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JP7454729B2 - 抗ウイルス活性を有するアミド誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

抗ウイルス活性を有するアミド誘導体を含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、呼吸器合胞体ウイルス(以下、ＲＳＶとする)感染及び感染によって引き起こされる関連疾患の治療および／または予防に有用な化合物を含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＲＳＶ阻害活性を有するアミド誘導体を含有する医薬組成物に関する。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス(ＲＳＶ)は、パラミクソウイルス科のニューモウイルスの一種であるマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスであり、１歳未満の幼児の細気管支炎及び肺炎の最も一般的な原因である。ほとんどの子供はその２歳の誕生日より前にＲＳＶに感染し、感染者の約１～３％が入院を必要とする。高齢者及び心臓、肺、又は免疫系障害を有する者が特に影響を受けやすく、重症化及び合併症のリスクが高い（非特許文献１）。
ＲＳＶは、２つの抗原性サブタイプＡ及びＢが存在する。一般的にＲＳＶの流行では、これらの二つの型が同時に認められるが、地理的、季節的にこれらの比率は様々であり、これがそれぞれの流行において臨床的なインパクトが異なる原因の一つと考えられている。したがって、ＲＳＶの治療を考える上で、Ａ、Ｂのいずれのサブタイプにも有効性を示す薬剤が望ましいと考えられる（非特許文献１）。
これまで、ＲＳＶ感染を予防できるワクチンは存在しなかったが、2022年末にRSV PreFワクチンが妊婦への投与による、新生児及び乳児の下気道疾患予防として申請された。パリビズマブは、高リスクの乳児、例えば、早産児、および心臓病、肺疾患の乳児のＲＳＶ感染症を防ぐために予防的に使用されるモノクローナル抗体であり、パリビズマブ処置は高コストであるため、汎用薬としてのこの薬剤の使用は限られていたが、半減期が延長する長時間作用型抗体のニルセビマブが022年末にRSウイルスによる下気道疾患の新生児および乳児の予防薬として承認された。一方、治療薬としては、核酸アナログであるリバビリンがＲＳＶ感染を処置する唯一の抗ウイルス剤として米国で承認されたが、副作用プロファイルに対する懸念があるうえに有効性は限られている。したがって、全ての種類のＲＳＶおよび乳幼児から高齢者までの年齢集団に広く使用できる、安全かつ効果的なＲＳＶ治療の開発が要望されている（非特許文献１）。
臨床開発中のＲＳＶ治療薬には、ＲＳＶの膜融合に関与するＦ蛋白質に作用する阻害剤としてジレソビル（Ｚｉｒｅｓｏｖｉｒ）およびシスナトビル（Ｓｉｓｕｎａｔｏｖｉｒ）があり、ゲノムの安定化に関与するＮ蛋白質に作用する阻害剤としてＥＤＰ－９３８がある。またＬ蛋白質のポリメラーゼを阻害するＥＤＰ－３２３などが開発中である（非特許文献２および３）。
これまでに、本願に記載されているようなＲＳＶ阻害活性を有するアミド誘導体を含有する医薬組成物については知られていない。
Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，Ｊｕｎ １６，１－１４ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２０２０，Ｍａｒ２９，３，２８５－２９４ Ｅｎａｎｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＲｅｃｅｉｖｅｓＦＤＡ Ｆａｓｔ Ｔｒａｃｋ Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＥＤＰ－３２３， ｉｔｓ Ｏｒａｌ， Ｌ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓ"、［ｏｎｌｉｎｅ］、２０２３年４月６日、 Ｅｎａｔａ Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ、［２０２３年４月２４日検索］、インターネット＜URL：https://ir.enanta.com/news-releases/news-release-details/enanta-pharmaceuticals-receives-fda-fast-track-designation-edp-0＞
本発明の目的はＲＳＶ阻害活性を有する化合物を含有する医薬組成物を提供することにある。より好ましくは、本発明は、ＲＳＶ感染および感染によって引き起こされる関連疾患の治療および／または予防に有用な化合物を含有する医薬を提供する。
本発明は、以下の項目（１）～（１７）に関する。
（１）式（Ｉ）：

（式中、
破線は結合の存在または不存在を示し；
Ｒ１は、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ＢＲ１Ｃまたは－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－ＯＨであり；
Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノスルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり；
Ｌは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環ジイルまたは置換もしくは非置換のアルキレンであり；
Ｒ２は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
Ｘは、＝ＣＲＸ－または＝Ｎ－であり；
Ｙは、＝ＣＲＹ－または＝Ｎ－であり；
Ｕは、－ＣＲＵ＝または－Ｎ＝であり；
Ｖは、－ＣＲＶ＝または－Ｎ＝であり；
Ｗは、＝ＣＲＷ－または＝Ｎ－であり；
ＺＡは、－Ｃ＝または－Ｎ－であり；
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－、－ＣＲ５＝、－ＮＲ５－または－Ｎ＝であり；
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－、－ＣＲ７＝、－ＮＲ７－または＝Ｎ－であり；
ＲＸ、ＲＹ、ＲＶおよびＲＷはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
ＲＵは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；または、
Ｒ５およびＲ７は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族炭素環を形成していてもよく；
Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、またはＲ４およびＲＵは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（２）Ｒ１がカルボキシである、上記項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（３）Ｌが置換もしくは非置換の非芳香族炭素環ジイルである、上記項目（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（４）Ｒ３が水素原子である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（５）Ｖが－Ｎ＝であり、Ｗが＝Ｎ－である、上記項目（１）～（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（６）式：

で示される基が、

（式中、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（７）式：

で示される基が、

（式中、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）～（６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（８）式：
Figure 0007454729000006
で示される基が、
Figure 0007454729000007
（式中、各記号は上記項目（１）と同義）で示される基である、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（９）式：
Figure 0007454729000008
で示される基が、
Figure 0007454729000009
（式中、Ｒ４は上記項目（１）と同義であり、Ｒ７は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル）で示される基である、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（１０）式：
Figure 0007454729000010
で示される基が、
Figure 0007454729000011
（式中、Ｒ４は上記項目（１）と同義であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する）で示される基である、上記項目（１）～（８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（１１）Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、上記項目（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（１２）Ｒ４が置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシである、上記項目（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（１３）化合物Ｉ－０８２、Ｉ－１６２、Ｉ－４８１、Ｉ－４９６、Ｉ－５０３、Ｉ－５０６、Ｉ－５４９、Ｉ－５５２、Ｉ－５６８、Ｉ－５６９、Ｉ－５７０、Ｉ－５７１、Ｉ－５９１、Ｉ－６１３、Ｉ－６１７およびＩ－６１８からなる群から選択される、上記項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（１４）ＲＳウイルス増殖阻害剤である、上記項目（１）記載の医薬組成物。
（１５）ＲＳウイルス感染症の治療剤および／または予防剤である、上記項目（１）記載の医薬組成物。
本発明に係る医薬組成物は、ＲＳＶ阻害活性を有する化合物を含有し、ＲＳＶ感染および感染によって引き起こされる関連疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。
マウスにおけるＲＳＶ Ａ２感染に対する化合物Ｉ－８２の投与の治療効果を示す実験結果のグラフである。縦軸は肺内ウイルス力価、横軸は各投与群を示す。ＬＬＯＱは定量下限を示す。 マウスにおけるＲＳＶ Ａ２感染に対する化合物Ｉ－１６２の投与の治療効果を示す実験結果のグラフである。縦軸は肺内ウイルス力価、横軸は各投与群を示す。ＬＬＯＱは定量下限を示す。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エテニル、ｎ－プロペニル、等が挙げられる。
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。さらに好ましい態様として、エチニル、プロピニル等が挙げられる。
「アルキレン」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
「Ｒ５およびＲ７が、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の芳香族炭素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 0007454729000012
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure 0007454729000013
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。
「Ｒ５およびＲ７が、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 0007454729000014
「Ｒ７およびＲ８が、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 0007454729000015
「非芳香族炭素環ジイル」とは、上記「非芳香族炭素環」から導かれる二価の基を意味する。例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、シクロオクタンジイル、ビシクロ［２．２．２］オクタンジイル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジイル、アダマンタンジイル等が挙げられる。一つの炭素原子が２つの結合手を有していてもよい。例えば、シクロヘキサン－１，１－ジイル、アダマンタン－２，２－ジイル等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１３～１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure 0007454729000016
単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニル等が挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニル等が挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
「Ｒ７およびＲ８が、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の非芳香族複素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 0007454729000017
（式中、Ｒ’は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル）
「Ｒ４およびＲＵが、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の非芳香族複素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。
Figure 0007454729000018
「非芳香族複素環ジイル」とは、上記「非芳香族複素環」から導かれる二価の基を意味する。「非芳香族複素環ジイル」は、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１～４個含む炭素数１～９の非芳香環ジイルを包含し、例えば、ピロリンジイル、ピロリジンジイル、イミダゾリンジイル、イミダゾリジンジイル、ピラゾリンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイル、テトラヒドロピランジイル等が挙げられる。一つの炭素原子が２つの結合手を有していてもよい。例えば、テトラヒドロピラン－４，４－ジイル、ピペリジン－４，４－ジイル等が挙げられる。
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。置換基群β、γおよびγ’等についても同様である。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルカルボニルオキシ」、「置換アルケニルカルボニルオキシ」、「置換アルキニルカルボニルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルケニルカルボニル」、「置換アルキニルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシカルボニル」、「置換アルキルスルファニル」、「置換アルケニルスルファニル」、「置換アルキニルスルファニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「置換アルケニルスルフィニル」、「置換アルキニルスルフィニル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」等の置換基としては、次の置換基群Ａが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、スルファニル、およびシアノ。
置換基群β：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γ：置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、およびアルキニルカルボニル。
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。
「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換芳香族炭素環スルファニル」、「置換芳香族複素環スルファニル」、「置換芳香族炭素環スルフィニル」、「置換芳香族複素環スルフィニル」、「置換芳香族炭素環スルホニル」、「置換芳香族複素環スルホニル」および「Ｒ５およびＲ７が、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換芳香族炭素環」等の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、ペンタフルオロチオ、トリアルキルシリル、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換非芳香族炭素環スルファニル」、「置換非芳香族複素環スルファニル」、「置換非芳香族炭素環スルフィニル」、「置換非芳香族複素環スルフィニル」、「置換非芳香族炭素環スルホニル」、「置換非芳香族複素環スルホニル」、「置換非芳香族炭素環ジイル」、「置換非芳香族複素環ジイル」、「置換非芳香族炭素環オキシイミノ」、「置換非芳香族炭素環イミノオキシ」、「Ｒ５およびＲ７が、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換非芳香族炭素環」、「Ｒ７およびＲ８が、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換非芳香族炭素環」、「Ｒ７およびＲ８が、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換非芳香族複素環」および「Ｒ４およびＲＵが、結合する炭素原子と一緒になって形成する、置換非芳香族複素環」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。
「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」が「オキソ」で置換されている場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている環を意味する。
Figure 0007454729000019
「置換アミノ」、「置換イミノ」、「置換カルバモイル」および「置換スルファモイル」の置換基としては、次の置換基群Ｄが挙げられる。置換基群Ｄから選択される１または２の基で置換されていてもよい。
置換基群Ｄ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニルおよび置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
式（Ｉ）で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＸ、ＲＹ、ＲＶ、ＲＷ、ＲＵおよびＲ４の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
Ｒ１は、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ＢＲ１Ｃまたは－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－ＯＨであり；Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノスルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである（以下、ａ－１とする）。
Ｒ１は、カルボキシまたは－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１ＢＲ１Ｃであり；Ｒ１ＢおよびＲ１Ｃはそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノスルホニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである（以下、ａ－２とする）。
Ｒ１は、カルボキシである（以下、ａ－３とする）。
Ｌは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環ジイルまたは置換もしくは非置換のアルキレンである（以下、ｂ－１とする）。
Ｌは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環ジイルまたは置換もしくは非置換の非芳香族複素環ジイルである（以下、ｂ－２とする）。
Ｌは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環ジイルである（以下、ｂ－３とする）。
Ｌは、置換もしくは非置換のアダマンタンジイルまたは置換もしくは非置換のシクロヘキサンジイルである（以下、ｂ－４とする）。
Ｌは、置換もしくは非置換のアダマンタン－２，２－ジイルまたは置換もしくは非置換のシクロヘキサン－１，１－ジイルである（以下、ｂ－５とする）。
Ｌは、置換基群ａ（置換基群ａ：シアノ、アルキルオキシ、ヒドロキシおよびハロゲン）から選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環ジイルもしくは非置換非芳香族炭素環ジイルである（以下、ｂ－６とする）。
Ｌは、置換基群ａから選択される１以上の置換基で置換されたアダマンタンジイルもしくは非置換アダマンタンジイルである（以下、ｂ－７とする）。
Ｌは、置換基群ａから選択される１以上の置換基で置換されたアダマンタン－２，２－ジイルもしくは非置換アダマンタン－２，２－ジイルである（以下、ｂ－８とする）。
Ｌは、ハロゲンで置換されたシクロヘキサンジイルもしくは非置換シクロヘキサンジイルである（以下、ｂ－９とする）。
Ｌは、ハロゲンで置換されたシクロヘキサン－１，１－ジイルもしくは非置換シクロヘキサン－１，１－ジイルである（以下、ｂ－１０とする）。
Ｌは、置換基群ａから選択される１以上の置換基で置換されたアダマンタンジイル、非置換アダマンタンジイル、ハロゲンで置換されたシクロヘキサンジイルもしくは非置換シクロヘキサンジイルである（以下、ｂ－１１とする）。
Ｌは、置換基群ａから選択される１以上の置換基で置換されたアダマンタン－２，２－ジイル、非置換アダマンタン－２，２－ジイル、ハロゲンで置換されたシクロヘキサン－１，１－ジイルもしくは非置換シクロヘキサン－１，１－ジイルである（以下、ｂ－１２とする）。
Ｌは、置換基群ａから選択される１以上の置換基で置換されたアダマンタン－２，２－ジイルである（以下、ｂ－１３とする）。
Ｌは、非置換アダマンタン－２，２－ジイルである（以下、ｂ－１４とする）。
Ｌは、ハロゲンで置換されたシクロヘキサン－１，１－ジイルである（以下、ｂ－１５とする）。
Ｌは、非置換シクロヘキサン－１，１－ジイルである（以下、ｂ－１６とする）。
Ｒ２は、置換もしくは非置換のアルキルである（以下、ｃ－１とする）。
Ｒ２は、ハロゲンで置換されたアルキルもしくは非置換のアルキルである（以下、ｃ－２とする）。
Ｒ２は、ハロゲンで置換されたアルキルである（以下、ｃ－３とする）。
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである（以下、ｄ－１とする）。
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである（以下、ｄ－２とする）。
Ｒ３は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである（以下、ｄ－３とする）。
Ｒ３は、水素原子または置換基群ｂ（置換基群ｂ：ジアルキルアミノ、アミノおよびヒドロキシ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである（以下、ｄ－４とする）。
Ｒ３は、水素原子である（以下、ｄ－５とする）。
Ｘは、＝ＣＲＸ－または＝Ｎ－であり、Ｒｘは、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである（以下、ｅ－１とする）。
Ｘは、＝ＣＲＸ－または＝Ｎ－であり、Ｒｘは、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである（以下、ｅ－２とする）。
Ｘは、＝ＣＲＸ－または＝Ｎ－であり、Ｒｘは、水素原子、ハロゲンまたは非置換のアルキルである（以下、ｅ－３とする）。
Ｘは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である（以下、ｅ－４とする）。
Ｘは、＝ＣＨ－である（以下、ｅ－５とする）。
Ｘは、＝Ｎ－である（以下、ｅ－６とする）。
Ｙは、＝ＣＲＹ－または＝Ｎ－であり、ＲＹは、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである（以下、ｆ－１とする）。
Ｙは、＝ＣＲＹ－または＝Ｎ－であり、ＲＹは、水素原子またはハロゲンである（以下、ｆ－２とする）。
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である（以下、ｆ－３とする）。
Ｙは、＝ＣＨ－である（以下、ｆ－４とする）。
Ｙは、＝Ｎ－である（以下、ｆ－５とする）。
Ｕは、－ＣＲＵ＝または－Ｎ＝であり、ＲＵは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である（以下、ｇ－１とする）。
Ｕは、－ＣＲＵ＝または－Ｎ＝であり、ＲＵは、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである（以下、ｇ－２とする）。
