pharmaceutically acceptable carriers (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Osol, A. Ed. (1980)). and a lyophilized formulation or an aqueous solution. Pharmaceutically acceptable carriers are generally non-toxic to the recipient at the doses and concentrations employed and include, but are not limited to: phosphates, citrates, and Buffers such as other organic acids; antioxidants including ascorbic acid and methionine; preservatives (e.g. octadecyldimethylbenzylammonium chloride; hexamethonium chloride; benzalkonium chloride; benzethonium chloride; phenol, butyl or benzyl alcohol) ; alkylparabens such as methyl or propylparaben; catechol; resorcinol; cyclohexanol; 3-pentanol; and m-cresol); low molecular weight (less than about 10 residues) polypeptides; such as serum albumin, gelatin, or immunoglobulin. Proteins; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, histidine, arginine, or lysine. monosaccharides, disaccharides, and other carbohydrates including glucose, mannose, or dextrin; chelating agents such as EDTA; sugars such as sucrose, mannitol, trehalose, or sorbitol; salt-forming counterions such as sodium; metal complexes (eg, Zn-protein complexes); and/or nonionic surfactants such as polyethylene glycol (PEG). Exemplary pharmaceutically acceptable carriers herein include human soluble PH- such as soluble neutral active hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), e.g., rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.). It further includes an intervening drug dispersant such as 20 hyaluronidase glycoprotein. Certain exemplary sHASEGPs and methods of use, including rHuPH20, are described in US Patent Application Publication Nos. 2005/0260186 and 2006/0104968. In one aspect, sHASEGP is combined with one or more additional glycosaminoglycanases (eg, chondroitinase).

例示的な凍結乾燥抗体又は免疫抱合体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体又は免疫抱合体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが含まれ、後者の製剤はヒスチジン－酢酸緩衝液が含まれる。 Exemplary lyophilized antibody or immunoconjugate formulations are described in US Pat. No. 6,267,958. Aqueous antibody or immunoconjugate formulations include those described in US Pat. No. 6,171,586 and WO 2006/044908, the latter formulation including a histidine-acetate buffer.

本明細書の製剤はまた、処置される特定の適応症に必要に応じて２つ以上の活性成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。 The formulations herein may also contain more than one active ingredient as necessary for the particular indication being treated, preferably those with complementary activities that do not adversely affect each other. .

有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、若しくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）、又はマクロ乳濁液に取り込まれ得る。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。 The active ingredient can also be used, for example, in microcapsules prepared by coacervation techniques or by interfacial polymerization, such as hydroxymethylcellulose or gelatin microcapsules and poly-(methyl methacrylate) microcapsules, respectively, colloidal drug delivery systems such as (liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nanoparticles, and nanocapsules), or macroemulsions. Such techniques are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).

徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体又は免疫抱合体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。 Sustained release preparations may also be prepared. Suitable examples of sustained release preparations include semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing the antibody or immunoconjugate, which matrices are in the form of shaped articles, e.g. films or microcapsules. .

ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜によりフィルタにかけることによって、容易に達成され得る。 Formulations used for in vivo administration are generally sterile. Sterility can be easily achieved, for example, by filtering with a sterile filter membrane.

抗ＣＤ７９免疫抱合体を含む医薬製剤に関する更なる詳細は、国際公開第２００９／０９９７２８号に提供されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
ＩＸ キット及び製品 Further details regarding pharmaceutical formulations comprising anti-CD79 immunoconjugates are provided in WO 2009/099728, the contents of which are expressly incorporated herein by reference in their entirety.
IX Kits and Products

別の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体（例えば、本明細書に記載されるもの）及び少なくとも１つの更なる薬剤を含む製造品又はキットが提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの更なる薬剤は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）である。いくつかの実施形態では、製造品又はキットは、個体においてＢ細胞増殖性障害（例えば、ＤＬＢＣＬ、例えば、再発性／難治性ＤＬＢＣＬ）を処置又はその進行を遅延させるために、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体を、少なくとも１つの更なる薬剤、例えば抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）と併せて使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。当該技術分野で公知の抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体及び抗癌剤のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。いくつかの実施形態では、キットは、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは１～８である）を有し、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ等）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）と組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、処置を必要とするヒトの処置に使用するための免疫抱合体を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法のいずれかに従って使用するためのものである。 In another embodiment, an article of manufacture or kit is provided that includes an anti-CD79b immunoconjugate (eg, as described herein) and at least one additional agent. In some embodiments, the at least one additional agent is an anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin). In some embodiments, the article of manufacture or kit comprises an anti-CD79b immunoconjugate for treating or slowing the progression of a B cell proliferative disorder (e.g., DLBCL, e.g., relapsed/refractory DLBCL) in an individual. further comprises a package insert containing instructions for use of the compound in combination with at least one additional agent, such as an anti-CD20 antibody (e.g., rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (e.g., gemcitabine and oxaliplatin). . Any anti-CD79b immunoconjugate and anti-cancer agent known in the art may be included in the article of manufacture or kit. In some embodiments, the kit includes the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody, p is 1 to 8), in combination with an anti-CD20 antibody (such as rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (such as gemcitabine and oxaliplatin) to treat diffuse large-cell Includes immunoconjugates for use in the treatment of humans who have B-cell lymphoma (DLBCL) and are in need of treatment.
In some embodiments, a kit is for use according to any of the methods provided herein.

いくつかの実施形態では、キットは、式
（式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であって、ｐは１～８である）を有し、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有し、処置を必要とするヒトの処置に使用するための免疫抱合体を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法のいずれかに従って使用するためのものである。 In some embodiments, the kit includes the formula
(wherein Ab is (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; H3; (iv) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. CD79b antibody (p is 1-8) in combination with rituximab, gemcitabine and oxaliplatin in humans with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in need of treatment. Including immunoconjugates for use in treatment. In some embodiments, a kit is for use according to any of the methods provided herein.

いくつかの実施形態では、キットは、式
を有する免疫抱合体であって、式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である、免疫抱合体を含む。いくつかの実施形態では、ｐは３～４、例えば３．５である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、Ａｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの更なる薬剤は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）である。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法による個体（例えば、本明細書に記載の１つ以上の特徴を有する個体）のＤＬＢＣＬの処置に使用するためのものである。 In some embodiments, the kit includes the formula
wherein Ab has (i) a heavy chain comprising a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (ii) a light chain comprising a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. anti-CD79b antibodies comprising immunoconjugates, wherein p is 2-5. In some embodiments, p is 3-4, such as 3.5. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In certain embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises the structure Ab-MC-vc-PAB-MMAE. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. In some embodiments, the at least one additional agent is an anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin). In some embodiments, the kit is for use in treating DLBCL in an individual (e.g., an individual having one or more characteristics described herein) by the methods provided herein. .

いくつかの実施形態では、キットは、式
を有する免疫抱合体であって、式中、Ａｂは、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、ｐが２～５である、免疫抱合体を含む。いくつかの実施形態では、ｐは３～４、例えば３．５である。いくつかの実施形態では、免疫抱合体は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体を含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、Ａｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの構造を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体は、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンである。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される方法による個体（例えば、本明細書に記載の１つ以上の特徴を有する個体）のＤＬＢＣＬの処置に使用するためのものである。 In some embodiments, the kit includes the formula
wherein Ab has (i) a heavy chain comprising a VH comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19; and (ii) a light chain comprising a VL comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. anti-CD79b antibodies comprising immunoconjugates, wherein p is 2-5. In some embodiments, p is 3-4, such as 3.5. In some embodiments, the immunoconjugate comprises an anti-CD79b antibody comprising a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. In certain embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate comprises the structure Ab-MC-vc-PAB-MMAE. In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. In some embodiments, the at least one additional agent is rituximab, gemcitabine and oxaliplatin. In some embodiments, the kit is for use in treating DLBCL in an individual (e.g., an individual having one or more characteristics described herein) by the methods provided herein. .

いくつかの実施形態では抗ＣＤ７９ｂ免疫抱合体、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び１つ以上の化学療法剤（例えば、ゲムシタビン及びオキサリプラチン）は、同じ容器又は別個の容器に入っている。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン等）、又は金属合金（ステンレス鋼若しくはハステロイ等）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製品又はキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び使用上の指示を有する添付文書等の商業的視点及び使用者の視点から望ましい他の材料を更に含み得る。いくつかの実施形態では、製品は、１つ以上の別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗新生物薬）を更に含む。１つ以上の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。
In some embodiments, the anti-CD79b immunoconjugate, anti-CD20 antibody (eg, rituximab) and one or more chemotherapeutic agents (eg, gemcitabine and oxaliplatin) are in the same container or in separate containers. Suitable containers include, for example, bottles, vials, bags, and syringes. The container may be formed from a variety of materials, such as glass, plastic (such as polyvinyl chloride or polyolefin), or metal alloys (such as stainless steel or Hastelloy). In some embodiments, a container holds the formulation and a label on or associated with the container may indicate directions for use. The product or kit may further include other materials desirable from a commercial and user standpoint, such as other buffers, diluents, filters, needles, syringes, and package inserts with instructions for use. In some embodiments, the article of manufacture further comprises one or more other agents (eg, chemotherapeutic agents and antineoplastic agents). Containers suitable for one or more drugs include, for example, bottles, vials, bags, and syringes.

本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに充分なものであるとみなされる。本明細書に示されて説明される修正に加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者に明らかになり、それらは添付の特許請求の範囲内のものである。本明細書で引用される全ての公報、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。 This specification is considered sufficient to enable any person skilled in the art to practice the invention. Various modifications of the invention, in addition to those shown and described herein, will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description, and are within the scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are incorporated by reference in their entirety for all purposes.

以下は、本開示の方法及び組成物の実施例である。先に提供した一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施されてもよいことは理解される。
実施例１：再発性／難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する患者におけるリツキシマブと、ゲムシタビンと、オキサリプラチン（Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ）と組み合わせたポラツズマブベドチン対Ｒ－ＧｅｍＯｘ単独の安全性及び有効性を評価する第ＩＩＩ相非盲検多施設無作為化試験 The following are examples of methods and compositions of the present disclosure. It is understood that various other embodiments may be implemented in view of the general description provided above.
Example 1: Polatuzumab vedotin in combination with rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin (Pola-R-GemOx) versus R-GemOx alone in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma A phase III open-label, multicenter, randomized study to assess the safety and efficacy of

この実施例は、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者におけるリツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチン単独（Ｒ－ＧｅｍＯｘ）と比較した、リツキシマブ、ゲムシタビン及びオキサリプラチンと組み合わせたポラツズマブベドチン（Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ）の安全性及び有効性を評価する第ＩＩＩ相非盲検多施設無作為化試験を記載する。この試験では、処置は２つのステージで行われる：１）Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ組み合わせの安全性を評価する初期安全性導入ステージ（ステージ１）；２）Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ対Ｒ－ＧｅｍＯｘの安全性及び有効性を比較する無作為化比較試験（ＲＣＴ）ステージ（ステージ２）。
Ｉ．試験の目的
Ａ．ステージ１：安全性導入
安全性の目的及びエンドポイント
主要な有効性の目的 This example shows the comparison of rituximab, gemcitabine and oxaliplatin alone (R-GemOx) in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). We describe a phase III, open-label, multicenter, randomized study evaluating the safety and efficacy of polatuzumab vedotin (Pola-R-GemOx) in combination with Pola-R-GemOx. In this study, treatment will occur in two stages: 1) an initial safety induction stage (Stage 1) to assess the safety of the Pola-R-GemOx combination; 2) safety of Pola-R-GemOx vs. R-GemOx. Randomized controlled trial (RCT) stage (Stage 2) to compare efficacy and efficacy.
I. Purpose of the exam A. Stage 1: Safety Introduction Safety Objectives and Endpoints Primary Efficacy Objectives

この試験のステージ１の主要な安全目的は、併用療法としてのＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの安全性及び忍容性を評価することである。
主要安全性エンドポイント The primary safety objective of Stage 1 of this study is to evaluate the safety and tolerability of Pola-R-GemOx as a combination therapy.
Key safety endpoints

この試験のステージ１の主要な安全性エンドポイントは、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準、バージョン５（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）による、末梢神経障害に特に焦点を当てた身体所見及び有害事象（ＡＥ）の発生率、性質及び重症度である。
副次的安全性の目的 The primary stage 1 safety endpoint of this trial was physical findings and adverse events according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5 (NCI CTCAE v5.0) with a specific focus on peripheral neuropathy. (AE) incidence, nature and severity.
Secondary safety objectives

この試験のステージ１の副次的安全性目的は、併用療法としてのＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの安全性及び忍容性を評価すること、並びにポラツズマブベドチンの免疫原性を評価することである。
副次的安全性エンドポイント： Secondary safety objectives for stage 1 of this study were to evaluate the safety and tolerability of Pola-R-GemOx as a combination therapy and to evaluate the immunogenicity of polatuzumab vedotin. It is.
Secondary safety endpoints:

この試験のステージ１の副次的安全性評価項目は、癌治療の機能評価／婦人科腫瘍学グループ神経毒性１２項目スケール（ＦＡＣＴ－ＧＯＧ／Ｎｔｘｌ ２）によって測定される末梢神経障害の発生率及び評価であり、投薬中断、用量減少及び用量強度によって測定されるＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの忍容性；ベースライン時の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及び試験中のＡＤＡの発生率である。
有効性の目的及びエンドポイント
副次的有効性の目的 The Stage 1 secondary safety endpoints of this study were the incidence of peripheral neuropathy as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group Neurotoxicity 12-Item Scale (FACT-GOG/Ntxl 2); Evaluation of Pola-R-GemOx tolerability as measured by dose interruption, dose reduction, and dose intensity; prevalence of anti-drug antibodies (ADA) at baseline and incidence of ADA during the study. .
Efficacy objectives and endpoints Secondary efficacy objectives

この試験のステージ１の副次的有効性目的は、Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの有効性を評価することである。
副次的有効性エンドポイント The secondary efficacy objective of Stage 1 of this study is to evaluate the efficacy of Pola-R-GemOx.
Secondary efficacy endpoints

この試験のステージ１の副次的有効性エンドポイントは以下の通りである：
● 処置終了時に、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３２：３０５９－３０６８）に従って、ＰＥＴ－ＣＴに基づいて完全代謝奏効を達成した患者の割合として定義される完全奏効（ＣＲ）。
● 処置終了時のＬｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による、完全又は部分的な代謝奏効（ＰＥＴ ＣＴデータを含む奏効に基づく）を達成する患者の割合として定義される客観的奏効率（ＯＲＲ）。
● Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による、処置開始から処置終了までに記録された最良効果として定義される最良総合効果（ＢＯＲ）。
● Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による（ＰＥＴ ＣＴデータを含む又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）試験処置の初回用量から疾患進行の最初の発生までの時間、又は任意の原因による死亡と定義される無増悪生存期間（ＰＦＳ）。
● 全生存期間（ＯＳ）、試験処置の初回投与から任意の原因による死亡までの時間と定義される。
● 無事象生存率（ＥＦＳｅｆｆ）は、試験処置の初回用量から以下のいずれかの最も早い発生までの時間として定義される。
〇 疾患の進行又は再発（ＰＥＴ ＣＴデータを含む又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）。
〇 任意の原因による死亡。
〇 任意の非プロトコル指定抗リンパ腫処置（ＮＡＬＴ）の開始。
薬物動態学的目標及びエンドポイント
薬物動態学的目標 The stage 1 secondary efficacy endpoints of this study are:
● Complete response defined as the proportion of patients who achieved a complete metabolic response based on PET-CT according to the Lugano 2014 response criteria (Cheson et al., (2014) J Clin Oncol 32:3059-3068) at the end of treatment. (CR).
● Objective response rate (ORR) defined as the proportion of patients achieving complete or partial metabolic response (based on response including PET CT data) according to Lugano 2014 response criteria at the end of treatment.
● Best overall response (BOR) defined as the best response recorded from the start of treatment to the end of treatment according to Lugano 2014 response criteria.
● Progression-free defined as time from first dose of study treatment to first occurrence of disease progression or death from any cause according to Lugano 2014 response criteria (based on response with or without PET CT data) Survival period (PFS).
● Overall survival (OS), defined as the time from first dose of study treatment to death from any cause.
● Event-free survival ( EFSeff ) is defined as the time from the first dose of study treatment to the earliest occurrence of any of the following:
o Disease progression or recurrence (based on response with or without PET CT data).
〇 Death due to any cause.
o Initiation of any non-protocol directed anti-lymphoma treatment (NALT).
Pharmacokinetic goals and endpoints Pharmacokinetic goals

この試験のステージ１の薬物動態学的目的は、ポラツズマブベドチンの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価することである。
薬物動態学的エンドポイント The pharmacokinetic objective of Stage 1 of this study is to evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of polatuzumab vedotin.
Pharmacokinetic endpoints

この試験のステージ１の薬物動態学的エンドポイントは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ患者におけるＲ－ＧｅｍＯｘと組み合わせたポラツズマブベドチンのＰＫプロファイル、及びポラツズマブベドチンとＲ－ＧｅｍＯｘとの間の潜在的なＰＫ相互作用である。
Ｂ．ステージ２：無作為化対照試験（ＲＣＴ）
有効性の目的及びエンドポイント
主要有効性及び副次的有効性の目的 The Stage 1 pharmacokinetic endpoints of this study were the PK profile of polatuzumab vedotin in combination with R-GemOx and the combination of polatuzumab vedotin and R-GemOx in patients with relapsed or refractory DLBCL. The potential PK interaction between
B. Stage 2: Randomized Controlled Trial (RCT)
Efficacy objectives and endpoints Primary and secondary efficacy objectives

この試験のステージ２の主要及び副次的有効性目的は、Ｒ－ＧｅｍＯｘ単独と比較したＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの有効性を評価することである。
主要有効性エンドポイント The primary and secondary efficacy objectives of Stage 2 of this study are to evaluate the efficacy of Pola-R-GemOx compared to R-GemOx alone.
Primary efficacy endpoint

この試験のステージ２の主要有効性エンドポイントは、無作為化から任意の原因による死亡までの時間として定義される全生存期間（ＯＳ）である。
副次的有効性エンドポイント The primary efficacy endpoint for Stage 2 of this trial is overall survival (OS), defined as the time from randomization to death from any cause.
Secondary efficacy endpoints

この試験のステージ２の副次的有効性エンドポイントは以下の通りである：
● 階層的試験手順に含まれる重要な副次エンドポイント（下記のセクションＶを参照）：
〇 ＰＦＳ、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による、無作為化から疾患進行の最初の発生までの時間、又は任意の原因による死亡と定義される。
〇 ＣＲＲ、処置終了時に、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準に従って、ＰＥＴ－ＣＴに基づいて完全代謝奏効を達成した患者の割合として定義される。
〇 ＯＲＲ、処置終了時に、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準に従って、完全又は部分的代謝奏効を達成した患者の割合として定義される。
● 多重性手順を試験するために調整されていない副次的エンドポイント：
〇 ＢＯＲ、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による、無作為化から処置終了までに記録された最良効果として定義される。
〇 ＣＲＲ、処置終了時に、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準に従って、ＰＥＴ－ＣＴに基づいて完全代謝奏効を達成した患者の割合として定義される。
〇 ＯＲＲ、処置終了時のＬｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による、完全又は部分的な代謝奏効（ＰＥＴ ＣＴデータを含む奏効に基づく）を達成する患者の割合として定義される。
〇 客観的奏効期間（ＤｏＲ）、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による、（ＰＥＴ ＣＴデータを含む奏効に基づく）記録された客観的奏効の最初の発生から（ＰＥＴ ＣＴデータを含む又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）疾患進行、又は何らかの原因による死亡までの時間のうち、いずれか早く発生する時間として定義される。
〇 ＥＦＳｅｆｆ、無作為化から以下のいずれかの最も早い発生までの時間として定義される：
● 疾患の進行又は再発（ＰＥＴ ＣＴデータを含む又はＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）。
● 何らかの原因による死亡。
● 任意のＮＡＬＴの開始。
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の目標及びエンドポイント
二次的及び探索的なＰＲＯの目的 The stage 2 secondary efficacy endpoints of this study are:
● Key secondary endpoints included in the tiered testing procedure (see Section V below):
o PFS, defined as time from randomization to first occurrence of disease progression or death from any cause, according to Lugano 2014 response criteria.
o CRR, defined as the proportion of patients who achieved a complete metabolic response based on PET-CT according to Lugano 2014 response criteria at the end of treatment.
o ORR, defined as the proportion of patients who achieved complete or partial metabolic response according to Lugano 2014 response criteria at the end of treatment.
● Secondary endpoints not adjusted to test multiplicity procedures:
o BOR, defined as the best response recorded from randomization to end of treatment according to Lugano 2014 response criteria.
o CRR, defined as the proportion of patients who achieved a complete metabolic response based on PET-CT according to Lugano 2014 response criteria at the end of treatment.
o ORR, defined as the proportion of patients achieving complete or partial metabolic response (based on response including PET CT data) according to Lugano 2014 response criteria at the end of treatment.
o Duration of objective response (DoR), according to Lugano 2014 response criteria, from first occurrence of recorded objective response (based on response including PET CT data) to response with or without PET CT data. defined as the time to disease progression (based on clinical trials) or death from any cause, whichever occurs first.
o EFSeff, defined as the time from randomization to the earliest occurrence of any of the following:
● Disease progression or recurrence (based on response with or without PET CT data).
● Death due to any cause.
● Starting any NALT.
Patient-Reported Outcomes (PRO) Goals and Endpoints Secondary and Exploratory PRO Purposes

この試験のステージ２の第２のＰＲＯ目的は、健康関連の生活の質の側面に対する処置及び疾患の影響を評価することである。
副次的ＰＲＯエンドポイント The second PRO objective of Stage 2 of this study is to assess the impact of treatment and disease on health-related quality of life aspects.
Secondary PRO endpoint

