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JP7397996B2 - 抗体薬物コンジュゲート - Google Patents

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Description

本開示は、ＳＴＩＮＧモジュレーターを含む抗体薬物コンジュゲートを提供する。抗体薬物コンジュゲートを含む組成物も提供される。化合物及び組成物は、免疫応答の刺激を必要とする対象において免疫応答を刺激するのに有用である。
急速に成長しているクラスの標的治療薬である抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、薬剤の選択性及び細胞毒性活性の改善に対する、新規の有望なアプローチを示す。これらの治療剤は、ペイロード薬剤に結合して免疫複合体を形成可能な、抗体（または抗体断片）で構成される。抗体はＡＤＣに、標的化細胞に結合するように指示する。次に、ＡＤＣが内在化することができ、そのペイロードを放出して、細胞の治療をもたらす。ＡＤＣがその標的化細胞に向けられると、コンジュゲート化薬剤の副作用は、当該剤を全身投与するときに見られるよりも低い可能性がある。
アダプタータンパク質であるＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、自然免疫系において役割を果たすことが示されている。ＳＴＩＮＧ経路を活性化することにより、腫瘍を収縮する特異的キラーＴ細胞の生成をもたらす免疫応答がトリガーされ、長続きする免疫を付与して、腫瘍が再発しないようにすることができる。活性化ＳＴＩＮＧ経路は、ウイルスと戦い、自然及び適応免疫系の両方を動員する、抗ウイルス及び炎症誘発性サイトカインを産生することにより、抗ウイルス応答にも寄与し、結果的に、病原性ウイルスに対する、長続きする免疫がもたらされる。自然及び適応免疫応答の両方を向上させる、潜在的な治療的効果により、ＳＴＩＮＧが、創薬の魅力的な標的となる。環状ジヌクレオチドは、ＳＴＩＮＧアゴニストとして機能し得、臨床試験で試験されている。しかし、そのアニオン特性によって、環状ジヌクレオチドは不十分な膜透過性となり、これは、ＳＴＩＮＧを細胞内に関与させる環状ジヌクレオチドの能力が制限され得、これは多くの場合、血流中での、これら化合物の不必要な分布をもたらす。
新規のＳＴＩＮＧアゴニスト、加えて、当該アゴニストを標的化細胞に送達するための、改善された方法が引き続き必要とされている。
第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）：
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
ａは１～２０の整数であり、
Ａｂは抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片であり、
Ｄは、グアニン塩基、グアニン塩基誘導体、アデニン塩基、またはアデニン塩基誘導体上にアミノ基を含む、ＳＴＩＮＧ活性のモジュレーターであり、
Ｌは、Ａｂに共有結合し、Ｄ上の上記アミノ基にもまた共有結合したリンカーである。
第１の態様の第１の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｄ－Ｌは、式（Ｉａ）により表され、
式中：
は、Ａｂへの結合点を示し、
ｂは１～２０の整数であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０または１であり、
各Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びハロゲンから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ３［式中、ｓは１～１０の整数である。］から選択され、
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ、水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、切断可能なリンカー断片である。
第１の態様の第２の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｄ－Ｌは、式（Ｉａ）により表され、式中：
ａは１～８の整数であり、
ｂは１～１０の整数であり、
ｍは０である。
第１の態様の第３の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｄ－Ｌは、式（Ｉａ）により表され、式中：
ｍは０であり、
ｎは０であり、
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ、水素である。
第１の態様の第３の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｄ－Ｌは、式（Ｉａ）により表され、式中、Ｌ１は
であり、
式中、
は、式（Ｉａ）の窒素原子への結合点であり、
はＡｂへの結合点であり、
ｔは１～１０の整数であり、
Ｗは存在しないか、または自己犠牲基であり、
Ｚは存在しないか、または、２～５個のアミノ酸のペプチドであり、
Ｕ及びＵ’は独立して、存在しないか、またはスペーサーであり、
Ｑはヘテロ二官能基である、
ただし、Ｗ及びＺが共に存在しないことはない。
第１の態様の第４の実施形態では、Ｗは、
から選択される自己犠牲基であり、
式中：
は、カルボニル基への結合点であり、
はＺへの結合点である。
第１の態様の第５の実施形態では、Ｗは、
である。
第１の態様の第６の実施形態では、Ｗは、
である。
第１の態様の第７の実施形態では、Ｚは、酵素により切断可能なペプチドである。
第１の態様の第８の実施形態では、Ｚは、カテプシンにより切断可能である。
第１の態様の第９の実施形態では、Ｚは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、及びＬｙｓ－Ｐｈｅから選択される、２アミノ酸ペプチドである。
第１の態様の第１０の実施形態では、ＺはＡｌａ－ＶａｌまたはＶａｌ－Ａｌａである。
第１の態様の第１１の実施形態では、Ｕ’は存在せず、Ｕは、
から選択され、
式中：
はＺへの結合点であり、
はＱへの結合点であり、
ｐは１～６の整数であり、
ｑは１～２０の整数であり、
ＸはＯ、または－ＣＨ２－であり、
各ｒは独立して、０または１である。
第１の態様の第１２の実施形態では、Ｕ’は存在せず、Ｕは、
である。
第１の態様の第１３の実施形態では、Ｑはヘテロ二官能基であり、これはＵ’に結合するか、または、Ｕ’が存在しない場合、化学的または酵素媒介コンジュゲーションにより、Ａｂに結合する。
第１の態様の第１４の実施形態では、Ｑは、
から選択され、
式中、
はＵへの結合点であるか、または、Ｕが存在しない場合、Ｚへの結合点であり、
はＵ’への結合点であるか、または、Ｕ’が存在しない場合、Ａｂへの結合点である。
第１の態様の第１５の実施形態では、Ｑは、
である。
第１の態様の第１６の実施形態では、ｔは１である。
第１の態様の第１７の実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ３であり、Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ、水素である。
第１の態様の第１８の実施形態では、ａは２～６である。
第１の態様の第１９の実施形態では、ｂは１である。
第１の態様の第２０の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を制御するアミノ置換化合物は、式（ＩＩ）の化合物であり、
式中：
Ｘ１０はＳＨまたはＯＨであり、
Ｘ２０はＳＨまたはＯＨであり、
ＹａはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
ＹｂはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲａ［式中、ＲａはＣ１－Ｃ４アルキルである。］であり、
Ｒ１０は水素、フルオロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｂ、またはＮＨＲｂであり、
Ｒ２０は水素またはフルオロであり、
Ｒ３０は水素であり、Ｒ４０は水素、フルオロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｂ、またはＮＨＲｂであるか、あるいは、Ｒ３０及びＲ４０は共に、ＣＨ２Ｏを形成し、
Ｒ５０は水素またはフルオロであり、
ＲｂはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａ１０は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された５もしくは６員の単環式ヘテロアリール環、または、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された９もしくは１０員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、環Ａ１０は、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、式中、Ｙｂは、環Ａ１０の炭素原子に結合しており、
環Ｂ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された９または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、環Ｂ１０は、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む、
ただし、環Ａ１０または環Ｂ１０のいずれかは、アミノ基を介して、式（Ｉ）の「Ｌ」に結合している。
第１の態様の第２１の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を制御するアミノ置換化合物は、
であり、
式中、
は、式（Ｉ）中の「Ｌ」への結合点である。
第１の態様の第２２の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を制御するアミノ置換化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１０はＳＨまたはＯＨであり、
Ｘ２０はＳＨまたはＯＨであり、
ＹｃはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
ＹｄはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
Ｂ１００は、式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）
により表される基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ１０００は水素、または、式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａ［式中、Ｒ１ａは水素または置換基である。］であり、
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ１０５は、水素原子または置換基であり、
Ｂ２００は、式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）
により表される基であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ１００’は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａ［式中、Ｒ２ａは水素または置換基である。］であり、
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ２０５は水素原子または置換基であり、式中、Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ独立して、それぞれ、これらが結合している５員環の２または３位に結合しており、
ただし、
Ｂ１００またはＢ２００のうちの１つは、アミノ基を介して、式（Ｉ）の「Ｌ」に結合している。
第１の態様の第２３の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を制御するアミノ置換化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｂ１００は、式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）
により表される基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ１０００は水素、または、式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａ［式中、Ｒ１ａは水素または置換基である。］であり、
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ１０５は、水素原子または置換基であり、
Ｂ２００は、式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）
により表される基であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ１００’は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａ［式中、Ｒ２ａは水素または置換基である。］であり、
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ２０５は水素原子または置換基であり、式中、Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ独立して、それぞれ、これらが結合している５員環の２または３位に結合しており、
ただし、
Ｂ１００またはＢ２００のうちの１つは、
であり、
式中：
Ｒ１８は水素、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１９はハロゲン原子であり、
また、他方は、－ＮＨ－基を介して、式（Ｉ）中の「Ｌ」基に結合している。
第１の態様の第２４の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を制御するアミノ置換化合物は、式（ＩＶ）の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｂ１は、
であり、
Ｒ１８は水素、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１９はハロゲン原子であり、
Ｂ２は、
であり、
Ｑ２及びＱ４はそれぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
第１の態様の第２５の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を制御するアミノ置換化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
は、Ｌへの結合点である。
第１の態様の第２６の実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、ａは１～６の整数である。
第１の態様の第２７の実施形態では、Ａｂは、ヒトＣＣＲ２またはその一部に結合する抗体またはその断片であり、ケモカインのＣＣＲ２への結合の遮断、及び、ＣＣＲ２の機能の阻害が可能である。
第１の態様の第２８の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体１Ｄ９、または、ヒトＣＣＲ２、もしくは、ＣＣＲ２；ＭＣ－２１；ＳＴＩ－Ｂ０２０Ｘ；ＵｎｉＴＩ－１０１；及び４．４０Ａ６８Ｇの一部への結合を、１Ｄ９と競合可能な抗体からなる群から選択される。
第１の態様の第２９の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体１Ｄ９、または、ヒトＣＣＲ２もしくはＣＣＲ２の一部への結合を、１Ｄ９と競合可能な抗体である。
第１の態様の第３０の実施形態では、抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、マウス抗体、ラット抗体、ヤギ抗体、またはウサギ抗体である。
第１の態様の第３１の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸２４～３９を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１のアミノ酸５５～６１を含む軽鎖ＣＤＲ２；配列番号１のアミノ酸９４～１０２を含む軽鎖ＣＤＲ３；配列番号２のアミノ酸３１～３５を含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸５０～６８を含む重鎖ＣＤＲ２；及び、配列番号２のアミノ酸１０１～１０６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
第１の態様の第３２の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
第１の態様の第３３の実施形態では、抗体、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
第１の態様の第３４の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
第１の態様の第３５の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。
第１の態様の第３６の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。
第１の態様の第３７の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域をさらに含む。
第１の態様の第３８の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧκ及びＩｇＧλ軽鎖定常領域からなる群から選択される軽鎖定常領域をさらに含む。
第１の態様の第３９の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号２の可変重鎖領域及び配列番号１の可変軽鎖領域を含む抗体と同じエピトープに結合する。
第１の態様の第４０の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体は、配列番号３の重鎖領域を含む。
第１の態様の第４１の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体は、配列番号４の軽鎖領域を含む。
第１の態様の第４２の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体は、配列番号３の重鎖領域及び配列番号４の軽鎖領域を含む。
第２の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
第２の態様の第１の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、及び、プログラム細胞死１（ＰＤ－１、ＣＤ２７９、ｈＳＬＥ１、またはＳＬＥＢ２）に結合する抗体を含む。
第２の態様の第２の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、及び、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ２７４、またはＢ７Ｈ１）に結合する抗体を含む。
第３の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、当該方法が、上記対象に、薬学的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
第３の態様の第１の実施形態では、がんの治療方法は、対象に、薬学的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む。
第３の態様の第２の実施形態では、がんの治療方法は、対象に、薬学的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む。
第３の態様の第３の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ－１抗体は、同時に投与される。