Ｕは、－ＣＲＵ＝または－Ｎ＝であり、ＲＵは、水素原子、ハロゲン、ピラゾリルで置換された非芳香族炭素環オキシもしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、オキセタニル置換された非芳香族複素環オキシもしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または、非置換のアルキルオキシである（以下、ｇ－３とする）。
Ｕは、－ＣＨ＝または－Ｎ＝である（以下、ｇ－４とする）。
Ｕは、－ＣＨ＝である（以下、ｇ－５とする）。
Ｕは、－Ｎ＝である（以下、ｇ－６とする）。
Ｖは、－ＣＲＶ＝または－Ｎ＝であり、ＲＶは、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである（以下、ｈ－１とする）。
Ｖは、－ＣＲＶ＝または－Ｎ＝であり、ＲＶは、水素原子、シアノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである（以下、ｈ－２とする）。
Ｖは、－ＣＲＶ＝または－Ｎ＝であり、ＲＶは、水素原子、シアノまたは非置換のカルバモイルである（以下、ｈ－３とする）。
Ｖは、－ＣＨ＝または－Ｎ＝である（以下、ｈ－４とする）。
Ｖは、－ＣＨ＝である（以下、ｈ－５とする）。
Ｖは、－Ｎ＝である（以下、ｈ－６とする）。
Ｗは、＝ＣＲＷ－または＝Ｎ－であり、ＲＷは、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである（以下、ｉ－１とする）。
Ｗは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－である（以下、ｉ－２とする）。
Ｗは、＝ＣＨ－である（以下、ｉ－３とする）。
Ｗは、＝Ｎ－である（以下、ｉ－４とする）。
ＺＡは、－Ｃ＝または－Ｎ－である（以下、ｊ－１とする）。
ＺＡは、－Ｃ＝である（以下、ｊ－２とする）。
ＺＡは、－Ｎ－である（以下、ｊ－３とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－、－ＣＲ５＝、－ＮＲ５－または－Ｎ＝であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋ－１とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－、－ＣＲ５＝または－ＮＲ５－であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋ－２とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－または－ＣＲ５＝であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋ－３とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成していてもよい（以下、ｋ－４とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５＝であり、Ｒ５は、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである（以下、ｋ－５とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－または－ＣＲ５＝であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋ－６とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋ－７とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５＝であり、Ｒ５は、水素原子または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である（以下、ｋ－８とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－または－ＣＲ５＝であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子である（以下、ｋ－９とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子である（以下、ｋ－１０とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５＝であり、Ｒ５は、水素原子である（以下、ｋ－１１とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－または－ＣＲ５＝であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋ－１２とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５Ｒ６－であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋ－１３とする）。
ＺＢは、－ＣＲ５＝であり、Ｒ５は、水素原子または非置換の非芳香族複素環式基である（以下、ｋ－１４とする）。
ＺＢは、－ＣＨ２－である（以下、ｋ－１５とする）。
ＺＢは、－ＣＨ＝である（以下、ｋ－１６とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－、－ＣＲ７＝、－ＮＲ７－または＝Ｎ－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌ－１とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－、－ＣＲ７＝または－ＮＲ７－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい（以下、ｌ－２とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－または－ＮＲ７－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい（以下、ｌ－３とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい（以下、ｌ－４とする）。
ＺＣは、－ＮＲ７－であり、Ｒ７は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである（以下、ｌ－５とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－または－ＮＲ７－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌ－６とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌ－７とする）。
ＺＣは、－ＮＲ７－であり、Ｒ７は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルである（以下、ｌ－８とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－または－ＮＲ７－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群ｃ（置換基群ｃ：ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、非芳香族複素環カルボニルおよび芳香族炭素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキル、置換基群ｄ（置換基群ｄ：ハロゲン、アルキルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環式基もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環式基もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換基群ｅ（置換基群ｅ：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシおよびシアノ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換基群ｆ（置換基群ｆ：アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシおよびシアノ）から選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換の芳香族複素環式基、非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環もしくは非置換の非芳香族炭素環、または、置換基群ｇ（置換基群ｇ：アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、フェニルで置換されたアルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環式基、アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基およびハロゲンで置換された芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する。（以下、ｌ－９とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、非置換のアルキル、非置換の非芳香族炭素環式基、非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環もしくは非置換の非芳香族炭素環、または、置換基群ｇから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌ－１０とする）。
ＺＣは、－ＮＲ７－であり、Ｒ７は、水素原子、置換基群ｃから選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキル、置換基群ｄから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環式基もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環式基もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換基群ｅから選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換基群ｆから選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換の芳香族複素環式基、非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルまたは非置換の非芳香族炭素環スルホニルである（以下、ｌ－１１とする）。
ＺＣは、－ＣＲ７Ｒ８－であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、非置換のアルキルである（以下、ｌ－１２とする）。
ＺＣは、－ＮＲ７－であり、Ｒ７は、非置換のアルキルである（以下、ｌ－１３とする）。
Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、またはＲ４およびＲＵは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｍ－１とする）。
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、またはＲ４およびＲＵは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｍ－２とする）。
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、またはＲ４およびＲＵは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｍ－３とする）。
Ｒ４は、置換基群ｈ（置換基群ｈ：ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シアノ、アルキルカルボニルオキシ、置換芳香族複素環式基（置換基：アルキルまたはアルキルオキシ）、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基（置換基：芳香族複素環式基、アルキルまたはハロゲン）、芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環式基、および、アルキルオキシで置換された芳香族炭素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルオキシもしくは非置換のアルキルオキシ；
置換基群ｊ（置換基群ｊ：アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、非芳香族複素環式基、置換芳香族複素環式基（置換基：アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、ハロアルキルまたはシアノ）、芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環式基、置換非芳香族複素環式基（置換基：ハロゲンまたはアルキルカルボニル）、非芳香族複素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環アルキル、アルキルで置換された芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、および、非芳香族炭素環スルホニル）から選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環オキシもしくは非置換の非芳香族複素環オキシ；
置換基群ｋ（置換基群ｋ：アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルアミノ、アルキルアミノ、芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された非芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族複素環アミノ、ハロゲンで置換された非芳香族複素環アルキル、非芳香族炭素環オキシ、および、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環イミノオキシ）から選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環オキシもしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ；
芳香族炭素環オキシ；
置換基群ｌ（置換基群ｌ：ハロゲン、芳香族炭素環式基、アルキルオキシで置換された芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、および、置換非芳香族複素環式基（置換基：芳香族複素環式基、アルキルまたはハロゲンで置換された非芳香族複素環式基）、および、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環オキシイミノ）から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキル；
置換基群ｍ（置換基群ｍ：アルキルオキシで置換された芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、および、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニルで置換された非芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアルケニルもしくは非置換のアルケニル；
置換基群ｎ（置換基群ｎ：アルキルオキシで置換された芳香族炭素環アルキル、アルキルオキシで置換された芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環式基で置換された非芳香族複素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環カルボニル、アルキル、および、ハロアルキルで置換された芳香族複素環式基）から選択される１以上の置換基で置換されたアミノもしくは非置換のアミノ；
ハロアルキルで置換されたカルバモイルもしくは非置換のカルバモイル；
ヒドロキシ；
ハロゲン；
アルキルオキシアルキルで置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換の芳香族炭素環式基；
非置換の芳香族複素環式基；
置換基群ｏ（置換基群ｏ：芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、および、ハロアルキル）から選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環式基もしくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換基群ｐ（置換基群ｐ：カルバモイル、および、ジアルキルカルバモイル）から選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環式基もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換基群ｑ（置換基群ｑ：芳香族複素環式基、ハロアルキル、ハロゲンで置換された非芳香族複素環式基、ハロゲンで置換された芳香族複素環式基、ハロゲン、および、アルキルオキシ）から選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環カルボニルもしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル；
ハロゲンで置換された非芳香族炭素環オキシイミノ；
またはＲ４およびＲＵは結合する炭素原子と一緒になって、ハロゲンで置換された非芳香族複素環もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｍ－４とする）。
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである（以下、ｍ－５とする）。
Ｒ４は、置換基群ｈから選択される１以上の置換基で置換されたアルキルオキシもしくは非置換のアルキルオキシ、置換基群ｊから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環オキシもしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換基群ｋから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環オキシもしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、ハロアルキルで置換されたカルバモイルもしくは非置換のカルバモイル、または、置換基群ｑから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環カルボニルもしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルである（以下、ｍ－６とする）。
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシである（以下、ｍ－７とする）。
Ｒ４は、置換基群ｈから選択される１以上の置換基で置換されたアルキルオキシもしくは非置換のアルキルオキシ、置換基群ｊから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環オキシもしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または、置換基群ｋから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環オキシもしくは非置換の非芳香族炭素環オキシである（以下、ｍ－８とする）。
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアルキルオキシである（以下、ｍ－９とする）。
Ｒ４は、置換基群ｈから選択される１以上の置換基で置換されたアルキルオキシもしくは非置換のアルキルオキシである（以下、ｍ－１０とする）。
Ｒ４は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシである（以下、ｍ－１１とする）。
Ｒ４は、置換基群ｊから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環オキシもしくは非置換の非芳香族複素環オキシである（以下、ｍ－１２とする）。
Ｒ４は、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシである（以下、ｍ－１３とする）。
Ｒ４は、置換基群ｋから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環オキシもしくは非置換の非芳香族炭素環オキシである（以下、ｍ－１４とする）。
Ｒ４は、置換基群ｋから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環オキシである（以下、ｍ－１５とする）。
Ｒ４は、置換非芳香族炭素環オキシ（置換基：ハロゲンで置換された非芳香族複素環式基）である（以下、ｍ－１６とする）。
Ｒ４は、置換非芳香族複素環オキシ（置換基：芳香族複素環式基）である（以下、ｍ－１７とする）。
Ｒ４は、置換非芳香族複素環オキシ（置換基：ハロゲンで置換された芳香族複素環式基）である（以下、ｍ－１８とする）。
Ｒ４は、置換非芳香族複素環オキシ（置換基：ハロアルキル）である（以下、ｍ－１９とする）。
Ｒ４は、置換非芳香族炭素環オキシ（置換基：ハロアルキルアミノ）である（以下、ｍ－２０とする）。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
式：
Figure 0007454729000020
で示される基、Ｒ１、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｖ、Ｗ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＸ、ＲＹ、ＲＶ、ＲＷ、ＲＵおよびＲ４の好ましい態様を以下に示す。
式：
Figure 0007454729000021
で示される基は、以下の（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）または（Ｉ－ｉ）である。
Figure 0007454729000022
式：
Figure 0007454729000023
で示される基は、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｈ）または（Ｉ－ｉ）である。
式：
Figure 0007454729000024
で示される基は、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）または（Ｉ－ｉ）である。
式：
Figure 0007454729000025
で示される基は、（Ｉ－ａ）または（Ｉ－ｂ）である。
式：
Figure 0007454729000026
で示される基は、（Ｉ－ａ）である。
式：
Figure 0007454729000027
で示される基は、（Ｉ－ｂ）である。
Ｒｘは、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである（以下、ｅｅ－１とする）。
Ｒｘは、水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである（以下、ｅｅ－２とする）。
Ｒｘは、水素原子、ハロゲンまたは非置換のアルキルである（以下、ｅｅ－３とする）。
Ｒｘは、水素原子である（以下、ｅｅ－４とする）。
ＲＹは、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである（以下、ｆｆ－１とする）。
ＲＹは、水素原子またはハロゲンである（以下、ｆｆ－２とする）。
ＲＹは、水素原子である（以下、ｆｆ－３とする）。
ＲＵは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である（以下、ｇｇ－１とする）。
ＲＵは、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである（以下、ｇｇ－２とする）。
ＲＵは、水素原子、ハロゲン、ピラゾリルで置換された非芳香族炭素環オキシもしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、オキセタニル置換された非芳香族複素環オキシもしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または、非置換のアルキルオキシである（以下、ｇｇ－３とする）。
ＲＵは、水素原子である（以下、ｇｇ－４とする）。
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋｋ－１とする）。
Ｒ５は、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである（以下、ｋｋ－５とする）。
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋｋ－６とする）。
Ｒ５は、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である（以下、ｋｋ－８とする）。
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子である（以下、ｋｋ－９とする）。
Ｒ５は、水素原子である（以下、ｋｋ－１０とする）。
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成する（以下、ｋｋ－１２とする）。
Ｒ５は、水素原子、非置換の非芳香族複素環式基である（以下、ｋｋ－１４とする）。
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌｌ－１とする）。