この試験のステージ２の副次的ＰＲＯエンドポイントは以下の通りである：
● 欧州癌研究治療機構のＱｕａｌｉｔｙ－ｏｆ－Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，Ｃｏｒｅ ３０（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０）によって測定された身体機能及び疲労の低下までの時間。
● 癌治療の機能的評価－リンパ腫（ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ）サブスケールによって測定されるリンパ腫症候の進行までの時間。
● ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－ＮＴＸ－１２サブスケールスコアによって測定される末梢神経障害のベースラインからの変化。
探索的ＰＲＯエンドポイント
● この試験のステージ２の探索的ＰＲＯエンドポイントは、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０、ＦＡＣＴ－Ｌｙｍサブスケール、ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－ＮＴＸ－１２及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌについての記述的要約統計及び全スケールのベースラインからの変化である。
安全性の目的及びエンドポイント
安全性の目的 Secondary PRO endpoints for Stage 2 of this study are:
● Time to decline in physical function and fatigue as measured by the European Organization for Research and Treatment of Cancer's Quality-of-Life Questionnaire, Core 30 (EORTC QLQ-C30).
● Time to progression of lymphoma symptoms as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym) subscale.
● Change from baseline in peripheral neuropathy as measured by FACT/GOG-NTX-12 subscale scores.
Exploratory PRO Endpoints ● Exploratory PRO endpoints for Stage 2 of this study included descriptive summary statistics and Changes from baseline for all scales.
Safety Objectives and Endpoints Safety Objectives

この試験のステージ２の安全性のｎ目的は、Ｒ－ＧｅｍＯｘと比較してＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの安全性及び忍容性を評価すること、並びにポラツズマブベドチンの免疫原性を評価することである。
安全性エンドポイント The stage 2 safety objectives of this study were to evaluate the safety and tolerability of Pola-R-GemOx compared to R-GemOx and to evaluate the immunogenicity of polatuzumab vedotin. It is to be.
Safety endpoint

この試験のステージ２の安全性エンドポイントは以下の通りである：
● ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０によるＡＥ（末梢神経障害を含む）の発生率、性質及び重症度並びに身体的所見。
● 用量中断、用量減少及び用量強度によって評価される忍容性。
● ＦＡＣＴ－ＧＯＧ／Ｎｔｘ １ ２によって測定される末梢神経障害の発生率及び評価。
● ベースライン時の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及び試験中のＡＤＡの発生率
安全性の目的及びエンドポイント
探索的バイオマーカーの目的 The stage 2 safety endpoints of this study are:
● Incidence, nature and severity of AEs (including peripheral neuropathy) and physical findings according to NCI CTCAE v5.0.
● Tolerability assessed by dose interruption, dose reduction and dose intensity.
● Incidence and evaluation of peripheral neuropathy measured by FACT-GOG/Ntx 1 2.
● Prevalence of anti-drug antibodies (ADA) at baseline and incidence of ADA during the study Safety objectives and endpoints Exploratory biomarker objectives

この試験のステージ２の探索的バイオマーカーエンドポイントは、以下の基準を満たすバイオマーカーを同定することである：
● ポラツズマブベドチンに対する奏効の予後（すなわち、予測バイオマーカー）。
● より重度の疾患（すなわち、予後バイオマーカー）への進行に関連する。
● ポラツズマブベドチン活性の証拠を提供するか、又は疾患生物学の知識及び理解を高める。
探索的バイオマーカーのエンドポイント The Stage 2 exploratory biomarker endpoint of this study is to identify biomarkers that meet the following criteria:
● Prognosis of response to polatuzumab vedotin (i.e. predictive biomarkers).
● Associated with progression to more severe disease (i.e. prognostic biomarkers).
● Provide evidence of polatuzumab vedotin activity or increase knowledge and understanding of disease biology.
Exploratory biomarker endpoints

この試験のステージ２の探索的バイオマーカーの目的は、全生存期間（ＯＳ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び完全奏効（ＣＲ）率を含む有効性エンドポイントと、探索的バイオマーカー、例えば起源サブタイプの分子ＤＬＢＣＬ予後細胞、ＢＣＬ２及びＭＹＣ二重発現、並びに重要なリンパ腫変異との関連である。
薬物動態学的目的及びエンドポイント
薬物動態学的目的 The objectives of the Stage 2 exploratory biomarkers in this trial were to improve efficacy endpoints including overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and complete response (CR) rates, as well as exploratory biomarkers, e.g. Types of molecular DLBCL prognostic cells, dual BCL2 and MYC expression, and association with important lymphoma mutations.
Pharmacokinetic objectives and endpoints Pharmacokinetic objectives

この試験のステージ２の薬物動態学的目的は、ポラツズマブベドチンの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価することである。
薬物動態学的エンドポイント The pharmacokinetic objective of Stage 2 of this study is to evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of polatuzumab vedotin.
Pharmacokinetic endpoints

この試験のステージ２の薬物動態学的エンドポイントは以下の通りである。
● 再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを有する患者におけるＲ－ＧｅｍＯｘと組み合わせたポラツズマブベドチンのＰＫプロファイル。
● ポラツズマブベドチンとＲ－ＧｅｍＯｘとの間の潜在的なＰＫ相互作用。
ＩＩ．患者 The Stage 2 pharmacokinetic endpoints of this study are as follows:
● PK profile of polatuzumab vedotin in combination with R-GemOx in patients with relapsed or refractory DLBCL.
● Potential PK interaction between polatuzumab vedotin and R-GemOx.
II. patient

約１０人の患者が安全性導入期（ステージ１）に登録され、約２０６人の患者が無作為化部分（ステージ２）に登録され、合計でおよそ２１６人の患者である。
Ａ．組み入れ基準 Approximately 10 patients will be enrolled in the safety run-in phase (Stage 1) and approximately 206 patients will be enrolled in the randomization portion (Stage 2) for a total of approximately 216 patients.
A. Inclusion criteria

患者が以下の基準を満たす場合、この試験に該患者を含める：
● 年齢１８歳以上
● 特定不能（ＮＯＳ）の組織学的に確認されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの変換の病歴。
● 少なくとも１ライン（≧１）の事前の全身治療。
〇 事前の自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が許容され、化学療法とそれに続く固化自己ＨＳＣＴを１つの治療ラインとして数える。
〇 患者が何らの免疫抑制療法も受けておらず、活動性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有していない限り、以前の同種ＨＳＣＴが許容され、化学療法とそれに続く同種異系ＨＳＣＴが１つの治療ラインとして数えられる。
〇 局所療法（例えば、放射線療法）は処置ラインとはみなされない。
● 以下のように定義される再発性又は難治性疾患：
〇 再発：治療の最終ラインの完了から６ヶ月以上にわたって持続する奏効の後に再発する疾患。
〇 難治性：治療中に進行するか、又は事前治療から６ヶ月以内（６ヶ月未満）に進行する疾患。
● ＣＴ又はＭＲＩによって測定されるその最長寸法が１．５ｃｍ超として定義される、少なくとも一の二次元的に測定可能な病変。
● ０、１又は２の、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）性能ステータス
〇 ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが３である患者は、このステータスがＤＬＢＣＬ関連であり、スクリーニング段階中の７日間のステロイド処置の前段階（例えば、１ｍｇ／ｋｇプレドニゾン）の後である場合にのみ、ＲＣＴステージ（ステージ２）に含めることが考慮される。その後のＥＣＯＧパフォーマンスステータスの２以下への改善は、試験への登録に適格であると認められなければならない。
● 以下によって定義される適切な血液学的機能：
〇 ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ。
〇 好中球減少症が基礎疾患に起因し、ステロイド投与前である場合、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ又は≧０．５×１０９。
〇 血小板減少症が基礎疾患に起因する場合、血小板数≧７５×１０９／Ｌ又は≧５０×１０９。
● 妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲又は避妊手段を使用することの合意、及び卵の提供を控えることの合意
● 男性の場合：禁欲を維持すること、又は避妊手段を使用すること、及び精子の提供を控えることに同意すること。
Ｂ．除外基準 Patients are included in this study if they meet the following criteria:
● Age 18 years or older ● History of histologically confirmed diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified (NOS) or conversion of indolent disease to DLBCL.
● At least 1 line (≧1) of prior systemic therapy.
o Prior autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is allowed and chemotherapy followed by solidified autologous HSCT counts as one treatment line.
o Previous allogeneic HSCT is acceptable as long as the patient is not receiving any immunosuppressive therapy and does not have active graft-versus-host disease (GVHD); counted as one treatment line.
o Local therapy (e.g. radiation therapy) is not considered a line of treatment.
● Relapsed or refractory disease defined as:
o Recurrence: Disease that recurs after a response that persists for more than 6 months after completion of the last line of treatment.
〇 Refractory: Disease that progresses during treatment or within 6 months (less than 6 months) of prior treatment.
• At least one two-dimensionally measurable lesion, defined as greater than 1.5 cm in its longest dimension as measured by CT or MRI.
● East Coast Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2. Patients with an ECOG performance status of 3 must have this status DLBCL-related and prior to 7 days of steroid treatment during the screening phase. stage (eg, 1 mg/kg prednisone) would be considered for inclusion in the RCT stage (stage 2). Subsequent improvement in ECOG performance status to 2 or below must be accepted to be eligible for enrollment in the study.
● Adequate hematological function defined by:
〇 Hemoglobin ≧8g/dL.
o If neutropenia is due to an underlying disease and before steroid administration, absolute neutrophil count (ANC) ≧1.5×10 9 /L or ≧0.5×10 9 .
〇 If thrombocytopenia is caused by an underlying disease, platelet count ≧75×10 9 /L or ≧50×10 9 .
● For women of childbearing potential: agree to abstinence or use contraceptive methods and agree to refrain from donating eggs ● For men: maintain abstinence or use contraceptive methods; and agree to refrain from donating sperm.
B. Exclusion criteria

患者は、以下の基準を満たす場合、この試験から除外される。
● ヒト化モノクローナル抗体若しくはマウスモノクローナル抗体（又は組換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー反応若しくはアナフィラキシー反応の病歴、又はマウス製品に対する既知の感受性若しくはアレルギー。
● リツキシマブ、ゲムシタビン又はオキサリプラチンの禁忌
● 末梢神経障害は、登録時にＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従ってグレード１超であると評価された。
● ポラツズマブベドチン又はゲムシタビンと白金系薬剤の組み合わせの事前使用。
● 任意の以前又は進行中のポラツズマブベドチン試験における登録。
● 放射線療法、化学療法、免疫療法、免疫抑制療法、又はサイクル１の１日目の前２週間以内に癌を処置する目的のための任意の治験薬による処置。
〇 脱毛症を除いて、事前治療からの全ての急性の臨床的に有意な処置関連毒性は、サイクル１の１日目の前にグレード２以下に解消していなければならない。
● 採用時の計画された自家又は同種幹細胞移植。
〇 幹細胞移植に適切である１つのみの事前治療を有する患者は、この試験から除外される。移植不適格性の理由としては、年齢、活動指標、併存症、移植の失敗又は失敗した処置、サルベージ療法に対する不十分な奏効、患者拒絶、又はロジスティックな理由が挙げられる。
● 採用時の原発性又は続発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫。
● リヒタートランスフォーメーション又は以前の毛細血管漏出症候群（ＣＬＬ）。
● 異常な臨床検査値が基礎リンパ腫に起因するものでない限り、以下の異常な臨床検査値のいずれか：
〇 クレアチニン＞１．５×正常値上限（ＵＬＮ）又は測定クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分。
〇 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ。
〇 総ビリルビン≧１．５×ＵＬＮ；総ビリルビンが３×ＵＬＮ以下である場合、実証されたジルベール病患者を登録する。
〇 治療的抗凝固療法の非存在下での国際標準化比（ＩＮＲ）又はプロトロンビン時間（ＰＴ）＞１．５×ＵＬＮ。
〇 ループスアンチコアグラントの非存在下での部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）＞１．５×ＵＬＮ。
● プロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼし得る他の悪性腫瘍の病歴。例外には以下が含まれる。
〇 試験前の任意の時点での皮膚の治癒的に処置された基底細胞癌若しくは扁平上皮癌又は子宮頸部の上皮内癌の病歴を有する患者が適格である。
〇 治癒目的で適切に処置された任意の他の悪性腫瘍を有する（及び悪性腫瘍が登録前に２年以上にわたって処置なしに寛解している）患者が適格である。
〇 試験前のいかなる時点においても治療を必要としない低悪性度の早期前立腺がん（グリーソンスコア６以下、ステージ１又は２）を有する患者が適格である。
● 有意な心血管疾患（ニューヨーク心臓病学会［ＮＹＨＡ］クラスＩＩＩ又はＩＶの心疾患、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈又は不安定狭心症等）又は有意な肺疾患（閉塞性肺疾患及び気管支痙攣の病歴を含む）を含む、プロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼす可能性がある有意で制御されていない合併症の証拠。
● 試験登録時の既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫若しくは他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、又はサイクル１の１日目の前の４週間以内の感染症の任意の主要なエピソード。
● 結核の疑い又は潜在性結核の患者；潜在性結核を陽性インターフェロン－ガンマ放出アッセイによって確認する。
● 慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染に対する陽性試験結果（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］血清学陽性として定義される）。
〇 ＨＢＶ ＤＮＡが検出不能である場合、潜在性又は以前のＨＢＶ感染（ＨＢｓＡｇ陰性及びＢ型肝炎コア抗体陽性［ＨＢｃＡｂ］として定義される）を有する患者が含まれるが、ただし、彼らは、試験処置の最後のサイクルの後、各サイクルの第１日目及び毎月少なくとも１２ヶ月間ＤＮＡ検査を受けることを条件とする。
● Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体についての陽性試験結果。
〇 ＨＣＶ抗体について陽性である患者は、ポリメラーゼ連鎖反（ＰＣＲ）がＨＣＶ ＲＮＡについて陰性である場合にのみ適格である。
● ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清陽性状態の既知の病歴。ＨＩＶ状態が不明な患者については、地域の規制によって要求される場合、スクリーニング時にＨＩＶ検査が行われる。
● 処置前４週間以内の生ワクチンによるワクチン接種。
● 診断以外の最近の大きな手術（サイクル１の１日目開始前６週間以内）。
● 治験薬の使用に禁忌を示す疾患又は状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は患者を処置合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の疾患、代謝機能障害、健康診断所見、又は臨床研究所見。
● 妊娠中若しくは授乳中、又は試験中若しくは試験薬の最後の投与後１２ヶ月以内に妊娠することを意図している。
ＩＩＩ．試験計画 Patients will be excluded from this study if they meet the following criteria:
● History of severe allergic or anaphylactic reactions to humanized or murine monoclonal antibodies (or recombinant antibody-related fusion proteins), or known sensitivity or allergy to murine products.
● Contraindications for rituximab, gemcitabine or oxaliplatin ● Peripheral neuropathy was assessed as >Grade 1 according to NCI CTCAE v5.0 at enrollment.
● Prior use of polatuzumab vedotin or gemcitabine in combination with platinum drugs.
● Enrollment in any previous or ongoing polatuzumab vedotin trial.
● Treatment with radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, immunosuppressive therapy, or any investigational drug for the purpose of treating cancer within 2 weeks before Day 1 of Cycle 1.
o All acute clinically significant treatment-related toxicities from prior treatment, with the exception of alopecia, must resolve to Grade 2 or below before Day 1 of Cycle 1.
● Planned autologous or allogeneic stem cell transplant at time of recruitment.
o Patients with only one prior treatment suitable for stem cell transplantation will be excluded from this study. Reasons for transplant ineligibility include age, activity index, comorbidities, transplant failure or failed treatment, inadequate response to salvage therapy, patient refusal, or logistic reasons.
● Primary or secondary central nervous system (CNS) lymphoma at time of recruitment.
● Richter transformation or previous capillary leak syndrome (CLL).
● Any of the following abnormal laboratory values, unless the abnormal laboratory values are due to underlying lymphoma:
o Creatinine > 1.5 x upper limit of normal (ULN) or measured creatinine clearance < 30 mL/min.
o Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT)>2.5×ULN.
o Total bilirubin ≧1.5 × ULN; if total bilirubin is 3 × ULN or less, enroll patients with proven Gilbert's disease.
o International normalized ratio (INR) or prothrombin time (PT) >1.5 x ULN in the absence of therapeutic anticoagulation.
o Partial thromboplastin time (PTT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) in the absence of lupus anticoagulant > 1.5 x ULN.
● History of other malignancies that may affect compliance with the protocol or interpretation of results. Exceptions include:
o Patients with a history of curatively treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix at any time prior to the study are eligible.
o Patients with any other malignancy that has been appropriately treated with curative intent (and whose malignancy has been in remission without treatment for at least 2 years prior to enrollment) are eligible.
o Patients are eligible if they have low-grade, early-stage prostate cancer (Gleason score 6 or less, stage 1 or 2) that does not require treatment at any time prior to the study.
● Significant cardiovascular disease (such as New York Heart Association [NYHA] class III or IV heart disease, myocardial infarction within the past 6 months, unstable arrhythmia or unstable angina) or significant pulmonary disease (obstructive pulmonary evidence of significant uncontrolled comorbidities that may affect compliance with the protocol or interpretation of results, including history of disease and bronchospasm).
● Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection (other than fungal infections of the nail bed) at the time of study entry, or infection within the 4 weeks prior to Day 1 of Cycle 1. any major episode of disease.
● Patients with suspected or latent tuberculosis; latent tuberculosis confirmed by positive interferon-gamma release assay.
● Positive test result for chronic hepatitis B virus (HBV) infection (defined as positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] serology).
o Patients with latent or previous HBV infection (defined as HBsAg negative and hepatitis B core antibody [HBcAb] positive) are included if HBV DNA is undetectable, but they are not eligible for study treatment. After the last cycle, you will undergo a DNA test on the first day of each cycle and every month for at least 12 months.
● Positive test result for hepatitis C virus (HCV) antibodies.
o Patients who are positive for HCV antibodies are eligible only if polymerase chain reaction (PCR) is negative for HCV RNA.
● Known history of human immunodeficiency virus (HIV) seropositive status. For patients whose HIV status is unknown, HIV testing will be performed at screening if required by local regulations.
● Vaccination with live vaccines within 4 weeks before treatment.
● Recent major surgery other than diagnosis (within 6 weeks before start of day 1 of cycle 1).
● Any disease or condition that would raise a reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of the investigational drug, that could affect the interpretation of the results, or that could place the patient at high risk for procedural complications. Other diseases, metabolic dysfunction, physical examination findings, or clinical laboratory findings.
● Are pregnant or breastfeeding, or intend to become pregnant during the study or within 12 months after the last dose of study drug.
III. test plan

この試験は、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ患者における第ＩＩＩ相多施設非盲検無作為化試験である。この試験は、スクリーニング期間、処置期間（ステージ１及びステージ２）及び処置後期間からなる。処置後期間には、試験処置の最後の用量の２８日後に行われる処置終了来院及び追跡調査期間が含まれる。有害事象、重篤な有害事象及び特別な関心対象の有害事象は、試験薬の最終投与の９０日後まで、又は非プロトコル規定の抗リンパ腫処置（ＮＡＬＴ）の開始まで報告される。 This study is a Phase III, multicenter, open-label, randomized study in patients with relapsed or refractory DLBCL. The study consists of a screening period, a treatment period (Stage 1 and Stage 2) and a post-treatment period. The post-treatment period includes the end-of-treatment visit that occurs 28 days after the last dose of study treatment and the follow-up period. Adverse events, serious adverse events, and adverse events of special interest will be reported up to 90 days after the last dose of study drug or until the start of non-protocol antilymphoma treatment (NALT).

試験の全体的な計画を図１に示す。
Ａ．スクリーニング期間 The overall design of the study is shown in Figure 1.
A. Screening period

この試験に適格であるために、患者は、組織学的に確認された、再発性又は難治性のＤＬＢＣＬを有していなければならない。 To be eligible for this study, patients must have histologically confirmed relapsed or refractory DLBCL.

患者は、採用前に自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けていてもよく、化学療法とそれに続く固化自己ＨＳＣＴを１つの治療ラインとして数える。以前の同種ＨＳＣＴを受けた患者は、何らの免疫抑制療法も受けておらず、活動性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有していない限り、登録され、化学療法とそれに続く同種異系ＨＳＣＴが１つの治療ラインとして数えられる。局所療法（例えば、放射線療法）は処置ラインとはみなされない。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って１より大きいと評価された末梢神経障害を有する患者は、登録から除外される。他の包含及び除外基準は、上記のセクションＩＩに提供されている。
Ｂ．処置期間 Patients may have undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to recruitment, with chemotherapy followed by solidified autologous HSCT counting as one treatment line. Patients who have undergone previous allogeneic HSCT will be enrolled and receive chemotherapy followed by allogeneic HSCT unless they have received any immunosuppressive therapy and have active graft-versus-host disease (GVHD). is counted as one treatment line. Local therapy (eg, radiation therapy) is not considered a line of treatment. Patients with peripheral neuropathy rated greater than 1 according to NCI CTCAE v5.0 will be excluded from enrollment. Other inclusion and exclusion criteria are provided in Section II above.
B. Treatment period

処置期間は、安全性導入ステージ（ステージ１）及び無作為化比較試験（ステージ２）の２つのステージで行われる。 The treatment period will be conducted in two stages: a safety induction stage (Stage 1) and a randomized controlled trial (Stage 2).

ステージ１では、安全性導入で、１０人の患者がＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘによる実験的試験処置を受ける。 In Stage 1, 10 patients will undergo experimental trial treatment with Pola-R-GemOx in a safety lead-in.

ステージ２、無作為化比較試験（ＲＣＴ）では、患者を１：１の比で無作為に割り当てて、Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘによる実験試験処置又はＲ－ＧｅｍＯｘによる対照試験処置のいずれかを受ける。 In stage 2, randomized controlled trials (RCTs), patients are randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either experimental study treatment with Pola-R-GemOx or control study treatment with R-GemOx.