第３の態様の第４の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ－１抗体は、連続して投与される。
第３の態様の第５の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、同時に投与される。
第３の態様の第６の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、連続して投与される。
第３の態様の第７の実施形態では、方法は、放射線を対象に投与することをさらに含む。第３の態様の第８の実施形態では、放射線は粒子放射線である。第３の態様の第９の実施形態では、放射線は、外部ビーム放射により投与される。
第４の態様では、本開示は、免疫応答の刺激を必要とする対象における、免疫応答の刺激方法であって、当該方法が、上記対象に、薬学的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
確率上のシステインコンジュゲーションによる、Ａｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製を示す。 トランスグルタミナーゼコンジュゲーションによる、Ａｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製を示す。 トランスグルタミナーゼコンジュゲーションによる、Ａｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製を示す。 抗体薬物コンジュゲートＢ－１４のマウスＰＫプロファイルを示す。 抗体薬物コンジュゲートＢ－１５のマウスＰＫプロファイルを示す。 抗体薬物コンジュゲートＢ－１６のマウスＰＫプロファイルを示す。 抗体薬物コンジュゲートＢ－１７のマウスＰＫプロファイルを示す。 抗体薬物コンジュゲートＢ－１８のマウスＰＫプロファイルを示す。 ＡＤＣ Ｂ－１７を投与したマウスの、経時的な体重の変化を示す。 ＡＤＣ Ｂ－２０を投与したマウスの、経時的な体重の変化を示す。 ペイロードのみの抗腫瘍活性と比較した、抗体薬物コンジュゲートＢ２１の抗腫瘍活性を示す。 抗体薬物コンジュゲートＢ－１７を投与した後の、非ヒト霊長類における単球及びＭＤＳＣでの、ＣＣＲ２及びＣＤ８０発現の変化を示す。 抗体薬物コンジュゲートＢ－１７を投与した後の、非ヒト霊長類における血清ＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、及びＩＦＮ－γの変化を示す。 抗体薬物コンジュゲートＢ－１７の非ヒト霊長類ＰＫプロファイルを示す。
別段の定義のない限り、本明細書で用いられているすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に提供されるすべての刊行物及び特許は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で別様に定義されない限り、複数への言及を含む。
本明細書で使用する場合、用語「または」は、論理和（即ち、及び／または）であり、用語「～のいずれか」、「～ない限り」、「あるいは」、及び、これらと同様の効果を持つ単語などにより明示的に示されない限り、排他的論理和を示さない。
本明細書で使用する場合、用語「約」とは、±１０％を意味する。
抗体薬物コンジュゲート
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ａは１～２０の整数であり、
Ａｂは抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片であり、
Ｄは、グアニン塩基、グアニン塩基誘導体、アデニン塩基、またはアデニン塩基誘導体上にアミノ基を含む、ＳＴＩＮＧ活性のモジュレーターであり、
Ｌは、Ａｂに共有結合し、Ｄ上の上記アミノ基にもまた共有結合したリンカーである。
ＳＴＩＮＧモジュレーター部分
本開示は、ＳＴＩＮＧ活性のモジュレーターを含む化合物を提供する。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、アンタゴニストまたはアゴニストとしてＳＴＩＮＧ経路を標的にする化合物である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターはアゴニストである。特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、グアニン塩基、グアニン塩基誘導体、アデニン塩基、またはアデニン塩基誘導体上にアミノ基を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは環状ジヌクレオチド、または、環状ジヌクレオチド様化合物（それぞれ、ＣＤＮ）である。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、式（ＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１０は－ＳＨまたは－ＯＨであり、
Ｘ２０は－ＳＨまたは－ＯＨであり、
Ｙａは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ２－であり、
Ｙｂは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、またはＮＲａ－［式中、ＲａはＣ１－Ｃ４アルキルである。］であり、
Ｒ１０は水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、または－ＮＨＲｂであり、
Ｒ２０は水素またはフルオロであり、
Ｒ３０は水素であり、Ｒ４０は水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、または－ＮＨＲｂであるか、あるいは、Ｒ３０及びＲ４０は共に、－ＣＨ２Ｏ－を形成し、
Ｒ５０は水素またはフルオロであり、
ＲｂはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａ１０は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された５もしくは６員の単環式ヘテロアリール環、または、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された９もしくは１０員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、環Ａ１０は、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、式中、Ｙｂは、環Ａ１０の炭素原子に結合しており、
環Ｂ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された９または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、環Ｂ１０は、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む、
ただし、環Ａ１０または環Ｂ１０のいずれかは、－ＮＨ－基を介して、式（Ｉ）の「Ｌ」に結合している。
本明細書に記載するように、環Ａ１０及び環Ｂ１０は、１つ以上の置換基を含有することができ、故に、任意に置換されていることができる。ヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基としては、－ハロ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｒ＋、－Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ＋、－ＯＲ＋、－ＳＲ°、－Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－ＳＯ２Ｒ°、－ＳＯ３Ｒ＋、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｎ（Ｒ＋）２、－ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、－ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、－ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｒ°、－ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、－ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ°、－ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－Ｏ－ＣＯ２Ｒ＋、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－ＣＯ２Ｒ＋、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）－ＯＲ＋、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）－Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（＝ＮＲ＋）－ＯＲ＋、－Ｎ（Ｒ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）－ＯＲ＋、－Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ－ＯＲ＋、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）－ＯＲ＋、及び－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２［式中、Ｒ＋は独立して、水素、もしくは、任意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、もしくはヘテロシクリル基であるか、または、独立して存在する２つのＲ＋は、間に入っている原子（複数可）と共に、任意に置換された５～７員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリルを形成する。］が挙げられ、一般的に、これらから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ＋は独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、またはＣ３－６脂環式である。各々のＲ°は、独立して、任意に置換されている脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。
上に詳述されるように、いくつかの実施形態では、２つの独立したＲ＋（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義される他の任意の可変要素）は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、３～１３員の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する３～１２員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールから選択される、単環式または二環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、式（ＩＩＡ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１０及びＲ４０はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａ１０及びＢ１０は、式（Ｉｉ）の化合物に関して定義されているとおりであり、ただし、環Ａ１０または環Ｂ１０のいずれかは、－ＮＨ－基を介して「Ｌ」に結合している。
いくつかの実施形態では、環Ａ１０は、１、２、または３個の窒素原子を含有する、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ｂ１０は、
であり、
式中：
Ｚ１０、Ｚ２０、Ｚ３０、及びＺ４０はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２００であり、
Ｒ２１０は水素、またはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２３０は水素、または－ＮＨ２であり、
Ｒ２００、Ｒ２２０、及びＲ２４０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
は、親分子部分の「Ｌ」基への結合点である。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、式（ＩＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１０はＳＨまたはＯＨであり、
Ｘ２０はＳＨまたはＯＨであり、
ＹｃはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
ＹｄはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり、
Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ独立して、水素または置換基であり、式中、Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ独立して、それぞれ、これらが結合している５員環の２または３位に結合しており、
Ｂ１００は、式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）
により表される基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ１０００は水素、または、式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａであり、
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ１ａは、水素原子または置換基であり、
Ｂ２００は、式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）
により表される基であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ１００’は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａであり、
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ２ａは、水素原子または置換基であり、
ただし、Ｂ１００またはＢ２００のうちの１つは、－ＮＨ－基を介して、式（Ｉ）のカルボニル基に結合している。
本明細書に記載する場合、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＩＩａ）（後述）の化合物は、特定の位置において置換基を含む。好適な置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意に置換された炭化水素基、任意に置換された複素環基、アシル基、任意に置換されたアミノ基、任意に置換されたカルバモイル基、任意に置換されたチオカルバモイル基、任意に置換されたスルファモイル基、任意に置換されたヒドロキシ基、任意に置換されたスルファニル（ＳＨ）基、及び任意に置換されたシリル基が挙げられ、任意に置換された基は、以下の置換基群Ａから選択される、１つ以上の置換基を有する：
「置換基群Ａ」：
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）任意にハロゲン化されたＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（９）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
（１０）３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５～１４員芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３～１４員非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）任意にハロゲン化されたＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で任意に置換されたＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）任意にハロゲン化されたＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５～１４員の芳香族複素環基、
（２２）３～１４員の非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）任意にハロゲン化されたＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２８）３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（３６）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３～１４員の非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）任意にハロゲン化されたＣ１～６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）任意にハロゲン化されたＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（４７）５～１４員の芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で任意に置換されたＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）任意にハロゲン化されたＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｂ１００は、式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）
により表される基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ１０００は水素、または、式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａ［式中、Ｒ１ａは水素または置換基である。］であり、
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ１０５は、水素原子または置換基であり、
Ｂ２００は、式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）
により表される基であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ１００’は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａ［式中、Ｒ２ａは水素または置換基である。］であり、
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ ２０５ は水素原子または置換基であり、式中、Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ独立して、それぞれ、これらが結合している５員環の２または３位に結合しており、
ただし、
Ｂ１００またはＢ２００のうちの１つは、
であり、
式中：
Ｒ１８は水素、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１９はハロゲン原子であり、
他方は、－ＮＨ－基を介して、式（Ｉ）のカルボニル基に結合している。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｂ１は、
であり；
Ｒ１８は水素、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１９はハロゲン原子であり、
Ｂ２は、
であり；