Ｒ７は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルである（以下、ｌｌ－５とする）。
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌｌ－６とする）。
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌｌ－７とする）。
Ｒ７は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニルである（以下、ｌｌ－８とする）。
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群ｃから選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキル、置換基群ｄから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環式基もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環式基もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換基群ｅから選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換基群ｆから選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換の芳香族複素環式基、非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、非置換の非芳香族炭素環スルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環もしくは非置換の非芳香族炭素環、または、置換基群ｇから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌｌ－９とする）。
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、非置換のアルキル、非置換の非芳香族炭素環式基、非置換の非芳香族複素環式基、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環もしくは非置換の非芳香族炭素環、または、置換基群ｇから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族複素環もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌｌ－１０とする）。
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、非置換のアルキルである（以下、ｌｌ－１１とする）。
Ｒ７は、水素原子、置換基群ｃから選択される１以上の置換基で置換されたアルキルもしくは非置換のアルキル、置換基群ｄから選択される１以上の置換基で置換された非芳香族炭素環式基もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環式基もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換基群ｅから選択される１以上の置換基で置換された芳香族炭素環式基もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換基群ｆから選択される１以上の置換基で置換された芳香族複素環式基もしくは非置換の芳香族複素環式基、非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルまたは非置換の非芳香族炭素環スルホニルである（以下、ｌｌ－１２とする）。
Ｒ７は、非置換のアルキルである（以下、ｌｌ－１３とする）。
Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、非置換の非芳香族複素環を形成する（以下、ｌｌ－１４とする）。
Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、ハロゲンで置換された非芳香族炭素環を形成する（以下、ｌｌ－１５とする）。
Ｒ７は、置換非芳香族炭素環式基（置換基：ハロゲン）である（以下、ｌｌ－１６とする）。
Ｒ７は、置換アルキル（置換基：アルキルオキシ）である（以下、ｌｌ－１７とする）。
Ｒ１は、上記（ａ－１）、（ａ－２）または（ａ－３）である。
Ｌは、上記（ｂ－１）、（ｂ－２）、（ｂ－３）、（ｂ－４）、（ｂ－５）、（ｂ－６）、（ｂ－７）、（ｂ－８）、（ｂ－９）、（ｂ－１０）、（ｂ－１１）、（ｂ－１２）、（ｂ－１３）、（ｂ－１４）、（ｂ－１５）または（ｂ－１６）である。
Ｒ２は、上記（ｃ－１）、（ｃ－２）または（ｃ－３）である。
Ｒ３は、上記（ｄ－１）、（ｄ－２）、（ｄ－３）、（ｄ－４）または（ｄ－５）である。
Ｖは、上記（ｈ－１）、（ｈ－２）、（ｈ－３）、（ｈ－４）、（ｈ－５）または（ｈ－６）である。
Ｗは、上記（ｉ－１）、（ｉ－２）、（ｉ－３）または（ｉ－４）である。
Ｒ４は、上記（ｍ－１）、（ｍ－２）、（ｍ－３）、（ｍ－４）、（ｍ－５）、（ｍ－６）、（ｍ－７）、（ｍ－８）、（ｍ－９）、（ｍ－１０）、（ｍ－１１）、（ｍ－１２）、（ｍ－１３）、（ｍ－１４）、（ｍ－１５）、（ｍ－１６）、（ｍ－１７）、（ｍ－１８）、（ｍ－１９）または（ｍ－２０）である。
（１－Ａ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000028
で示される基は、（Ｉ－ａ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ５およびＲ６は、（ｋｋ－９）であり、
Ｒ７およびＲ８は、（ｌｌ－１４）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１７）である。
（１－Ｂ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000029
で示される基は、（Ｉ－ｂ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ７は、（ｌｌ－１５）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－３）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１７）である。
（１－Ｃ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000030
で示される基は、（Ｉ－ｂ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ７は、（ｌｌ－１５）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１６）である。
（１－Ｄ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000031
で示される基は、（Ｉ－ｂ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ７は、（ｌｌ－１３）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１６）である。
（１－Ｅ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000032
で示される基は、（Ｉ－ｉ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
Ｒ５およびＲ６は、（ｋｋ－９）であり、
Ｒ７およびＲ８は、（ｌｌ－１４）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１８）である。
（１－Ｆ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000033
で示される基は、（Ｉ－ａ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ５およびＲ６は、（ｋｋ－９）であり、
Ｒ７およびＲ８は、（ｌｌ－１４）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１６）である。
（１－Ｇ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000034
で示される基は、（Ｉ－ａ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ５およびＲ６は、（ｋｋ－９）であり、
Ｒ７およびＲ８は、（ｌｌ－１４）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１９）である。
（１－Ｈ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000035
で示される基は、（Ｉ－ａ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ５およびＲ６は、（ｋｋ－９）であり、
Ｒ７およびＲ８は、（ｌｌ－１４）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－２０）である。
（１－Ｉ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000036
で示される基は、（Ｉ－ｂ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ７は、（ｌｌ－１７）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１６）である。
（１－Ｊ）
一つの実施態様として、式（Ｉ）で示される化合物は、式：
Figure 0007454729000037
で示される基は、（Ｉ－ａ）であり、
Ｒｘは、（ｅｅ－４）であり、
ＲＹは、（ｆｆ－３）であり、
ＲＵは、（ｇｇ－４）であり、
Ｒ５およびＲ６は、（ｋｋ－９）であり、
Ｒ７およびＲ８は、（ｌｌ－１１）であり、
Ｒ１は、（ａ－３）であり、
Ｌは、（ｂ－１４）であり、
Ｒ２は、（ｃ－３）であり、
Ｒ３は、（ｄ－５）であり、
Ｖは、（ｈ－６）であり、
Ｗは、（ｉ－４）であり、
Ｒ４は、（ｍ－１６）である。
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明に係る化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
本発明に係る化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明に係る化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、ＲＳＶにより誘発される以下の症状に有用である。しかしながらＲＳＶによる誘発される症状は、軽症の感冒様症状から重症の細気管支炎や肺炎などの下気道疾患に至るまで様々である。すなわち、咳、鼻水、発熱などの感冒症状や、さらに重症化することで起こる喘鳴や陥没呼吸などの症状に対して有用であり、さらにこれらの症状の悪化で生じる細気管支炎、肺炎などの疾患に対して有用である。
（本発明に係る化合物の製造法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
（Ａ法）
Figure 0007454729000038
（式中、各記号は上記と同義であり、ＲＡは－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｓｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）３等、ＲＢはＣ１－Ｃ６アルキル等である。）
第１工程
化合物（Ａ－１）と化合物（Ａ－２）は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、エタノール、水などの単独または混合溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウムなどの金属触媒と、炭酸カリウムや炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムやリン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基を加えて、２０℃～溶媒の還流温度にて０．１時間～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ａ－３）を得ることができる。
第２工程
化合物（Ａ－３）のカルボン酸の保護基の脱保護反応は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）などに記載の一般的な方法で行うことができる。
第３工程
化合物（Ａ－４）に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水等の単独または混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン、１－メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤を用いて化合物（Ａ－５）を反応させることにより、化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
また、化合物（Ａ－４）に、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、１－メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、塩化チオニルや塩化オキサリル等のアシル化試薬を加えることで酸クロリドを生成させ、化合物（Ａ－５）を加えて、－２０℃～６０℃、好ましくは－１０℃～３０℃で０．１時間～２４時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることによっても、化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
（Ｂ法）
Figure 0007454729000039
（式中、各記号は上記と同義である。）
第１工程
化合物（Ｂ－１）に、１，４－ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリムなどの塩基の存在下または非存在下、もしくはトルエンスルホン酸、酢酸、塩化水素、硫酸などの酸の存在下または非存在下で、化合物（Ａ－２）を加えて、２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは４０℃～１２０℃で、０．１時間～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｂ－２）を得ることができる。
また、化合物（Ｂ－１）に、１，４－ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ブタノール、水等の単独または混合溶媒中で、Ｘａｎｔｐｈｏｓやジフェニルホスフィノフェロセン、Ｘ－Ｐｈｏｓ等の配位子の存在下または非存在下で、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）等の金属触媒と、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム等の塩基を加えて、化合物（Ａ－２）と、２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で、０．１時間～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｂ－２）を得ることができる。
第２工程～第３工程
化合物（Ｂ－２）を用いて、Ａ法の第２工程～第３工程を実施することで、化合物（Ｉ－Ｂ）を得ることができる。
（Ｃ法）
Figure 0007454729000040
（式中、各記号は上記と同義である。）
第１工程
化合物（Ｃ－１）に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水等の単独または混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤を加えて、さらにＮＨＲ１ＢＲ１Ｃと、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン、１－メチルイミダゾール、水素化ナトリウム等の塩基を加えて反応させることにより、化合物（Ｉ－Ｃ）を得ることができる。
（Ｄ法）
Figure 0007454729000041
（式中、各記号は上記と同義である。）
第１工程
化合物（Ｄ－１）に、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、水などの単独または混合溶媒中、ジブチルスタナン、塩化亜鉛、塩化アンモニウムなどの添加剤の存在下で、アジドトリメチルシラン、アジ化ナトリウム、トリブチルスズアジド等のアジド化合物を、６０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で、０．５～４８時間、好ましくは１時間～４時間反応させることにより、化合物（Ｉ－Ｄ）を得ることができる。
（Ｅ法）
Figure 0007454729000042
（式中、各記号は上記と同義である。）
第１工程
化合物（Ｄ－１）に、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水などの単独または混合溶媒中で、炭酸カリウムやトリエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下、ヒドロキシアミン等を加え、室温～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で反応させることにより、化合物（Ｅ－２）を得ることができる。
第２工程
化合物（Ｅ－２）に、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の単独または混合溶媒中で、トリエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸カリウムなどの塩基と、１，１’－カルボニルジイミダゾールや、クロロギ酸エチルを加え、室温～溶媒の還流温度で反応させることにより、化合物（Ｉ－Ｅ）を得ることができる。
（Ｆ法）
Figure 0007454729000043
（式中、Ｒは置換基群ｎから独立して選択される基であり、その他の各記号は上記と同義である。）
第１工程
化合物（Ｆ－１）に、１，４－ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ブタノール、水等の単独または混合溶媒中で、Ｘａｎｔｐｈｏｓやジフェニルホスフィノフェロセン、Ｘ－Ｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ等の配位子の存在下または非存在下で、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）等の金属触媒と、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム等の塩基を加えて、アミンと２０℃～溶媒の還流温度、場合によってはマイクロウェーブ照射下の温度で、０．１時間～４８時間、好ましくは０．５時間～１２時間反応させることにより、化合物（Ｆ－２）を得ることができる。
第２工程
化合物（Ｆ－２）を用いて、Ａ法の第１工程、もしくはＢ法の第１工程を実施することで、化合物（Ｉ－Ｆ）を得ることができる。
（Ｇ法）
Figure 0007454729000044
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｌｅａは脱離基、Ｒｚｚは水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル等、ＲｘｘおよびＲｙｙはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル等、または、ＲｘｘおよびＲｙｙが隣接する窒素原子と一緒になって環を形成する。）
第１工程
化合物（Ｇ－１）に、Ａ法の第１工程を実施することで化合物（Ｇ－２）を得ることができる。
第２工程
化合物（Ｇ－２）に、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の混合溶媒中で、過ヨウ素酸ナトリウムやオキソンと、塩化ルテニウムやオスミ酸カリウムを加えて反応させることにより、化合物（Ｇ－３）を得ることができる。もしくは、オゾン酸化することでオゾニドを得て、亜鉛やジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィンなどの還元剤で処理することで化合物（Ｇ－３）を得ることができる。
第３工程
化合物（Ｇ－３）に、テトラヒドロフランやｔｅｒｔ－ブタノール、水などの単独または混合溶媒中で、２－メチル－２－ブテンやスルファミン酸等の存在下、リン酸二水素ナトリウムと亜塩素酸ナトリウム等を加えて反応させることで化合物（Ｇ－４）を得ることができる。
第４工程
化合物（Ｇ－４）に、Ｃ法の第１工程を実施することにより化合物（Ｉ－Ｇ）を得ることができる。
（Ｈ法）
Figure 0007454729000045
（式中、各記号は上記と同義であり、ＲｘｘおよびＲｙｙは水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＲｘｘおよびＲｙｙが隣接する窒素原子と一緒になって環を形成する等である。）
第１工程
化合物（Ｇ－３）に、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸などの単独または混合溶媒中で、ＮＨＲｙｙＲｘｘと、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムや２－ピコリンボラン等の還元剤を加えて、室温～溶媒の還流温度で、０．１時間～４８時間、好ましくは０．５時間～８時間反応させることにより、化合物（Ｉ－Ｈ）を得ることができる。
（Ｊ法）
Figure 0007454729000046
（式中、各記号は上記と同義であり、ＲｚｚおよびＲｙｙは水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基等である。）
第１工程
化合物（Ｊ－１）に、テトラヒドロフラン、メタノール、トルエン、クロロホルムなどの単独または混合溶媒中で、パラジウム炭素や水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等の不均一系触媒存在下、接触水素化を行うことにより、化合物（Ｉ－Ｊ）を得ることができる。
本発明に係る化合物は、抗ＲＳＶ作用すなわちＣＰＥ(ＣｙｔｏＰａｔｈｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ、細胞変性効果）抑制作用有するため、本化合物を含有する医薬組成物は、細気管支炎、肺炎などの疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
さらに本発明に係る化合物は、医薬としての有用性を備えており、好ましくは、下記のいずれか、または複数の優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＲＳＶ Ａ型 ＣＰＥ抑制作用および高いＲＳＶ Ｂ型 抑制作用を有する。
ｉ）肺内ウイルス量を減少させる。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明に係る化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
本発明に係る化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、Ｌ蛋白阻害剤、Ｆ蛋白阻害剤、Ｎ蛋白酵素阻害剤等（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明に係る化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明に係る化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、それらの活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明に係る化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明に係る化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＥＡＤ：アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｍｅ４ｔＢｕＸｐｈｏｓ： ２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル
ＴｏｌＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｔｓ：トシル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３：［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート
Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’-ビフェニル)]パラジウム(II)
Ｘ－Ｐｈｏｓ：２，４，６－トリイソプロピル－２’－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
（化合物の同定方法）