この試験の無作為化部分（ステージ２）の主な目的は、ＯＳによって測定される再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ患者におけるＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ対Ｒ－ＧｅｍＯｘの有効性を評価することである。Ｒ－ＧｅｍＯｘアームにおける９．５ヶ月のＯＳ中央値（Ｍｏｕｎｉｅｒ ｅｌ ａｌ．，（２０１３）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９８：１７２６－１７３１）、及び１：１、１２１事象の無作為化比が、８０％の累乗及び０．０５の両側ａでＯＳ中央値（ハザード比［ＨＲ］＝０．６０）における６．３ヶ月の群間差を検出するために必要とされると仮定する。上記の統計的仮定に基づいて、およそ１１ヶ月（１８人の患者／月）の採用期間及び最後の患者が無作為化された後の１４ヶ月の追跡調査を予想して、１０％の推定脱落率を考慮して、合計約２０６人の患者がこの試験のステージ２に含まれる。患者を１：１の比で、Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ及びＲ－ＧｅｍＯｘ処置に無作為化する。 The primary objective of the randomized portion of this study (Stage 2) is to evaluate the efficacy of Pola-R-GemOx versus R-GemOx in relapsed or refractory DLBCL patients as measured by OS. Median OS of 9.5 months in the R-GemOx arm (Mounier el al., (2013) Haematologica, 98:1726-1731) and randomization ratio of 1:1, 121 events, to the power of 80% and Assume that a two-sided a of 0.05 is required to detect a between-group difference of 6.3 months in median OS (hazard ratio [HR] = 0.60). Based on the statistical assumptions above, and expecting a recruitment period of approximately 11 months (18 patients/month) and 14 months of follow-up after the last patient was randomized, an estimated attrition of 10% Considering the rate, a total of approximately 206 patients will be included in Stage 2 of this study. Patients will be randomized in a 1:1 ratio to Pola-R-GemOx and R-GemOx treatments.

処置期間の両ステージにおいて、患者は、それぞれ２１日間サイクルで投与される、最大８サイクルのＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ又は８サイクルのＲ－ＧｅｍＯｘを受ける。
ステージ１：安全性導入 During both stages of the treatment period, patients receive up to 8 cycles of Pola-R-GemOx or 8 cycles of R-GemOx, each administered in 21-day cycles.
Stage 1: Safety introduction

合計１０人の患者をＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘで処置する。１０人の患者を３つのコホートにまたがってずらす：
● コホート１：最初の３人の患者。
● コホート２：２番目の３人の患者。
● コホート３：最終の４人の患者。 A total of 10 patients will be treated with Pola-R-GemOx. Stagger 10 patients across three cohorts:
● Cohort 1: first three patients.
● Cohort 2: second three patients.
● Cohort 3: final 4 patients.

各コホート内で、急性末梢神経障害毒性に焦点を合わせて、全対象において第４サイクルの最後に安全性を評価する。コホート内で全ての安全性評価が行われ、更なる対象の集積がクリアされると、次のコホートは募集に移る。この手順は、３つ全てのコホートが完全に募集されるまで継続する。 Within each cohort, safety will be assessed at the end of cycle 4 in all subjects, with a focus on acute peripheral neuropathic toxicity. Once all safety assessments have been performed within a cohort and further subject accumulation has been cleared, the next cohort will move on to recruitment. This procedure continues until all three cohorts are fully recruited.

コホート２及びコホート３は、全ての安全性評価がそれぞれコホート１及びコホート２で完了し、次のコホートの採用が承認されるまで登録されない。コホート内の患者が、疾患の進行、死亡、又は末梢神経障害に直接起因しない任意の他の理由のために処置のサイクル４の前に中断する場合、患者は交換される。 Cohorts 2 and 3 will not be enrolled until all safety assessments have been completed in Cohorts 1 and 2, respectively, and the next cohort is approved for recruitment. If a patient in the cohort discontinues treatment before cycle 4 due to disease progression, death, or any other reason not directly attributable to peripheral neuropathy, the patient will be replaced.

コホートの集団全体が少なくとも４サイクル完了すると、末梢神経障害に特に焦点を合わせたＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの総安全性プロファイルが評価され、次のコホートが開くかどうかの推奨が提供される（ｇｏ／ｎｏ－ｇｏ決定）。次のコホートへの更なる登録を中止する潜在的な根拠は、コホート内の患者の３３．３３％超が１４日以内にグレード１以下に回復しないグレード３超の末梢神経障害を有する場合である。用量変更の潜在的な有益な効果、末梢神経障害事象の解消の時間経過等は、続行／中止の決定において考慮される。さらに、コホート２及びコホート３の安全性評価では、以前のコホートから治療の第４サイクルを超えて進行する全ての患者を再評価して、Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘによる累積的な神経毒性の可能性、並びに末梢神経障害の回復過程を評価する。 Once the entire cohort population has completed at least 4 cycles, the overall safety profile of Pola-R-GemOx with a specific focus on peripheral neuropathy will be evaluated and a recommendation will be provided whether to open the next cohort (go/ no-go decision). A potential basis for discontinuing further enrollment in the next cohort is if >33.33% of patients in the cohort have peripheral neuropathy > grade 3 that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. . Potential beneficial effects of dose modifications, time course for resolution of peripheral neuropathic events, etc. will be considered in the continue/stop decision. Additionally, the safety evaluation of Cohorts 2 and 3 will re-evaluate all patients from previous cohorts who progress beyond the fourth cycle of treatment to assess the potential for cumulative neurotoxicity with Pola-R-GemOx. , as well as evaluate the recovery process of peripheral neuropathy.

ステージ１はまた、Ｒ－ＧｅｍＯｘと組み合わせたポラツズマブベドチンのＡＤＡ及びスパースＰＫプロファイルを評価する。 Stage 1 also evaluates the ADA and sparse PK profile of polatuzumab vedotin in combination with R-GemOx.

この試験の安全性導入（ステージ１）の概要を図２に示す。 An overview of the safety introduction (Stage 1) of this study is shown in Figure 2.

第１０の対象が処置期間全体を完了した後（図２）、Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘレジメンの安全性及び忍容性を評価し、第１０の患者の処置終了時に試験のステージ２（ＲＣＴステージ）に継続するかどうかの決定（Ｇｏ／Ｎｏ－Ｇｏ決定）（図２）を行う。ステージ１の終了時の正式なＧｏ／Ｎｏ－Ｇｏ決定は、以下のように決定される。
● ステージ１の処置期間に残っている最後の患者がＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの最後の投薬を受けたときに、特にグレード３以上の末梢神経障害事象の頻度、経過及び可逆性に焦点を当てて、ステージ１試験集団の全安全性プロファイルを再検討する。
〇 ステージ１（ｎ＝１０）の３人以下の患者が処置期間中にグレード３以上の末梢神経障害を有し、１４日以内にグレード１以上に回復しない場合、試験はステージ２、無作為化比較試験（ＲＣＴ）ステージに進む。
〇 ステージ１の４人以上の患者（ｎ＝１０）が処置期間中にグレード３以上の末梢神経障害を有し、１４日以内にグレード１以下に回復しない場合、試験は保留する。
〇 元の試験処置用量での末梢神経障害のリスクが、用量変更後に十分に緩和されることが分かっているかどうかを評価する。 After the 10th subject completed the entire treatment period (Figure 2), the safety and tolerability of the Pola-R-GemOx regimen was evaluated and at the end of the 10th patient's treatment, stage 2 of the study (RCT stage). A decision is made as to whether or not to continue (Go/No-Go decision) (FIG. 2). The formal Go/No-Go decision at the end of Stage 1 is determined as follows.
● When the last patient remaining in the Stage 1 treatment period received the last dose of Pola-R-GemOx, with particular focus on the frequency, course and reversibility of Grade 3 or higher peripheral neuropathic events. , to review the overall safety profile of the Stage 1 study population.
o If 3 or fewer Stage 1 (n=10) patients have Grade 3 or higher peripheral neuropathy during the treatment period and do not recover to Grade 1 or higher within 14 days, the trial will be Stage 2, randomized Proceed to comparative trial (RCT) stage.
o If 4 or more stage 1 patients (n=10) have grade 3 or higher peripheral neuropathy during the treatment period and do not recover to grade 1 or lower within 14 days, the study will be put on hold.
o Assess whether the risk of peripheral neuropathy at the original study treatment dose is found to be sufficiently alleviated after the dose change.

前述の情報に基づいて、ＲＣＴステージであるステージ２に進むかどうかの推奨が提供される。
ステージ２：無作為化対照試験 Based on the above information, a recommendation is provided whether to proceed to the RCT stage, Stage 2.
Stage 2: Randomized controlled trial

安全性導入（ステージ１）において、Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ併用療法が許容されると考えられる場合、ＲＣＴステージへの登録が開始される。合計２０６人の適格患者を１：１の比で無作為化して、Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ（実験的処置）又はＲ－ＧｅｍＯｘ（対照）のいずれかを受ける。 If the Pola-R-GemOx combination therapy is considered acceptable at safety lead-in (Stage 1), enrollment in the RCT stage will begin. A total of 206 eligible patients will be randomized in a 1:1 ratio to receive either Pola-R-GemOx (experimental treatment) or R-GemOx (control).

無作為化は、階層化された順列ブロックを使用するＩｘＲＳによって実行される。層別化因子には、以下が含まれる：１）全身処置又は全身処置の先行ライン数（１対２以上）；２）最後の全身処置又は処置のアウトカム（再発性対難治性）；及び３）年齢（７０歳以下対７０歳超）。全身処置又は全身処置の先行ライン数に基づく層別化のため、化学療法とそれに続く自己ＨＳＣＴとを１つの治療ラインとして数え、化学療法とそれに続く同種ＨＳＣＴを１つの処置ラインとして数え、局所療法（例えば、放射線療法）は処置ラインとはみなさない。最後の全身療法又は処置の結果に基づく層別化のため、再発性疾患は、最後の処置ラインの完了後６カ月以上再発する疾患として定義され、難治性疾患は、治療中に進行するか、又は事前治療の６ヶ月以内（６ヶ月未満）に進行する疾患として定義される。 Randomization is performed by IxRS using layered permutation blocks. Stratification factors include: 1) number of previous systemic procedures or lines of systemic treatment (1 vs. 2 or more); 2) outcome of last systemic procedure or treatment (relapsed vs. refractory); and 3. ) Age (<70 years vs. >70 years). For stratification based on systemic treatment or number of prior lines of systemic treatment, chemotherapy followed by autologous HSCT was counted as one treatment line, chemotherapy followed by allogeneic HSCT was counted as one treatment line, and local therapy (e.g., radiotherapy) are not considered treatment lines. For stratification based on the outcome of the last systemic therapy or treatment, recurrent disease is defined as disease that recurs more than 6 months after completion of the last line of treatment, and refractory disease is defined as disease that progresses during treatment or or disease that progresses within 6 months (less than 6 months) of prior treatment.

層別化により、疾患の進行及び疾患状態に関してほぼ同等の処置群がもたらされ、それにより、実験（Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ）アームと対照（Ｒ－ＧｅｍＯｘ）アームとの間の比較可能性が保証される。 Stratification resulted in approximately equivalent treatment groups with respect to disease progression and disease status, thereby allowing comparability between the experimental (Pola-R-GemOx) and control (R-GemOx) arms. Guaranteed.

ＲＣＴステージ中に中間安全性分析を行う。最初の１０人及び２０人の患者をそれぞれ各アームで無作為化し、少なくとも２サイクルの処置を完了した後に、第１及び第２の安全性中間解析を行う。その後、暫定安全性評価の頻度は、第２の安全性暫定評価中に観察されたグレード３以上の末梢神経障害事象の数に依存する。１４日以内にグレード１以下に回復するグレード３超の末梢神経障害は、停止規則には考慮されない。 An interim safety analysis will be performed during the RCT stage. The first and second interim safety analyzes will be conducted after the first 10 and 20 patients, respectively, are randomized in each arm and have completed at least two cycles of treatment. Thereafter, the frequency of interim safety assessments will depend on the number of grade 3 or higher peripheral neuropathic events observed during the second interim safety assessment. Peripheral neuropathy greater than Grade 3 that resolves to Grade 1 or less within 14 days will not be considered for stopping rules.

安全性は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０、ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ２スコア、臨床検査結果、心電図（ＥＣＧ）及びバイタルサインによる有害事象によって評価する。奏効評価は、処置終了時の陽電子放射断層撮影－コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）スキャンに基づくＬｕｇａｎｏ ２０１４基準による。 Safety will be evaluated by adverse events by NCI CTCAE v5.0, FACT/GOG-Ntxl2 score, laboratory test results, electrocardiogram (ECG), and vital signs. Response assessment is according to Lugano 2014 criteria based on positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) scan at the end of treatment.

ステージ２はまた、Ｒ－ＧｅｍＯｘと組み合わせたポラツズマブベドチンのＡＤＡ及びスパースＰＫプロファイルを評価する。さらに、ステージ２は、バイオマーカー及び患者報告のアウトカムを評価する。
Ｃ．試験終了及び試験期間 Stage 2 also evaluates the ADA and sparse PK profile of polatuzumab vedotin in combination with R-GemOx. Additionally, Stage 2 evaluates biomarkers and patient-reported outcomes.
C. End of exam and exam period

最初の安全性導入の後、無作為化ステージの募集は約１１ヶ月にわたって行われる。 After the initial safety lead-in, recruitment for the randomization stage will take place over approximately 11 months.

これは事象駆動型の試験（ｅｖｅｎｔ－ｄｒｉｖｅｎ ｔｒｉａｌ）である。最終ＯＳ分析の臨床カットオフ日は、最初の患者（［ＦＰＩ］の最初の患者）を試験のＲＣＴステージで無作為化した約２５ヶ月後に予想される死亡事象の目標数（１２１人の死亡）が発生した場合に確認される。 This is an event-driven trial. The clinical cutoff date for the final OS analysis is the target number of expected death events (121 deaths) approximately 25 months after the first patient (first patient in [FPI]) is randomized in the RCT stage of the trial. Confirmed if this occurs.

試験の長さ及び最終分析の時間は、動員率及び発生する事象の数に依存する。死亡事象は試験の過程を通して監視され、試験のタイムラインが更新される。
ＩＶ．治験医薬品の投与用量及び投与タイミング The length of the study and the time of final analysis will depend on the recruitment rate and the number of events occurring. Mortality events will be monitored throughout the course of the study and the study timeline will be updated.
IV. Dosage and timing of investigational drug

この試験のための治験薬（ＩＭＰ）は、Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘである。対照療法はＲ－ＧｅｍＯｘである。 The investigational medicinal product (IMP) for this study is Pola-R-GemOx. The control therapy is R-GemOx.

Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ実験的処置レジメンの要約を図３Ａに提供する。 A summary of the Pola-R-GemOx experimental treatment regimen is provided in Figure 3A.

Ｒ－ＧｅｍＯｘ対照処置レジメンの要約を図３Ｂに提供する。
Ａ．Ａ．ポラツズマブベドチン A summary of the R-GemOx control treatment regimen is provided in Figure 3B.
A. A. polatuzumab vedotin

ポラツズマブベドチン１．８ｍｇ／ｋｇを、実験的処置群のみ（Ｐｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘ）において最大８サイクルにわたって各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与する。 Polatuzumab vedotin 1.8 mg/kg will be administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle for up to 8 cycles in the experimental treatment group only (Pola-R-GemOx).

ポラツズマブベドチンは、同じ日にリツキシマブの後に投与され、又はリツキシマブの用量遅延の場合、翌日に投与される。 Polatuzumab vedotin will be administered on the same day after rituximab, or in the case of a dose delay of rituximab, the next day.

スクリーニング中に得られた患者体重（－２８日目～－１日目）を全ての処置サイクルの用量決定に使用し、所与の処置サイクルの１日目の前の９６時間以内の患者の体重がスクリーニング中に得られた体重の超又は１０％未満である場合、新たな体重を使用して用量を計算する。用量調整をもたらした重量は、将来の線量調整のための新しい基準重量とみなされる。その後の全ての用量はそれに応じて変更される。これが局所標準治療であるならば、１０％未満の体重変化に対する用量調整も許容される。 Patient weight obtained during screening (day -28 to day -1) is used for dose determination for all treatment cycles, and patient weight within 96 hours prior to day 1 of a given treatment cycle. is greater than or less than 10% of the body weight obtained during screening, use the new body weight to calculate the dose. The weight that resulted in the dose adjustment will be considered the new reference weight for future dose adjustments. All subsequent doses will be modified accordingly. Dose adjustments for weight changes of less than 10% are acceptable if this is the local standard of care.

初期用量は、（局所ガイドラインに従って）９０±１０分にわたって十分に水分補給されている患者に投与される。ポラツズマブベドチンの投与を開始する３０分以上前に、個々の患者に前投薬（例えば、５００～１０００ｍｇの経口アセトアミノフェン又はパラセタモール及び５０～１００ｍｇのジフェンヒドラミン（施設内標準的慣行による））を投与され得る。コルチコステロイドの投与は、処置する医師の裁量で許可される。注入関連反応（ＩＲＲ）が、前投薬の非存在下での最初の注入で観察される場合、前投薬は、その後の投与の前に投与される。 Initial doses are administered to well-hydrated patients over 90±10 minutes (according to local guidelines). At least 30 minutes before commencing administration of polatuzumab vedotin, premedicate individual patients (e.g., 500-1000 mg oral acetaminophen or paracetamol and 50-100 mg diphenhydramine (according to standard institutional practice)). ) may be administered. Administration of corticosteroids is permitted at the discretion of the treating physician. If an infusion-related reaction (IRR) is observed with the first infusion in the absence of premedication, premedication is administered before subsequent doses.

注入関連症候を経験している患者については、ポラツズマブベドチン注入を減速又は中断する。最初の投与後、発熱、寒気、低血圧、悪心又は他の注入関連症候について患者を９０分間観察する。以前の注入が十分に忍容された場合、その後の用量のポラツズマブベドチンを注入後３０±１０分にわたって投与し、続いて３０分間の観察期間を設ける。 For patients experiencing infusion-related symptoms, slow or discontinue polatuzumab vedotin infusion. After the first dose, patients will be observed for 90 minutes for fever, chills, hypotension, nausea or other infusion-related symptoms. If the previous infusion was well tolerated, subsequent doses of polatuzumab vedotin will be administered over 30±10 minutes post-infusion, followed by a 30 minute observation period.

ポラツズマブベドチンの投与中、バイタルサインを注入開始前、注入中１５±５分毎、注入終了時、サイクル１での投与完了後３０±１０分ごとに９０分間、及び後続のサイクルでの投薬完了後３０±１０分ごとに評価する。 During administration of polatuzumab vedotin, vital signs were monitored before the start of the infusion, every 15 ± 5 minutes during the infusion, at the end of the infusion, every 30 ± 10 minutes after completion of dosing in cycle 1 for 90 minutes, and in subsequent cycles. Assess every 30±10 minutes after completion of dosing.

ポリツズマブベドチンは、凍結乾燥製剤（１４０ｍｇ／バイアル）である。投与前に、凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で７．２ｍＬの体積に再構成する。
Ｂ．Ｂ．リツキシマブ Polituzumab vedotin is a lyophilized formulation (140 mg/vial). Prior to administration, the lyophilized powder is reconstituted with sterile water for injection to a volume of 7.2 mL.
B. B. Rituximab

リツキシマブ（Ｍａｂｔｈｅｒａ／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））３７５ｍｇ／ｍ２を各２１日間のサイクルの１日目に最大８サイクル静脈内投与する。リツキシマブは、同じ日にポラツズマブベドチンの前に投与され、リツキシマブの用量遅延の場合、ポラツズマブベドチンは翌日投与される。 Rituximab (Mabthera/Rituxan®) 375 mg/ m2 is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle for up to 8 cycles. Rituximab will be administered before polatuzumab vedotin on the same day, and in case of rituximab dose delay, polatuzumab vedotin will be administered the next day.

第１サイクルのリツキシマブ投与中、注入前、注入開始後、約１５±５分ごとに９０分間、３０±１０分毎に注入終了後１時間までバイタルサインを取得する。その後のサイクルにおけるリツキシマブの投与中、バイタルサインは、注入前、注入開始後、及び注入終了後１時間までおよそ３０±１０分ごとに記録される。 During the first cycle of rituximab administration, vital signs will be obtained before the infusion, approximately every 15±5 minutes after the start of the infusion for 90 minutes, and every 30±10 minutes until 1 hour after the end of the infusion. During administration of rituximab in subsequent cycles, vital signs will be recorded approximately every 30±10 minutes before the infusion, after the start of the infusion, and up to 1 hour after the end of the infusion.

スクリーニング時に計算された患者の体表面積（ＢＳＡ）は、患者の体重がスクリーニングから１０％を超えて増加又は減少しない限り、試験全体を通してリツキシマブの用量を計算するために使用され、この場合、ＢＳＡは再計算され、その後の投与に使用される。肥満患者では、ＢＳＡキャップがなく、調整されていない実際の体重が推奨される。肥満患者（キログラムを平方メートルで割って測定される肥満度指数≧３０として定義される肥満）の経験的用量調整は、施設のガイドラインに従って実施される。 The patient's body surface area (BSA) calculated at screening will be used to calculate the dose of rituximab throughout the study, unless the patient's weight has increased or decreased by more than 10% since screening, in which case the BSA is Recalculated and used for subsequent dosing. For obese patients, no BSA cap and unadjusted actual weight is recommended. Empirical dose adjustments for obese patients (obese defined as body mass index ≧30 measured as kilograms divided by square meters) will be performed according to institutional guidelines.

リツキシマブ投与は、他の試験処置の投与の少なくとも３０分前に完了する。患者がＩＲＲのリスクが高い場合（高い腫瘍負荷、高い末梢リンパ球数）、リツキシマブの注入を２日間にわたって分割する。リツキシマブ注入中に有害事象を経験する患者については、必要に応じて、翌日にリツキシマブの投与を継続する。リツキシマブの用量が２日間にわたって分割される場合、両方の注入は、適切な前投薬及び第１の注入速度で行われる。 Rituximab administration is completed at least 30 minutes before administration of other study treatments. If the patient is at high risk for IRR (high tumor burden, high peripheral lymphocyte count), the rituximab infusion will be divided over 2 days. For patients who experience an adverse event during rituximab infusion, continue rituximab administration the next day, if necessary. When the rituximab dose is divided over two days, both infusions are performed with appropriate premedication and the first infusion rate.