Ｑ２及びＱ４はそれぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
いくつかの実施形態では、環状ジヌクレオチドは、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
は「Ｌ」の点である。
リンカー部分
基「Ｌ」はリンカーである。本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、式（Ｉ）及び（ＩＶ）の化合物内で、薬物含有部分に、抗体、抗体断片、または抗原結合断片（Ａｂ）を結合可能な、任意の化学的部分を意味する。リンカーは分枝していることができ、１～２０個の薬物含有部分で置換されることができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、１～１０個の薬物含有部分で置換されることができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、１～５個の薬物含有部分で置換されることができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、１または２個の薬物含有部分で置換されることができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、１個の薬物含有部分で置換されることができる。
いくつかの実施形態では、リンカー「Ｌ」は、切断可能なリンカーである。特定の実施形態では、リンカーは、薬物及び／または抗体が活性であり続けることができる条件下で、酸誘導性切断、光誘起切断、酵素切断などを受ける可能性が高い。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーは、酵素により切断することができる。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーはプロテアーゼ、ペプチダーゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼ、ホスホジエステラーゼ、ホスファターゼ、またはリパーゼにより切断することができる。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーはプロテアーゼにより切断することができる。プロテアーゼの例としては、カテプシンＢ、ＶＡＧＰテトラペプチドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、リンカーは、それら全体が参照により組み込まれている、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
特定の実施形態では、「Ｌ」は式：
を有し、
式中：
は、窒素原子への結合点であり、
はＡｂへの結合点である。
いくつかの実施形態では、「Ｌ」は式：
を有し、
式中：
は、窒素原子への結合点であり、
は、抗体への結合点である。
基「Ｗ」 は存在しないか、または自己犠牲基である。本明細書で使用する場合、用語「自己犠牲」とは、電子カスケードを受けて、結合する基の放出をもたらす基を意味する。いくつかの実施形態では、自己犠牲基は、１，４－脱離、１，６－脱離、１，８－脱離、１，６－環化脱離、１，５－環化脱離、１，３－環化脱離、分子内５－ｅｘｏ－ｔｒｉｇ環化、及び／または６－ｅｘｏ－ｔｒｉｇ 環化を受けることができる１つ以上の基を含む。特定の実施形態では、自己犠牲基は、それら全体が参照により組み込まれている、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
基「Ｚ」は存在しないか、または、２～５個のアミノ酸のペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、リンカーの切断部位であり、これにより、リソソーム酵素などの細胞内プロテアーゼへの曝露の際に、薬物の放出を容易にする（Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：７７８－７８４）。２つのアミノ酸を有するペプチドの例としては、アラニン－アラニン（Ａｌａ－Ａｌａ）、バリン－アラニン（ＶＡまたはＶａｌ－Ａｌａ）、バリン－シトルリン（ＶＣまたはＶａｌ－Ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ＡＦまたはＡｌａ－Ｐｈｅ）；フェニルアラニン－リジン（ＦＫまたはＰｈｅ－Ｌｙｓ）；フェニルアラニン－ホモリジン（Ｐｈｅ－Ｈｏｍｏｌｙｓ）；及び、Ｎ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。３つのアミノ酸を有するペプチドの例としては、グリシン－バリン－シトルリン－（Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ）及びグリシン－グリシン－グリシン（Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸の上記組み合わせは、逆順（即ち、Ｃｉｔ－Ｖａｌ）で存在することもできる。
本開示のペプチドは、天然型、及び／または、非天然型アミノ酸残基を含むことができる。「天然型アミノ酸」という用語は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｉｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、及びＴｙｒを指す。「非天然型アミノ酸」（即ち、アミノ酸が天然に存在しない）としては、非限定的な例として、ホモセリン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルグリシン、タウリン、ヨードチロシン、セレノ－システイン、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、ベータ－アラニン、Ｌ－またはＤ－ナフタラニン、オルニチン（「Ｏｒｎ」）などが挙げられる。ペプチドは、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、またはプラスミンプロテアーゼによる酵素的開裂のために設計及び最適化され得る。
アミノ酸には、天然型及び非天然型アミノ酸のＤ型も含まれる。「Ｄ－」は、天然型（「Ｌ－」）アミノ酸における配置に対立するものとして、「Ｄ」（右旋性の）配置を有するアミノ酸を示す。天然型及び非天然型アミノ酸は、商業的に入手（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）してもよいし、当技術分野で既知の方法を用いて合成してもよい。
基「Ｕ」及び「Ｕ’」は独立して、存在しないか、またはスペーサーである。本明細書で使用する場合、用語「スペーサー」とは、コネクターとして機能する化学的部分を意味する。本開示では、スペーサーは、抗体、抗体断片、もしくは抗原断片をヘテロ二官能基に接続することができる、及び／または、ヘテロ二官能基をペプチド「Ｚ」、もしくは、「Ｚ」が存在しない場合、基「Ｗ」に接続することができる。非限定的な例示的スペーサーとしては、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ２ＣＨ２－、－ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２＝ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ＝Ｎ－Ｏ－、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
が挙げられる。
本開示の化合物では、「Ｕ」が存在する場合、Ｕは、１～１０個の「－Ｃ（Ｏ）－Ｗ－Ｚ－」基により置換された分枝鎖基であることができる。いくつかの実施形態では、「Ｕ」は、１～５個の「－Ｃ（Ｏ）－Ｗ－Ｚ－」基により置換されている。いくつかの実施形態では、「Ｕ」は、１または２個の「－Ｃ（Ｏ）－Ｗ－Ｚ－」基により置換されている。いくつかの実施形態では、「Ｕ」は、１個の「－Ｃ（Ｏ）－Ｗ－Ｚ－」基により置換されている。特定の実施形態では、スペーサーは、それら全体が参照により組み込まれている、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
基「Ｑ」は、ヘテロ二官能基である。本開示では、用語「ヘテロ二官能基」とは、その一部であるリンカーを、抗体、抗体断片、または抗原結合断片に接続させる化学的部分を意味する。例えば、ＷＯ２０１７／１９１５７９を参照されたい。ヘテロ二官能基は、化学的部分の両末端に異なる反応性基を有することを特徴とする。ヘテロ二官能基は、「Ａｂ」に直接結合することができる、または代替的に、リンカー「Ｕ」を介して接続することができる。「Ａｂ」への結合は、化学的もしくは酵素的コンジュゲーションにより、または、両者の組み合わせにより実現することができる。化学的コンジュゲーションは、「Ｑ」または「Ｕ」での反応ハンドルを有する抗体の表面上での、アクセス可能なアミノ酸残基の、制御された反応を伴う。化学的コンジュゲーションの例としては、リジンアミドカップリング、システインカップリング、及び、遺伝子組換えにより組み込まれる非天然型アミノ酸を介してのカップリングが挙げられるが、これらに限定されず、所望の反応ハンドルを有する非天然型アミノ酸残基は、「Ａｂ」に導入される。酵素コンジュゲーションでは、酵素は、リンカーの、抗体、抗体断片、または抗原結合断片上のアクセス可能なアミノ残基とのカップリングを媒介する。酵素コンジュゲーションの例としては、ソルターゼを用いるペプチド転移、細菌トランスグルタミナーゼを用いるペプチド転移、及び、Ｎ－グリカン組換えが挙げられるが、これらに限定されない。化学的コンジュゲーション及び酵素的コンジュゲーションは、連続して使用することもまた可能である。例えば、後の化学的コンジュゲーションで利用される、「Ａｂ」上の固有の反応ハンドルを導入するために、酵素的コンジュゲーションを使用することができる。特定の実施形態では、ヘテロ二官能基は、それら全体が参照により組み込まれている、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
いくつかの実施形態では、「Ｑ」は、
から選択され、
式中、
はＵへの結合点であるか、または、Ｕが存在しない場合、Ｚへの結合点であり、
はＵ’への結合点であるか、または、Ｕ’が存在しない場合、Ａｂへの結合点である。
特定の実施形態では、本開示は、式（ＸＸ）の化合物：
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ｎ、ｍ、ａ、ｔ、Ｄ－ＮＨ－、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｗ、Ｚ、及びＵは、本明細書に記載するとおりであり、式中、Ｑ＊は、抗体、抗体断片、または抗原結合断片にコンジュゲート可能な反応性官能基である。好適なＱ＊基の例としては、酸塩化物－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌなどの活性化カルボン酸基、及び、酸無水物、ハロアセトアミド、マレイミド、アルキン、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、オキサノルボラジエン、ノルボルネン、アジド、ジアリールテトラジン、モノアリールテトラジン、アルデヒド、ケトン、ヒドロキシルアミン、ビニルスルホン、及びアジリジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、反応性官能基は、それら全体が参照により組み込まれている、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
抗ＣＣＲ２抗体、抗体断片、及び抗原結合断片
基「Ａｂ」は抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片である。抗体は、特定の抗原を認識し、それに結合することができる、免疫系によって生成されるタンパク質である。標的抗原は一般に、複数の抗体のＣＤＲによって認識されるエピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、２つ以上の対応する抗体を有し得る。本明細書における用語「抗体」は、最も広義な意味に使用され、具体的には、モノクローナル抗体、単一ドメイン抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含するが、これは、それらが所望の生物活性を呈する場合に限る。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであり得るか、または他の種に由来するものであり得る。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
有用な抗ＣＣＲ２抗体、抗体断片、及び抗原結合断片としては、哺乳類ＣＣ－ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２、ＣＫＲ－２、ＣＤ１９２、ＭＣＰ－１ＲＡ、もしくはＭＣＰ－１ＲＢとも呼ばれる）、または受容体の一部に結合する、抗体（免疫グロブリン）またはその機能性断片（例えば、抗原結合断片）が挙げられる。一実施形態では、抗体またはその断片は、ヒトもしくはアカゲザルＣＣＲ２、またはその一部に対して特異性を有する。別の一実施形態では、抗体または断片は、リガンド（例えば、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４）の、受容体への結合を遮断し、リガンドの受容体への結合に関する機能（例えば、白血球トラフィッキング）を阻害する。例えば、本明細書に記載するように、本開示で有用な抗体及びその断片は、ヒトもしくはアカゲザルＣＣＲ２、またはその一部に結合し、ケモカイン（例えば、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３、ＭＣＰ－４）の受容体への結合を遮断し、ケモカインの受容体への結合に関連する機能を阻害することができる。一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＬＳ１３２．１Ｄ９（１Ｄ９）、または、ヒトＣＣＲ２、もしくはヒトＣＣＲ２の一部への結合に関して、１Ｄ９と競合可能な抗体である。前述の抗体の機能性断片もまた、想倒される。
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２に対する結合特異性を有するヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合断片であって、上記免疫グロブリンが、非ヒト由来（例えば、げっ歯類）の抗原結合領域、及び、ヒト由来の免疫グロブリンの少なくとも一部（例えば、ヒトフレームワーク領域、γ型のヒト定常領域）を含むものが用いられる。一実施形態では、ヒト化免疫グロブリンまたはその断片は、ＣＣＲ２への結合を１Ｄ９と競合することができる。一実施形態では、ヒト化免疫グロブリンの抗原結合領域は、モノクローナル抗体１Ｄ９（例えば、以下に示す軽鎖及び重鎖の可変領域を含む免疫グロブリン）に由来する。
例えば、ヒト化免疫グロブリンまたはその抗原結合断片は、非ヒト由来の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗原結合領域、及び、ヒトフレームワーク領域に由来するフレームワーク領域（ＦＲ）を含むことができる。一態様では、ＣＣＲ２に対する結合特異性を有するヒト化免疫グロブリンは、ＣＣＲ２に結合する、非ヒト由来の抗体に由来する少なくとも１つのＣＤＲ、及び、ヒト由来（例えば、ＨＦ－２１／２８由来）の軽鎖に由来するＦＲを含む軽鎖、ならびに、ＣＣＲ２に結合する、非ヒト由来の抗体に由来するＣＤＲ、及び、ヒト由来（例えば、４Ｂ４’ＣＬ由来）の重鎖に由来するＦＲを含む重鎖を含む。別の態様では、軽鎖は、１Ｄ９抗体の軽鎖に由来する３つのＣＤＲを含み、重鎖は、１Ｄ９抗体の重鎖に由来する３つのＣＤＲを含む。
一実施形態では、ＣＣＲ２に対する結合特異性を有するヒト化免疫グロブリンは、１Ｄ９抗体の軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、ならびに、ヒト軽鎖ＦＲを含み、１Ｄ９抗体の重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３、ならびにヒト重鎖ＦＲを含む。一実施形態では、ヒト化免疫グロブリンは、本明細書に記載するヒト化重鎖及び軽鎖（例えば、以下に示す軽鎖の可変領域を含むヒト化軽鎖、及び、以下に示す重鎖の可変領域を含むヒト化重鎖）を含む。１つ以上のヒト化軽鎖及び／または重鎖を含むヒト化免疫グロブリンもまた包含する。
以下は、ヒト化１Ｄ９抗体のκ軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を示す。ＣＤＲは太字で強調されている：
以下は、ヒト化１Ｄ９抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）のアミノ酸配列を示す。ＣＤＲは太字で強調されている：
特定の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸２４～３９を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１のアミノ酸５５～６１を含む軽鎖ＣＤＲ２；配列番号１のアミノ酸９４～１０２を含む軽鎖ＣＤＲ３；配列番号２のアミノ酸３１～３５を含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸５０～６８を含む重鎖ＣＤＲ２；及び、配列番号２のアミノ酸１０１～１０６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、重鎖定常領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２重鎖定常領域から選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、軽鎖定常領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、軽鎖定常領域は、ヒト免疫グロブリンＩｇＧκ及びＩｇＧλ軽鎖定常領域からなる群から選択される。
特定の実施形態では、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片は、配列番号２の可変重鎖領域及び配列番号１の可変軽鎖領域を含む抗体と同じエピトープに結合する。
「パーセント同一性」とは、２つの配列（例えば、アミノ酸配列または核酸配列）間の同一性の程度を意味する。パーセント同一性は、２つの配列をアラインして、ギャップを導入して配列間の同一性を最大化することにより測定することができる。アラインメントは、当該技術分野において既知のプログラムを使用して生成することができる。本明細書での目的のために、ヌクレオチド配列のアラインメントは、デフォルトパラメーターに設定したｂｌａｓｔｎプログラムにより実施することが可能であり、アミノ酸配列のアラインメントは、デフォルトパラメーターに設定したｂｌａｓｔｐプログラムにより実施することができる（ワールドワイドウェブのｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）を参照されたい）。
参照ＣＣＲ２抗体と「同じエピトープに結合する」ＣＣＲ２抗体とは、参照ＣＣＲ２抗体と同じＣＣＲ２アミノ酸残基に結合する抗体を意味する。ＣＣＲ２抗体が、参照ＣＣＲ２抗体と同じエピトープに結合する能力は、水素／重水素交換アッセイにより測定される（Ｃｏａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００９；２３：６３９－６４７を参照されたい）。