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（メソッド１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ（検出範囲１９０－５００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ（検出範囲１９０－４００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド３）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ（検出範囲１９０－８００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド４）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ（検出範囲２１０－５００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド５）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ （検出範囲１９０－５００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド６）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ （検出範囲１９０－４００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド７）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ （検出範囲１９０－５００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で７０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド８）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ （検出範囲１９０－５００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：３．５分間で５０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド９）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．６ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ （検出範囲１９０－５００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：1．５分間で２５％－９５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、１．５分間、９５％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド１０）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）"
流速：０．６ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ （検出範囲１９０－５００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：1．５分間で２５％－９５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、１．５分間、９５％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド１１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．６ ｍＬ/分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ（検出範囲１９０－５００ｎｍ）
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：1．５分間で２５％－９５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、１．５分間、９５％溶媒［Ｂ］を維持した。
なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
実施例１
化合物（Ｉ－０２３）の合成
Figure 0007454729000047
工程１ 化合物３の合成
化合物１（９１０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）にクロロホルム（２０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で化合物２（８８７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温して２時間攪拌した後に、水を加えた。クロロホルムで抽出して、二層を分離した。有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣に酢酸エチル－ヘキサンを加えて固体をろ取することにより、化合物３（１．３４ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.75-1.82 (m, 6H), 1.87-1.97 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
工程２ 化合物５の合成
化合物４（２２．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（１５８ｍＬ）、ビスピナコラートジボラン（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で攪拌した。３時間後に室温まで冷却し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させた。析出した固体をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン（２２６ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１４ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素水（１１．６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出して二層を分離し、有機層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５（７．７ｇ、収率４３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.57 (s, 9H), 3.04 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.34 (brs, 0.4H), 7.73 (brs, 0.6H).
工程３ 化合物７の合成
化合物５（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、化合物６（３．０８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。二層を分離して、有機層を水洗した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物７（２．５５ｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.60-1.82 (m, 5H), 3.05 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.40 (td, J = 12.0, 1.6Hz, 2H), 3.90-4.00 (m, 6H), 6.68 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.34 (brs, 0.4H), 7.73 (brs, 0.6H).
工程４ 化合物８の合成
化合物７（２．５５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。クロロホルムで抽出して二層を分離し、有機層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去することで粗生成物の化合物８（１．９５ｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (m, 2H), 1.61-1.84 (m, 5H), 2.78 (brs, 1H), 3.01 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.40 (td, J = 12.0, 1.6Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.76 (s, 1H).
工程５ 化合物（Ｉ－０２３）の合成
化合物８（１０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（３ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、化合物３（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．９０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で８時間攪拌した後に、１０％クエン酸水溶液を加えた。クロロホルムで抽出して、二層を分離した。有機層を水洗した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、化合物（Ｉ－０２３）（９０ｍｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.22 (m, 2H), 1.53-1.72 (m, 11H), 1.80 (brs, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 3.19 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.2, 0.8Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.21 (t, J = 8.4Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.3 (s, 1H).
実施例２
化合物（Ｉ－０３３）の合成
Figure 0007454729000048
工程１ 化合物（Ｉ－０３３）の合成
化合物８（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と化合物３と同様にして合成した化合物９（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３時間攪拌した後に、水を加えた。クロロホルムで抽出して、有機層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣にエタノール（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を加えて溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加えて、５０℃で４時間攪拌した。クエン酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出して、有機層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して、化合物（Ｉ－０３３）（２０ｍｇ、収率３３％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.15-1.30 (m, 3H), 1.50-1.78 (m, 12H), 2.03-2.10 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.83 (dd, J= 10.8, 3.2Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.0Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 8.8, 3.5Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).
実施例３
化合物（Ｉ－０８２）の合成
Figure 0007454729000049
工程１ 化合物１２の合成
化合物１０（３１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）と化合物１１（１６．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に懸濁して氷冷した。トリフルオロ酢酸（１９ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に４５℃に昇温して３時間攪拌した。氷冷して炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し、セライト（登録商標）ろ過した。ろ液の二層を分離して有機層を水洗した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固体をろ取することで化合物１２（９．０４ｇ、収率２５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.63 (m, 2H), 1.93 (ddd, J = 13.6, 10.0, 4.0Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 294 [M+H]+, RT=1.96 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程２ 化合物１３の合成
化合物１２（１８ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）に懸濁し、氷冷して水素化ホウ素ナトリム（２．５５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に室温に昇温して２時間攪拌した。氷冷下で塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて固体をろ取することで化合物１３（１６．１ｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.65 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 2H).
LC/MS(ESI):m/z= 296 [M+H]+, RT=1.67 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物１５の合成
化合物１３（１６．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２４２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）と化合物１４（１４．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。放冷して水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル－ヘキサンを加えて固体をろ取することで化合物１５（２５．３ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.58 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 9.11 (s, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 500 [M+H]+, RT=3.10 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程４ 化合物１６の合成
化合物１５（２５．３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）にクロロホルム（２５３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１２７ｍＬ）を加えて溶解させ、５ｗｔ％水酸化パラジウム（５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えて、系内を水素で置換し、常温常圧にて２時間攪拌した。セライト（登録商標）ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル－ヘキサンを加えて固体をろ取することで化合物１６（１９．６ｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.58 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 410 [M+H]+, RT=2.20 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物１８の合成
化合物１６（１６．１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）と化合物１７（１０．６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６・５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１７ｍＬ）に溶解して氷冷し、ＤＩＡＤ（１１．４７ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後に４０℃に昇温して２時間攪拌した。室温に放冷して反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルを加えて固体をろ取することで化合物１８（２０．３ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.52-1.63 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 4H), 3.46-3.58 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 6.61 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (d, J = 4.8Hz, 2H), 9.12 (s, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 571 [M+H]+, RT=2.95 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程６ 化合物１９の合成
化合物１８（２０．３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２０３ｍＬ）とエタノール（２０３ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（４４．５ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間攪拌した後に、室温に放冷して１０％クエン酸水溶液を加えた。水を加えて析出した固体をろ取することで化合物１９（１９ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.52-1.61 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 4H), 3.46-3.57 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 6.61 (t, J = 4.4Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.4Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 13.54 (s, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 557 [M+H]+, RT=2.44 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程７ 化合物（Ｉ－０８２）の合成
化合物１９（７９５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、化合物２０（４３１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４９５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した固体をろ取した。得られた固体にジクロロメタン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後に、１０％クエン酸水溶液を加えて再び酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物（Ｉ－０８２）（８２０ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.52-1.60 (m, 6H), 1.65-1.69 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.94-2.17 (m, 8H), 2.54 (brs, 2H), 3.46-3.58 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.61 (t, J = 4.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.4Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
実施例４
化合物（Ｉ－１４８）の合成
Figure 0007454729000050
工程１ 化合物２２の合成
化合物２１（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（合成法は実施例６参照）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下６０ｗｔ％水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２２（７４ｍｇ、収率５９％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 642 [M+H]+, RT=1.182 min, ＬＣ／ＭＳメソッド７
工程２ 化合物２３の合成
化合物２２（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．２８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間４０分攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物として化合物２３（７３ｍｇ）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 614[M+H]+, RT=3.04 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物２４の合成
化合物２３（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、化合物２０（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間攪拌後、水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物２４（９３ｍｇ、収率９６％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 847[M+H]+, RT=2.80 min, ＬＣ／ＭＳメソッド７
工程４ 化合物２５の合成
化合物２４（８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍL）溶液に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド－テトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン（８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下にて８時間攪拌を行った。１０％塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２５（７０ｍｇ、収率９９％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 717[M+H]+, RT=1.42 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物２６の合成
化合物２５（４６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（６．９ｍＬ）、（１Ｒ、２Ｒ）－シクロヘキサン－１、２－ジアミン（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２７２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２３６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下８時間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２６（５００ｍｇ、収率９８％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 793[M+H]+, RT=3.71 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程６ 化合物（Ｉ－１４８）の合成
実施例１０の工程８と同様に合成した。
1H -NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.71 (m, 10H), 2.00-2.13 (m, 6H), 2.59 (s, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 13.0, 6.4, 3.9 Hz, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 6.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.53-8.54 (m, 3H), 12.32 (s, 1H).