全てのリツキシマブ注入は、経口アセトアミノフェン（例えば、６５０～１０００ｍｇ）及び抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン塩酸塩（５０～１００ｍｇ）の前投薬後、各注入を開始する３０分以上前に患者に投与される（禁忌でない限り）。更なる糖質コルチコイド（例えば、１００ｍｇのＩＶプレドニゾン又はプレドニゾロン又は等価物）が許容される。以前の注入で注入関連症候を経験していない患者については、その後の注入での前投薬を省略することができる。 All rituximab infusions are administered to patients after premedication with oral acetaminophen (e.g., 650-1000 mg) and an antihistamine, e.g., diphenhydramine hydrochloride (50-100 mg), at least 30 minutes before starting each infusion ( unless contraindicated). Additional glucocorticoids (eg, 100 mg IV prednisone or prednisolone or equivalent) are allowed. For patients who have not experienced infusion-related symptoms with previous infusions, premedication with subsequent infusions can be omitted.

リツキシマブは、専用ラインを介して低速ＩＶ注入として投与される。ＩＶ注入ポンプ（Ｂｒａｕｎ Ｉｎｆｕｓｏｍａｔ Ｓｐａｃｅ等）を使用して、リツキシマブの注入速度を制御する。製品接触面としてポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、又はポリエチレン（ＰＥ）を含む投与セットと、製品接触面としてポリオレフィン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ＰＶＣ、又はＰＥを含むＩＶバッグとは適合性がある。潜在的な吸着のために、追加のインラインフィルタは使用されない。ポラツズマブベドチンの投与に使用されるインラインフィルタは、リツキシマブの投与には使用されない。 Rituximab is administered as a slow IV infusion via a dedicated line. An IV infusion pump (Braun Infusomat Space, etc.) is used to control the infusion rate of rituximab. Administration sets containing polyvinyl chloride (PVC), polyurethane (PUR), or polyethylene (PE) as product contact surfaces are compatible with IV bags containing polyolefin, polypropylene (PP), PVC, or PE as product contact surfaces. There is. No additional in-line filters are used due to potential adsorption. The in-line filter used to administer polatuzumab vedotin will not be used to administer rituximab.

患者が著しい注入反応なしに試験処置の第１サイクルに耐える場合、リツキシマブは、地域の施設のガイドラインに従って急速注入として投与される。 If the patient tolerates the first cycle of study treatment without significant infusion reactions, rituximab will be administered as a bolus infusion according to local institutional guidelines.

初回及びその後のリツキシマブ注入の投与の概要を表１に提供する。
Ｃ．Ｃ．ゲムシタビン A summary of dosing for initial and subsequent rituximab infusions is provided in Table 1.
C. C. Gemcitabine

ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２を各２１日間のサイクルの２日目に最大８サイクル静脈内投与する。ゲムシタビンは、同じ日にオキサリプラチンの前に投与される。リツキシマブ投与が２日間にわたって分割される場合、ゲムシタビンは２日目（すなわち、同じ日にリツキシマブの投与が完了する）又は翌日に投与される。 Gemcitabine 1000 mg/ m2 is administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle for up to 8 cycles. Gemcitabine is administered before oxaliplatin on the same day. If rituximab administration is split over two days, gemcitabine is administered on the second day (ie, rituximab administration is completed on the same day) or the next day.

循環は、血液学的毒性の場合に延期される。 Circulation is postponed in case of hematological toxicity.

ゲムシタビンを投与するための方法は、Ｅｌ Ｇｎａｏｕｉ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，１８：１３６３－１３６８に記載されている。簡単に記載すると、ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２（生理食塩水５００ｍＬ中）を１０ｍｇ／ｍ２／分の固定用量速度で投与する。この長期投与スケジュールは、標準的な３０分ＩＶスケジュールと比較して優れた細胞内薬物濃度を達成することが示されている。
Ｄ．Ｄ．オキサリプラチン Methods for administering gemcitabine are described by El Gnaoui et al. , (2007) Ann Oncol, 18:1363-1368. Briefly, gemcitabine 1000 mg/m 2 (in 500 mL saline) is administered at a fixed dose rate of 10 mg/m 2 /min. This chronic dosing schedule has been shown to achieve superior intracellular drug concentrations compared to the standard 30 minute IV schedule.
D. D. Oxaliplatin

オキサリプラチン１００ｍｇ／ｍ２を各２１日間のサイクルの２日目に最大８サイクル静脈内投与する。オキサリプラチンは、同日にゲムシタビンの後に投与される。リツキシマブ投与が２日間にわたって分割される場合、オキサリプラチンは２日目（すなわち、同じ日にリツキシマブの投与が完了する）又は翌日に投与される。 Oxaliplatin 100 mg/ m2 is administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle for up to 8 cycles. Oxaliplatin will be administered after gemcitabine on the same day. If rituximab administration is split over two days, oxaliplatin is administered on the second day (ie, rituximab administration is completed on the same day) or the next day.

オキサリプラチンを投与するための方法は、局所処方情報に記載されている。
Ｅ．Ｅ．用量の変更 Methods for administering oxaliplatin are described in the topical prescribing information.
E. E. Change in dose

用量の変更又は減少は、表２に示すように行う。全ての有害事象は、そのサイクルの１日目の注入前の７２時間以内に得られた臨床検査結果に基づく。症候の等級付けはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従う。支持療法のため、患者が、アセトアミノフェン／パラセタモール及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を、以前の４時間に受けていなければ、それで処置される。ＩＶ生理食塩水が示され得る。気管支痙攣、蕁麻疹、又は呼吸困難のために、患者は抗ヒスタミン薬、酸素、コルチコステロイド（例えば、１００ｍｇ ＩＶプレドニゾロン又は同等物）、及び／又は気管支拡張薬を必要したことがあってよい。血管収縮薬の補助を必要とする低血圧症患者は、試験薬を恒久的に中止する。症候が完全に消散した後の再開始後の注入速度上昇のために、注入は中断前に達成された速度の５０％で再開される。注入関連症候がない場合、注入速度は、３０分ごとに５０ｍｇ／時の増分で上昇される。
Ｆ．Ｆ．併用療法 Dose changes or reductions are made as shown in Table 2. All adverse events are based on laboratory test results obtained within 72 hours prior to infusion on Day 1 of the cycle. Symptom grading follows NCI-CTCAE v5.0. For supportive care, patients will be treated with acetaminophen/paracetamol and an antihistamine (eg diphenhydramine) if they have not received it in the previous 4 hours. IV saline may be indicated. Patients may have required antihistamines, oxygen, corticosteroids (eg, 100 mg IV prednisolone or equivalent), and/or bronchodilators due to bronchospasm, urticaria, or difficulty breathing. Hypotensive patients requiring vasoconstrictor support will permanently discontinue study drug. For increased infusion rates after restart after symptoms have completely resolved, infusions are resumed at 50% of the rate achieved before discontinuation. If there are no infusion-related symptoms, the infusion rate is increased in 50 mg/hour increments every 30 minutes.
F. F. combination therapy

併用療法は、試験処置の開始の７日前から試験完了／中止来院までの治験実施計画書に定められた処置に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。全てのこのような医薬を記録する。 Combination therapy includes any medications used by the patient (e.g., prescription drugs, over-the-counter drugs, vaccines, , herbal or homeopathic remedies, nutritional supplements). Record all such medications.

患者は、試験中に以下の治療：経口避妊薬、ホルモン補充療法、及び／又は他の維持療法を使用することが許可される。 Patients will be allowed to use the following treatments during the study: oral contraceptives, hormone replacement therapy, and/or other maintenance therapy.

一般に、研究者らは、局所標準的な慣例に従って、臨床的に指示される支持療法を用いて患者のケアを管理する。最適な医療ケアのために必要な支持手段が、臨床的に示される場合、成長因子（例えば、エリスロポエチン）の使用を含む施設の基準に従って試験を通して与えられる。臨床的に適応がある場合、制吐薬療法を任意の患者に開始する。癌の処置を意図しないハーブ療法は、試験者の裁量で試験中に使用される。
Ｇ．Ｇ．前投薬
ポラツズマブベドチン前の前投薬 In general, investigators will manage patient care according to local standard practice and with clinically indicated supportive care. Necessary supportive measures for optimal medical care are provided throughout the study according to institutional standards, including the use of growth factors (eg, erythropoietin) when clinically indicated. Initiate antiemetic therapy in any patient if clinically indicated. Herbal remedies not intended to treat cancer will be used during the study at the discretion of the investigator.
G. G. Premedication Premedication before polatuzumab vedotin

ポリツズマブベドチン注入は、リツキシマブ注入の直後に行われる。その結果、全てのリツキシマブ注入の前に前投薬が必要とされるため（下記を参照）、ポラツズマブベドチンのための追加の前投薬は必要とされない。 The polituzumab vedotin injection will be given immediately after the rituximab injection. As a result, no additional premedication is required for polatuzumab vedotin, as premedication is required before all rituximab infusions (see below).

しかしながら、ポラツズマブベドチンの投与に遅延がある場合、ポラツズマブベドチンは前投薬後に投与される。前投薬は、５００～１０００ｍｇの経口アセトアミノフェン又はパラセタモール及び５０～１００ｍｇのジフェンヒドラミン（施設の標準的慣行による）からなり、ポラツズマブベドチンの投与を開始する３０分超前に投与される。コルチコステロイドの投与は、処置する医師の裁量で許可される。
リツキシマブ前の前投薬 However, if there is a delay in the administration of polatuzumab vedotin, polatuzumab vedotin will be administered after premedication. Premedication consists of 500-1000 mg oral acetaminophen or paracetamol and 50-100 mg diphenhydramine (according to institutional standard practice), administered more than 30 minutes before commencing polatuzumab vedotin administration. Administration of corticosteroids is permitted at the discretion of the treating physician.
Premedication before rituximab

全てのリツキシマブ注入は、前投薬後に患者に投与される。リツキシマブ療法の前に、以下の前投薬が必要である。
● 全ての注入の開始の３０分超前にアセトアミノフェン／パラセタモール（６５０～１０００ｍｇ）を経口投与する。
● 各注入の開始の３０分超前の（禁忌でない限り）抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン（２５～５０ｍｇ）。
腫瘍溶解症候群のリスクが高い患者のための前投薬 All rituximab infusions will be administered to patients after premedication. The following premedications are required before rituximab therapy:
● Administer acetaminophen/paracetamol (650-1000 mg) orally more than 30 minutes before the start of all infusions.
● Antihistamines, such as diphenhydramine (25-50 mg) (unless contraindicated) more than 30 minutes before the start of each infusion.
Premedication for patients at high risk of tumor lysis syndrome

腫瘍負荷量が高く、研究者によって腫瘍溶解のリスクがあると考えられる患者もまた、処置開始前に腫瘍溶解予防を受ける。 Patients who have a high tumor burden and are considered by the investigators to be at risk for oncolysis will also receive oncolytic prophylaxis before starting treatment.

患者は十分に水分補給されている。試験処置の最初の用量の１～２日前から開始して、約３Ｌ／日の流体摂取量を維持することが望ましい。 The patient is well hydrated. It is desirable to maintain a fluid intake of approximately 3 L/day starting 1-2 days before the first dose of study treatment.

さらに、高い腫瘍負荷を有し、腫瘍溶解のリスクがあると考えられる患者を、３００ｍｇ／日のアロプリノールで経口的に、又は適切な代替処置（例えば、ラスブリカーゼ）で処置し、処置のサイクル１の１日目の４８～７２時間前及び水分補給から開始する。患者は、治験責任医師が適切であると判断した場合、その後の各処置サイクルの前に十分な水分補給とともに、反復予防を継続する。
感染症の予防 In addition, patients with high tumor burden and considered at risk for tumor lysis were treated with 300 mg/day allopurinol orally or with an appropriate alternative treatment (e.g., rasburicase) for cycle 1 of treatment. Start 48-72 hours before day 1 and hydrate. Patients will continue repeat prophylaxis with adequate hydration before each subsequent treatment cycle as deemed appropriate by the Investigator.
Prevention of infectious diseases

ニューモシスチス及びヘルペスウイルス感染症のための抗感染予防は、個々の患者の危険因子に基づいて、施設の慣例又は研究者の選好に従って開始される。患者は、Ｂ型肝炎の再活性化のための予防的抗ウイルス薬で、そのような薬が標準治療である国で処置される（Ｆｌｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；ＮＣＣＮ ２０１７）。
好中球減少症の予防及び処置 Anti-infective prophylaxis for Pneumocystis and herpesvirus infections is initiated according to institutional practice or investigator preference based on individual patient risk factors. Patients are treated with prophylactic antiviral drugs for reactivation of hepatitis B in countries where such drugs are standard of care (Flowers et al., 2013; NCCN 2017).
Prevention and treatment of neutropenia

各処置サイクルにおける一次予防としてのＧ－ＣＳＦの投与は、局所／施設のガイドラインに従って投与される。Ｇ－ＣＳＦの用量及び形態は治験責任医師の裁量による。追加のＧ－ＣＳＦの使用は、研究者の裁量により好中球減少症の処置に許可される。
Ｂ型肝炎再活性化のためのモニタリング及び処置 Administration of G-CSF as primary prevention in each treatment cycle will be administered according to local/institutional guidelines. The dose and form of G-CSF is at the discretion of the investigator. The use of additional G-CSF will be allowed for the treatment of neutropenia at the discretion of the investigator.
Monitoring and treatment for hepatitis B reactivation

ＨＢＶ ＤＮＡが検出不能である場合、潜在性又は以前のＨＢＶ感染（陰性ＨＢｓＡｇ及び陽性Ｂ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］として定義される）を有する患者をこの試験に含める。これらの患者は、少なくとも１０ＩＵ／ｍＬの感度を有するアッセイを使用して、リアルタイムＰＣＲにより、全てのサイクルの１日目、及び試験処置の最後のサイクルの後の少なくとも１２ヶ月間に得られたＨＢＶ ＤＮＡレベルを有する。 Patients with latent or previous HBV infection (defined as negative HBsAg and positive hepatitis B core antibody [HBcAb]) will be included in this study if HBV DNA is undetectable. These patients have HBV obtained by real-time PCR on day 1 of every cycle and for at least 12 months after the last cycle of study treatment by real-time PCR using an assay with a sensitivity of at least 10 IU/mL. It has a DNA level.

ＨＢＶ－ＤＮＡアッセイが陽性になり、１００ＩＵ／ｍＬの世界保健機関（ＷＨＯ）のカットオフを上回る場合、試験処置を行い、患者を適切なヌクレオシド類縁体で（最後のリツキシマブ投与後少なくとも１年間）処置し、直ちに管理のために胃腸科医又は肝臓科医に紹介する。患者は、ＨＢＶ ＤＮＡレベルが検出不能なレベルに低下すると、試験処置を再開する。 If the HBV-DNA assay becomes positive and exceeds the World Health Organization (WHO) cutoff of 100 IU/mL, test treatment is performed and the patient is treated with the appropriate nucleoside analog (for at least 1 year after the last rituximab dose) and immediately refer to a gastroenterologist or hepatologist for management. Patients will resume study treatment once their HBV DNA levels have fallen to undetectable levels.

ＨＢＶ ＤＮＡアッセイが陽性になり、１００ＩＵ／ｍＬ以下である場合、患者を２週間以内に再検査する。アッセイが依然として陽性である場合、試験処置を行い、患者を適切なヌクレオシド類縁体で（リツキシマブの最後の投与後少なくとも１年間）処置し、直ちに管理のために胃腸科医又は肝臓科医に紹介する。患者は、ＨＢＶ ＤＮＡレベルが検出不能なレベルまで低下すると、試験処置を再開する。 If the HBV DNA assay becomes positive and is below 100 IU/mL, the patient will be retested within 2 weeks. If the assay is still positive, perform the test treatment and treat the patient with the appropriate nucleoside analog (for at least 1 year after the last dose of rituximab) and immediately refer to a gastroenterologist or hepatologist for management. . Patients will resume study treatment once their HBV DNA levels have decreased to undetectable levels.

患者が抗ウイルス薬の投与を受けている間に患者のＨＢＶ ＤＮＡレベルが１００ＩＵ／ｍＬを超える場合、試験処置は恒久的に中止される。 If a patient's HBV DNA level exceeds 100 IU/mL while the patient is receiving antiviral medication, study treatment will be permanently discontinued.

Ｂ型肝炎再活性化のための予防的抗ウイルス薬が標準治療である国の患者は、予防的に治処置される。
注意を要する治療 Patients in countries where prophylactic antiviral drugs for hepatitis B reactivation are the standard of care are treated prophylactically.
Treatment that requires attention

ＱＴ延長の既往又は素因を有する患者、ＱＴ間隔を延長させることが知られている医薬品を服用している患者、及び低カリウム血症、低カルシウム血症、又は低マグネシウム血症等の電解質障害を有する患者へのオキサリプラチンの投与には注意が必要である。ＱＴ間隔は、オキサリプラチンの投与前後に定期的に綿密に監視される。ＥＣＧ記録は、指定された時点で、臨床的に示されるように取得される。ＱＴ延長の場合、オキサリプラチン処置を中止する。 Patients with a history of or predisposition to QT prolongation, patients taking medications known to prolong the QT interval, and electrolyte disorders such as hypokalemia, hypocalcemia, or hypomagnesemia. Caution is required when administering oxaliplatin to patients with The QT interval will be closely monitored periodically before and after administration of oxaliplatin. ECG recordings will be obtained at specified time points and as clinically indicated. Discontinue oxaliplatin treatment in case of QT prolongation.

強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤を投与されている患者は、ポラツズマブベドチンを投与された場合に有害反応について綿密に監視される（Ｈａｎ ｅｌ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，５３：８６６－７７）。 Patients receiving strong CYP3A inhibitors will be closely monitored for adverse reactions when receiving polatuzumab vedotin (Han el al., (2013) J Clin Pharmacol, 53:866- 77).

Ｐ－ｇｐ阻害剤である併用薬は、綿密なモニタリングを必要とする有害反応を引き起こす可能性があるので、注意を要すると考えられる。患者がＰ－ｇｐ阻害剤のカテゴリーの薬物のいずれかを服用している場合、研究者は、それらのカテゴリーに入ることが知られているか疑われる薬物の使用を評価し、記録する。ｖｃ－ＭＭＡＥ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブベドチン）と同時に強力なＰ－ｇｐ阻害剤を投与されている患者を有害反応について綿密に監視する。
禁止される治療 Concomitant medications that are P-gp inhibitors are considered to require caution as they may cause adverse reactions that require close monitoring. If the patient is taking any of the drugs in the P-gp inhibitor category, the investigator will assess and record the use of drugs known or suspected to fall into those categories. Closely monitor patients receiving strong P-gp inhibitors concurrently with a vc-MMAE ADC (eg, polatuzumab vedotin) for adverse reactions.
Prohibited treatments

試験処置、放射線療法、又は任意の種類の他の併用治験薬としてこのプロトコルで定義されていない他の併用抗腫瘍薬による処置は、試験処置からの患者の離脱をもたらす。 Treatment with other concomitant antineoplastic agents not defined in this protocol as study treatment, radiation therapy, or other concomitant investigational agents of any type will result in patient withdrawal from study treatment.

以下の併用療法の使用は、以下に記載されるように禁止される：
● 試験治療（治験実施計画書で定められた試験処置以外）は、試験処置の開始前２週間以内及び試験処置中に禁止される。
● ＣＮＳ予防のためのゲムシタビン、オキサリプラチン及び髄腔内化学療法以外の細胞傷害性化学療法。
● 試験処置以外の免疫療法又は免疫抑制療法。
● 放射免疫療法。
● 避妊薬以外のホルモン療法、安定ホルモン補充療法、又は酢酸メゲストロール。
● リンパ腫を処置するための生物学的薬剤。
〇 造血成長因子等の支持療法である生物学的薬剤は、臨床的に示される場合に許容される。
● リンパ腫の処置を目的とした任意の療法（髄腔内ＣＮＳ予防法以外）。
● 放射線療法。
● 免疫。
〇 この試験に参加する患者は、リツキシマブの開始前の少なくとも２８日間、試験処置中の任意の時点、又はＢ細胞の回復まで、生ウイルスワクチンによる一次又はブースターワクチン接種を受けなくてもよい。 The use of the following combination therapy is prohibited as described below:
● Study treatments (other than study treatments specified in the protocol) are prohibited within two weeks before and during study treatment.
● Cytotoxic chemotherapy other than gemcitabine, oxaliplatin and intrathecal chemotherapy for CNS prophylaxis.
● Immunotherapy or immunosuppressive therapy other than the study treatment.
● Radioimmunotherapy.
● Hormone therapy other than contraceptives, stable hormone replacement therapy, or megestrol acetate.
● Biological agents to treat lymphoma.
o Supportive biologic agents, such as hematopoietic growth factors, are permitted when clinically indicated.
● Any therapy (other than intrathecal CNS prophylaxis) aimed at treating lymphoma.
● Radiation therapy.
● Immunity.
o Patients participating in this study may not receive primary or booster vaccinations with live virus vaccines for at least 28 days prior to initiation of rituximab, at any time during study treatment, or until B cell recovery.

これらの薬剤のいずれかの使用を必要とする患者は、試験処置を中止する。
Ｖ．試験評価
Ａ．患者及び疾患の特徴 Patients requiring the use of any of these drugs will discontinue study treatment.
V. Test evaluation A. Patient and disease characteristics

臨床的に重要な疾患、外科手術、癌病歴（以前の癌治療、移植不適格の理由、２０１６ ＷＨＯ分類、現在のＡｎｎ Ａｒｂｏｒ病期、及び処置を含む）、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、及び生殖状態を含む病歴が記録される。さらに、試験処置の開始前７日以内に患者によって使用された全ての薬物（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）を記録する。 Clinically significant disease, surgery, cancer history (including previous cancer treatment, reason for transplant ineligibility, 2016 WHO classification, current Ann Arbor stage, and treatment), ECOG performance status, and reproductive status Medical history is recorded. Additionally, record all medications (eg, prescription drugs, over-the-counter medications, vaccines, herbal or homeopathic treatments, nutritional supplements) used by the patient within 7 days prior to the start of study treatment.

完全な身体検査が行われ、ベースラインで特定された異常が記録される。 A complete physical examination will be performed and any abnormalities identified at baseline will be recorded.

腫瘍評価の一部として、身体検査には、リンパ節腫大、肝腫大及び脾腫の存在及び程度の評価が含まれる。 As part of the tumor evaluation, the physical examination includes evaluation of the presence and extent of lymphadenopathy, hepatomegaly, and splenomegaly.