特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲを含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも８０％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも８０％同一な配列を含むＶＬを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２に記載する抗体の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも８５％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも８５％同一な配列を含むＶＬを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９０％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９０％同一な配列を含むＶＬを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、抗体の３つのＶＨ ＣＤＲ及び配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９５％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９５％同一な配列を含むＶＬを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９６％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９６％同一な配列を含むＶＬを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ１に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９７％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号のＶＬ配列に少なくとも９７％同一な配列を含むＶＬを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９８％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９８％同一な配列を含むＶＬを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲ、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９９％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９９％同一な配列を含むＶＬを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも８０％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも８０％同一な配列を含むＶＬを含み、ヒト、カニクイザル、ラット、及び／またはマウスＣＣＲ２に結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも８５％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも８５％同一な配列を含むＶＬを含み、ヒト、カニクイザル、ラット、及び／またはマウスＣＣＲ２に結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、抗体の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９０％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９０％同一な配列を含むＶＬを含み、ヒト、カニクイザル、ラット、及び／またはマウスＣＣＲ２に結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９５％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９５％同一な配列を含むＶＬを含み、ヒト、カニクイザル、ラット、及び／またはマウスＣＣＲ２に結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９６％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９６％同一な配列を含むＶＬを含み、ヒト、カニクイザル、ラット、及び／またはマウスＣＣＲ２に結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９７％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９７％同一な配列を含むＶＬを含み、ヒト、カニクイザル、ラット、及び／またはマウスＣＣＲ２に結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９８％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９８％同一な配列を含むＶＬを含み、ヒト、カニクイザル、ラット、及び／またはマウスＣＣＲ２に結合する。特定の実施形態では、本明細書に記載する抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＣＲ２に結合し、配列番号１及び配列番号２に記載する抗体の６つのＣＤＲ（即ち、配列番号２の３つのＶＨ ＣＤＲと、配列番号１の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含み、配列番号２のＶＨ配列に少なくとも９９％同一な配列を含むＶＨ、及び、配列番号１のＶＬ配列に少なくとも９９％同一な配列を含むＶＬを含み、ヒト、カニクイザル、ラット、及び／またはマウスＣＣＲ２に結合する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗体、抗体断片、もしくはＰＤ－１に結合する抗体の抗原結合断片、及び／または、抗体、抗体断片、及び／または、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体の抗原結合断片と組み合わされる。ＰＤ－１は、そのリガンドＰＤ－Ｌ１に結合する際に、例えば、抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシスを促進して、制御性Ｔ細胞のアポトーシスを低下させることにより、免疫系を制御する、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球で発現する免疫チェックポイントタンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍により発現され、腫瘍が、免疫系による検出及び除去を回避するのを助けることができる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用のアンタゴニスト阻害は、Ｔ細胞の活性化を有利に増加させ、免疫系による腫瘍細胞の認識及び除去を向上させる。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピミバリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、エザベンリマブ、ＩＮＣＭＧＡ００１２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＳＹＭ－０２１、ＬＺＭ－００９、ＣＳ－１００３、ＳＹＮ－１２５、ＧＮＲ－０５１、ＭＷ－１１、ＴＹ－１０１、ＢＡＴ－１３０６、Ｆ５２０、ササンリマブ、ペンプリマブ、プコテンリマブ、ＣＸ－１８８、ジンバレリマブ、及びテボテリマブ、または、ヒトＰＤ－１、もしくはＰＤ－１の一部への結合に関して、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピミバリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、エザベンリマブ、ＩＮＣＭＧＡ００１２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＳＹＭ－０２１、ＬＺＭ－００９、ＣＳ－１００３、ＳＹＮ－１２５、ＧＮＲ－０５１、ＭＷ－１１、ＴＹ－１０１、ＢＡＴ－１３０６、Ｆ５２０、ササンリマブ、ペンプリマブ、プコテンリマブ、ＣＸ－１８８、ジンバレリマブ、もしくはテボテリマブと競合可能な抗体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、コシベリマブ、ＭＳＢ－２３１１、ＺＫＡＢ－００１、ＦＡＺ－０５３、ＭＤＸ－１１０５、ＣＢＴ－５０２、ＩＭＣ－００１、ＲＣ－９８、ＫＬ－Ａ１６７、ＧＲ－１４０５、ロダポリマブ、スゲマリマブ、エンバフォリマブ、オプコリマブ、及びガリブリマブ、または、ヒトＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ１の一部への結合に関して、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、コシベリマブ、ＭＳＢ－２３１１、ＺＫＡＢ－００１、ＦＡＺ－０５３、ＭＤＸ－１１０５、ＣＢＴ－５０２、ＩＭＣ－００１、ＲＣ－９８、ＫＬ－Ａ１６７、ＧＲ－１４０５、ロダポリマブ、スゲマリマブ、エンバフォリマブ、オプコリマブ、もしくはガリブリマブと競合可能な抗体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はアテゾリズマブである。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用な、さらなる抗ＰＤ－１抗体は、ＮＡＴ１０５（ａｂｃａｍ ａｂ５２８７）；ＣＡＬ２０（ａｂｃａｍ ａｂ２３７７２８）；ＥＰＲ２０６６５（ａｂｃａｍ ａｂ２１４４２１）；ＮＡＴ１０５－キメラ（ａｂｃａｍ ａｂ２１６３５２）；ＥＰＲ４８７７（２）（ａｂｃａｍ ａｂ１３７１３２）；ＥＰ２３１１９－１１１（ａｂｃａｍ ａｂ ２４３６４４）；ＳＰ２６９（ａｂｃａｍ ａｂ２２７６８１）；ＰＤＣＤ１／１４１０Ｒ（ａｂｃａｍ ａｂ２１８４７５）；ＥＨ１２．２２Ｈ７（ａｂｃａｍ ａｂ ２２３５６２）；ＰＤＣＤ１／９２２（ａｂｃａｍ ａｂ２１６０３７）； Ｊ４３ （ａｂｃａｍ ａｂ９５７８９）； Ｊ４３．１ （ａｂｃａｍ ａｂ ２１８７６８）； ＳＰＭ５９７ （ａｂｃａｍ ａｂ２１８４７４）； Ｊ１１６ （ａｂｃａｍ ａｂ１７１２６７）； ＲＭＰ１－１４ （ａｂｃａｍ ａｂ１７１２６５）； ＥＰＲ１８０１７－２０３（ａｂｃａｍ ａｂ２４２８１０）；ＥＰＲ１８０１７－２５３（ａｂｃａｍ ａｂ２４２５６２）；ＥＰＲ２２２３４－１２７（ａｂｃａｍ ａｂ２５９６５６）；ＥＰＲ２２２３４－４２（ａｂｃａｍ ａｂ２５９６５５）；ＭＡＢ１０８６１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１０８６４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１０８６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１０８６３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ８５７８（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ７７３８１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ７７３８（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１０８６６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１０８６５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１０８６７（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＳＪ０１－９１（ＨＵＡＢＩＯ）；１Ｆ２（ＨＵＡＢＩＯ）；３Ａ１１ ＰＤ－１ブロッキングＡｂ（ＨＵＡＢＩＯ）；Ｊ４３（ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）；ＲＭＰ１－３０（ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）；８Ａ１（ＢＩＯＳＳ Ｉｎｃ．）；ＢＳＲ１（Ａｂｅｏｍｉｃｓ）；ＰＤＣＤ１／９２２（Ａｂｅｏｍｉｃｓ）；ＰＤ１．３．１．３（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）；ａｂｘ１７４１７０（Ａｂｂｅｘａ）；ＰＤＣＤ１（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｔｌ．）；Ｊ１１６（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）；ＢＳＲ１（Ｎｏｒｄｉｃ ＢｉｏＳｉｔｅ）；ＰＤＣＤ１（ＢｏｓｔｅｒＢｉｏ）；１０Ｂ３（ＰｒｏＳｃｉ Ｉｎｃ．）；４Ｃ７（ＰｒｏＳｃｉ Ｉｎｃ．）；ｍｈＴ２８ ｂｌｏｃｋｉｎｇ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．）；ＨＦ０６中和化（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．）；もしくはＴＫ１２－０２（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、または、ＰＤ－１もしくはＰＤ－１の一部への結合に関して、前述の抗体のいずれか１つと競合可能な抗体である。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用な、さらなる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２８－８（ａｂｃａｍ ａｂ２０５９２１）；ＥＰＲ１９７５９（ａｂｃａｍ ａｂ２１３５２４）；ＣＡＬ１０（ａｂｃａｍ ａｂ２３７７２６）；７３－１０（ａｂｃａｍ ａｂ２２８４１５）；ＥＰＲ２０５２９（ａｂｃａｍ ａｂ２１３４８０）；ＳＰ１４２（ａｂｃａｍ ａｂ２２８４６２）；ＢＬＲ０２０Ｅ（ａｂｃａｍ ａｂ２４３８７７）；ＲＭ１０１２（ａｂｃａｍ ａｂ２８２４５８）；ＥＰＲ２３５４６－１６０（ａｂｃａｍ ａｂ２５２４３６）；ＡＢＭ４Ｅ５４（ａｂｃａｍ ａｂ２１０９３１）；ＰＤＬ１／２７４４（ａｂｃａｍ ａｂ２６９６７４）；ＭＩＨ５（ａｂｃａｍ ａｂ２６９２５３）；２９Ｅ．２Ａ３（ａｂｃａｍ ａｂ２５９２８３）；ＭＩＨ６（ａｂｃａｍ ａｂ８０２７６）；ＢＭＳ－５－２８（ａｂｃａｍ ａｂ２７８０１０）；ＥＰＲ２３９３９－２５（ａｂｃａｍ ａｂ２７８００９）；ＭＡＢ１５６１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ９０８７１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１５６２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ９０７８３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１０３４８（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１５６１Ｒ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ９０７８（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＡＢ１０３５５（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ＭＩＨ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；ＭＩＨ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；ＲＭ３２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；ＪＪ０８－９５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；４８５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；ＭＡ５－３７８５６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；１０Ｄ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；１５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；１－１１１Ａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；２Ｂ１１Ｄ１１（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ）；ＯＴＩ２Ｃ７（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＵＭＡＢ２２８（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＲ－５Ｈ８（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ９Ｅ１２（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＵＭＡＢ２２９（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ１１Ｇ４（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ２Ｃ１１（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ１４Ｈ４（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ７Ｄ４（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ９Ｅ１（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ１１Ｇ４（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ２Ｆ５（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ９Ａ５（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ３Ｆ５（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ４Ｇ４（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ９Ｅ５（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ１３Ｇ７（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ９Ｅ１０（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ２０Ｇ１０（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＲ－５Ｅ３（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ４Ｄ４（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ１３Ｄ１１（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ８Ｃ８（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ１６Ｈ９（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ１２Ｇ７（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ１Ｂ１２（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ２Ｅ３（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＴＩ２Ｂ１２（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＯＲ－５Ｅ４（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ＢＬＲ０２０Ｅ（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；３Ｆ２（Ａｂｎｏｖａ）；３Ｄ２（Ａｂｎｏｖａ）；２Ｅ６（Ａｂｎｏｖａ）；２Ｅ１１（Ａｂｎｏｖａ）；１Ｈ３（Ａｂｎｏｖａ）；２Ｃ４（Ａｂｎｏｖａ）；Ａｃ１０（Ａｂｎｏｖａ）；３Ｃ１０（Ａｂｎｏｖａ）；もしくは４Ｃ１１（Ａｂｎｏｖａ）、または、ＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－Ｌ１の一部への結合に関して、前述の抗体のいずれかと競合可能な抗体である。