実施例５
化合物（Ｉ－１５９）および化合物（Ｉ－１８２）の合成
Figure 0007454729000051
工程１ 化合物２８の合成
化合物２７（２．０１ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０．１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．５３ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリククロリド（２．７１ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２８（３．７９ｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 249 [M+H]+, RT=2.66 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程２ 化合物２９の合成
化合物２８（３．７３ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７４．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にてｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（３．８７ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）とヨウ素（８．７６ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌を行った。２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで粗生成物として化合物２９（５．４２ｇ）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 375 [M+H]+, RT=3.09 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物３０の合成
化合物２９（５．４２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４．２ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（２．４９ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．４９ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌を行った。不溶物を濾別後、濾液を減圧化にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物３０（６．４８ｇ、収率８２％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 529 [M+H]+, RT=3.67 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程４ 化合物３１の合成
化合物３０（６．３９ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３１．９ｍＬ）溶液に、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド－テトラヒドロフラン溶液（１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌を行った。０．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した後に、ヘキサン－酢酸エチルにて固化させることにより化合物３１（２．８７ｇ、収率５７％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 415 [M+H]+, RT=2.30 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物３２の合成
実施例６の工程３と同様に合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 576 [M+H]+, RT=3.03 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程６ 化合物３３の合成
化合物３２（６．０９ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）にエタノール（１２２ｍＬ）、水（１４６ｍＬ）および８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．６１ｍＬ、５２．９０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８０分間攪拌した。減圧化にて有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムに懸濁してろ過することで化合物３３（２．９３ｇ、収率６６％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 422 [M+H]+, RT=2.21 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程７ 化合物３４および化合物３５の合成
化合物３３（３．４５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（３４．５ｍＬ）を加えて溶解し、炭酸セシウム（５．３３ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホナート（６８１ｍｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物３４と化合物３５の約４：１混合物（４．２０ｇ、収率１００％）を得た。
化合物３４
LC/MS(ESI):m/z= 506[M+H]+, RT=2.65 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
化合物３５
LC/MS(ESI):m/z= 506[M+H]+, RT=2.39 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程８ 化合物３７の合成
化合物３と同様にして合成した化合物３６（２．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に縣濁し、１、１、１、２、２、２、－ヘキサメチルジスタンナン（２．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間攪拌を行った。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物３７（１．７４ｇ、収率６８％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 590 [M+H]+, RT=3.34 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程９ 化合物４０および化合物４１の合成
化合物３８と化合物３９の約４：１混合物（１．０１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、化合物３７（１．７４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（０．１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で８．５時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物４０（５０５ｍｇ、収率３１％）および化合物４１（１２０ｍｇ、収率８％）を得た。
化合物４０
LC/MS(ESI):m/z= 803[M+H]+, RT=3.43 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
化合物４１
LC/MS(ESI):m/z= 803[M+H]+, RT=3.50 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程１０ 化合物（Ｉ－１５９）および化合物（Ｉ－１８２）の合成
実施例１０の工程８と同様に合成した。
化合物（Ｉ－１５９）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.83 (m, 6H), 1.92-1.95 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 6H), 2.23 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 24.8, 12.4, 4.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 3.64 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.79-3.85 (m, 2H), 4.14-4.21 (m, 4H), 4.70-4.76 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
化合物（Ｉ－１８２）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-2.26 (m, 18H), 2.50 (ddd, J = 24.2, 11.5, 4.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 3.60 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.15-4.26 (m, 4H), 4.64-4.69 (m, 1H), 5.95 (tt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32-8.33 (m, 3H), 9.15 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
実施例６
化合物（Ｉ－１６２）の合成
Figure 0007454729000052
工程１ 化合物４４の合成
化合物４２（１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とトリイソプロピルボレート（４．１９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えて、ドライアイス－アセトンで－７８℃に冷却した。この溶液に１．５９ｍｏｌ／Ｌ ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（１９．６ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で２０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、室温に昇温して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残渣に１，４－ジオキサン（１０２ｍL）、化合物４３（６．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．８２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および２．２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（２０．４ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。二層を分離して有機層を水洗した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物４４（７．１ｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.70 (s, 9H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H), 8.47 (d, J = 8.8Hz, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 541[M+H]+, RT=3.21 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程２ 化合物４５の合成
化合物４４（３０．７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３０７ｍＬ）と２０ｗｔ％パラジウム炭素（６．３４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。系内を水素で置換して常温常圧で２時間攪拌した。セライト（登録商標）ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル－ヘキサンを加えて、固体をろ取することで、化合物４５（２２．０ｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.71 (s, 9H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.88 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8Hz, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 451 [M+H]+, RT=2.84 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物４６の合成
化合物４５（３．２７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３９．２ｍＬ）と化合物１７（１．６９ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＡＤ（２．２１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間攪拌した後に、水を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出して、有機層を水洗した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物４６（４．０７ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.72 (s, 9H), 1.90 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.48 (t, J = 4.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.49 (d, J = 8.8Hz, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 612 [M+H]+, RT=3.59 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程４ 化合物２１の合成
化合物４６（４．１７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（４１．７ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（４１．７ｍＬ、５４１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。クロロホルムで抽出して，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して，得られた残渣にクロロホルムを加えて固体をろ取することで化合物２１（８００ｍｇ、収率２２％）を得た。再びろ液を減圧濃縮して、得られた残渣にトルエンを加えて固体をろ取することで化合物２１（１．７３ｇ、収率４８％）を得た。さらに、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製することで、化合物２１（５２０ｍｇ、収率１５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.48 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.42-8.48 (m, 2H).
LC/MS(ESI):m/z= 512 [M+H]+, RT=2.80 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物４９の合成
化合物２１（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を加えて、氷冷して６０ｗｔ％水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と化合物４８（６８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３０分攪拌した後に、再び氷冷して、６０ｗｔ％水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と化合物４８（６８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３０分攪拌した後に、再び氷冷して６０ｗｔ％水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と化合物４８（６８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３０分攪拌した後に、再び氷冷して６０ｗｔ％水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と化合物４８（６８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３０分攪拌した後に、再び氷冷して６０ｗｔ％水素化ナトリウム（９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と化合物４８（６８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で３０分攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液に注いで反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで、化合物４９（９００ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-2.24 (m, 10H), 2.35 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.54 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.39 (t, J = 4.8Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8.8Hz, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 602 [M+H]+, RT=2.71 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程６ 化合物（Ｉ－１６２）の合成
実施例３の工程７と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.71 (m, 8H), 1.81 (brs, 2H), 1.98-2.25 (m, 14H), 2.58 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 2H), 6.62 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.4Hz, 2H), 8.41-8.44 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 12.32 (s, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 779 [M+H]+, RT=3.06 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
実施例７
化合物（Ｉ－１６５）の合成
Figure 0007454729000053
工程１ 化合物５１の合成
化合物５０（４９．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ）と２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（５３．９ｇ、４４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に加えて、室温でオルトチタン酸テトラエチル（１３７ｍＬ、６５３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間攪拌した後、アセトニトリル（１Ｌ）に注いだ。水（５３．５ｇ）を加えて反応を停止した。１０分攪拌した後に、無水硫酸マグネシウムを加えて、固体を濾別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、化合物５１（５８．９ｇ、収率７０％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 272 [M+H]+, RT=1.81 min, ＬＣ／ＭＳメソッド２
工程２ 化合物５２と化合物５３の混合物の合成
化合物５１（７０．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１１ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌビニルマグネシウムブロミド（３６１ｍＬ、３６１ｍｍｏｌ）を滴下した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。水洗して、有機層を減圧濃縮した。得られた固体にヘキサンを加えて懸濁させ、固体をろ取することで化合物５２と化合物５３の混合物（４６．１ｇ、収率６４％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 300 [M+H]+, RT=2.01 min, ＬＣ／ＭＳメソッド２
工程３ 化合物５４と化合物５５の混合物の合成
化合物５２と化合物５３の混合物（７０．７ｇ、２３６ｍｍｏｌ）に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素メタノール溶液（３５４ｍＬ、７０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。水と酢酸エチルを加えて抽出した。水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去し、粗生成物として化合物５４と化合物５５の混合物（５５．２ｇ）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 196 [M+H]+, RT=1.01 min, ＬＣ／ＭＳメソッド２
工程４ 化合物５６と化合物５７の混合物の合成
化合物５４と化合物５５の混合物（５５．２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４９７ｍＬ）に溶解し、１－［２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル］ピロリジン－２，５－ジオン（１００ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、１－［２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル］ピロリジン－２，５－ジオン（１２．５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を追加した。１時間４０分攪拌した後に、クエン酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出して、有機層を水洗した。減圧濃縮し、得られた固体にヘキサンを加えて不溶物を濾別した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５６と化合物５７の混合物（６５．０ｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.03 (s, 9H), 0.92-0.98 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 4H), 2.13-2.28 (m, 3H), 2.56 (brs, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.20-5.31 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 17.6, 2.8Hz, 1H).
工程５ 化合物５８と化合物５９の混合物の合成
化合物５６と化合物５７の混合物（６７．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１７９ｍＬ）に溶解し、水（３９５ｍＬ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１２７ｇ、５９２ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（６３．４ｇ、５９２ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム・２水和物（７、２７ｇ、１９、７ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間攪拌した後に、過ヨウ素酸ナトリウム（４２．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を追加した。２時間後に氷冷し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％クエン酸水溶液、３％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物５８と化合物５９の混合物（３２．５ｇ、収率４８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.03 (s, 9H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.56-1.98 (m, 8H), 2.09-2.28 (m, 3H), 2.63-2.69 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.81-4.89 (m, 1H), 9.60-9.74 (m, 2H).
工程６ 化合物６０と化合物６１の混合物の合成
化合物５８と化合物５９の混合物（３６．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３６１ｍＬ）と水（６５ｍＬ）に溶解し、２－メチル－２－ブテン（６３．８ｍＬ、６０３ｍｍｏｌ）を加えた。リン酸二水素カリウム（５７．５ｇ、４２３ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（７６ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）に溶解して、氷冷下で滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出して、有機層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去することにより，粗生成物として化合物６０と化合物６１の混合物（４５ｇ）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 356 [M-H]-, RT=2.32 minおよび2.41 min, ＬＣ／ＭＳメソッド２
工程７ 化合物６２と化合物６３の混合物の合成
粗生成物の化合物６０と化合物６１の混合物（４５ｇ）をテトラヒドロフラン（２２７ｍＬ）とメタノール（２２７ｍＬ）に溶解し、ジフェニルジアゾメタン（６１．８ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後に、酢酸（１８．２ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。フラクションを濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加えて固化し，固体をろ取することにより化合物６２と化合物６３の混合物（２１．５ｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：0.03 (s, 9H), 0.73-0.94 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.75-1.96 (m, 6H), 2.10-2.20 (m, 3H), 2.84 (brs, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.83 (brs, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 10H).
工程８ 化合物６４の合成
化合物６２と化合物６３の混合物（４３．２ｇ、８２ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液（８６６ｍＬ）と酢酸（４２．４ｍＬ）を加え、１５時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、低極性の化合物６５と高極性の化合物６４を分離することで、化合物６４（１９．５ｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.30-1.35 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 6H), 1.99-2.11 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.35 (brs, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.45 (m, 4H).