試験中、限られた症候を対象とした身体検査が行われ、これは主要な関連性のある系統（すなわち、心血管、呼吸器、症候に関連するもの、及び腫瘍評価に関連するもの［リンパ節、肝臓、及び脾臓］）に限定される。限定的な身体検査はまた、知覚鈍麻、知覚過敏、知覚異常、感覚異常、不快感、灼熱感、脱力感、歩行障害、バランス喪失、起立性低血圧、失神、又は神経因性疼痛を含む神経障害の症候を監視する。ベースライン異常からの変化を記録する。 During the study, a limited symptomatic physical examination was performed, which included major systems of relevance (i.e., cardiovascular, respiratory, symptomatic, and tumor assessment [lymphatic]). [nodes, liver, and spleen]). A limited physical examination may also include signs of hypoesthesia, hyperesthesia, paresthesias, paresthesias, discomfort, burning sensation, weakness, gait disturbance, loss of balance, orthostatic hypotension, syncope, or neurological symptoms including neuropathic pain. Monitor symptoms of the disorder. Record changes from baseline abnormalities.

バイタルサイン、体重、身長及びＢＳＡを記録する。身長及びＢＳＡは、最後のＢＳＡ評価から体重の１０％超の変化がない限り、スクリーニング時にのみ必要であり、その場合、ＢＳＡは再計算される。ＥＣＧ記録を取得する。 Record vital signs, weight, height and BSA. Height and BSA are only required at screening unless there has been a >10% change in weight since the last BSA assessment, in which case the BSA will be recalculated. Obtain ECG recordings.

実験的処置アームと対照アームとの比較を行う。年齢、性別、人種／民族性、及びベースライン特性（特に、層別化変数）等の人口統計学的変数を、全ての無作為化患者についての処置アームによって要約する。連続変数を、平均、標準偏差、中央値、範囲、及び四分位範囲を使用して要約する。カテゴリー変数を割合によって要約する。 A comparison will be made between the experimental treatment arm and the control arm. Demographic variables such as age, gender, race/ethnicity, and baseline characteristics (especially stratification variables) are summarized by treatment arm for all randomized patients. Continuous variables are summarized using mean, standard deviation, median, range, and interquartile range. Summarize categorical variables by percentages.

累積試験投薬量、用量変更／中断、及び曝露期間について記述統計を提示する。ＥＣＧを記述的に分析する。バイタルサインの変化を、連続変数の記述統計を使用して分析する。 Descriptive statistics are presented for cumulative study doses, dose changes/discontinuations, and duration of exposure. Analyze the ECG descriptively. Changes in vital signs will be analyzed using descriptive statistics for continuous variables.

以下の評価を行う：
● 国際予後指数（ＩＰＩ）：ＮＨＬ患者のＯＳの予後を示す臨床医が評価するツール（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｆａｃｔｏｒｓ １９９３）。この評価基準は、年齢、血清及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、癌病期及びリンパ節外部位の関与を含む５つの臨床因子の測定に基づく。
● 米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）：自身をケアする能力、日常生活及び身体能力（歩行、作業等）に関して患者の機能レベルを記載する臨床医が評価するツール（ＥＣＯＧ ＡＣＲＩＮ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ ２０１８）。 Evaluate the following:
● International Prognostic Index (IPI): A clinician-rated tool that indicates the prognosis of OS in NHL patients (International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors 1993). This evaluation criteria is based on measurement of five clinical factors including age, serum and lactate dehydrogenase (LDH) levels, ECOG performance status, cancer stage, and extranodal site involvement.
● East Coast Cancer Research Group (ECOG): Clinician-assessed tool that describes a patient's level of functioning in terms of ability to care for oneself, daily living, and physical abilities (e.g., walking, working) (ECOG ACRIN Cancer Research Group 2018 ).

以下の臨床検査を行う：
● 血液学：白血球（ＷＢＣ）数、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、分画数（好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球）
● 血清又は血漿化学：ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩（又はＣＯ２）、グルコース、血中尿素窒素（ＢＵＮ）又は尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、リン、カルシウム、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、尿酸、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）。
● 凝固：国際標準化比（ＩＮＲ）又はプロトロンビン時間（ＰＴ）、及び部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）。
● ウイルス血清学：ＨＩＶ；Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）、ＨＢｓＡｇ及び総ＨＢｃＡｂ；患者がＨＢｃＡｂ陽性である場合、ＰＣＲによるＨＢＶ－ＤＮＡ；ＨＣＶ抗体；患者がＨＣＶ抗体陽性である場合、ＰＣＲによるＨＣＶ ＲＮＡ。 Perform the following laboratory tests:
● Hematology: white blood cell (WBC) count, red blood cell (RBC) count, hemoglobin, hematocrit, platelet count, differential count (neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes, lymphocytes)
● Serum or plasma chemistry: sodium, potassium, chloride, bicarbonate (or CO2), glucose, blood urea nitrogen (BUN) or urea, creatinine, total protein, albumin, phosphorus, calcium, total bilirubin, alkaline phosphatase, Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), uric acid, and lactate dehydrogenase (LDH).
● Coagulation: International Normalized Ratio (INR) or Prothrombin Time (PT) and Partial Thromboplastin Time (PTT) or Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT).
● Viral serology: HIV; hepatitis B surface antibody (HBsAb), HBsAg and total HBcAb; HBV-DNA by PCR if patient is HBcAb positive; HCV antibody by PCR if patient is HCV antibody positive. RNA.

正常範囲外の値の実験データである。さらに、選択した実験データ及びバイタルサインの変化を要約する。
Ｂ．統計的評価 This is experimental data with values outside the normal range. Additionally, selected experimental data and vital sign changes are summarized.
B. Statistical evaluation

分析集団を以下のように定義する。
● 処置目的（ＩＴＴ）集団：割り当てられた試験処置を受けたか否かにかかわらず、割り当てられた処置アームに従ってグループ分けされた全ての無作為化患者。
● 安全性導入集団：安全性導入段階（ステージ１）中に任意の量の試験薬物を受ける患者。
● 安全性集団：無作為化比較試験（ステージ２）中に任意の量の任意の試験薬を受けた患者。
● ＰＲＯ評価可能集団：ＰＲＯ評価可能集団は、ベースライン及び少なくとも１つのベースライン後評価を有する全ての無作為化患者を含む。全てのＰＲＯ分析は、無作為化時に割り当てられた処置アームに基づいて行われる。
● 薬物動態学的に価値のある集団：ＰＫ集団は、少なくとも１用量の試験薬物を受け、少なくとも１つの用量後濃度結果を有する全ての患者を含む。 The analysis population is defined as follows.
● Intent-to-treat (ITT) population: All randomized patients grouped according to their assigned treatment arm, whether or not they received their assigned study treatment.
● Safety induction population: Patients who receive any amount of study drug during the safety induction phase (Stage 1).
● Safety population: Patients who received any dose of any study drug during a randomized controlled trial (Stage 2).
● PRO Evaluable Population: The PRO Evaluable Population includes all randomized patients with a baseline and at least one post-baseline assessment. All PRO analyzes will be performed based on treatment arm assigned at randomization.
● Pharmacokinetically valuable population: The PK population includes all patients who received at least one dose of study drug and have at least one post-dose concentration result.

全ての有効性分析について、無作為化時に割り当てられた処置に従って患者をグループ分けする。全ての安全性分析について、実際に受けた処置に従って患者をグループ分けする。 For all efficacy analyses, patients will be grouped according to treatment assigned at randomization. For all safety analyses, patients will be grouped according to the treatment they actually received.

仮説検定は、特に指示しない限り、両側性である。この試験のＩ型誤差（ａ）は０．０５（両側）である。
Ｃ．安全性 Hypothesis testing is two-sided unless otherwise indicated. The Type I error (a) for this test is 0.05 (two-sided).
C. safety

安全性を、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０、ＦＡＣＴ／Ｇ０Ｇ－Ｎｔｘｌ２、臨床検査結果、心電図（ＥＣＧ）及びバイタルサインによる有害事象によって評価する。 Safety will be assessed by adverse events by NCI CTCAE v5.0, FACT/G0G-Ntxl2, laboratory test results, electrocardiogram (ECG) and vital signs.

安全性評価は、有害事象（重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象を含む）のモニタリング及び記録、安全性臨床検査評価の実施、バイタルサインの測定、及び試験の安全性評価にとって重要であると考えられた他の試験の実施を含む。試験薬の開始後、９０日又は試験薬の最後の投与後のＮＡＬＴの開始まで、全ての有害事象を報告する。 Safety evaluation is important for monitoring and recording adverse events (including serious adverse events and adverse events of special interest), performing safety laboratory evaluations, measuring vital signs, and evaluating the safety of trials. Including the performance of other tests that may be considered. All adverse events will be reported after initiation of study drug until 90 days or the start of NALT after the last dose of study drug.

安全性を、有害事象及び試験処置曝露の要約を通して評価され、処置アームによって提示する。 Safety will be assessed through a summary of adverse events and study treatment exposures, presented by treatment arm.

有害事象の言語記述を、マッピングされた用語、適切な類義語レベル、及び毒性グレードによって要約する。各患者について、同じ有害事象の複数の発生が起こる場合、報告された最大重症度を要約に使用する。 Linguistic descriptions of adverse events are summarized by mapped terms, appropriate synonym level, and toxicity grade. For each patient, if multiple occurrences of the same adverse event occur, the highest reported severity will be used in the summary.

以下の処置下で発現する有害事象を別々に要約する：試験薬の中止につながる有害事象、用量の減少又は中断につながる有害事象、グレード３超の有害事象、死亡につながる有害事象、重篤な有害事象、及び特別な関心のある有害事象。さらに、曝露量調整分析、並びに再発性ＡＥの分析が適宜提供される。 The following treatment-emergent adverse events are summarized separately: adverse events leading to study drug discontinuation, adverse events leading to dose reduction or discontinuation, adverse events greater than grade 3, adverse events leading to death, and serious adverse events. Adverse events and adverse events of special interest. In addition, exposure adjustment analyzes as well as analyzes of recurrent AEs are provided as appropriate.

全ての死亡及び死亡原因を要約する。 Summarize all deaths and causes of death.

適切な場合には、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０グレード３及びグレード４の値を特定して、関連する実験値を経時的に要約する。ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレードの変化を処置アームによって集計する。 Where appropriate, NCI CTCAE v5.0 Grade 3 and Grade 4 values will be identified and related experimental values will be summarized over time. Changes in NCI CTCAE grade will be aggregated by treatment arm.

試験を通して、ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ２スコア及びＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０によって測定した末梢神経障害を要約する。さらに、ＡＥに基づく末梢神経障害の割合が計算され、全ての患者がサイクル２を完了するか、又はこのタイプの事象を以前に報告することを含む。 Peripheral neuropathy as measured by FACT/GOG-Ntxl2 score and NCI CTCAE v5.0 is summarized throughout the study. In addition, the rate of peripheral neuropathy based on AEs will be calculated, including all patients completing Cycle 2 or previously reporting an event of this type.

患者報告のアウトカムは、悪化までの時間、並びに様々なＰＲＯ評価基準の選択された質問に対するベースラインからの変化を調査及び要約することによって分析される。 Patient-reported outcomes will be analyzed by examining and summarizing time to worsening and change from baseline on selected questions of various PRO measures.

累積試験投薬量、用量変更／中断、及び曝露期間について記述統計を提示する。ＥＣＧを記述的に分析する。バイタルサインの変化を、連続変数の記述統計を使用して分析する。 Descriptive statistics are presented for cumulative study doses, dose changes/discontinuations, and duration of exposure. Analyze the ECG descriptively. Changes in vital signs will be analyzed using descriptive statistics for continuous variables.

この試験にとって特に興味深い有害事象は以下の通りである。
● グレード３超の末梢神経障害
● Ｈｙの法則によって定義される、ビリルビン上昇又は臨床的黄疸のいずれかと組み合わせたＡＬＴ又はＡＳＴ上昇を含む潜在的な薬物誘発性肝損傷の症例。以下が有害事象として報告される：
〇 総ビリルビン＞２×ＵＬＮ（そのうちの３５％以上が直接ビリルビンである）と組み合わせた処置下で発現したＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ベースライン値。
〇 臨床的黄疸と組み合わせた処置下で発現したＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ベースライン値。
● 任意の悪性度の腫瘍溶解症候群（因果関係にかかわらず）。
● 進行性多巣性白質脳症
● Ｓａｍｐｓｏｎの基準によって定義される全身性過敏反応／アナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応。
● 第２の悪性腫瘍。 Adverse events of particular interest to this study were:
● Peripheral neuropathy greater than grade 3. ● Cases of potential drug-induced liver injury, including elevated ALT or AST in combination with either elevated bilirubin or clinical jaundice, as defined by Hy's law. The following are reported as adverse events:
o ALT or AST developed under treatment in combination with total bilirubin > 2 x ULN (35% or more of which is direct bilirubin) > 3 x baseline value.
o ALT or AST developed under treatment in combination with clinical jaundice >3 x baseline value.
● Tumor lysis syndrome of any grade (regardless of causality).
● Progressive multifocal leukoencephalopathy ● Systemic hypersensitivity reactions/anaphylaxis and anaphylactoid reactions defined by Sampson's criteria.
● Second malignant tumor.

基礎疾患の予想される進行パターンと明らかに一致した事象は、有害事象として記録する。有害事象報告はＰＲＯデータから導出されていない。 Events that clearly match the expected pattern of progression of the underlying disease will be recorded as adverse events. Adverse event reports are not derived from PRO data.

治験責任医師は、各有害事象を、その事象がベースライングレード以上に回復するまで、その事象が治験責任医師によって安定であると評価されるまで、患者が追跡調査に失敗するまで、又は患者が同意を取り止めるまで追跡調査する。 The investigator will treat each adverse event until the event resolves to baseline grade or higher, the event is assessed as stable by the investigator, the patient is lost to follow-up, or the patient We will follow up until you withdraw your consent.

有害事象報告期間の終了後（試験薬の最終投薬後又はＮＡＬＴの開始後９０日として定義される）、原因にかかわらず全ての死亡、及び試験薬への以前の曝露に関連すると考えられる重篤なＡＥが報告される。 After the end of the adverse event reporting period (defined as 90 days after the last dose of study drug or the start of NALT), all deaths of any cause and serious illnesses considered to be related to previous exposure to study drug AEs are reported.

末梢神経障害のＡＥを有する全ての患者を、起こり得る悪化（コースティング現象（Ｃｏａｓｔｉｎｇ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ））のための試験処置の中止後、その後、消散又は安定化まで追跡調査する。 All patients with peripheral neuropathic AEs will be followed up after discontinuation of study treatment due to possible exacerbation (Coasting phenomenon) and thereafter until resolution or stabilization.

用量中断、用量減少及び用量強度を使用して忍容性を決定する。
Ｄ．有効性
主要有効性エンドポイント Dose interruptions, dose reductions, and dose intensities are used to determine tolerability.
D. Efficacy Primary efficacy endpoint

この試験の無作為化部分の主要な有効性目的は、以下のエンドポイントに基づいて、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ患者におけるＲ－ＧｅｍＯｘと比較したＰｏｌａ－Ｒ－ＧｅｍＯｘの有効性を評価することである。
● 全生存期間（ＯＳ）（無作為化から試験中の任意の原因による死亡までの時間として定義される）。 The primary efficacy objective of the randomized portion of this study was to evaluate the efficacy of Pola-R-GemOx compared to R-GemOx in patients with relapsed or refractory DLBCL based on the following endpoints: be.
● Overall survival (OS) (defined as the time from randomization to death from any cause during the study).

一次有効性分析は、ＩＴＴ集団に対して完了し、患者は、ランダム化時に割り当てられた処置に従ってグループ化される。死亡していない患者のデータは、患者が最後に生存していることが分かった日に打ち切りとする。そうでなければ、データを無作為化の日付＋１日で打ち切りとする。 The primary efficacy analysis will be completed on the ITT population, with patients grouped according to treatment assigned at the time of randomization. Data for non-dead patients are censored at the date the patient was last known to be alive. Otherwise, data will be censored at the date of randomization + 1 day.

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて各処置アームの中央値ＯＳを推定し、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を作成するＯＳを、層別化ログランクテストによって処置アーム間で比較する。死亡のハザード比（ＨＲ）は、層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて推定する。層別因子は、上述したように、ＩｘＲＳによる無作為化層別因子と同様である。ＨＲの９５％信頼区間（Ｃｌ）が提供される。Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ方法論を使用して、各処置アームのＯＳ中央値に対して９５％Ｃｌを構築する。 Median OS for each treatment arm will be estimated using the Kaplan-Meier method, and OS will be compared between treatment arms using a stratified log-rank test to generate Kaplan-Meier curves. The hazard ratio (HR) for death will be estimated using a stratified Cox proportional hazards model. The stratification factors are similar to the IxRS randomization stratification factors, as described above. 95% confidence intervals (Cl) for HR are provided. A 95% Cl is constructed for the median OS of each treatment arm using Brookmeyer-Crowley methodology.

この試験のＩ型誤差（ａ）は０．０５（両側）である。 The Type I error (a) for this test is 0.05 (two-sided).

患者がＨＳＣＴに適格となり、（彼らの最善の利益のために）移植を受ける場合、ＯＳ及びＰＦＳについて感度分析を実施して、これが有し得る影響を評価する。このため、患者データを移植時に打ち切る。
副次的有効性評価項目 If a patient qualifies for HSCT and undergoes a transplant (in their best interest), a sensitivity analysis will be performed on OS and PFS to assess the impact this may have. For this reason, patient data is truncated at the time of transplantation.
Secondary efficacy endpoints

以下のセクションでは、試験の無作為化部分（ステージ２）の副次評価項目の分析を詳述する。安全性実行段階（ステージ１）についても同様の分析が行われるが、記述統計学に限定される。 The following section details the analysis of the secondary endpoints of the randomized portion (Stage 2) of the study. A similar analysis is performed for the safety implementation stage (Stage 1), but limited to descriptive statistics.

ＰＥＴ－ＣＴ及びＣＴスキャンは、処置中及び処置後に臨床的に示されるように、試験薬の最後の投与の２８日後、次いで最大２年間の追跡調査中に２ヶ月ごと（ＰＥＴ－ＣＴ）及び６ヶ月毎（ＣＴ）にスクリーニングで得られる。 PET-CT and CT scans were performed 28 days after the last dose of study drug, then every 2 months (PET-CT) and 6 days during and after the procedure, as clinically indicated, during up to 2 years of follow-up. Obtained by monthly (CT) screening.

両側０．０５レベルの有意性で全体的なタイプＩエラー率を制御するために、階層的試験手順を使用して、主要有効性エンドポイント及び主要副次有効性エンドポイントの複数の統計的試験を調整する。重要な副次エンドポイントは、以下の順序で試験される：
● ＰＦＳ
● 処置終了時の完全奏効率（ＣＲＲ）（ＰＥＴ－ＣＴデータを含む奏効に基づく）。
● 処置終了時の客観的奏効率（ＯＲＲ）（ＰＥＴ－ＣＴデータを含む奏効に基づく）。 Multiple statistical tests of the primary efficacy endpoint and key secondary efficacy endpoints using a hierarchical testing procedure to control the overall Type I error rate at a two-sided 0.05 level of significance. Adjust. Important secondary endpoints will be tested in the following order:
●PFS
● Complete response rate (CRR) at the end of treatment (based on response including PET-CT data).
● Objective response rate (ORR) at the end of treatment (based on response including PET-CT data).

所与の仮説は、全ての以前の仮説が両側０．０５の有意水準で棄却された後にのみ棄却される。 A given hypothesis is rejected only after all previous hypotheses are rejected at a two-sided 0.05 significance level.

他のエンドポイントの試験のために多重度の調整は行われず、注意して解釈される。 No multiplicity adjustments were made for testing other endpoints and should be interpreted with caution.

奏効は、理学的検査、及び処置終了時にＬｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準を使用したＰＥＴ－ＣＴスキャンに基づいて評価する。腫瘍評価は、スクリーニング、処置中（サイクル４、１５日目からサイクル５、１日目まで）及び処置終了時に行う。初期評価及び処置終了評価にはＰＥＴが含まれる。ＣＴスキャンは、長期追跡調査において又は試験の終了まで２年間、６ヶ月ごとに完了する。腫瘍評価に使用される全ての一次イメージングデータを収集する。 Response will be assessed based on physical examination and PET-CT scan using Lugano 2014 response criteria at the end of treatment. Tumor assessments will be performed at screening, during treatment (cycle 4, day 15 to cycle 5, day 1) and at the end of treatment. Initial and end-of-treatment evaluations will include PET. CT scans will be completed every 6 months at long-term follow-up or until the end of the study for 2 years. Collect all primary imaging data used for tumor evaluation.

ＰＥＴ－ＣＴスキャンには、頭蓋底から大腿中央までが含まれる。全身ＰＥＴ－ＣＴスキャンは、臨床的に適切な場合に実施される。画像増強システム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＱ．Ｃｌｅａｒ等）は使用されない。ＩＶ造影剤を用いたＣＴスキャンには、胸部、腹部、及び骨盤スキャンが含まれ、臨床的に示される場合、頸部のＣＴスキャンが含まれる。奏効評価のためのＣＴスキャンは、地域の規制当局によって必要とされる場合にのみ、事前関与の領域に限定される。治験責任医師の裁量により、進行性疾患が疑われる場合はいつでもＣＴスキャンを繰り返す。放射線学的評価を含む完全な腫瘍評価を、疾患の進行又は再発が疑われるときはいつでも行う。ＰＥＴ－ＣＴは、スクリーニング及び処置終了評価において必須である。 The PET-CT scan includes the base of the skull to the mid-thigh. Whole body PET-CT scans will be performed when clinically appropriate. No image enhancement system (such as GE Healthcare's Q.Clear) is used. CT scans with IV contrast include chest, abdominal, and pelvic scans, and if clinically indicated, neck CT scans. CT scans for response assessment will be limited to pre-involved areas only if required by local regulatory authorities. At the investigator's discretion, repeat CT scans whenever progressive disease is suspected. A complete tumor evaluation, including radiological evaluation, is performed whenever disease progression or recurrence is suspected. PET-CT is essential for screening and end-of-treatment evaluation.