本明細書で使用する場合、用語「抗体」とは、完全長免疫グロブリン分子、または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、対象となる標的抗原またはその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子もまた意味し、そのような標的としては、自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生するがん細胞（複数可）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、またはサブクラスのものであり得る。免疫グロブリンは、任意の種に由来し得る。しかし、一態様では、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。
ナノボディとしても知られている、用語「単一ドメイン抗体」は、約１２ｋＤａ～約１５ｋＤａの分子量を有する単一モノマー可変抗体ドメインからなる、抗体断片である。シングルボディ抗体は、重鎖可変領域または軽鎖をベースにすることができる。単一ドメイン抗体の例としては、ＶＨＨ断片、及びＶＮＡＲ断片が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈａｒｍｓｅｎ Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ７７（１）：１３－２２を参照されたい。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部、一般的には、その抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）．ｓｕｂ２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより作製される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び、がん細胞抗原、ウイルス抗原、または細菌抗原に免疫特異的に結合する、上述のいずれかのエピトープ結合断片、一本鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
「インタクトな抗体」とは、抗原結合可変領域、加えて、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）ならびに重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然に存在する変異の可能性を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象としている。更に、異なる決定基（エピトープ）に対して指向される異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体が混入することなく合成され得るという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されても、または組み換えＤＮＡ法（例えば、ＵＳ４，８１６，５６７を参照されたい）によって作製されてもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載の技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびにそのような抗体の断片を具体的に含み、これは、それらが所望される生物活性を呈する限りにおいてである（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５）。本明細書において対象となるキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列と、ヒト定常領域配列とを含む、「霊長類化」抗体が挙げられる。
モノクローナル抗体（ＭＡｂ）を作製するために、様々な方法が用いられてきた。単一種の抗体を産生する、クローニングされた細胞株を意味する「ハイブリドーマ技術」は、マウス（ネズミ）、ハムスター、ラット、及びヒトを含む、様々な種の細胞を使用する。ＭＡｂを調製するための別の方法は、組み換えＤＮＡ技術を含む遺伝子組換えを用いる。これらの技術から作製されるモノクローナル抗体としてはとりわけ、キメラ抗体及びヒト化抗体が挙げられる。キメラ抗体は、２種類以上の種に由来する領域をコードするＤＮＡを組み合わせる。例えば、キメラ抗体は、マウスの可変領域、及び、ヒトの定常領域に由来することができる。ヒト化抗体は主にヒトに由来するものの、非ヒト部分も含有する。キメラ抗体と同様に、ヒト化抗体も、完全なヒト定常領域を含有することができる。しかし、キメラ抗体とは異なり、可変領域は部分的に、ヒトに由来することができる。ヒト化抗体の非ヒト合成部分は多くの場合、マウス抗体のＣＤＲに由来する。いずれにせよ、これらの領域は、抗体が特異的抗原を認識してこれに結合するのを可能にするために、非常に重要である。診断及び短期間療法に有用である一方で、マウス抗体は、有害な免疫原性応答のリスクを増加させることなく、ヒトに長期間投与することはできない。ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）と呼ばれるこの応答は、ヒト免疫系がネズミ抗体を外来のものとして認識し、これを攻撃するときに生じる。ＨＡＭＡ応答は、毒素性ショック、またはさらに、死を引き起こす可能性がある。
キメラ及びヒト化抗体は、投与された抗体の非ヒト部分を最小化することで、ＨＡＭＡ応答の可能性を低下させる。さらに、キメラ及びヒト化抗体は、抗体依存性細胞傷害などの、二次的なヒト免疫応答を活性化させる、さらなる利益を有することができる。
インタクトな抗体は、１つ以上の「エフェクター機能」を有し得、この機能は、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントのＦｃ領域）に起因し得る生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲなど）の下方制御が挙げられる。
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、インタクトな抗体は異なるクラスに割り当てられることができる。インタクトな抗体の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２にさらに分割され得る。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元構成は、周知である。
有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド抗体としては、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ－２、ＩＬ－６、トランスフォーミング増殖因子（「ＴＧＦ」）（例えば、ＴＧＦ－α及びＴＧＦ－β）、痘疹成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリン及びインスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ、レクチン、及び、低密度リポタンパク質由来のアポタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
有用なポリクローナル抗体は、免疫化動物の血清に由来する抗体分子の不均質な集団である。当該技術分野において周知の様々な手順を、対象となる抗原へのポリクローナル抗体を産生するために使用することができる。例えば、ポリクローナル抗体の産生のために、ウサギ、マウス、ラット、及びモルモットを含むがこれらに限定されない、様々な宿主動物を、対象となる抗原またはその誘導体を注射することにより免疫付与することができる。様々なアジュバントを使用して、宿主種に応じて、免疫応答を増加させることができ、アジュバントとしては、フロイント（完全及び不完全）アジュバント、水酸化アルミニウムなどのミネラルゲル、リゾレシチンなどの表面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルション、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、ならびに、潜在的に有用なヒトアジュバント、例えば、ＢＣＧ（ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）及びｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアジュバントもまた、当該技術分野において周知である。
有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはこれらの断片）に対する抗体の均質な集団である。培養液中の連続した細胞株により抗体分子の産生をもたらす、当該技術分野において既知の任意の技術を使用することにより、対象となる抗原へのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を調製することができる。これらとしては、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６，４９５－４９７）により元々記載されているハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２）、及び、ＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７－９６）が挙げられるが、これらに限定されない。このような抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、及びＩｇＤ、ならびに、これらの任意のサブクラスを含む、任意の免疫グロブリンクラスのものであってよい。本開示で使用するｍＡｂを産生するハイブリドーマを、インビトロまたはインビボで培養することができる。
有用なモノクローナル抗体としては、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体断片、またはキメラヒト－マウス（もしくは他の種）モノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野において既知の様々な技術（例えば、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０，７３０８－７３１２；Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４，７２－７９；及びＯｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２，３－１６）のいずれかにより作製することができる。
抗体は、二重特異性抗体であることもできる。二重特異性抗体を作製する方法は当該技術分野において既知である。完全長二重特異性抗体の従来の作製は、２つの鎖が異なる特異性を有する、２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖ペアの同時発現をベースにする（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７－５３９）。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組み合わせのため、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）が１０個の異なる抗体分子の混合物を産生する可能性があり、それらのうちの１つのみが正しい二重特異性構造を有する。通常は親和性クロマトグラフィーステップを用いて行われる正しい分子の精製は、やや煩雑であり、生成物収率は低い。同様の手順が、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５－３６５９（１９９１）に開示されている。
異なるアプローチに従って、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体－抗原結合部位）が免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。融合物は、ヒンジ、Ｃ．ｓｕｂ．Ｈ２、及びＣ．ｓｕｂ．Ｈ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとのものであり得る。第１の重鎖定常領域（Ｃ．ｓｕｂ．Ｈ１）は、融合物のうちの少なくとも１つに存在する、軽鎖結合に必要な部位を含有することができる。免疫グロブリン重鎖融合物、及び、所望する場合、免疫グロブリン軽鎖をコードする配列を含む核酸は、個別の発現ベクターに挿入され、好適な宿主生物に同時にトランスフェクションされる。これにより、構築に使用される３つのポリペプチド鎖の不等比が最適収率をもたらす実施形態において、３つのポリペプチド断片の相互割合の調整において優れた柔軟性が提供される。しかしながら、等比での少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現により高収率がもたらされる場合、またはそれらの比率が特に重要ではない場合に、２つまたは３つ全てのポリペプチド鎖のコード配列を１つの発現ベクターに挿入することが可能である。
二重特異性抗体は、一方のアームにおいて第１の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び、他のアームにおいて（第２の結合特異性をもたらす）ハイブリッド免疫グロブリン重鎖－軽鎖ペアを有し得る。二重特異的分子の半分のみに、免疫グロブリン軽鎖が存在することで、容易な分離方法がもたらされる（ＷＯ ９４／０４６９０；Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８６，１２１：２１０；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５１：６９５４－６９６１；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ ４：４６３－４７０；Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １６：６７７－６８１）ため、この非対称な構造は、不必要な免疫グロブリン鎖の組み合わせからの、所望する二重特異的化合物の分離を容易にする。このような技術を使用することで、本明細書に定義するように疾患の治療または予防におけるＡＤＣとして、コンジュゲーションのための二重特異性抗体を調製することができる。
ハイブリッドまたは二官能抗体は、生物学的、即ち、細胞融合技術により、または、とりわけ、架橋剤もしくはジスルフィド架橋形成試薬を用いて化学的に誘導することができ、全抗体またはその断片を含むことができる（ＥＰ１０５３６０；ＷＯ ８３／０３６７９；ＥＰ２１７５７７）。
抗体は、がん細胞抗原、ウイルス抗原、もしくは細菌抗原に免疫特異的に結合する抗体、または、腫瘍細胞もしくはマトリックスに結合する他の抗体の機能的に活性な断片、誘導体、または類似体であることができる。これに関し、「機能的に活性な」とは、断片、誘導体、または類似体が、断片、誘導体、または類似体が由来する抗体が認識する、同じ抗原を認識する抗－抗イディオタイプ抗体を誘発することができることを意味する。具体的には、例示的実施形態では、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、抗原を特異的に認識するＣＤＲ配列に対してＣ末端に存在する、フレームワーク及びＣＤＲ配列を欠失することにより向上させることができる。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを測定するために、当該技術分野において既知の、任意の結合アッセイ法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）により、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドを、抗原と共に結合アッセイで使用することができる（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｋａｂａｔ Ｅ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２５（３）：９６１－９６９を参照されたい）。
他の有用な抗体としては、抗体分子のペプシン分解により作製可能な、可変領域、軽鎖定常領域、及び重鎖のＣＨ１ドメインを含有するＦ（ａｂ’）２断片、ならびに、Ｆ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を還元することにより生成可能なＦａｂ断片などの抗体の断片が挙げられるが、これらに限定されない。他の有用な抗体は、ＦＶもしくは一本鎖抗体（ＳＣＡ）などの抗体、もしくはその任意の最小断片の重鎖及び軽鎖二量体（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号；Ｂｉｒｄ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３；及びＷａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３３４：５４４－５４に記載されているもの）、または、抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子である。
加えて、標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して作製可能な、ヒト及び非ヒト部分の両方を含む、キメラ及びヒト化モノクローナル抗体などの組換え抗体が、有用な抗体である。キメラ抗体は、マウスモノクローナル及びヒト免疫グロブリン定常領域に由来する可変領域を有するものなどの、異なる部分が異なる動物種に由来する分子である。（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，５６７号；及びＢｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，３９７号を参照されたい。）ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域と、を有する非ヒト種由来の抗体分子である。（例えば、Ｑｕｅｅｎ，米国特許第５，５８５，０８９号を参照されたい。）このようなキメラ及びヒト化モノクローナル抗体は、例えば、ＷＯ８７／０２６７１；ＥＰ１８４，１８７；ＥＰ１７１４９６；ＥＰ１７３４９４；ＷＯ８６／０１５３３；米国特許第４，８１６，５６７号；ＥＰ１２０２３；Ｂｅｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６－４４９；及びＳｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７；Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２２５，５３９；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２－５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；及びＢｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３－４０６０に記載されている方法を使用して、当該技術分野において既知の組換えＤＮＡ技術により作製することができる。