工程９ 化合物６６の合成
実施例４の工程３と同様の条件にて合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 918 [M+H]+, RT=3.06 min, LCMSメソッド１
工程１０ 化合物（Ｉ－１６５）の合成
化合物６６（６６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でアニソール（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。氷冷下で３０分攪拌した後に、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させて、炭酸水ナトリウム水溶液で中和した。水層にクエン酸水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで、化合物（Ｉ－１６５）（３３ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.45-1.48 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.78-1.84 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 6H), 2.16-2.24 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H), 3.88-3.92 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 4H), 4.64-4.70 (m, 1H). 6.61 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.63 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.67 (brs, 1H).
実施例８
化合物（Ｉ－２２８）の合成
Figure 0007454729000054
工程１ 化合物６８の合成
化合物６７（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（４．４２ｍＬ）溶液にアルゴン気流下攪拌しながら、６０ｗｔ％水素化ナトリウム（６１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、化合物４８（４４２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で３時間攪拌した後に、化合物４８（４４２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と６０ｗｔ％水素化ナトリウム（６１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を追加して、８０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物６８（２５２ｍｇ、収率５３％）を得た。
LC/MS(DUIS):m/z= 315 [M+H]+, RT=1.59min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程２ 化合物６９の合成
化合物６８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下攪拌しながら、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．０６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、５－（Ｄｉ－ｔ－ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－１’，３’，５’－ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ－１，４’－ｂｉ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、７５℃で攪拌した。２時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、粗生成物の化合物６９（５１ｍｇ）を得た。
LC/MS(DUIS):m/z= 253 [M+H]+, RT=1.04min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程３ 化合物７０の合成
粗生成物の化合物６９（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．９８ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、化合物１７（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１．９ｍｏｌ／Ｌ ＤＩＡＤ－トルエン溶液（１４５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物７０（４７ｍｇ、５８％）を得た。
LC/MS(DUIS):m/z= 414 [M+H]+, RT=1.77min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程４ 化合物７１の合成
実施例９の工程５と同様に合成した。
LC/MS(DUIS):m/z= 540 [M+H]+, RT=1.98min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程５ 化合物７２の合成
実施例９の工程６と同様に合成した。
LC/MS(DUIS):m/z= 540 [M+H]+, RT=2.00min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程６ 化合物７３の合成
実施例６の工程１と同様に合成した。
LC/MS(DUIS):m/z= 837 [M+H]+, RT=2.29min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程７ 化合物（Ｉ－２２８）の合成
実施例１０の工程８と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.84 (m, 10H), 2.02-2.28 (m, 14H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 2H), 4.70-4.83(m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 6.63 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.6Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 12.51 (brs, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 781 [M+H]+, RT=1.86min, ＬＣ／ＭＳメソッド１０
実施例９
化合物（Ｉ－２６８）の合成
Figure 0007454729000055
工程１ 化合物７５の合成
化合物１７（７６０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、６０ｗｔ％水素化ナトリウム（２８３ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１５分間攪拌した。次いで、化合物７４（９１０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－ＴｏｌＢＩＮＡＰ（２４０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で攪拌した。３０分後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物７５（８９９ｍｇ、収率６３％）を得た。
LC/MS(DUIS):m/z= 398 [M+H]+, RT=1.17 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程２ 化合物７６の合成
化合物７５（８９９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物７６（６９５ｍｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS(DUIS):m/z= 298 [M+H]+, RT=0.35 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程３ 化合物７７の合成
化合物７６（５３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５．９ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、二酸化マンガン（７７５ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で６時間攪拌した。次いで、室温で１８時間攪拌した後、アルゴン気流下撹拌しながら、二酸化マンガン（７７５ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト（登録商標）を用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮することにより化合物７７（３４２ｍｇ、収率６５％）を得た。
LC/MS(DUIS):m/z= 296 [M+H]+, RT=0.36 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程４ 化合物７８の合成
化合物７７（３７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン（７．４ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、化合物４８（１．０９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃で３時間攪拌した。次いで、炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、化合物４８（１．０９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で追加し、１２０℃で２時間攪拌した。さらに炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、化合物４８（１．０９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で追加し、１２０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物７８（５２０ｍｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS(DUIS):m/z= 414 [M+H]+, RT=0.91 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程５ 化合物７９の合成
化合物７８（４７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物７９（１８０ｍｇ、収率２９％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 540 [M+H]+, RT=1.43 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１０
工程６ 化合物８０の合成
化合物７９（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、トリエチルアミン（１８５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２-ジオキサボロラン（１９５μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、９５℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８０（１１１ｍｇ、収率６２％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 540 [M+H]+, RT=1.29 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１０
工程７ 化合物８１の合成
実施例６の工程１と同様に合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 837 [M+H]+, RT=1.99 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１０
工程８ 化合物（Ｉ－２６８）の合成
実施例１０の工程８と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49-1.84 (m, 10H), 2.01-2.22 (m, 14H), 2.56-2.60 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.60-4.73 (m, 1H), 5.33-5.43 (m, 1H), 6.62 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.41 (brs, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 12.51(brs, 1H).
LC/MS(DUIS):m/z= 781 [M+H]+, RT=1.56 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
実施例１０
化合物（Ｉ－２６９）の合成
Figure 0007454729000056
工程１ 化合物８３の合成
２－（トリメチルシリル）エタン－１－オール（１．０８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、６０ｗｔ％水素化ナトリウム（２１８ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、化合物８２（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８３（１．４５ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.10 (s, 9H), 1.16 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.0Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H).
工程２ 化合物８４の合成
化合物８３（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、水（１ｍL）、塩化アンモニウム（３３６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、鉄（４３８ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル（３０ｍL）で希釈して、不溶物をセライト（登録商標）を用いてろ去した。ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８４（３０３ｍｇ、収率６７％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 288 [M+H]+, RT=2.83 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物８５の合成
化合物８４（１．９３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、シクロペント－１－エン－１－カルボン酸（１．０８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８５（８１６ｍｇ、収率３２％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 382 [M+H]+, RT=3.08 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程４ 化合物８６の合成
化合物８５（８１６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷後に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８６（４６７ｍｇ、収率７３％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 302 [M+H]+, RT=2.50 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物８７の合成
化合物８６（２１８ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、化合物３６（３９９ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１２９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。放冷後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して不溶物をろ去した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８７（４０４ｍｇ、収率７７％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 725 [M+H]+, RT=3.54 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程６ 化合物８８の合成
化合物８７（４０４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド－テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した後に、反応液に水を加えた。酢酸エチルで抽出して、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８８（２０３ｍｇ、収率５８％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 625 [M+H]+, RT=2.77 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程７ 化合物８９の合成
実施例３の工程５と同様の条件にて合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 786 [M+H]+, RT=3.11 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程８ 化合物（Ｉ－２６９）の合成
化合物８９（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンに溶解して、飽和重曹水で中和した。反応液にクエン酸水溶液を加えて再び酸性にして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物（Ｉ－２６９）（３０ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.77-2.05 (m, 15H), 2.19-2.27 (m, 3H), 2.61-2.67 (m, 3H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 5.53-5.56 (m, 1H), 6.24-6.27 (m, 1H), 6.49 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.81 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 9.12 (s, 1H).
実施例１１
化合物（Ｉ－２７０）の合成
Figure 0007454729000057
工程１ 化合物９１の合成
化合物９０（１．６４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下ピリジン（１．３３ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホニルクロリド（２．１４ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、トリエチルアミン（１．７０ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（１．１２ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。氷冷下で濃塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物９１（２．０８ｇ、収率８６％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 432 [M+H]+, RT=2.76 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程２ 化合物９２の合成
化合物９１（０．４５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．８９ｍＬ）に溶解し、４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１１ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で８時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物９２（０．３５ｇ、収率７３％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 462 [M+H]+, RT=2.99 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物９３の合成
化合物９２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリド－テトラヒドロフラン溶液（８．６７ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下にて１７時間攪拌を行った。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物９３（１３０ｍｇ、収率９８％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 308 [M+H]+, RT=2.35 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程４ 化合物９４の合成
化合物９３（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌を行った。反応液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物９４（１６０ｍｇ、収率９３％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 408[M+H]+, RT=3.18 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物９５の合成
ヨウ素（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてピリジン（３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とヨードベンゼンビス(トリフルオロアセテート)（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。この溶液へ、化合物９４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を氷冷下にて加え、室温で３０分間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物９５（１１５ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H -NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.65 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.70 (ddd, J = 25.3, 11.8, 4.1 Hz, 2H), 3.53 (td, J = 11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程６ 化合物９６の合成
化合物９５（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）に溶解し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１６３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で２．５時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物９６（１１０ｍｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 12H), 1.67 (s, 9H), 1.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 24.8, 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
工程７ 化合物９７の合成
化合物９６（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）に溶解し、化合物４３（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）および炭酸セシウム（１３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下にて１時間攪拌した。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物９７（９２ｍｇ、収率７３％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 625[M+H]+, RT=3.45 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程８ 化合物９８の合成
化合物９７（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（０．６３ｍＬ）、エタノール（０．６３ｍＬ）および２０ｗｔ％パラジウム炭素（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下、常温常圧で２．５時間攪拌した。セライト（登録商標）ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物として化合物９８（１００ｍｇ）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 535[M+H]+, RT=2.72 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程９ 化合物９９の合成
実施例６の工程３と同様に合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 696[M+H]+, RT=3.08 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程１０ 化合物１００の合成
実施例６の工程４と同様に合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 596[M+H]+, RT=2.61 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程１１ 化合物１０１の合成
化合物１００（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下６０ｗｔ％水素化ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１０１（２６ｍｇ、収率７５％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 610[M+H]+, RT=3.04 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程１２ 化合物１０２の合成
実施例４の工程２と同様に合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 582[M+H]+, RT=2.25 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程１３ 化合物（Ｉ－２７０）の合成
実施例６の工程６と同様に合成した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.78-2.32 (m, 20H), 2.70 (s, 2H), 3.48 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.73 (ddd, J = 13.2, 8.3, 4.1 Hz, 2H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.19 (dq, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 4.59-4.65 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.90-6.91 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 12.12 (s, 1H).
実施例１２
化合物（Ｉ－４８６）の合成
Figure 0007454729000058
工程１ 化合物１０４の合成
トリエチルシラン（１．７ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）とトリクロロ酢酸（１．１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を７０℃で攪拌し、この溶液に化合物１０３（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（４１４ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下した後に７０℃で４０分間攪拌した。室温まで冷却して１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１０４（６００ｍｇ、収率４６％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 292 [M+H]+, RT=2.98 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程２ 化合物１０５の合成
化合物１０４（５７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化シアノホウ素ナトリム（２４６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５０分攪拌した後に、炭酸カリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物１０５（３４０ｍｇ、収率５９％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 294 [M+H]+, RT=1.74 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物１０６の合成
化合物３６（２６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、化合物１０５（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５５ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物１０６（３３０ｍｇ、収率８０％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 717 [M+H]+, RT=2.96 min, ＬＣ／ＭＳメソッド７
工程４ 化合物１０７の合成
実施例３の工程４と同様の条件にて合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 627 [M+H]+, RT=3.42 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物１０８の合成
実施例３の工程５と同様の条件にて合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 806 [M+H]+, RT=3.12 min, ＬＣ／ＭＳメソッド７
工程６ 化合物（Ｉ－４８６）の合成
実施例１０の工程８と同様に合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.72 (m, 5H), 1.81 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 9H), 1.95-1.99 (m, 8H), 2.15-2.21 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 3H), 4.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.50-4.53 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 8.20 (s, 2H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
LC/MS(ESI):m/z= 750 [M+H]+, RT=3.56 min,ＬＣ／ＭＳメソッド１
実施例１３
化合物（Ｉ－５９１）の合成
Figure 0007454729000059
工程１ 化合物１１０の合成
化合物１０（４２ｇ、１６６ｍｍｏｌ）と化合物１０９（１６．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に懸濁して氷冷した。トリフルオロ酢酸（２５．６ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を加え、４５℃に昇温して５時間攪拌した。氷冷して炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製することで化合物１１０（８．９ｇ、収率１９％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 280 [M+H]+, RT=2.59 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程２ 化合物１１１の合成
実施例３の工程２と同様の条件にて合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 282 [M+H]+, RT=1.57 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物１１３の合成
実施例３の工程３と同様の条件にて合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 496 [M+H]+, RT=3.60 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程４ 化合物１１４の合成
実施例３の工程６と同様の条件にて合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 468 [M+H]+, RT=3.14 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物１１５の合成
化合物１１４（５７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と化合物２０（４２９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８．６ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７８８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後に、水を加えた。析出した固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物１１５（７４０ｍｇ、収率８７％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 701 [M+H]+, RT=3.88 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程６ 化合物１１６の合成
実施例３の工程４と同様の条件にて合成した。
LC/MS(ESI):m/z= 611 [M+H]+, RT=1.42 min,ＬＣ／ＭＳメソッド７
工程７ 化合物１１８の合成
化合物１１６（７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０５ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と化合物１１７（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。同じ量の炭酸セシウムと化合物１１７を３０分毎に４回追加した。原料の消失を確認し、水を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出して、有機層を水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、化合物１１８（６３ｍｇ、収率７０％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 784 [M+H]+, RT=3.17 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程８ 化合物（Ｉ－５９１）の合成
実施例１０の工程８と同様の条件にて合成した。
1H -NMR (DMSO-d6) δ: 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.12-1.24 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.53-1.78 (m, 14H), 1.98-2.24 (m, 10H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.54 (t, J = 12.4 Hz, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.26-4.29 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H).