ＰＥＴ－ＣＴで骨シグナルが陰性である患者において骨髄生検を実施する。 Bone marrow biopsy is performed in patients with negative bone signal on PET-CT.

造影剤が禁忌である患者（例えば、造影剤アレルギー又は腎クリアランス障害を有する患者）では、試験処置期間中に標的病変の一貫した正確な測定を可能にする限り、造影剤を用いないＣＴ又は複合ＰＥＴ－ＣＴスキャンが許容される。 In patients for whom contrast is contraindicated (e.g., those with contrast agent allergy or impaired renal clearance), non-contrast CT or combined PET-CT scans are acceptable.

その後の治療が適応とされるＰＲ又はＣＲの奏効を有する患者（例えば、ＣＡＲ－Ｔ療法又は自己幹細胞移植）は、試験を継続し、評価可能なままである。
完全奏効率 Patients with a PR or CR response for whom subsequent treatment is indicated (eg, CAR-T therapy or autologous stem cell transplantation) remain on trial and evaluable.
Complete response rate

完全奏効率（ＣＲＲ）は、処置終了時のＬｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による（ＰＥＴ－ＣＴデータを含む奏効に基づく）完全代謝奏効を有する患者の割合として定義される。ベースライン後の腫瘍評価を受けていない患者を含む、これらの基準を満たさない患者は、非応答者とみなされる。 Complete response rate (CRR) is defined as the proportion of patients with a complete metabolic response according to Lugano 2014 response criteria (based on response including PET-CT data) at the end of treatment. Patients who do not meet these criteria, including those who do not undergo post-baseline tumor assessment, are considered non-responders.

ＣＲＲを、ＩＴＴ集団を使用して分析する。 CRR is analyzed using the ITT population.

ＣＲＲの推定値を各処置アームについて計算し、その９５％信頼区間（Ｃｌ）を、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いて計算する。処置アーム間のＣＲＲの差を計算し、その９５％Ｃｌを二項分布の正規近似を使用して計算する。ＣＲＲを、層別化Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて処置アーム間で比較する。層別化因子は、主要評価項目ＯＳの解析について記載したものと同じである。 Estimates of CRR are calculated for each treatment arm and their 95% confidence intervals (Cl) are calculated using the Clopper-Pearson method. The difference in CRR between treatment arms is calculated and its 95% Cl is calculated using the normal approximation of the binomial distribution. CRR is compared between treatment arms using a stratified Cochran-Mantel-Haenszel test. Stratification factors are the same as described for the analysis of the primary endpoint OS.

ＰＥＴデータを含まない奏効を使用して、したがって完全な代謝奏効の代わりに完全奏効を有する患者を考慮して、ＣＲＲについて同じ分析を繰り返す。
客観的奏効率 Repeat the same analysis for CRR using responses without PET data, thus considering patients with complete responses instead of complete metabolic responses.
Objective response rate

客観的奏効は、処置終了時のＬｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準による（ＰＥＴ－ＣＴデータを含む奏効に基づく）完全又は部分代謝奏効のいずれかとして定義される。ベースライン後の腫瘍評価を受けていない患者を含む、これらの基準を満たさない患者は、非応答者とみなされる。 Objective response is defined as either complete or partial metabolic response (based on response including PET-CT data) according to Lugano 2014 response criteria at the end of treatment. Patients who do not meet these criteria, including those who do not undergo post-baseline tumor assessment, are considered non-responders.

ＯＲＲは、客観的奏効を有する患者の割合として定義される。 ORR is defined as the proportion of patients with an objective response.

ＯＲＲを、ＩＴＴ集団を使用して分析する。 ORR is analyzed using the ITT population.

ＯＲＲの推定値が各処置アームについて計算され、その９５％Ｃｌが、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して計算される。処置アーム間のＯＲＲの差を計算し、その９５％Ｃｌを二項分布の正規近似を使用して計算する。ＯＲＲを、層別化Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて処置アーム間で比較する。層別化因子は、主要評価項目ＯＳの解析について記載したものと同じである。 An estimate of ORR is calculated for each treatment arm, and its 95% Cl is calculated using the Clopper-Pearson method. The difference in ORR between treatment arms is calculated and its 95% Cl is calculated using the normal approximation of the binomial distribution. ORR is compared between treatment arms using a stratified Cochran-Mantel-Haenszel test. Stratification factors are the same as described for the analysis of the primary endpoint OS.

ＰＥＴデータを含まない奏効を使用してＯＲＲについて同じ分析を繰り返し、次いで、客観的奏効（ＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）を処置終了時の完全奏効又は部分奏効（ＰＥＴデータを含まない奏効に基づく）のいずれかとして定義する。
最良総合効果 Repeat the same analysis for ORR using responses without PET data, and then convert objective responses (based on responses without PET data) into complete responses or partial responses (responses without PET data) at the end of treatment. (based on).
Best overall effect

最良総合効果（ＢＯＲ）は、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準に従って、試験中（ＰＥＴ－ＣＴ又はＣＴデータを含む奏効に基づく）の最良の奏効として定義される。 Best overall response (BOR) is defined as the best response during the study (based on response including PET-CT or CT data) according to Lugano 2014 response criteria.

ＢＯＲを、ＩＴＴ集団を使用して分析する。 BOR is analyzed using the ITT population.

各処置アームについてＢＯＲ率の推定値を計算し、その９５％Ｃｌを、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いて計算する。
無増悪生存期間 An estimate of the BOR rate is calculated for each treatment arm and its 95% Cl is calculated using the Clopper-Pearson method.
Progression-free survival

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、無作為化から最初に疾患進行が起こるまでの時間、又はいずれかの原因による死亡が最初に起こるまでの時間と定義される。報告された疾患進行なしに死亡した患者は、死亡日の事象とみなされる。分析時に進行も死亡もしていない患者（臨床的カットオフ）及び追跡調査に失敗した患者を、最後の評価可能な腫瘍評価の日に打ち切りとする。ベースライン後の腫瘍評価を受けていない患者を、無作為化＋１日の時点で打ち切りとする。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定値及び中央値、２５及び７５パーセンタイルの関連する９５％ＣＩを示す。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線は、処置アーム間の差の視覚的説明を提供する。処置効果の推定値は、層別化Ｃｏｘ比例ハザード分析（例えば、９５％信頼限界を含む）を使用してハザード比として表される。
奏効期間 Progression-free survival (PFS) is defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression or death from any cause. Patients who die without reported disease progression are considered events on the date of death. Patients not progressing or dying at the time of analysis (clinical cut-off) and patients lost to follow-up will be censored at the date of last evaluable tumor assessment. Patients who do not undergo post-baseline tumor assessment will be censored at randomization +1 day. Kaplan-Meier estimates and associated 95% CIs for median, 25th and 75th percentiles are shown. Kaplan-Meier curves provide a visual explanation of the differences between treatment arms. Estimates of treatment effects are expressed as hazard ratios using stratified Cox proportional hazards analysis (eg, including 95% confidence limits).
Duration of response

奏効期間（ＤＯＲ）が、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４奏効基準を使用して客観的奏効を有する患者において評価される。ＤＯＲは、完全奏効又は部分奏効（いずれかの状態が最初に記録される）の最初の発生の日から、進行性疾患又は死亡が記録される最初の日までのいずれか最初に生じる時間間隔として定義される。進行しておらず、分析時に死亡していない患者は、最後の腫瘍評価日の時点で打ち切られる。腫瘍評価が完全奏効又は部分奏効の最初の発生の日の後に行われない場合、ＤＯＲを、完全奏効又は部分奏効の最初の発生の日＋１日に打ち切りとする。ＤＯＲは、患者の非無作為化サブセット（具体的には、客観的奏効を達成する患者）に基づいているので、処置アーム間の比較は記述目的のために行われる。ＰＦＳ分析について詳述されている方法論は、分析が層別化されていないことを除いて、ＤＯＲ分析に使用される。
無事象生存 Duration of response (DOR) will be assessed in patients with objective response using Lugano 2014 response criteria. DOR is the time interval between the date of first occurrence of complete response or partial response (the first time either condition is recorded) and the first date of progressive disease or death, whichever occurs first. defined. Patients who have not progressed and are not dead at the time of analysis will be censored at the date of last tumor assessment. If tumor assessment is not performed after the date of first occurrence of complete response or partial response, DOR will be censored at day +1 day of first occurrence of complete response or partial response. Because DOR is based on a non-randomized subset of patients (specifically, those who achieve an objective response), comparisons between treatment arms are made for descriptive purposes. The methodology detailed for the PFS analysis is used for the DOR analysis, except that the analysis is not stratified.
event-free survival

無事象生存（ＥＦＳｅｆｆ）は、無作為化から以下の症例の最も早い発生までの時間として定義される。
● 疾患の進行又は再発。
● 何らかの原因による死亡。
● 任意のＮＡＬＴの開始。 Event-free survival (EFS e ff) is defined as the time from randomization to the earliest occurrence of the following cases:
● Disease progression or recurrence.
● Death due to any cause.
● Start any NALT.

ＥＦＳｅｆｆ事象がない患者は、最後の評価可能な腫瘍評価時に打ち切られる。ベースライン後の腫瘍評価を受けていない患者は、無作為化の時点で打ち切られる。ＰＦＳ分析について詳述された方法論は、ＥＦＳｅｆｆ分析に使用される。
Ｅ．患者報告アウトカム Patients without EFS eff events will be censored at the last evaluable tumor assessment. Patients who do not undergo post-baseline tumor assessment will be censored at the time of randomization. The methodology detailed for PFS analysis is used for EFSeff analysis.
E. Patient-reported outcomes

患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価基準は、処置利益を評価し、ポラツズマブベドチンの安全性プロファイルをより完全に特徴付けるために完成される。さらに、ＰＲＯ評価基準は、各患者のポラツズマブベドチンの直接的な経験の捕捉を可能にする。 Patient-reported outcome (PRO) metrics will be completed to assess treatment benefit and more fully characterize the safety profile of polatuzumab vedotin. Furthermore, the PRO evaluation criteria allows for the capture of each patient's first-hand experience with polatuzumab vedotin.

ＰＲＯ評価可能集団は、特に明記しない限り、訪問要約及びベースラインからの変化の記述分析、応答者分析、及び混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）モデリングに使用される。ＩＴＴ集団は、完了分析及び劣化までの時間の分析に使用される。 The PRO evaluable population will be used for visit summary and descriptive analysis of change from baseline, responder analysis, and mixed effects model repeated measures (MMRM) modeling, unless otherwise specified. The ITT population is used for completion analysis and time-to-degradation analysis.

ＰＲＯデータは、以下の評価基準を使用して収集される：ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ２、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＦＡＣＴ／Ｌｙｍ。
ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ２ PRO data is collected using the following evaluation criteria: FACT/GOG-Ntxl2, EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30 and FACT/Lym.
FACT/GOG-Ntxl2

ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ ２は、化学療法誘発性末梢神経障害を測定するように設計された１２項目の患者報告アウトカム評価基準である（Ｋｏｐｅｃ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｊ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌ，４：Ｗ１－Ｗ８）。ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘスコアは、ステージ１（安全性導入）及びステージ２（ＲＣＴ）の間を含む試験全体を通して報告される。ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘ－１２アンケート尺度のそれぞれについて、各来院時の記述統計学及びベースラインからの変化を処置アームによって報告する。アンケート内の欠落項目については、開発者ガイダンスに従って比例配分されたスコアが計算される（Ｃａｌｈｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，１３：７４１－７４８）。ＰＲＯ完了率を処置アームごとに各時点で要約する。神経毒性サブスケールについては、各来院時の記述統計及びベースラインからの変化を安全性導入集団で報告する。
ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ FACT/GOG-Ntxl 2 is a 12-item patient-reported outcome measure designed to measure chemotherapy-induced peripheral neuropathy (Kopec et al., (2006) J Supportive Oncol, 4:W1- W8). FACT/GOG-Ntx scores will be reported throughout the study, including during Stage 1 (Safety Induction) and Stage 2 (RCT). Descriptive statistics at each visit and change from baseline are reported by treatment arm for each of the FACT/GOG-Ntx-12 questionnaire scales. For missing items in the questionnaire, prorated scores are calculated according to developer guidance (Calhoun et al., (2003) Int J Gynecol Cancer, 13:741-748). PRO completion rates are summarized at each time point by treatment arm. For the neurotoxicity subscale, descriptive statistics and change from baseline at each visit will be reported in the safety induction population.
EQ-5D-5L

ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、［５－レベルバージョン（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ］）は、５つの次元を満たす健康状態効用スコアを計算するために使用される検証済み自己申告健康状態アンケートである（ＥｕｒｏＱｏｌ（１９９０）Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ，１６：１９９－２０８；Ｂｒｏｏｋｓ（１９９６）Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ，３７：５３－７２；Ｈｅｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）２０：１７２７－１７３６；Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ，２２：１７１７－１７２７）。５つの次元は全て、患者の健康状態を表す５桁の数字で組み合わせることができる。この記述数は、公開された重みを使用することによって単一の要約指数効用スコアに変換される。この試験では、ＵＫクロスウォーク値セット（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｅｕｒｏｑｏｌ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ａｂｏｕｔ－ｅｑ－５ｄ／ｖａｌｕａｔｉｏｎ－ｏｆ－ｅｑ－５ｄでＥｕｒｏＱｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎによって公開される；Ｄｅｖｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｈｅａｌｔｈ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，１－１６）が使用される。さらに、アンケートの第２の部分では、現在の健康状態は、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）によって０～１００の範囲の値で測定される。 The EuroQol 5-Dimension Questionnaire, [5-level version (EQ-5D-5L]) is a validated self-report health status questionnaire used to calculate a health status utility score that fulfills five dimensions (EuroQol ( 1990) Health Policy, 16:199-208; Brooks (1996) Health Policy, 37:53-72; Herdman et al., (2011) 20:1727-1736; Janssen et al., (2013) Qua l Life Res, 22:1717-1727). All five dimensions can be combined into a five-digit number that represents the patient's health status. This number of descriptions is converted into a single summary index utility score by using published weights. This study uses the UK crosswalk value set (published by the EuroQol Research Foundation at http://www(dot) euroqol(dot)org/about-eq-5d/valuation-of-eq-5d; Devlin et al. , (2017) Health Economics, 1-16) is used. Furthermore, in the second part of the questionnaire, the current health status is measured by a visual analogue scale (VAS) with values ranging from 0 to 100.

経時的なＥＱ－５Ｄ－５Ｌ評価のそれぞれについて、各質問に対する５つのカテゴリーのそれぞれにおける患者の数及び割合が評価される。各来院時のＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指標有用性スコア及びベースラインからの関連する変化の要約を処置アームによって提供する。ＥｕｒｏＱｏＬ視覚アナログスケール（ＥＱ－ＶＡＳ）について同様の分析を行う。 For each EQ-5D-5L assessment over time, the number and percentage of patients in each of the five categories for each question is evaluated. A summary of EQ-5D-5L index utility scores and associated changes from baseline at each visit is provided by treatment arm. A similar analysis is performed for the EuroQoL visual analogue scale (EQ-VAS).

指数効用スコア及びＶＡＳは、混合線形モデルによって分析される。さらに、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ指数及びＥＱ－ＶＡＳスコアにおいて臨床的に意味のある閾値を超える変化を報告する患者の割合が報告される。臨床的に意味のある改善閾値は、指数効用スコアの＋０．０７ポイント及びＶＡＳスコアの＋７ポイントの変化として定義される。
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０ Exponential utility scores and VAS are analyzed by mixed linear models. Additionally, the proportion of patients reporting changes above clinically meaningful thresholds in the EQ-5D-5L index and EQ-VAS scores are reported. The clinically meaningful improvement threshold is defined as a change of +0.07 points in the index utility score and +7 points in the VAS score.
EORTC QLQ-C30

ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０は、検証された信頼性の高い自己報告測定法である（Ａａｒｏｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）ＪＮａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，８５：３６５－３７６；Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ ｅｔａｌ．，（１９９９）３５：９３９－９４１）。これは、患者の機能の５つの側面（身体的、感情的、役割、認知的、及び社会的）、３つの症候尺度（疲労、悪心及び嘔吐、疼痛）、全体的な健康／生活の質、及び前の週のリコール期間を伴う６つの単一の項目（呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、及び金銭的困難）を評価する３０の質問からなる。 The EORTC QLQ-C30 is a validated and reliable self-report measure (Aaronson et al., (1993) J Natl Cancer Inst, 85:365-376; Fitzsimmons et al., (1999) 35:939-941 ). This includes five aspects of patient functioning (physical, emotional, role, cognitive, and social), three symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, pain), overall health/quality of life, and 30 questions assessing 6 single items (dyspnea, insomnia, anorexia, constipation, diarrhea, and financial difficulties) with a recall period for the previous week.

ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０アンケートの場合、各来院時の要約統計及び線形変換スコアのベースラインからの変化を、全ての項目及びサブスケールについて報告する。 For the EORTC QLQ-C30 questionnaire, summary statistics and change from baseline in linearly transformed scores at each visit are reported for all items and subscales.

劣化までの時間は、無作為化から、ベースラインからＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０物理的機能スケールの１０ポイントの減少の最初の文書化までの時間として定義される。疲労については、劣化までの時間は、無作為化からベースラインから１０ポイント増加した最初に記録される時間までと定義される。臨床データカットオフ時に悪化が観察されなかった患者を、ベースライン後の評価の場合は最後の欠落していない評価日に、又はベースライン後の評価がない場合は無作為化の日＋１日に打ち切りとする。悪化までの時間に対するハザード比は、層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて推定される。ハザード比の９５％Ｃｌが提供される。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて各処置アームの悪化までの時間の中央値を推定し、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を作成する Time to deterioration is defined as the time from randomization to first documentation of a 10 point decrease on the EORTC QLQ-C30 Physical Functioning Scale from baseline. For fatigue, time to deterioration is defined as the time from randomization to the first recorded time increased by 10 points from baseline. Patients with no observed worsening at clinical data cut-off were evaluated on the date of the last nonmissing assessment if there was a post-baseline assessment, or on the date of randomization + 1 if there was no post-baseline assessment. It will be discontinued. Hazard ratios for time to worsening are estimated using a stratified Cox proportional hazards model. A hazard ratio of 95% Cl is provided. Estimate the median time to worsening for each treatment arm using the Kaplan-Meier method and create a Kaplan-Meier curve.

ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０データを、ＥＯＲＴＣスコアリングマニュアル（Ｆａｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ）に従ってスコア化する。欠落データを評価し、時点までに報告する。不完全なデータの場合、全てのアンケートのサブスケールについて、構成要素項目の５０％超が完了した場合、採点マニュアル及び公開された検証レポートと一致してプロレーティングされたスコアが計算される。完了した項目が５０％未満のサブスケールの場合、サブスケールは欠落しているとみなされる。完了率は、各時点でＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０を完了すると予想される患者のうちの患者の数及び割合によって要約される。
ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ EORTC QLQ-C30 data are scored according to the EORTC Scoring Manual (Fayers et al., (2001) European Organization for Research and Treatment of Cancer, Brussels). Assess missing data and report to date. In the case of incomplete data, pro-rated scores will be calculated for all survey subscales if more than 50% of the component items are completed, consistent with the scoring manual and published validation report. A subscale is considered missing if less than 50% of the items are completed. Completion rates are summarized by the number and percentage of patients expected to complete the EORTC QLQ-C30 at each time point.
FACT-Lym

ＦＡＣＴ－Ｌｙｍは、リンパ腫患者において特に使用される、検証された健康関連生活の質（ＨＲＱｏＬ）評価基準である。これは、ＦＡＣＴ一般アンケート（ＦＡＣＴ－Ｇ）と、リンパ腫特異的サブスケール（ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ ＬＹＭＳ；０～６０の範囲）とから構成される（Ｃｅｌｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ Ｃｌｉｎ ＯＮｃｏｌ，１１：５７０－５７９；Ｃｅｌｉａ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｂｌｏｏｄ，１０６：７５０）。３つの要約尺度、ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ試験アウトカム指標、ＦＡＣＴ－Ｇ及びＦＡＣＴ－Ｌｙｍ総スコアを計算する。より高いスコアは、より良好なＨＲＱｏＬを反映している。 FACT-Lym is a validated health-related quality of life (HRQoL) measure specifically used in lymphoma patients. It consists of the FACT general questionnaire (FACT-G) and the lymphoma-specific subscale (FACT-Lym LYMS; range from 0 to 60) (Celia et al., (1993) J Clin ONcol, 11: 570-579; Celia et al., (2005) Blood, 106:750). Three summary measures, FACT-Lym test outcome measure, FACT-G and FACT-Lym total score are calculated. Higher scores reflect better HRQoL.

ＦＡＣＴ－Ｌｙｍアンケート尺度のそれぞれについて、各来院時の記述統計学及びベースラインからの変化を処置アームによって報告する。 Descriptive statistics at each visit and change from baseline are reported by treatment arm for each of the FACT-Lym questionnaire scales.

個々のサブスケール及びＦＡＣＴ－Ｌｙｍ ＴＯＴレベルにおける臨床的に意味のある最小重要差（すなわち、患者にとって重要であると考えられる変化の最小量）を事前に指定し、これを使用して、処置の結果としてＦＡＣＴ－Ｌｙｍ ＬＹＭＳ（３ポイント以上）、ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ ＴＯＩ（６ポイント以上）及びＦＡＣＴ－Ｌｙｍ ＴＯＴ（７ポイント以上）スケールで意味のある変化を報告する患者の割合を定義する（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｂｌｏｏｄ，１１２：２３７６）。 Minimum clinically meaningful differences in individual subscales and FACT-Lym TOT levels (i.e., the smallest amount of change that is considered important to the patient) are prespecified and used to guide treatment decisions. Outcomes define the proportion of patients reporting meaningful changes on the FACT-Lym LYMS (≥3 points), FACT-Lym TOI (≥6 points), and FACT-Lym TOT (≥7 points) scales (Carter et al. (2008) Blood, 112:2376).