内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して、完全ヒト抗体を作製することができる。トランスジェニックマウスを、選択された抗原、例えば、本開示のポリペプチドの全部または一部を用いて、通常の様式で免疫化する。抗原を対象としているモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を使用して入手することができる。トランスジェニックマウスが保有するヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化の間に再配列し、その後、クラス切り替え及び体細胞突然変異を受けることができる。したがって、このような技術を使用して、治療に有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、及びＩｇＥ抗体を作製することができる。ヒト抗体を作製するための本技術の概観に関しては、Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ（１９９５，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３）を参照されたい。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を作製するための本技術、ならびに、このような抗体を作製するためのプロトコルの詳細な議論に関しては、例えば、米国特許第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号を参照されたい。他のヒト抗体は、例えば、Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．）及びＧｅｎｐｈａｒｍ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆ）から商業的に入手することができる。
選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「誘導選択」と呼ばれる技術を使用して生成することができる。本アプローチでは、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体を使用して、同一のエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択をガイドすることができる。（Ｊｅｓｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：８９９－９０３）。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリー（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１））を含む、当該技術分野において既知の様々な技術を使用して作製することもまた可能である。
抗体は、例えば、抗体ではない別のタンパク質（またはその一部、例えば、タンパク質の少なくとも１０、２０、または５０個のアミノ酸部分）のアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端において、抗体が共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して融合する、抗体の融合タンパク質、または、その機能的に活性な断片であることができる。抗体またはその断片は、定常ドメインのＮ末端で、他のタンパク質に共有結合することができる。
抗体としては、いずれかの修飾（即ち、任意の種類の分子の共有結合により）が、このような共有結合により、抗体が、その抗原結合免疫特異性を保持することが可能である限りされている、類似体及び誘導体が挙げられる。例えば、限定されるものではないが、抗体の誘導体及び類似体としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞抗体ユニットまたは他のタンパク質への結合などによりさらに修飾されている、誘導体及び類似体が挙げられる。多数の化学修飾のいずれかを、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成などが挙げられるがこれらに限定されない、既知の技術により行うことができる。加えて、類似体または誘導体は、１つ以上の非天然型アミノ酸を含有することができる。
抗体薬物コンジュゲート中の抗体としては、Ｆｃ受容体と相互作用する、アミノ酸残基中に修飾（例えば、置換、欠失、または付加）を有する抗体が挙げられる。具体的には、抗体としては、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との相互作用に関与するものとして同定されているアミノ酸残基中に修飾を有する抗体が挙げられる（例えば、ＷＯ９７／３４６３１を参照されたい）。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．）から商業的に入手することができるか、または、例えば、化学合成もしくは組換え発現技術などの、当業者に周知の任意の方法により作製することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたは類似のデータベース、文献公報から、または、ルーティンなクローニング及び配列決定により、入手することができる。
ＡＤＣの抗体は、モノクローナル抗体、例えば、マウスモノクローナル抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体であることができる。抗体は、抗体断片、例えば、Ｆａｂ断片であることができる。
がんの治療または予防のための、既知の抗ＣＣＲ２抗体は、ＡＤＣとしてコンジュゲートすることができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、商業的に入手することができるか、または、例えば組換え発現技術などの、当業者に既知の任意の方法により作製することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたは類似のデータベース、文献公報から、または、ルーティンなクローニング及び配列決定により、入手することができる。がん治療に利用可能な抗体の例としては、ＳＴＩ－Ｂ０２０Ｘ（抗ＣＣＲ２モノクローナル抗体、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭＣ－２１（抗ＣＣＲ２ヒト化抗体、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｔ／ＭＲＣ；参照により本明細書に組み込まれている欧州特許第２００４６９２号に記載されている）、４．４０Ａ６８Ｇ（Ｐｆｉｚｅｒ／Ａｍｇｅｎ；参照により本明細書に組み込まれている米国特許第８７１０１９１号に記載されている）、ＵｎｉＴＩ－１０１（ＣＳＦ－１Ｒ×ＣＣＲ２二重特異性抗体、Ｅｌｓｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９７／３１９４９に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ酸配列バリアント」と言う用語は、天然配列のポリペプチドとはある程度異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。通常、アミノ酸配列バリアントは、天然抗体の少なくとも１つの受容体結合ドメインまたは天然の受容体の少なくとも１つのリガンド結合ドメインと、少なくとも約７０％の配列同一性を有し、典型的には、配列がそのような受容体またはリガンド結合ドメインと少なくとも約８０％、より典型的には約９０％相同であろう。アミノ酸配列バリアントは、天然のアミノ酸配列のアミノ酸配列内のある特定の位置に、置換、欠失、及び／または挿入を有する。アミノ酸は、従来的な名称、１文字及び３文字のコードで示される。
「配列同一性」は、配列をアライメントし、最大の配列同一性パーセントを達成するように必要に応じてギャップを導入した後に同一である、アミノ酸配列バリアントの残基の割合として定義される。アラインメントの方法及びアラインメント用のコンピュータプログラムが、当該技術分野において周知である。１つのそのようなコンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって開発された「Ａｌｉｇｎ ２」であり、これは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．２０５５９に１９９１年１２月１０日に提出されている。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明するために使用される。例示的にはＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（γ受容体）に結合するものであってよく、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、ＲＩＩＩサブクラスとしては、これらの受容体のアレリックバリアント及び選択的スプライシングを受けた形態が挙げられる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性受容体」）が含まれ、これらは、それらの細胞質ドメインが主に異なる、類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（Ｍ．ｉｎ Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５：２０３－２３４（１９９７）の概説を確認されたい。）ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ，４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１２６：３３０－４１（１９９５）で概説されている。今後特定されるＦｃＲを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語に包含される。この用語はまた、母体のＩｇＧの胎児への転移を担う新生児受容体である、ＦｃＲｎも包含する（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：２４９（１９９４））。
「補体依存性細胞毒性」または「ＣＤＣ」とは、補体の存在下で標的を溶解させる分子の能力を指す。補体活性化経路は、補体系（Ｃ１ｑ）の第１の成分の、同種抗原と複合した分子（例えば、抗体）への結合によって開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）に記載されるようなＣＤＣアッセイが行われ得る。
「天然抗体」とは、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合している一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖は、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いて、いくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと位置が揃っており、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと位置が揃っている。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分が抗体の中で配列が大きく異なり、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合性及び特異性に使用されているという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均等には分布していない。これは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインのいずれにおいても超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、ベータシート構造の一部を結合し、ある場合には、その一部を形成するループを形成する３つの超可変領域によって結合された主にベータシート配置をとる４つのＦＲを含む。各鎖における超可変領域は、ＦＲによって、他方の鎖の超可変領域と近接して保持されており、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体の抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）への関与等の様々なエフェクター機能を呈する。
本明細書に使用されるとき、「超可変領域」という用語は、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインでは残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインでは３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ（上記））、及び／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメインでは残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、及び９１～９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインでは２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－９１７）を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
抗体のパパイン消化は、各々、単一の抗原結合部位を持つ、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び容易に結晶化する能力を反映する名称を持つ、残った「Ｆｃ」断片を産生する。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有しながら依然として抗原に架橋することができる、Ｆ（ａｂ’）２断片が得られる。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、緊密な非共有結合性会合にある１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。各可変ドメインの３つの超可変領域が相互作用してＶＨ－ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を規定するのは、この構成においてである。集合的に、６つの超可変領域は、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一可変ドメイン（または抗原に特異的な超可変領域を３つのみ含むＦｖの半分）でさえも、抗原を認識してそれに結合する能力を有するが、全結合部位よりも親和性が低い。
Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されているという点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、本明細書において、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が少なくとも１つの遊離チオール基を有するＦａｂ’の表記である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
任意の脊椎動物種からの抗体の軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、κ及びλと呼ばれる２つの明らかに別個の種類のうちの１つに割り当てることができる。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内に存在する。Ｆｖポリペプチドは、ＶＨ及びＶＬドメイン間にポリペプチドリンカーをさらに含むことができ、このリンカーにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を成すことが可能となっている。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照のこと。抗ＥｒｂＢ２抗体ｓｃＦｖ断片は、国際公開第ＷＯ９３／１６１８５号、米国特許第５，５７１，８９４号、及び同第５，５８７，４５８号に記載されている。
用語「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片を指し、この断片は、同じポリペプチド鎖（ＶＨ－ＶＬ）において、可変軽ドメイン（ＶＬ）に接続した可変重ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させ、２つの抗原結合部位を生成することができる。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８により完全に記載されている。
非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の配列を最小限に含んだキメラ抗体である。ヒト化は、マウスの抗原結合情報を非免疫原性のヒト抗体アクセプターに移入するための方法であり、多数の治療に有用な薬物をもたらしている。ヒト化の方法は、一般に、６つ全てのマウス相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒト抗体フレームワークに移入することによって開始する（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５）。これらのＣＤＲがグラフトされた抗体は、一般に、抗原結合に対する元々の親和性を保持することはなく、実際に、親和性は重度に損なわれることが多い。ＣＤＲの他に、選択された非ヒト抗体フレームワーク残基も、適切なＣＤＲ構成を維持するために組み込む必要がある（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７）。グラフトされたＣＤＲの構造配置を支持するために、鍵となるマウスフレームワーク残基をヒトアクセプターに移入することにより、抗原の結合及び親和性が回復されることが示されている（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４，４８７－４９９；Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－４９９；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，２６２３－２６３２；Ｗｅｒｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １５７：４９８６－４９９５、及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３７９－３８９）。ほとんどの部分において、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられる、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基に置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体性能をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、超可変ループの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、米国特許第６，４０７，２１３号、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９、及びＰｒｅｓｔａ，（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３－５９６を参照されたい。
「親抗体」は、１つ以上のアミノ酸残基が１つ以上のシステイン残基で置き換えられた配列が由来するアミノ酸配列を含む抗体である。親抗体は、天然または野生型の配列を含み得る。親抗体は、抗体の他の天然、野生型、または修飾形態に対して、既存のアミノ酸配列修飾（付加、欠失、及び／または置換など）を有する場合がある。親抗体は、対象となる標的抗原に対するものである。非ポリペプチド抗原（腫瘍関連糖脂質抗原など、米国特許第５，０９１，１７８号を参照されたい）を対象とする抗体もまた想倒される。