実施例１４
化合物（Ｉ－５９４）の合成
Figure 0007454729000060
工程１ 化合物１２０の合成
化合物１１９（３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でオキサリルクロリド（１．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、反応液を減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物２０（４．７６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下で滴下した。１時間後に水を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加えて懸濁した。固体をろ取することで化合物１２０（７．０ｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.46 (s, 9H), 1.73-1.82 (m, 6H), 1.86-1.99 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 8.95 (s, 2H).
工程２ 化合物１２１の合成
化合物１２０（３．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えて懸濁し、２，２－ジフルオロプロピオン酸（２．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、硝酸銀（４．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（８．８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃に昇温して１時間攪拌した。氷冷してチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。セライト（登録商標）ろ過して、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物１２１（６７０ｍｇ、収率１５％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.42 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 4H), 1.99 (t, J = 19.2Hz, 3H), 2.05 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
Figure 0007454729000061
工程１ 化合物１２３の合成
化合物１２２（５１．５ｇ、３３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３８６ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１６５ｇ、５０６ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルクロリド（５３．４ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分攪拌した後に、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にヘキサンと酢酸エチルを加えて固化し、ろ取することで化合物１２３（９０．９ｇ、収率９９％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 273 [M+H]+, RT=2.21 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程２ 化合物１２４の合成
化合物１２３（８１．２ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８１２ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムトリブロミド（３４９ｇ、１．０９ｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間攪拌した後に、水を加えた。酢酸エチルで抽出して、有機層を水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留去することで、粗生成物の化合物１２４（１５４．６ｇ）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 445 [M+H]+, RT=2.58 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程３ 化合物１２５の合成
粗生成物の化合物１２４（１５４．６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０６５ｍＬ）とメタノール（２６６ｍＬ）、酢酸（４２．６ｍＬ）に溶解し、氷冷下で亜鉛（９７ｇ、１４９０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後に、反応液をセライト（登録商標）を用いてろ過して不溶物を除いた。ろ液を減圧濃縮し、得られた固体に水を加えた。懸濁液を室温で攪拌し、固体をろ取することで化合物１２５（８７ｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 289 [M+H]+, RT=2.58 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程４ 化合物１２６の合成
化合物１２５（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）に溶解し、氷冷下で炭酸セシウム（７４５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）と２－ヨードエチルエーテル（４９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後に、水を加えた。酢酸エチルで抽出して、有機層を水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製することで化合物１２６（２４５ｍｇ、収率９０％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 359 [M+H]+, RT=2.05 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程５ 化合物１２７の合成
化合物１２６（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５２ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３３ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液に注いで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加えて固化し、固体をろ取することで化合物１２７（５６ｍｇ、収率６５％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 239 [M+H]+, RT=1.22 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程６ 化合物１２９の合成
化合物１２７（６４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に０．９１ｍｏｌ／Ｌボランテトラヒドロフラン錯体－テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３０分間撹拌した。氷冷してメタノール（１０ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３２７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１２９（５５０ｍｇ、収率６３％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 325 [M+H]+, RT=2.27 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程８ 化合物１３０の合成
化合物１２９（２００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、Ｍｅ４ｔＢｕＸｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．３６ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１時間撹拌した。放冷後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取することにより化合物１３０（１７１ｍｇ、収率９１％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 307 [M+H]+, RT=1.42 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程９ 化合物１３３の合成
化合物１３０（１７１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、化合物１３１（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３０分後にトリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、化合物１３１（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（２２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を追加した。室温で１時間撹拌した後に、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えて溶解した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、二層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１３３（２１２ｍｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 380 [M+H]+, RT=0.80 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程１０ 化合物１３４の合成
化合物１３３（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、化合物１２１（１０１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃で９０分間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１３４（６６ｍｇ、収率４５％）を得た。
LC/MS(ESI):m/z= 799 [M+H]+, RT=2.49 min,ＬＣ／ＭＳメソッド８
工程１１ 化合物（Ｉ－５９４）の合成
化合物１３４（６６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンに溶解させ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。反応液にクエン酸水溶液を加えて、再び酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物（Ｉ－５９４）（３７ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.12-1.24 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.53-1.79 (m, 12H), 1.90-2.14 (m, 11H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.87-3.90 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.88-4.95 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.33 (brs, 1H).
（参考例）
化合物１１７および化合物１３１の合成
Figure 0007454729000062
工程１ 化合物１３６および化合物１３７の合成
化合物１３５（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、３，３-ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１．２７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．０８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して、化合物１３６（８４６ｍｇ、収率６１％）と化合物１３７（４５４ｍｇ、収率３３％）を得た。
化合物１３６
1H-NMR（CDCl3）δ：1.44-1.60 (m, 6H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 1H), 3.53 (t, J = 12.4Hz, 4H), 3.55 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H).
LC/MS(ESI):m/z= 282 [M+H]+, RT=1.24 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
化合物１３７
1H-NMR（CDCl3）δ：1.08-1.18 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 3H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.54 (t, J = 11.6Hz, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H).
LC/MS(ESI):m/z= 282 [M+H]+, RT=1.20 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１
工程２ 化合物１３１の合成
化合物１３６（０．７２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．７ｍＬ）に溶解し、１０ｗｔ％パラジウム炭素（１．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素置換して、５０℃で３時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）を用いてろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより化合物１３１（０．４２ｇ、収率８６％）を得た。
化合物１３１
1H-NMR（CDCl3）δ：1.30 (brs, 1H), 1.44-1.61 (m, 6H), 1.69-1.79 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.53 (t, J = 12.0Hz, 4H), 3.81 (m, 1H).
工程３ 化合物１１７の合成
化合物１３１（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間３０分後に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、化合物１１７（４１９ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.53-1.59 (m, 4H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.54 (t, J = 12.0Hz, 4H), 4.86 (m, 1H).
実施例１５
化合物（Ｉ－５７０）の合成
Figure 0007454729000063
工程１ 化合物１３８の合成
実施例６の工程１と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.33 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 1.67 (s, 9 H), 2.17 (t, J=19.32 Hz, 3 H), 4.38 (q, J=7.15 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.82 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.45 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
LC/MS(DUIS):m/z= 538 [M+H]+, RT=2.08 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程２ 化合物１３９の合成
化合物１３８（７．４８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５９．８ｍＬ）、メタノール（２９．９ｍＬ）、水（１５．０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．９２ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸 （３５ｍＬ、７０．０ｍｍｏＬ）で中和し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより化合物１３９（４．８１ｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : ppm 2.14 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 8.23 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 11.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 13.45 (br s, 1 H).
LC/MS(DUIS):m/z= 410 [M+H]+, RT=1.32 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程３ 化合物１４０の合成
化合物１３９（４．８ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４８．０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下攪拌しながら、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１７.５８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２３ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層は、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。次いで、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液を加えて、超音波処理し、ろ過した。さらにヘキサン－酢酸エチル混合溶液で洗浄し、乾燥することにより化合物１４０（２．４６ｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.67 (s, 9 H), 2.16 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.44(m, 2 H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 13.81 (br s, 1 H).
LC/MS(DUIS):m/z= 510 [M+H]+, RT=1.79 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程４ 化合物１４１の合成
実施例４の工程３と同様の条件にて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.45 (s, 9 H), 1.54 - 1.60 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 H), 1.68 - 1.73 (m, 4 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.10 (t, J=19.2 Hz, 3 H), 2.00-2.18(m, 4 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.40(s, 1 H), 8.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.56 (br s, 1 H), 8.79 (s, 1 H).
LC/MS(DUIS):m/z= 743 [M+H]+, RT=2.37 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程５ 化合物１４２の合成
実施例６の工程２と同様の条件にて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.45 (s, 9 H), 1.57 (m, 2 H), 1.62 - 1.73 (m, 4 H), 1.67(s, 9 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 2.10 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 2.00 - 2.18 (m, 4 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H).
LC/MS(DUIS):m/z= 653 [M+H]+, RT=1.92 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程６ 化合物１４３の合成
実施例３の工程５と同様に合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.12 - 1.25 (m, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.54 - 1.62 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H), 1.69 - 1.73 (m, 4 H), 1.75 - 1.85 (m, 4 H), 2.10 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 2.01 -2.18 (m, 6 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 3.55 (t, J=12.3 Hz, 4 H), 4.32 - 4.42 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 8.78 (s, 1 H).
LC/MS(DUIS):m/z= 826 [M+H]+, RT=1.88 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程７ 化合物１４４の合成
工程２と同様の条件にて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 2 H), 1.37 - 1.42 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 4 H), 1.75 - 1.85 (m, 4 H), 2.08 (t, J=19.0 Hz, 3 H), 2.00 - 2.19 (m, 6 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 3.55 (t, J=12.4 Hz, 4 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=2.3Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 11.62 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
LC/MS(DUIS):m/z= 726 [M+H]+, RT=1.47 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
工程８ 化合物１４６の合成
化合物１４４（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン (１．０ｍＬ)溶液にアルゴン気流下攪拌しながら、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物１４５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で２時間攪拌した。次いで、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物１４５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。さらに炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物１４５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。さらにアミノカラムクロマトグラフィー、ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１４６（４２ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 0.72 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.35 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.72 (m, 4H), 1.74 - 1.83 (m, 4 H), 1.91 (qd, J=7.2 Hz, 4 H), 2.09 (t, J=19.0 Hz, 3 H), 2.01 - 2.18 (m, 6 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 2.52 - 2.56 (m, 2 H), 3.55 (t, J=12.4Hz, 4 H), 4.32 - 4.47 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=1.9Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
LC/MS(ESI):m/z= 796 [M+H]+, RT=1.82 min, ＬＣ／ＭＳメソッド１０
工程９ 化合物（Ｉ－５７０）の合成
実施例１０の工程８と同様の条件にて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 0.71 (t, J=7.3 Hz, 6 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.59 (m, 2 H), 1.59 - 1.73 (m, 4 H), 1.75 - 1.83(m, 4 H), 1.86 - 1.94 (m, 4 H), 2.08(t, J=19.0 Hz, 3H), 2.00 - 2.18 (m, 6 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 3.55 (t, J=12.4 Hz, 4 H), 4.34 - 4.47 (m, 2 H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.46 (br s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 12.45 (br s, 1 H).