劣化までの時間は、無作為化からベースラインから３点超の減少の最初に記録される時間までと定義される（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｂｌｏｏｄ，１１２：２３７６；Ｈｌｕｂｏｃｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＩＤ１４７１７６）。臨床データカットオフ時に悪化が観察されなかった患者を、ベースライン後の評価の場合は最後の欠落していない評価日に、又はベースライン後の評価がない場合は無作為化の日＋１日に打ち切りとする。悪化までの時間に対するハザード比は、層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて推定される。ハザード比の９５％Ｃｌが提供される。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて各処置アームの悪化までの時間の中央値を推定し、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を作成する補足的な項目レベルの分析は、生の１ポイント悪化を使用して、ＦＡＣＴ－Ｌｙｍ ＬＹＭＳの個々のＢ症候項目で行う。アンケート内の欠落項目について、開発者ガイダンスに従って比例配分されたスコアを計算する（Ｗｅｂｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ，１：７９）。ＰＲＯ完了率を処置アームごとに各時点で要約する。
Ｆ．薬物動態学的分析 Time to deterioration is defined as the time from randomization to the first recorded decrease of more than 3 points from baseline (Carter et al., (2008) Blood, 112:2376; Hlubocky et al., (2013) Lymphoma, ID147176). Patients with no observed worsening at clinical data cut-off were evaluated on the date of the last nonmissing assessment if there was a post-baseline assessment, or on the date of randomization + 1 if there was no post-baseline assessment. It will be discontinued. Hazard ratios for time to worsening are estimated using a stratified Cox proportional hazards model. A hazard ratio of 95% Cl is provided. Supplemental item-level analyzes using the Kaplan-Meier method to estimate the median time to worsening for each treatment arm and constructing Kaplan-Meier curves using the raw 1-point worsening Performed using each B symptom item of Lym LYMS. Prorated scores are calculated for missing items in the questionnaire according to developer guidance (Webster et al., (2003) Health Qual Life Outcomes, 1:79). PRO completion rates are summarized by treatment arm at each time point.
F. Pharmacokinetic analysis

ステージ１及びステージ２の間、ポラツズマブベドチンのＰＫ分析を血液試料に対して行う。血清ポラツズマブベドチン総抗体（ＤＡＲ ０及びＤＡＲ≧１を含む全ての薬物抗体比［ＤＡＲ］種を含む）、血漿ポラツズマブベドチン抱合体（ａｃＭＭＡＥとして評価）、及び血漿非抱合体ＭＭＡＥ濃度を、検証された方法を使用して定量する。試料を、他の潜在的な分解産物についても分析する。 During Stage 1 and Stage 2, polatuzumab vedotin PK analysis is performed on blood samples. Serum polatuzumab vedotin total antibodies (including all drug-antibody ratio [DAR] species including DAR 0 and DAR ≥1), plasma polatuzumab vedotin conjugates (assessed as acMMAE), and plasma unconjugated Combined MMAE concentration is quantified using a validated method. Samples are also analyzed for other potential degradation products.

ポラツズマブベドチン、ゲムシタビン及びオキサリプラチンの個々の及び平均の血清及び血漿濃度対時間データを集計し、プロットする。各分析物のサンプリングごとに濃度データの要約統計を計算する。ＰＫパラメータ、最大濃度（Ｃｍａｘ）及びトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を推定する（収集したデータに応じて）。これらのパラメータの推定値を集計し、要約する（平均及びＳＤ）。ＰＫパラメータは、利用可能なデータに基づく適切な技術を用いて決定される。集団ＰＫ分析法をＰＫパラメータ推定に適用する。潜在的な薬物相互作用を、本試験におけるＰＫと履歴データとの比較によって評価する。ＰＫ変動性と、人口統計学的共変量及び病態生理学的共変量との間の潜在的な相関を、集団ＰＫ分析によって調査する。ＰＫ変動性と薬力学的、有効性及び安全性結果との間の潜在的な相関関係を、探索的グラフ分析及びＰＫ－薬力学的モデリングによって調査する。
Ｇ．免疫原性分析 Individual and average serum and plasma concentration versus time data for polatuzumab vedotin, gemcitabine and oxaliplatin are compiled and plotted. Calculate summary statistics of concentration data for each analyte sampling. Estimate the PK parameters, maximum concentration (C max ) and trough concentration (C trough ) (depending on the data collected). The estimates of these parameters are aggregated and summarized (mean and SD). PK parameters are determined using appropriate techniques based on available data. A population PK analysis method is applied to PK parameter estimation. Potential drug interactions are evaluated by comparing PK in this study to historical data. Potential correlations between PK variability and demographic and pathophysiological covariates are investigated by population PK analysis. Potential correlations between PK variability and pharmacodynamic, efficacy and safety outcomes are investigated by exploratory graphical analysis and PK-pharmacodynamic modeling.
G. Immunogenicity analysis

ステージ１及びステージ２の間、有効な抗体架橋ＥＬＩＳＡを使用して、患者血清試料中の抗ポラツズマブベドチン抗体をスクリーニングし、その存在を確認し、確認されたＡＤＡ陽性試料の力価を特徴付け、決定する。 During Stage 1 and Stage 2, a validated antibody cross-linking ELISA was used to screen anti-polatuzumab vedotin antibodies in patient serum samples to confirm their presence and titer of confirmed ADA-positive samples. Characterize and determine.

免疫原性分析集団は、少なくとも１つの評価可能なベースライン後のＡＤＡ試料と共に少なくとも１つの用量のポラツズマブベドチンを受ける全ての患者からなる。患者は、受けた処置に従って、又は試験中止前に処置が受けられなかった場合は割り当てられた処置に従ってグループ分けされる。 The immunogenicity analysis population consists of all patients receiving at least one dose of polatuzumab vedotin with at least one evaluable post-baseline ADA sample. Patients will be grouped according to treatment received or assigned treatment if treatment was not received prior to study discontinuation.

ベースライン（ベースライン有病率）及びベースライン後（ベースライン発生後）のＡＤＡ陽性及びＡＤＡ陰性患者の数及び割合を処置群別に要約する。ベースライン後の発生率を決定するとき、患者は、ＡＤＡ陰性であるか、又はベースラインでデータが欠落しているが、試験薬物曝露後にＡＤＡについて陽性と試験される場合（処置誘発性ＡＤＡ奏効）、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であり、１つ以上のベースライン後の試料の力価がベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい場合（処置増強ＡＤＡ奏効）、ＡＤＡ陽性であるとみなされる。患者がＡＤＡ陰性であるか若しくはベースラインでデータが欠落しており、全てのベースライン後の試料が陰性である場合、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であるが、ベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい力価を有するベースライン後の試料を有さない（処置は影響を受けない）場合、患者はＡＤＡ陰性であるとみなされる。 The number and proportion of ADA-positive and ADA-negative patients at baseline (baseline prevalence) and post-baseline (post-baseline onset) are summarized by treatment group. When determining post-baseline incidence, patients are considered if they are ADA negative or have missing data at baseline but test positive for ADA after study drug exposure (treatment-induced ADA response). ), or if the patient is ADA positive at baseline and the titer of one or more post-baseline samples is at least 0.60 titer units greater than the titer of the baseline sample (treatment-enhancing ADA response); Considered to be ADA positive. If the patient is ADA negative or has missing data at baseline and all post-baseline samples are negative, or if the patient is ADA positive at baseline but the titer of the baseline sample is Patients are considered ADA negative if they do not have a post-baseline sample with a titer at least 0.60 titer units greater (treatment is unaffected).

ＡＤＡの状態と安全性、有効性、ＰＫ、及びバイオマーカーエンドポイントとの間の関係は、標準的な言語及び／又は用語を使用して分析及び報告される。
Ｈ．バイオマーカー分析 Relationships between ADA status and safety, efficacy, PK, and biomarker endpoints are analyzed and reported using standard language and/or terminology.
H. Biomarker analysis

ステージ２の間、腫瘍組織及び血漿試料に対するバイオマーカー試験の分析を行う。 During stage 2, analysis of biomarker tests is performed on tumor tissue and plasma samples.

非侵襲的で単純な血漿収集は、腫瘍細胞のアポトーシス残留物に由来すると考えられる循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の評価を可能にする。ｃｔＤＮＡを定量し、そのゲノム変異について評価する。ベースラインでのこの情報を予後及び処置効果の評価のための臨床的有効性と関連付けることを超えて、この情報はまた、分子レベルでの残存疾患のモニタリング及びクローン進化の追跡を可能にする。 Non-invasive and simple plasma collection allows assessment of circulating tumor DNA (ctDNA), which is thought to originate from apoptotic remnants of tumor cells. ctDNA is quantified and evaluated for genomic variation. Beyond correlating this information at baseline with clinical efficacy for assessment of prognosis and treatment efficacy, this information also allows monitoring of residual disease and tracking of clonal evolution at the molecular level.

腫瘍生物学に関連するバイオマーカー並びにポラツズマブベドチン及びリツキシマブの作用機序の分析を行う。 Analysis of biomarkers related to tumor biology and mechanisms of action of polatuzumab vedotin and rituximab will be performed.

分析は、候補バイオマーカーの予後及び／又は予測値を評価する。候補バイオマーカーとＯＳ、ＰＦＳ及びＰＥＴ－ＣＴ ＣＲ率との間の関連性、並びに処置及び処置とは無関係の有効性及び安全性の他の尺度を調査して、それぞれ潜在的な予測値及び予後値を評価する。有効性に対するＤＬＢＣＬサブタイプ（すなわち、ＣＯＯ）及び突然変異プロファイルを含むベースライン予後特性の効果を、単変量及び／又は多変量統計方法を使用して評価する。 The analysis evaluates the prognostic and/or predictive value of the candidate biomarker. Associations between candidate biomarkers and OS, PFS and PET-CT CR rates, as well as other measures of treatment and treatment-independent efficacy and safety, were investigated to determine their potential predictive and prognostic value, respectively. Evaluate the value. The effect of baseline prognostic characteristics, including DLBCL subtype (ie, COO) and mutational profile, on efficacy will be assessed using univariate and/or multivariate statistical methods.

これまでに最も確立されたＤＬＢＣＬバイオマーカーサブセットは、Ｂ細胞起源腫瘍の発生段階又は細胞起源（ＣＯＯ）と一致する分子的に規定されたプロファイル、すなわち、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）プロファイル、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）又は未分類プロファイル、ＢＣＬ２／ＭＹＣ二重発現プロファイル（ＭＹＣとＢＣＬ２の両方の発現上昇を特徴とする）、及びＢＣＬ２／ＭＹＣ二重ヒットプロファイル（ＢＣＬ２とＭＹＣの両方における転座）である。ＷＨＯ分類の最近の改訂では、新しい分子サブグループ、ＭＹＣ及びＢＣＬ２及び／又はＢＣＬ６再編成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ ＤＨ／ＴＨ）が定義された（Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）Ｂｌｏｏｄ，１２７：２３７５－２３９０）。より最近では、異なる遺伝子型、エピジェネティック及び臨床的特徴を有する、前述のカテゴリーを超える分子サブタイプが同定されている。例としては、Ｓｃｈｍｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７８：１３９６－１４０７によって記載されている４つの遺伝子サブタイプ、及びＣｈａｐｕｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｎａｔ Ｍｅｄ，２４：６７９－６９０によって記載されている５つのＤＬＢＣＬサブセットが挙げられる。 The most established DLBCL biomarker subsets to date are molecularly defined profiles that match the developmental stage or cell of origin (COO) of B-cell-origin tumors, i.e., the activated B-cell-like (ABC) profile, the embryonic central B cell-like (GCB) or unclassified profile, BCL2/MYC dual expression profile (characterized by elevated expression of both MYC and BCL2), and BCL2/MYC double hit profile (characterized by elevated expression of both BCL2 and MYC). za). A recent revision of the WHO classification defined a new molecular subgroup, high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements (HGBL DH/TH) (Swerdlow et al., (2016) Blood , 127:2375-2390). More recently, molecular subtypes beyond the aforementioned categories have been identified, with distinct genotypic, epigenetic and clinical characteristics. For example, Schmitz et al. , (2018) N Engl J Med, 378:1396-1407, and Chapuy et al. , (2018) Nat Med, 24:679-690.

この試験のためのバイオマーカーとしては、上記のバイオマーカーのいずれか、ポラツズマブベドチン（ＣＤ７９ｂ）の標的、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）による腫瘍突然変異プロファイリング、及びＤＬＢＣＬにおける確立された予後バイオマーカー（起源細胞、ＢＣＬ２／ＭＹＣ二重発現及びＢＣＬ２／ＭＹＣ二重転座）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な探索的バイオマーカーの要約を表３に提供する。
Ｉ．サブグループ分析 Biomarkers for this study include any of the biomarkers listed above, polatuzumab vedotin (CD79b) target, tumor mutational profiling by next generation sequencing (NGS), and established prognosis in DLBCL. Biomarkers include, but are not limited to, cell of origin, BCL2/MYC double expression and BCL2/MYC double translocation. A summary of exemplary exploratory biomarkers is provided in Table 3.
I. Subgroup analysis

人口統計学的特性及び関連するベースライン特性によって定義されたサブグループにおける処置－利益試験結果の一貫性を評価するために、これらのサブグループにおけるＯＳ及びＰＦＳを評価する。 To assess the consistency of treatment-benefit study results in subgroups defined by demographic characteristics and relevant baseline characteristics, OS and PFS in these subgroups will be evaluated.

処置利益の一貫性は、層別化されたＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して評価され、９５％Ｃｌのハザード比が推定される。フォレストプロットを、結果を要約するために使用する。
Ｊ．中間安全性分析 Consistency of treatment benefit will be assessed using a stratified Cox proportional hazards model and hazard ratios for 95% Cl will be estimated. Use a forest plot to summarize the results.
J. Interim safety analysis

ＦＡＣＴ／ＧＯＧ－Ｎｔｘｌ２の検査を含む、安全性データのいくつかの中間解析を行う。安全性導入（ステージ１）の間、安全性データを少なくとも３回分析する。ＲＣＴステージ中、最初の１０人及び２０人の患者を各処置アームで無作為化した後に安全性データを分析し、ＲＣＴステージ中のその後の中間解析の頻度は、第２の中間解析でのグレード３以上の末梢神経障害事象の数に依存する。これらの中間安全性分析は、必要と考えられる場合、試験処置を完了するまで全ての採用患者を評価する。 Several interim analyzes of safety data will be conducted, including testing of FACT/GOG-Ntxl2. During safety induction (Stage 1), safety data will be analyzed at least three times. During the RCT stage, safety data were analyzed after the first 10 and 20 patients were randomized in each treatment arm, and the frequency of subsequent interim analyzes during the RCT stage was determined by the grade at the second interim analysis. Depends on the number of peripheral neuropathic events of 3 or more. These interim safety analyzes will evaluate all recruited patients until completion of study treatment, if deemed necessary.

Claims (83)