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から識別及び分離され、かつ／または回収された抗体である。その自然環境の混入成分は、抗体の診断上または治療上の使用を妨げる材料であり、これらには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性溶質が含まれ得る。ある特定の実施形態において、抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ法によって判定された場合に９５重量％超の、または９９重量％超の抗体に、（２）ガス相タンパク質シーケンサーの使用によりＮ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、あるいは（３）クーマシーブルーもしくは銀染色を使用した還元もしくは非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって同種になるように、精製される。単離された抗体には、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組換え細胞内でｉｎ ｓｉｔｕの抗体が含まれる。しかしながら、通常、単離抗体は、少なくとも１つの精製ステップにより調製されるであろう。
対象となる分子標的または抗原「と結合する」抗体は、抗体が、抗原を発現する細胞を標的とするのに有用となるような十分な親和性でその抗原に結合することができるものである。
「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置及び予防的または防止的処置の両方を指し、その目的は、所望されない生理学的変化または障害（がんの発症または伝播など）を予防または減速（緩和）することである。本開示の目的では、有益または所望される臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の減弱、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の緩和または緩解、及び（部分的であるか完全であるかにかかわらず）寛解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、病態もしくは障害を既に有する者、及び病態もしくは障害を有する傾向にある者、または病態もしくは障害を予防する必要がある者が挙げられる。
「ファージディスプレイ」は、バリアントポリペプチドがファージ、例えば繊維状ファージの粒子の表面上のコートタンパク質との融合タンパク質として提示される、技法である。ファージディスプレイの有用性の１つは、無作為なタンパク質バリアントの大きなライブラリーを、標的分子に高い親和性で結合する配列に関して高速かつ効率的に分類することができるという事実にある。ペプチド及びタンパク質ライブラリーのファージ上でのディスプレイは、特異的結合特性を有するものについて何百万ものポリペプチドをスクリーニングするために使用されている。多価ファージディスプレイ法は、小さなランダムペプチド及び小さなタンパク質を、典型的には、繊維状ファージのＰＩＩＩまたはＰＶＩＩＩのいずれかへの融合を通じてディスプレイするために使用されている。Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｌｏｗｍａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，３：３５５－３６２（１９９２）、及び、この中で引用される参考文献。一価ファージディスプレイでは、タンパク質またはペプチドライブラリーを、ファージコートタンパク質またはその一部分に融合させ、野生型タンパク質の存在下で低いレベルで発現させる。結合力効果は、選別が内因性リガンド親和性に基づくように多価ファージに対して低減され、ファージミドベクターが使用され、これにより、ＤＮＡ操作が簡略化される。Ｌｏｗｍａｎ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，３：２０５－０２１６（１９９１）。ファージディスプレイには、抗体様分子を産生するための技法が含まれる（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ６２７－６２８）。
「ファージミド」は、細菌複製起点、例えば、Ｃｏ１Ｅ１と、バクテリオファージの遺伝子間領域のコピーを有する、プラスミドベクターである。ファージミドは、繊維状バクテリオファージ及びラムドイドバクテリオファージを含む、任意の既知のバクテリオファージに使用することができる。プラスミドはまた、一般に、抗生物質耐性の選択的マーカーを含むであろう。これらのベクターにクローニングしたＤＮＡのセグメントは、プラスミドとして増殖させることができる。これらのベクターを持つ細胞に、ファージ粒子の産生に必要な全ての遺伝子を提供すると、プラスミドの複製様式がローリングサークル複製に変わり、プラスミドＤＮＡの一本鎖のコピー及びパッケージファージ粒子が生成される。ファージミドは、感染性または非感染性ファージ粒子を形成することができる。この用語には、異種ポリペプチドがファージ粒子の表面にディスプレイされるように、遺伝子融合として異種ポリペプチド遺伝子に結合したファージコートタンパク質遺伝子またはその断片を含む、ファージミドが含まれる。本明細書に記載する化合物は、薬学的な塩、または薬学的に許容される塩の形態であることができる。いくつかの実施形態では、そのような塩は、無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の論評については、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９ ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。
本開示では、基「Ａｂ」（即ち、抗体、抗体断片、及び／または抗原断片）を、２つ以上の薬物含有部分にコンジュゲートすることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」は、１～２０個の薬物含有部分にコンジュゲートすることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」は、１～１０個の薬物含有部分にコンジュゲートすることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」は、１～５個の薬物含有部分にコンジュゲートすることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」は、１または２個の薬物含有部分にコンジュゲートすることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」は、１個の薬物含有部分にコンジュゲートすることができる。
本開示のいくつかの態様では、ＡＤＣを、ＰＤ－１に結合する抗体、及び／または、ＰＤＬ－１に結合する抗体と組み合わせる。
本明細書に記載する化合物は、薬学的な塩、または薬学的に許容される塩の形態であることができる。いくつかの実施形態では、そのような塩は、無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の論評については、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９ ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。
好適な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニル－プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
好適な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンなどの有機塩基を有する塩、ならびにアルギニン、リジン、及び同類のものなどのアミノ酸を有する塩が挙げられる。
例えば、Ｂｅｒｇｅは、ＦＤＡが認可した、商業的に流通している以下の塩を列挙する：アニオンである酢酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、カンシル酸塩（樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩（エチレンジアミンテトラ酢酸塩）、エジシル酸塩（１，２－エタンジスルホン酸塩）、エストレート（ラウリル硫酸塩）、エシレート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（グリコールアミドフェニルアルソネート）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩（２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（２－ナフタレンスルホン酸塩）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリネート）、及びトリエチオジド、有機カチオンであるベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカイン、ならびに金属カチオンであるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛。
Ｂｅｒｇｅはさらに、ＦＤＡが認可していない、（米国外で）商業的に流通している以下の塩を列挙する：アニオンであるアジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、ジコハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩（１，５－ナフタレンジスルホン酸塩）、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩、有機カチオンであるベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ならびに金属カチオンであるバリウム及びビスマス。
本明細書に記載する化合物は、投与方法に応じて異なり得る、好適な担体、賦形剤、及び助剤もまた含むことができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、好適な非経口剤形として製剤化することができる。好適な製剤は、当該技術分野において既知の様々な方法により調製することができる。医薬組成物は、血流、筋肉、または器官に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針注射器、無針注射器、及び注入技術が挙げられる。
非経口組成物は典型的には、水溶液であり、これは、塩、炭水化物、及び緩衝剤などの賦形剤を含有することができる。しかし、組成物は、滅菌非水溶液、または、滅菌発熱性物質除去水などの好適なビヒクルと組み合わせて使用可能な乾燥形態として製剤化されることもまた可能である。
例えば、凍結乾燥による、滅菌状態下での非経口組成物の調製は、当業者に周知の標準的な技術を使用して、速やかに実現することができる。
非経口投与のための組成物は、即時放出及び／または改変放出のために製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、徐放、標的化放出、及びプログラム放出を含む。したがって、組成物は、活性化合物の改変放出をもたらす植込み型デポーとして投与するための、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化され得る。
非経口製剤は、限定されるものではないが、防腐剤などの非経口剤形で使用される、他の好適な薬学的に許容される賦形剤と混合することができる。
別の一実施形態では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、ペレット、懸濁液、溶液、エマルションなどの、好適な経口剤形として製剤化することができる。例えば、崩壊剤、希釈剤、キレート剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、フィラー、充填剤、抗接着剤などの、他の好適な担体が存在することができる。
経口投与製剤は、例えば、甘味料、ビヒクル／湿潤剤、着色剤、香料添加剤、防腐剤、粘度向上／増粘剤などの他の好適な医薬賦形剤もまた含有することができる。
本開示の医薬組成物の用量は、個別の患者に対して設定することができる。
用語「放射線」とは、光子放射線または粒子放射線を意味する。いくつかの実施形態では、放射線は光子放射線（ｘ線及びガンマ線）であることができる。そのような実施形態では、光子は、コバルトまたは直線加速器などの放射能源から高エネルギー光子ビームとして生成することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、粒子放射線（電子、陽子、中性子、炭素イオン、アルファ粒子、及びベータ粒子など）であることができる。粒子放射線は、直線加速器によって産出され得る。いくつかの実施形態では、放射線は電子ビームであることができる。いくつかの実施形態では、放射線は陽子ビームであることができる。いくつかの実施形態では、放射線は中性子ビームであることができる。
いくつかの実施形態では、放射線は対外照射によって送達されることができる。いくつかの実施形態では、対外照射は、三次元原体放射線療法（３Ｄ－ＣＲＴ）であることができる。いくつかの実施形態では、対外照射は、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）であることができる。いくつかの実施形態では、対外照射は、画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）であることができる。いくつかの実施形態では、対外照射は、強度変調陽子線療法（ＩＭＰＴ）であることができる。いくつかの実施形態では、対外照射は、定位放射線手術（ＳＲＳ）であることができる。いくつかの実施形態では、対外照射療法は、分割定位放射線療法であることができる。いくつかの実施形態では、対外照射は、定位体放射線療法（ＳＢＲＴ）であることができる。ＳＢＲＴを行う機械の例は、Ｇａｍｍａ Ｋｎｉｆｅ（商標登録）、Ｘ－Ｋｎｉｆｅ（登録商標）、ＣｙｂｅｒＫｎｉｆｅ（登録商標）、及びＣｌｉｎａｃ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、放射線は、３次元原体または定位体放射線療法送達を使用して投与することができる。
いくつかの実施形態では、放射線は、内部放射線療法（小線源療法）によって送達することができる。そのような実施形態では、内部放射線療法は、例えば、がんまたは腫瘍部位の近くに置かれた小さなペレット、シード、ワイヤ、またはチューブを使用した組織内照射であることができる。そのような実施形態では、内部放射線療法は、例えば、体腔内に置かれる放射性物質の容器を使用した腔内照射であることができる。
化合物及び組成物の使用方法
本明細書に記載する特定の化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストであり、故に、その対象において免疫応答を刺激するのに有用である。組成物は、がんの治療で使用することができる。
本開示の化合物はＳＴＩＮＧ調節／アゴニスト活性を示す。本開示の特定の化合物は、有効性の発現、薬物動態（例えば、吸収、分布、代謝、排せつ）、溶解性（例えば、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例えば、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、発がん性、中枢毒性）、及び／または安定性（例えば、化学的安定性、酵素に対する安定性）の観点から優れていることができるため、医薬品として有用であり得る。
したがって、本開示の化合物は、哺乳類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）におけるＳＴＩＮＧ活性を増加させるために使用できる。
本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧの影響を受け得る疾患（本明細書中、「ＳＴＩＮＧ関連疾患」と略すことがある）、例えば、がん、例えば、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例えば、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織の肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌の予防または治療用の薬剤、がん増殖阻害剤、がん転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前がん病変（例えば、骨髄異型性症候群）の治療用の薬剤等の医薬品として使用され得る。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、大腸癌、乳癌、皮膚癌、悪性リンパ腫、または肺癌のための医薬品として使用され得る。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、抗体療法と同時に使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体療法は抗ＰＤ－１抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体療法は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、抗体療法及び放射線療法と同時に使用することができる。いくつかの実施形態では、放射線療法は光子放射線療法であることができる。いくつかの実施形態では、放射線療法は粒子放射線療法であることができる。
さらに、本開示の化合物を、非薬物療法と同時に使用することができる。正確には、本開示の化合物または本開示の併用剤は、非薬物療法、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる高血圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、及び（７）放射線療法と組み合わせることができる。
例えば、本開示の化合物を上述の手術などの前または後に、あるいはこれら２種もしくは３種の組み合わせ療法の前または後に使用することによって、耐性発現の防止、無病生存期間の延長、がんの転移または再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがんの治療方法であって、上記治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、放射線との組み合わせを投与することによる、上記方法に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがんの治療方法であって、上記治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上のチェックポイント阻害剤と、放射線との組み合わせを投与することによる、上記方法に関する。いくつかの実施形態では、１種以上のチェックポイント阻害剤は抗体を含む。いくつかの実施形態では、１種以上のチェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体を含む。いくつかの実施形態では、１種以上のチェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがん治療のための、チェックポイント阻害剤及び放射線と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがん治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、上記患者はまた、１種以上のチェックポイント阻害剤及び放射線で治療されている。いくつかの実施形態では、本開示は、患者のがん治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されるその塩は、１種以上のチェックポイント阻害剤及び放射線と組み合わされる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、チェックポイント阻害剤、放射線、及び／またはこれらの組み合わせと同時に、または連続して投与されることができる。いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療に有効な量の、式（Ｉ）の化合物、１種以上のチェックポイント阻害剤、及び放射線の組み合わせを投与することを含む、上記方法に関する。