LC/MS(DUIS):m/z= 740 [M+H]+, RT=1.36 min, ＬＣ／ＭＳメソッド９
上記一般的合成法および実施例に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体構造」の項目については、以下のように定義される。
空欄：記載の通り
ａ：ラセミ体
ｂ：単一化合物であるが、立体は不明
ｃ：ジアステレオマー混合物
ただし、Ｉ－２７３、Ｉ－３７１、Ｉ－３７６、Ｉ－４０３、Ｉ－４１４、Ｉ－４５１、Ｉ－１１、Ｉ－１２およびＩ－１３はそれらのラセミ体を含む。
ｄ：Ｚｃ（Ｒ７）の置換基の立体は記載の通りであり、Ｒ４の置換基の立体は不明
ｅ：Ｚｃ（Ｒ７）の置換基の立体は不明であり、Ｒ４の置換基の立体は記載通り
ｆ：ラセミ体であり、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓの相対配置は単一だが不明
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以下に、本発明に係る化合物の生物試験例を記載する。
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、ＲＳウイルスにより生じる細胞変性阻害作用を有し、ヒトの細胞変性を阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、ＥＣ５０は５０００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは、１０００ｎＭ以下、さらに好ましくは１００ｎＭ以下である。
試験例１ in vitro CPE(CytoPathic Effect, 細胞変性効果)抑制効果確認試験
予め被験試料をDMSOで適度な濃度に希釈し、384ウェルプレー卜に3倍段階希釈系列を作製した（0.32μL/ウェル)。2% FBS E-MEM(Eagle's Minimum Essential Medium; Invitrogenにカナマイシン及びFBSを添加して調製）にてHEp-2細胞(CCL-23; ATCC)を適当数（2.4×105cells/mL)に調製し、予め被験試料を分注した384ウェルプレートに12.5μL/ウェルで添加した。RSV A2株を培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った384ウェルプレー卜に12.5μL/ウェルずつ分注した。さらに培養液を加え最終的に50μL／ウェルで実験を開始した。対照コントロールについてはウイルスなしの培養液のみを添加したウェルを作製した。37℃，5% CO2インキュベータにて4日間静置培養してから、プレートを取り出し、室温にて30分放置した後、CellTiter-Glo（登録商標）2.0 assay(Promega)を15μL/ウェルで添加し、30秒ミキシングしてからおよそ1時間放置した。その後、EnVision (PerkinElmer)を用いてルミネッセンスを定量した。被験試薬によるRSV誘発性CPEの抑制効果は、CellTiter-Glo（登録商標）2.0による残存している生存細胞のレベルから各試験濃度について、0%および100%の阻害率で算出され、各化合物のEC50値は、RSV誘発性の細胞変性効果を50%阻害する濃度として非線形回帰により算出した。なおＲＳＶ Ｂ型に対して評価する場合は、ＲＳＶ Ｂ（Ｗａｓｈ／１８５３７株）をＡ型と同様に感染させ、５日間培養してから、Ａ２株と同様に定量した。
（結果）
本発明に係る化合物を本質的に上記のとおり試験した。
本発明に係る化合物のＲＳＶ Ａ型に対する抑制効果を以下に示す。なお、ＥＣ５０値は、１０ｎＭ未満を「Ａ」、１０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を「Ｂ」、１００ｎＭ以上５０００ｎＭ以下を「Ｃ」とする。
化合物番号Ｉ－２３：０．９６ｎＭ
化合物番号Ｉ－３３：７．５ｎＭ
化合物番号Ｉ－８２：０．２７ｎＭ
化合物番号Ｉ－１４８：１．５ｎＭ
化合物番号Ｉ－１５９：０．８８ｎＭ
化合物番号Ｉ－１６２：０．８８ｎＭ
化合物番号Ｉ－１６５：０．３７ｎＭ
化合物番号Ｉ－１８２：０．３９ｎＭ
化合物番号Ｉ－２２８：１．３ｎＭ
化合物番号Ｉ－２６８：１．４ｎＭ
化合物番号Ｉ－２６９：１．３ｎＭ
化合物番号Ｉ－２７０：３７ｎＭ
化合物番号Ｉ－４８６：３ｎＭ
化合物番号Ｉ－５７０：０．７０ｎＭ
化合物番号Ｉ－５９１：０．６１ｎＭ
化合物番号Ｉ－５９４：０．３８ｎＭ
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Figure 0007454729000173
本発明に係る化合物を本質的に上記のとおり試験した。
本発明に係る化合物のＲＳＶ Ｂ型に対する抑制効果を以下に示す。なお、ＥＣ５０値は、１０ｎＭ未満を「Ａ」、１０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を「Ｂ」、１００ｎＭ以上５０００ｎＭ以下を「Ｃ」とする。
化合物番号Ｉ－２３：１６ｎＭ
化合物番号Ｉ－３３：１１０ｎＭ
化合物番号Ｉ－８２：０．３４ｎＭ
化合物番号Ｉ－１４８：２．８ｎＭ
化合物番号Ｉ－１５９：３ｎＭ
化合物番号Ｉ－１６２：３．３ｎＭ
化合物番号Ｉ－１６５：０．６２ｎＭ
化合物番号Ｉ－１８２：２．１ｎＭ
化合物番号Ｉ－２２８：３６ｎＭ
化合物番号Ｉ－２６８：４．３ｎＭ
化合物番号Ｉ－４８６：２８ｎＭ
化合物番号Ｉ－５７０：２．１ｎＭ
化合物番号Ｉ－５９１：２．２ｎＭ
化合物番号Ｉ－５９４：４．２ｎＭ
Figure 0007454729000174
試験例２ in vivoマウス薬効試験
マウスはヒトRSVの複製に対して半許容性であるものの、RSV治療薬の非臨床スクリーニング試験で頻用されているモデルである。RSV A2株の増殖性のよいBalb/cマウスを用いて、in vivo薬効を確認した。

＜材料と方法＞
・化合物 式（Ｉ－８２、Ｉ－１６２）で示される化合物は、媒体（５％ Ｔｗｅｅｎ８０ ／ ２０％ ＨＰ－β－ＣＤ ｉｎ ７％メイロン溶液）を用いて調製した。投与容量は、１０ｍＬ／ｋｇとした。
・ウイルス ＡＴＣＣから購入したＲＳＶ Ａ２株（ＶＲ－１５４０）を用いた。
・マウス肺感染、投薬、肺回収 特定病原体不在の６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールスリバー株式会社）を本研究において使用した。ウイルス接種の際、生理食塩水中に０．０３ｍｇ／ｍＬの塩酸 メデトミジン、０．４ｍｇ／ｍＬのミダゾラム、０．５ｍｇ／ｍＬの酒石酸ブトルファノールを含む１００μＬの麻酔液の筋内投与によってマウスを麻酔した。マウスに、麻酔下で、５×１０６ ＰＦＵ/５０μＬ／ｍｏｕｓｅのＲＳＶ Ａ２を経鼻接種した。ウイルス感染３日後を開始点として、マウス（ｎ＝４／群）に、式（Ｉ－８２、Ｉ－１６２）で示される化合物を１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与した。対照マウスには、５％ Ｔｗｅｅｎ８０ ／ ２０％ ＨＰ－β－ＣＤ ｉｎ ７％メイロン溶液を１日 ２回経口投与した。投薬開始３日後にマウス肺を回収し、２ｍＬのＰＢＳ（ペニシリン－ストレプトマイシン含有）を添加、ホモジナイズし、遠心後の上清を回収した。
・肺内ウイルス力価の測定 肺ホモジネート液を培地（ＭＥＭ、２％ＦＢＳ、カナマイシン）にて１０倍希釈系列を作製後、前日にあらかじめ９６ウェルプレートに播種したＨＥｐ－２細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ－２３、２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）に２時間感染させた。ウイルス液を除去後、新しい培地を添加しＣＯ２ インキュベーターで３日間培養後、４％パラホルムアルデヒドリン酸緩衝液にて細胞を固定後、抗ＲＳＶ抗体（ＢＩＯＲＡＤ ７９５０－０００４）を用いた免疫染色ＴＣＩＤ法にて肺ホモジネート液中に含まれるウイルス力価を算出した。
・統計解析 肺ホモジネート液中ウイルス力価の群間差を、ダネット検定によって分析した。統計解析は、統計解析ソフトウェアＳＡＳバージョン９．４Ｗｉｎｄｏｗｓ用（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃａｒｙ，ＮＣ））を使用して実施した。調整済み両側Ｐ値０．０５未満 は、統計的に有意であると見なした。
本発明に係る化合物を本質的に上記の通り試験した。結果を以下に示す。
化合物Ｉ－８２投与群は、用量依存的に感染３日後の肺内ウイルス力価を低下させ、１２．５ｍｇ／ｋｇ以上の全ての投与量において、媒体投与群と比べて有意に低いウイルス力価を示した（図１）。
化合物Ｉ－１６２投与群は、用量依存的に感染３日後の肺内ウイルス力価を低下させ、１２．５ｍｇ／ｋｇ以上の全ての投与量において、媒体投与群と比べて有意に低いウイルス力価を示した（図２）。
試験例３：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応である７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明に係る化合物によって阻害される程度を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、３０あるいは５０μｍｏｌ／Ｌ Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；本発明に係る化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明に係る化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
本発明に係る化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応溶液に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
試験例４：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明に係る化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して、本発明に係る化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；基質代謝反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明に係る化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌあるいは０．８３、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ４点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明に係る化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ０ｍｉｎ）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ３０ｍｉｎ）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラム をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
本発明に係る化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応液に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明に係る化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅとし、Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとする。
試験例５：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはラットは、固形飼料および水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口投与および静脈内投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 ２～６０μｍｏｌ／ｋｇあるいは１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
静脈内投与 １～３０μｍｏｌ／ｋｇあるいは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明に係る化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明に係る化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
試験例６ クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。
静脈内投与 １μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与する。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明に係る化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（CLtot）を算出する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
試験例７：代謝安定性試験
プールドヒト肝ミクロソームまたはプールドラット肝ミクロソームと本発明に係る化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明に係る化合物が肝で代謝される程度を評価する。
ヒトもしくはラット肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化反応）。反応後、一定量の反応液に2倍量のメタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加、混合し、遠心する。その遠心上清中の本発明に係る化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、０分反応時の本発明に係る化合物量を１００％として反応後の化合物量との比を残存率として示す。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
試験例８：代謝安定性試験（肝細胞）
ヒト、ラット、イヌまたはサル肝細胞と本発明に係る化合物を一定時間反応させ、反応サンプルおよび未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明に係る化合物が肝で代謝される程度を評価する。血清タンパク結合の代謝への影響を加味するため、最大１０％の各肝細胞に対応した種の血清を培地に添加する場合もある。
ヒト、ラット、イヌまたはサル肝細胞をウィリアム培地Ｅ中に１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬで懸濁し、本発明に係る化合物と３７℃で０、１あるいは２時間反応させる。血清を添加する場合は，あらかじめウィリアム培地Ｅに最大１０％の血清を添加した後、肝細胞を懸濁する。反応後、一定量の反応液に、4倍量のメタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を混合し、遠心する。その遠心上清中の本発明に係る化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、０分反応時の本発明に係る化合物量を１００％として反応後の化合物量との比を残存率として示す。希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
本発明の医薬組成物は、ＲＳＶに対する阻害作用を有する化合物を含有し、ＲＳＶ感染及び感染によって引き起こされる関連疾患の治療および／または予防に有用である。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007454729000175
    （式中、
    破線は結合の存在または不存在を示し；
    Ｒ１は、カルボキシ、テトラゾリルまたはオキサジアゾロニルであり；
    Ｌは、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環ジイル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環ジイルまたは置換もしくは非置換のアルキレンであり；
    Ｒ２は、置換もしくは非置換のアルキルであり；
    Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
    Ｖは、－ＣＲＶ＝または－Ｎ＝であり；
    Ｗは、＝ＣＲＷ－または＝Ｎ－であり；
    ＲＶおよびＲＷはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
    式：
    Figure 0007454729000176
    で示される基は、
    Figure 0007454729000177
    （式中、Ｒ Ｘ およびＲ Ｙ はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり；
    ＲＵは、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成していてもよく；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよく；または、
    Ｒ５およびＲ７は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の芳香族炭素環を形成していてもよく；
    Ｒ４は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、またはＲ４およびＲＵは結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）
    である）
    で示される化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  2. Ｒ１がカルボキシである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  3. Ｌが置換もしくは非置換の非芳香族炭素環ジイルである、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  4. Ｒ３が水素原子である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  5. Ｖが－Ｎ＝であり、Ｗが＝Ｎ－である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  6. 式：
    Figure 0007454729000178
    で示される基が、
    Figure 0007454729000179
    （式中、各記号は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  7. 式：
    Figure 0007454729000180
    で示される基が、
    Figure 0007454729000181
    （式中、各記号は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  8. 式：
    Figure 0007454729000182
    で示される基が、
    Figure 0007454729000183
    （式中、Ｒ４は請求項１と同義であり、Ｒ７は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル）で示される基である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  9. 式：
    Figure 0007454729000184
    で示される基が、
    Figure 0007454729000185
    （式中、Ｒ４は請求項１と同義であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル、または、Ｒ７およびＲ８は結合する炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する）で示される基である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  10. Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  11. Ｒ４が置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシである、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  12. 以下の化合物：
    Figure 0007454729000186
    Figure 0007454729000187
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  13. 化合物が、以下の化合物：
    Figure 0007454729000188
    である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  14. 化合物が、以下の化合物：
    Figure 0007454729000189
    である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  15. 化合物が、以下の化合物：
    Figure 0007454729000190
    である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  16. 化合物が、以下の化合物：
    Figure 0007454729000191
    である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  17. 化合物が、以下の化合物：
    Figure 0007454729000192
    である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  18. 化合物が、以下の化合物：
    Figure 0007454729000193
    である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  19. 化合物が、以下の化合物：
    Figure 0007454729000194
    である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
  20. ＲＳウイルス増殖阻害剤である、請求項１記載の医薬組成物。
  21. ＲＳウイルス感染症の治療剤および／または予防剤である、請求項１記載の医薬組成物。
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