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンと組合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは１～８である）
を有する免疫抱合体を含む、医薬。 A medicament for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin in humans in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The formula for effective amount is
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
A medicament comprising an immunoconjugate having びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは１～８である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
が組合わせで投与される、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
(a) Formula
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
are administered in combination. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは１～８である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
を含む、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
effective amount of
(a) Formula
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
Pharmaceuticals, including. 前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、（ｉｉ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）とを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬。 3. The anti-CD79b antibody comprises (i) a heavy chain variable domain (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19, and (ii) a light chain variable domain (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20. The medicament according to any one of 1 to 3 . 前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬。 According to any one of claims 1 to 4, the anti-CD79b antibody comprises (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. medicine . ｐが２～５である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 5 , wherein p is 2 to 5. ｐが３～４である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 6 , wherein p is 3 to 4. 前記免疫抱合体が、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 7 , wherein the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. 前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～４又は６～７のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 4 or 6 to 7 , wherein the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. . 前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項１～４又は６～７のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 4 or 6 to 7 , wherein the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. . 前記免疫抱合体がイラダツズマブベドチンである、請求項１～４、６、又は９のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 4, 6, or 9 , wherein the immunoconjugate is iradatuzumab vedotin. 前記免疫抱合体が、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記ゲムシタビンが、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記オキサリプラチンが、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬。 The immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m 2 , the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m 2 , and the oxalinib is administered at a dose of about 1000 mg/m 2 . Medicament according to any one of claims 1 to 11 , wherein the platin is administered at a dose of about 100 mg/m 2 . 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、１回以上の２１日間サイクルで投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 1 to 12 , wherein the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in one or more 21 day cycles. 前記免疫抱合体が、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で各サイクル投与され、前記リツキシマブが、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与され、前記ゲムシタビンが、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与され、前記オキサリプラチンが、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で各サイクル投与される、請求項１３に記載の医薬。 The immunoconjugate is administered each cycle at a dose of about 1.8 mg/kg, the rituximab is administered each cycle at a dose of about 375 mg/ m2 , and the gemcitabine is administered each cycle at a dose of about 1000 mg/ m2 . 14. A medicament according to claim 13 , which is administered in cycles, wherein the oxaliplatin is administered each cycle at a dose of about 100 mg/ m2 . 前記免疫抱合体及び前記リツキシマブが、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与される、請求項１３又は請求項１４に記載の医薬。 22. The immunoconjugate and the rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and the gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle. 15. The medicament according to claim 13 or claim 14 . 前記リツキシマブが前記免疫抱合体の前に投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 1 to 15 , wherein the rituximab is administered before the immunoconjugate. 前記ゲムシタビンが前記オキサリプラチンの前に投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 16 , wherein the gemcitabine is administered before the oxaliplatin. 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、最大８回の２１日間サイクルで投与される、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 13 to 17 , wherein the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in up to eight 21 day cycles. 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、８回の２１日間サイクルで投与される、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 13 to 18 , wherein the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンと組合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。 A medicament for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin in humans in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The formula for effective amount is
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 ;
A medicament wherein said immunoconjugate and said rituximab are administered intravenously on the first day of each 21 day cycle, and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
が組合わせで投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
(a) Formula
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
are administered in combination,
the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg / m2 ;
A medicament wherein said immunoconjugate and said rituximab are administered intravenously on the first day of each 21 day cycle, and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
effective amount of
(a) Formula
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
including;
the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg / m2 ;
A medicament wherein said immunoconjugate and said rituximab are administered intravenously on the first day of each 21 day cycle, and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、又は少なくとも７回の２１日間サイクルで投与される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の医薬。 The immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least 2, at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, or at least 7 21 day cycles. The medicament according to any one of items 20 to 22. 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、８回の２１日間サイクルで投与される、請求項２３に記載の医薬。 24. The medicament of claim 23 , wherein the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles. 前記リツキシマブが前記免疫抱合体の前に投与される、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 20 to 24 , wherein the rituximab is administered before the immunoconjugate. 前記ゲムシタビンが前記オキサリプラチンの前に投与される、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 20 to 25 , wherein the gemcitabine is administered before the oxaliplatin. 前記免疫抱合体が、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 20 to 26 , wherein the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. 前記ヒトが、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも１回の事前治療を受けている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 27 , wherein the human has received at least one prior treatment for DLBCL. 前記ヒトが、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも１回の事前の全身治療を受けている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 1 to 28 , wherein the human has received at least one prior systemic treatment for DLBCL. 前記ＤＬＢＣＬが特定不能（ＮＯＳ）の組織学的に確認されたＤＬＢＣＬであるか、又は前記ヒトが緩徐進行性疾患からＤＬＢＣＬへの転換の病歴を有する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬。 30. According to any one of claims 1 to 29 , the DLBCL is histologically confirmed DLBCL not otherwise specified (NOS), or the human has a history of conversion to DLBCL from a slowly progressive disease. Medications listed. 前記ＤＬＢＣＬが再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 30 , wherein the DLBCL is relapsed or refractory DLBCL. 前記ヒトが、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の医薬。 32. A medicament according to any one of claims 1 to 31 , wherein the human has an East Coast Cancer Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2. 前記ヒトが、計画された自己又は同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を有していない、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 1 to 32 , wherein the human does not have a planned autologous or allogeneic stem cell transplant (SCT). 前記ヒトが、前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与前の造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 33 , wherein the human is not a candidate for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin. 前記ヒトが、前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与前の自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の候補ではない、請求項１～３４のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 34 , wherein the human is not a candidate for autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) prior to administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin. 前記ヒトが、ＤＬＢＣＬに対する少なくとも２回の事前治療を受けている、請求項１～３５のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 35 , wherein the human has received at least two prior treatments for DLBCL. 前記ヒトが、ゲムシタビンと白金系薬剤との組合せによる事前治療を受けていない、請求項１～３６のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 1 to 36 , wherein the human has not received prior treatment with a combination of gemcitabine and a platinum-based drug. 前記ヒトが、ＤＬＢＣＬに対するポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑによる事前治療を受けていない、請求項１～３７のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 37 , wherein the human has not received prior treatment with polatuzumab vedotin-piiq for DLBCL. 前記ヒトが、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０によるグレード１を超える末梢神経障害を有しない、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬。 39. The medicament according to any one of claims 1 to 38 , wherein the human does not have peripheral neuropathy greater than grade 1 according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0. 前記ヒトが、原発性又は続発性中枢神経系リンパ腫を有しない、請求項１～３９のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 39 , wherein the human does not have primary or secondary central nervous system lymphoma. 前記ヒトが成人である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 40, wherein the human is an adult. 前記ヒト成人が、特定不能の、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する、請求項４１に記載の医薬。 42. The medicament of claim 41 , wherein the adult human has unspecified, relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない、請求項１～４２のいずれか一項に記載の医薬。 43. Any one of claims 1 to 42 , wherein administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin does not result in grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. Medicines listed in section. 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の医薬。 Upon administration of said immunoconjugate, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin to a plurality of humans, no more than 33% of said plurality of humans experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. 43. The medicament according to any one of claims 1 to 42 . びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンと組合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは１～８である）
を有する免疫抱合体を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない、医薬。 A medicament for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin in humans in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The formula for effective amount is
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
an immunoconjugate having
A medicament , wherein administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin does not result in grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは１～８である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
が組合わせで投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
(a) Formula
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
are administered in combination,
A medicament, wherein administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin does not result in grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは１～８である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
effective amount of
(a) Formula
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
including;
A medicament, wherein administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin does not result in grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンと組合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐが１～８である）
を有する免疫抱合体を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する、医薬。 A medicament for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin in humans in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The formula for effective amount is
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
an immunoconjugate having
Upon administration of said immunoconjugate, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin to a plurality of humans, no more than 33% of said plurality of humans experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. Yes, medicine . びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、前記ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐが１～８である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
が組合わせで投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising administering to said human an effective amount of
(a) Formula
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
are administered in combination,
Upon administration of said immunoconjugate, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin to a plurality of humans, no more than 33% of said plurality of humans experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. Yes, medicine. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｖｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐが１～８である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
effective amount of
(a) Formula
(In the formula,
The Ab includes (i) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21; (ii) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; (iii) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; (iv ) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24; (v) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25; and (vi) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. ,
p is 1 to 8)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
including;
Upon administration of said immunoconjugate, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin to a plurality of humans, no more than 33% of said plurality of humans experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. Yes, medicine. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンと組合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない、医薬。 A medicament for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin in humans in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The formula for effective amount is
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 ;
the immunoconjugate and the rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and the gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle;
A medicament , wherein administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin does not result in grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、前記ヒトに、有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
が組合わせで投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising administering to said human an effective amount of
(a) Formula
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
are administered in combination,
the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg / m2 ;
the immunoconjugate and the rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and the gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle;
A medicament, wherein administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin does not result in grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン、及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンの投与が、１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を生じることがない、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
effective amount of
(a) Formula
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
including;
The immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg. , the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg / m2 ,
the immunoconjugate and the rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and the gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle;
A medicament, wherein administration of the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin does not result in grade 3 or higher peripheral neuropathy that does not resolve to grade 1 or lower within 14 days. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、リツキシマブ、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンと組合わせてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する、医薬。 A medicament for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in combination with rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin in humans in need of treatment for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The formula for effective amount is
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/ m2 , the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/ m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg/ m2 ;
the immunoconjugate and the rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and the gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle;
Upon administration of said immunoconjugate, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin to a plurality of humans, no more than 33% of said plurality of humans experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. Yes, medicine . びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
が組合わせで投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン、及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
(a) Formula
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
are administered in combination,
The immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine, and the oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle, and during each cycle, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg. , the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg / m2 ,
the immunoconjugate and the rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and the gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle;
Upon administration of said immunoconjugate, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin to a plurality of humans, no more than 33% of said plurality of humans experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. Yes, medicine. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、
有効量の
（ａ）式
（式中、
Ａｂは、（ｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む抗ＣＤ７９ｂ抗体であり、
ｐは２～５である）
を有する免疫抱合体と、
（ｂ）リツキシマブと
（ｃ）ゲムシタビンと、
（ｄ）オキサリプラチンと
を含み、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、各サイクルの間、前記免疫抱合体は、約１．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、前記リツキシマブは、約３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記ゲムシタビンは、約１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、前記オキサリプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ ２ の用量で投与され、
前記免疫抱合体及び前記リツキシマブは、２１日間の各サイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンは、２１日間の各サイクルの２日目に静脈内投与され、
前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンを複数のヒトに投与すると、前記複数のヒトの３３％以下が１４日以内にグレード１以下に解消しないグレード３以上の末梢神経障害を経験する、医薬。 A medicament for treating diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in a human in need of treatment, comprising:
effective amount of
(a) Formula
(In the formula,
Ab is an anti-CD79b antibody comprising (i) a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, and (ii) a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35,
p is 2 to 5)
an immunoconjugate having
(b) Rituximab and
(c) gemcitabine;
(d) Oxaliplatin and
including;
the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, during each cycle the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg; the rituximab is administered at a dose of about 375 mg/m2, the gemcitabine is administered at a dose of about 1000 mg/m2 , and the oxaliplatin is administered at a dose of about 100 mg / m2 ;
the immunoconjugate and the rituximab are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and the gemcitabine and oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle;
Upon administration of said immunoconjugate, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin to a plurality of humans, no more than 33% of said plurality of humans experience peripheral neuropathy of Grade 3 or higher that does not resolve to Grade 1 or lower within 14 days. Yes, medicine. 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、又は少なくとも７回の２１日間サイクルで投与される、請求項４５～５６のいずれか一項に記載の医薬。 The immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least 2, at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, or at least 7 21 day cycles. The medicament according to any one of items 45 to 56 . 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、８回の２１日間サイクルで投与される、請求項４５～５６のいずれか一項に記載の医薬。 57. A medicament according to any one of claims 45 to 56 , wherein the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in eight 21 day cycles. 前記リツキシマブが前記免疫抱合体の前に投与される、請求項４５～５８のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 45 to 58 , wherein the rituximab is administered before the immunoconjugate. 前記ゲムシタビンが前記オキサリプラチンの前に投与される、請求項４５～５９のいずれか一項に記載の医薬。 A medicament according to any one of claims 45 to 59 , wherein the gemcitabine is administered before the oxaliplatin. 前記免疫抱合体が、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑである、請求項４５～６０のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 45 to 60 , wherein the immunoconjugate is polatuzumab vedotin-piiq. 前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号３７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項４５～５０又は５７～６０のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 45 to 50 or 57 to 60 , wherein the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35. . 前記抗ＣＤ７９ｂ抗体が、配列番号３６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項４５～５０又は５７～６０のいずれか一項に記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 45 to 50 or 57 to 60 , wherein the anti-CD79b antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38. . 前記免疫抱合体がイラダツズマブベドチンである、請求項４５～５０、５７～６０、又は６２のいずれか一項に記載の医薬。 63. The medicament according to any one of claims 45-50 , 57-60 , or 62 , wherein the immunoconjugate is iradatuzumab vedotin . 前記免疫抱合体、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが、少なくとも４回の２１日間サイクルで投与された、請求項４３～６４のいずれか一項に記載の医薬。 65. A medicament according to any one of claims 43 to 64 , wherein the immunoconjugate, the rituximab, the gemcitabine and the oxaliplatin are administered in at least four 21 day cycles. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍ ２ の用量のオキサリプラチンと組合わせて再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含む、医薬。 In humans requiring treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL), rituximab at a dose of 375 mg/m2 , gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 100 mg/m2. A medicament for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with oxaliplatin at a dose of 1.8 mg /kg , comprising: A medicament comprising tuzumab vedotin-piiq . 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of polatuzumab vedotin-piiq at a dose of 1.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンが組合わせで投与される、医薬。of oxaliplatin is administered in combination. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of polatuzumab vedotin-piiq at a dose of 1.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンを含む、医薬。oxaliplatin at a dose of . 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍ ２ の用量のオキサリプラチンと組合わせて再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑを含み、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。 In humans requiring treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL), rituximab at a dose of 375 mg/m2 , gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 100 mg/m2. A medicament for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with oxaliplatin at a dose of 1.8 mg /kg , comprising: tuzumab vedotin-piiq, wherein said polatuzumab vedotin-piiq, said rituximab, said gemcitabine and said oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, said polatuzumab vedotin-piiq and a medicament , wherein said rituximab is administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of polatuzumab vedotin-piiq at a dose of 1.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンが組合わせで投与され、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン、及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。of oxaliplatin are administered in combination, said polatuzumab vedotin-piiq, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, and said polatuzumab vedotin-piiq is administered in at least one 21 day cycle; A medicament, wherein Chin-piiq and said rituximab are administered intravenously on the first day of each 21 day cycle, and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、１．８ｍｇ／ｋｇの用量のポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of polatuzumab vedotin-piiq at a dose of 1.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンを含み、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。of oxaliplatin, wherein said polatuzumab vedotin-piiq, said rituximab, said gemcitabine and said oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, said polatuzumab vedotin-piiq and said A medicament wherein rituximab is administered intravenously on the first day of each 21 day cycle and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍ ２ の用量のオキサリプラチンと組合わせて再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、４．８ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチンを含む、医薬。 In humans requiring treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL), rituximab at a dose of 375 mg/m2 , gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 100 mg/m2. A medicament for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with oxaliplatin at a dose of 4.8 mg /kg; A medicament containing datuzumab vedotin . 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、４．８ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチン、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンが組合わせで投与される、医薬。of oxaliplatin is administered in combination. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、４．８ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチン、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンを含む、医薬。oxaliplatin at a dose of . 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍ ２ の用量のオキサリプラチンと組合わせて再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、３．６ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチンを含む、医薬。 In humans requiring treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL), rituximab at a dose of 375 mg/m2 , gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 100 mg/m2. A medicament for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with oxaliplatin at a dose of 3.6 mg /kg. A medicament containing iradatuzumab vedotin . 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、３．６ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチン、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of iradatuzumab vedotin at a dose of 3.6 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンが組合わせで投与される、医薬。of oxaliplatin is administered in combination. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、４．８ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチン、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンを含み、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン、及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。wherein said iradatuzumab vedotin, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle; A medicament, wherein said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and wherein said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍ ２ の用量のオキサリプラチンと組合わせて再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、４．８ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチンを含み、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン、及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。 In humans requiring treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL), rituximab at a dose of 375 mg/m2 , gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 100 mg/m2. A medicament for treating relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with oxaliplatin at a dose of 4 . 8 mg/kg of iradatuzumab vedotin , wherein said iradatuzumab vedotin, said rituximab, said gemcitabine , and said oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle; A medicament , wherein vedotin and said rituximab are administered intravenously on the first day of each 21 day cycle, and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、４．８ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチン、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンが組合わせで投与され、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン、及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。of oxaliplatin are administered in combination, said iradatuzumab vedotin, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin are administered in at least one 21-day cycle, said iradatuzumab vedotin and A medicament, wherein said rituximab is administered intravenously on the first day of each 21 day cycle and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、４．８ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチン、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of iradatuzumab vedotin at a dose of 4.8 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンを含み、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。of oxaliplatin at a dose of 21 day cycle, wherein said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、３７５ｍｇ／ｍ ２ の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍ ２ の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍ ２ の用量のオキサリプラチンと組合わせて再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、３．６ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチンを含み、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン、及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。 In humans requiring treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL), rituximab at a dose of 375 mg/m2 , gemcitabine at a dose of 1000 mg/ m2 , and gemcitabine at a dose of 100 mg/m2. A medicament for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in combination with oxaliplatin at a dose of 3.6 mg/kg. iradatuzumab vedotin, said iradatuzumab vedotin, said rituximab, said gemcitabine , and said oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, said iradatuzumab vedotin and said rituximab are administered in at least one 21 day cycle; A medicament, wherein the medicament is administered intravenously on the first day of each 21 day cycle, and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、３．６ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチン、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of iradatuzumab vedotin at a dose of 3.6 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンが組合わせで投与され、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。of oxaliplatin are administered in combination, said iradatuzumab vedotin, said rituximab, said gemcitabine and said oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle, said iradatuzumab vedotin and said A medicament wherein rituximab is administered intravenously on the first day of each 21 day cycle and said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on the second day of each 21 day cycle. 再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）の処置を必要とするヒトにおいて、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）を処置するための医薬であって、３．６ｍｇ／ｋｇの用量のイラダツズマブベドチン、３７５ｍｇ／ｍ Relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL) in humans requiring treatment for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (R/R DLBCL). A medicament for the treatment of iradatuzumab vedotin at a dose of 3.6 mg/kg, 375 mg/m ２2 の用量のリツキシマブ、１０００ｍｇ／ｍrituximab at a dose of 1000 mg/m ２2 の用量のゲムシタビン、及び１００ｍｇ／ｍgemcitabine at a dose of and 100 mg/m ２2 の用量のオキサリプラチンを含み、前記イラダツズマブベドチン、前記リツキシマブ、前記ゲムシタビン、及び前記オキサリプラチンが少なくとも１回の２１日間サイクルで投与され、前記イラダツズマブベドチン及び前記リツキシマブが各２１日間のサイクルの１日目に静脈内投与され、前記ゲムシタビン及び前記オキサリプラチンが各２１日間のサイクルの２日目に静脈内投与される、医薬。wherein said iradatuzumab vedotin, said rituximab, said gemcitabine, and said oxaliplatin are administered in at least one 21 day cycle; A medicament, wherein said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on day 1 of each 21 day cycle, and wherein said gemcitabine and said oxaliplatin are administered intravenously on day 2 of each 21 day cycle.
JP2022522857A 2019-10-18 2020-06-09 Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma Active JP7413519B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023220181A JP2024050554A (en) 2019-10-18 2023-12-27 Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962923359P 2019-10-18 2019-10-18
US62/923,359 2019-10-18
PCT/US2020/036796 WO2021076196A1 (en) 2019-10-18 2020-06-09 Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023220181A Division JP2024050554A (en) 2019-10-18 2023-12-27 Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022553198A JP2022553198A (en) 2022-12-22
JP7413519B2 true JP7413519B2 (en) 2024-01-15

Family

ID=71944219

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022522857A Active JP7413519B2 (en) 2019-10-18 2020-06-09 Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma
JP2023220181A Pending JP2024050554A (en) 2019-10-18 2023-12-27 Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023220181A Pending JP2024050554A (en) 2019-10-18 2023-12-27 Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP4045090A1 (en)
JP (2) JP7413519B2 (en)
KR (1) KR20220086618A (en)
CN (3) CN114945386A (en)
AU (1) AU2020365836A1 (en)
BR (1) BR112022007216A2 (en)
CA (1) CA3153880A1 (en)
CL (1) CL2022000950A1 (en)
CR (1) CR20220166A (en)
IL (1) IL292235A (en)
MX (1) MX2022004443A (en)
PE (1) PE20221039A1 (en)
TW (1) TW202122114A (en)
WO (1) WO2021076196A1 (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL308351A (en) * 2021-05-12 2024-01-01 Genentech Inc Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
CN118271439A (en) * 2022-12-29 2024-07-02 深圳泽安生物医药有限公司 Anti-CD 79b antibodies and uses thereof
CN116535509B (en) * 2023-06-28 2023-11-03 上海偌妥生物科技有限公司 anti-CD 79b antibody, preparation method and application thereof

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633410A (en) 1898-09-22 1899-09-19 George A Ames Ice-cutter.
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
AU634186B2 (en) 1988-11-11 1993-02-18 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
DE3920358A1 (en) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag BISPECIFIC AND OLIGO-SPECIFIC, MONO- AND OLIGOVALENT ANTI-BODY CONSTRUCTS, THEIR PRODUCTION AND USE
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69129154T2 (en) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. METHOD FOR ENRICHING PROTEIN VARIANTS WITH CHANGED BINDING PROPERTIES
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
EP0861893A3 (en) 1991-09-19 1999-11-10 Genentech, Inc. High level expression of immunoglobulin polypeptides
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
EP1997894B1 (en) 1992-02-06 2011-03-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
EP0752248B1 (en) 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
JP3469580B2 (en) 1993-10-01 2003-11-25 帝国臓器製薬株式会社 New peptide derivatives
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ES2244066T3 (en) 1997-06-24 2005-12-01 Genentech, Inc. PROCEDURE AND COMPOSITIONS OF GALACTOSILATED GLICOPROTEINS.
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
DE69840412D1 (en) 1997-10-31 2009-02-12 Genentech Inc METHODS AND COMPOSITIONS CONTAINING GLYCOPROTEIN GLYCOR FORMS
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
PT1034298E (en) 1997-12-05 2012-02-03 Scripps Research Inst Humanization of murine antibody
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ATE375365T1 (en) 1998-04-02 2007-10-15 Genentech Inc ANTIBODIES VARIANTS AND FRAGMENTS THEREOF
DE69942021D1 (en) 1998-04-20 2010-04-01 Glycart Biotechnology Ag GLYCOSYLATION ENGINEERING OF ANTIBODIES TO IMPROVE ANTIBODY-DEPENDENT CELL-EMITTED CYTOTOXICITY
KR20060067983A (en) 1999-01-15 2006-06-20 제넨테크, 인크. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
DK2270147T4 (en) 1999-04-09 2020-08-31 Kyowa Kirin Co Ltd METHOD OF MONITORING THE ACTIVITY OF IMMUNOLOGICAL FUNCTIONAL MOLECULE
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
AU782626B2 (en) 1999-10-04 2005-08-18 Medicago Inc. Method for regulating transcription of foreign genes
JP4668498B2 (en) 1999-10-19 2011-04-13 協和発酵キリン株式会社 Method for producing polypeptide
EP1240319A1 (en) 1999-12-15 2002-09-18 Genentech, Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
WO2001077342A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
EP3263702A1 (en) 2000-10-06 2018-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cells producing antibody compositions
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
ES2405944T3 (en) 2000-11-30 2013-06-04 Medarex, Inc. Nucleic acids encoding reorganized human immunoglobulin sequences from transgenic transchromosomal mice zadas
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
KR20100018071A (en) 2001-08-03 2010-02-16 글리카트 바이오테크놀로지 아게 Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
EP1443961B1 (en) 2001-10-25 2009-05-06 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
CA2467242A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
AU2003236015A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition
CA2481925A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia
CA2481657A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells of which genome is modified
CA2481920A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody composition-containing medicament
US7749753B2 (en) 2002-04-09 2010-07-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Cells in which activity of the protein involved in transportation of GDP-fucose is reduced or lost
JPWO2003085119A1 (en) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 Method for enhancing binding activity of antibody composition to Fcγ receptor IIIa
NZ556507A (en) 2002-06-03 2010-03-26 Genentech Inc Synthetic antibody phage libraries
DK1545613T3 (en) 2002-07-31 2011-11-14 Seattle Genetics Inc Auristatin conjugates and their use in the treatment of cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
CA2494104A1 (en) 2002-07-31 2004-04-22 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
CA2495795C (en) 2002-08-16 2011-12-13 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
ES2524694T3 (en) 2002-10-17 2014-12-11 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
DE60332957D1 (en) 2002-12-16 2010-07-22 Genentech Inc IMMUNOGLOBULIN VARIANTS AND ITS USES
US20050079574A1 (en) 2003-01-16 2005-04-14 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
NZ591970A (en) 2003-01-22 2012-11-30 Roche Glycart Ag Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7755007B2 (en) 2003-04-17 2010-07-13 K&H Manufacturing, Inc Heated pet mat
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
EP1688439A4 (en) 2003-10-08 2007-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fused protein composition
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
NO346533B1 (en) 2003-11-05 2022-09-26 Roche Glycart Ag Antigen binding molecules with increased Fc receptor binding affinity and effector function.
EP3434275A1 (en) 2003-11-06 2019-01-30 Seattle Genetics, Inc. Assay for cancer cells based on the use of auristatin conjugates with antibodies
JPWO2005053742A1 (en) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 Medicament containing antibody composition
JP5064037B2 (en) 2004-02-23 2012-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Heterocyclic self-destructive linkers and conjugates
RU2386638C2 (en) 2004-03-31 2010-04-20 Дженентек, Инк. Humanised anti-tgf-beta-antibody
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
NZ549872A (en) 2004-04-13 2009-09-25 Hoffmann La Roche Anti-P-selectin antibodies
US7850962B2 (en) 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
CN102973947A (en) 2004-06-01 2013-03-20 健泰科生物技术公司 Antibody-drug conjugates and methods
TWI380996B (en) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
AU2005286607B2 (en) 2004-09-23 2011-01-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (en) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc Antibody Formulations.
WO2007008848A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus
EP2722051B1 (en) 2005-07-07 2018-11-07 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the C-terminus
TWI615407B (en) 2005-08-26 2018-02-21 羅齊克雷雅公司 Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
WO2007064919A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
TW200812616A (en) 2006-05-09 2008-03-16 Genentech Inc Binding polypeptides with optimized scaffolds
WO2008027236A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
CN101636410A (en) * 2006-11-22 2010-01-27 雅达思 The proteinic target therapeutic agent of through engineering approaches based on tyrosine kinase receptor (comprising IGF-IR)
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (en) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 Liquid crystal panel drive device and its drive method
RS53595B1 (en) 2007-07-16 2015-02-27 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
DK2235064T3 (en) 2008-01-07 2016-01-11 Amgen Inc A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects
MY157403A (en) 2008-01-31 2016-06-15 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
GB201013989D0 (en) * 2010-08-20 2010-10-06 Univ Southampton Biological materials and methods of using the same
HUE049175T2 (en) 2014-09-23 2020-09-28 Hoffmann La Roche Method of using anti-cd79b immunoconjugates
EP3773721A4 (en) * 2018-04-13 2022-01-26 Genentech, Inc. Stable anti-cd79b immunoconjugate formulations

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Blood，2017年，Vol.130,No.Suppl.1，Abstract Number.4129
Blood，2018年，Vol.132,Supp.Suppl.1，Abstract Number.1711
Hematological Oncology，2019年，Vol.37,No.S2，pp.429
The Lancet Haematology，2019年，Vol.6,No.5，pp.e254-e265

Also Published As

Publication number Publication date
PE20221039A1 (en) 2022-06-17
CN118557751A (en) 2024-08-30
WO2021076196A1 (en) 2021-04-22
KR20220086618A (en) 2022-06-23
JP2024050554A (en) 2024-04-10
CN118557750A (en) 2024-08-30
EP4045090A1 (en) 2022-08-24
BR112022007216A2 (en) 2022-08-23
CR20220166A (en) 2022-06-15
AU2020365836A1 (en) 2022-04-28
CL2022000950A1 (en) 2022-11-18
CA3153880A1 (en) 2020-06-09
CN114945386A (en) 2022-08-26
MX2022004443A (en) 2022-05-02
TW202122114A (en) 2021-06-16
JP2022553198A (en) 2022-12-22
IL292235A (en) 2022-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3138045C (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat follicular lymphoma
JP7413519B2 (en) Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma
US20220031861A1 (en) Combination therapy of diffuse large b-cell lymphoma comprising an anti-cd79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-cd20 antibody
US20230270875A1 (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
US20210115141A1 (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
RU2827797C1 (en) Methods of using immunoconjugates containing anti-cd79b antibody for treating diffuse large b-cell lymphoma
US20240115718A1 (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
BR122024012306A2 (en) USES OF AN EFFECTIVE AMOUNT OF AN IMMUNOCONJUGATE, USES OF AN EFFECTIVE AMOUNT OF POLATUZUMAB VEDOTIN, KITS, IMMUNOCONJUGATES AND POLATUZUMAB VEDOTIN
TW202021625A (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220711

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220711

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230627

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231128

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231227

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7413519

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150