いくつかの実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも５時間前に投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも１０時間前に投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも２０時間前に投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも４０時間前に投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも８０時間前に投与することができる。
いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、２～８週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、６～８週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、２週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、３週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、４週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、５週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、６週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、７週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目のそれぞれに投与され、８週間繰り返すことができる。
いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目の任意の２日に投与され、５～８週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目の任意の２日に投与され、６～８週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目の任意の２日に投与され、５週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目の任意の２日に投与され、６週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目の任意の２日に投与され、７週間繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、放射線は、各週の１～５日目の任意の２日に投与され、８週間繰り返すことができる。
いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１２週間に１回、４週間に１回、３週間に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または毎日投与されることができる。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、２週間に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、３週間に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、４週間に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、１２週間に１回投与することができる。
特定の実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも４０時間前に投与される。特定の実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも３０時間前に投与される。特定の実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも２０時間前に投与される。特定の実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも１０時間前に投与される。特定の実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも５時間前に投与される。特定の実施形態では、放射線は、チェックポイント阻害剤及び／または式（Ｉ）の化合物の投与の少なくとも１時間前に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはチェックポイント阻害剤は、患者が放射線治療を受けた１日～３ヶ月後に、患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはチェックポイント阻害剤は、患者が放射線治療を受けた１日～２ヶ月後に、患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはチェックポイント阻害剤は、患者が放射線治療を受けた１日～１ヶ月後に、患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはチェックポイント阻害剤は、患者が放射線治療を受けた１日～１５日後に、患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／またはチェックポイント阻害剤は、患者が放射線治療を受けた１日～７日後に、患者に投与することができる。
いくつかの実施形態では、放射線は、約１Ｇｙ～約１００Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１Ｇｙ～約５０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１Ｇｙ～約２０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約５Ｇｙ～約２０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約６Ｇｙ～約１８Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約８Ｇｙ～約１６Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約５Ｇｙ～約１０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１０Ｇｙ～約１５Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１５Ｇｙ～約２０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約８Ｇｙまたは約１６Ｇｙの分割線量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、放射線は、約１Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約２Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約３Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約４Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約５Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約６Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約７Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約８Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約９Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１１Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１２Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１３Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１４Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１５Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１６Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１７Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１８Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約１９Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、約２０Ｇｙの分割線量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、放射線は分割して投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は１～１０回に分割して投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は１～５回に分割して投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は１回で、または２回に分割、または３回に分割、または４回に分割、または５回に分割して投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は１回で、または３回に分割して投与することができる。
いくつかの実施形態では、放射線は、１～３回に分割して、約１～５Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、１～３回に分割して、約５～１０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、１～３回に分割して、約１０～１５Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、１～３回に分割して、約１５～２０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、１～３回に分割して、約５～１０Ｇｙの分割線量で、または、１～３回に分割して、約１５～２０Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、１回で、約８Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、３回に分割して、約８Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、１回で、約１６Ｇｙの分割線量で投与することができる。いくつかの実施形態では、放射線は、１回で、約８Ｇｙの分割線量で、または、３回に分割して、約８Ｇｙの分割線量で、または、１回で、約１６Ｇｙの分割線量で投与することができる。
さらに、本開示の化合物または本開示の併用剤による治療と、支持療法：（ｉ）各種感染症の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ－ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養不良改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、または総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与、及び（ｖ）がんの多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等を組み合わせることができる。
定義
Ａｂ 抗体
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＤＡ 抗薬物抗体
ＡＤＣ 抗体薬物コンジュゲート
ＢＬＱ 定量下限
Ｃ 摂氏
ＣＣＲ２ Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体２
ＣＲ 完全寛解
ＣＤ 分化クラスター
ＤＡＲ 薬物抗体比率
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ε 吸光係数
Ｅ０．１％ ０．１％溶液の吸光係数
ＥＣ５０ 半数効果濃度
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｈ 時間
ＨＩＣ 疎水性相互作用クロマトグラフィー
ｈＩｇＧ ヒト免疫グロブリンＧ
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＡＣＵＣ 動物実験委員会
ＩＦＮ インターフェロン
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩｇＭ 免疫グロブリンＭ
ＩＬ インターロイキン
ＩＰ インターフェロンγ誘導タンパク質
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
μＭ マイクロモル
ＭＣＰ 単球走化性タンパク質
ＭＤＳＣ 骨髄由来免疫抑制細胞
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量スペクトル
ＭＴＤ 最大耐量
ＮＡ 入手不可能
ＯＡｃ アセテート
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＱＴＯＦ 四重極飛行時間
ｒｔ 室温
ＳＥＣ サイズ排除クロマトグラフィー
ＳＴＩＮＧ インターフェロン遺伝子の刺激因子
ＴＣＥＰ （トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）
ＴＮＦ 腫瘍壊死因子
ＴＰＰＴＳ ３，３’，３’’－ホスファントリイルトリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＵＦＬＣ 超高速液体クロマトグラフ
ＵＶ 紫外線
分析方法
分析ＳＥＣ条件：
ＳＥＣスペクトルは、２８０ｎｍで、ＳＥＣカラム（一般的には、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｅｐ ＴＳＫ Ｇｅｌ，Ｇ３０００ＳＷｘｌ；Ｐ／Ｎ ８５４１；２５０Ａ；５ｕｍ；７．８ｍｍ×３００ｍｍ）を使用する、ダイオードアレイ検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣシステムに記録した。移動相は、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、３００ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ６．８、１０％アセトニトリル（ｖ／ｖ）、または１×ＰＢＳであった。典型的な実行は、１ｍＬ／分の流速で２０分間、定組成で行われる。
分析ＨＩＣ条件：
ＨＩＣスペクトルは、２８０ｎｍで、ＨＩＣカラム（一般的には、Ｔｏｓｏｈ Ｂｕｔｙｌ－ＮＰＲ，４．６×３５ｍｍ、２．５ｕｍ，Ｐ／Ｎ：１４９４７）を使用する、ダイオードアレイ検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣシステムに記録した。移動相Ａは、２５ｍＭのリン酸ナトリウム、１．５Ｍの硫酸アンモニウム（ｐＨ７）であり、移動相Ｂは、７５％の２５ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７）、２５％のイソプロパノールであった。通常の２０分間の実行に関して、９５％／５％ Ａ／Ｂ～１００％ Ｂの１２分の線形勾配を、定組成流の初期インターバルと最終インターバルとの間で使用する。
ＬＣ－ＱＴＯＦ条件：
ＬＣＭＳスペクトルを、８０℃まで加熱した逆相カラム（一般的には、Ａｇｉｌｅｎｔ，ＰＬＲＰ－Ｓ，５μｍ，１０００Å，２．１ｍｍ×５０ｍｍ）を使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５４５ ＱＴＯＦ質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｂｉｏｉｎｅｒｔ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣシステムに記録した。化合物の特性評価を最適化するために、様々な勾配と分析時間を選択した。移動相は、ＡＣＮ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸を含有した。使用した溶媒の勾配の一例は、表１に示す条件で、９５％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％の水＋１％ ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から、１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ ＡＣＮ＋５％の水＋０．１％ギ酸）であった。
サンプルは、インタクトであるか、または還元されているかのいずれかであった（３７℃で３０分間、０．５ＭのＤＴＴ溶液（４ｕＬ）で処理した、１～５ｍｇ／ｍＬのＡＤＣ溶液（２０ｕＬ））。生データを、Ａｇｉｌｅｎｔ ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍソフトウエアを使用して、適切な質量範囲にデコンボリューションして、タンパク質の分子量（複数可）を得、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＡＲ Ｃａｌｃｕｌａｔｏｒを使用して、ＤＡＲを計算した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件：
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＦＬＣ ＬＣ－２０ＡＤ ＸＲ２元ポンプ、及びＳＩＬ－３０ＡＣ ＭＰオートサンプラーシステム、及びＡＢ ＳＣＩＥＸ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ４５００ ＥＳＩ質量分析を使用して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
一般的に、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ ＣＳＨ ３．５ｕ ２．１ｍｍ ＩＤ×３０ｍｍカラムに通した後、５ｕＬのサンプルアリコートを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入した。移動相Ａは、０．１％のギ酸水溶液を含有し、移動相Ｂは、０．１％ギ酸の、水（５％）とアセトニトリル（９５％）の溶液を含有した。合計の実行時間は、１．５分の流速で、１００％Ａから１００％Ｂへの線形勾配で、１．５ｍＬ／分で３分であった。まず、機器を０．５分間、１００％の水性移動相溶媒で実行し、その後、次の１．５分間で、１００％有機溶媒まで増加させた。
分取ＳＥＣ：
ＳＥＣカラム（一般的には、ＧＥ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ Ｉｎｃｒｅａｓｅ １０／３００ ＧＬ）を使用する、紫外線検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムで、分取ＳＥＣ精製を行った。移動相は、１×ＰＢＳであった（ｐＨ７．４）。典型的な実行は、１ｍＬ／分の流速で３０分間、定組成で行われた。画分の収集は、ＵＶの閾値（２１４及び２８０ｎｍ）に基づいてトリガーされた。
ＡＤＣ濃度：
対応するリンカー－ペイロード構築物から、ＵＶ吸光度を差し引いた後で、ＮａｎｏＤｒｏｐ（２０００ｃ；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）係数により測定した、２８０ｎｍにおけるＵＶ吸光度から、ＡＤＣ濃度を計算した。
表２は、ＡＤＣ調製に使用したリンカー－ペイロード構築物を列挙する。化合物は、化合物番号１４（ＷＯ２０１８／１００５５８Ａ２に記載されている）、または化合物Ｉ－５ｃ（ＷＯ２０１９／０９２６６０に記載されている）のいずれかを、ペイロードとして含有する。リンカー－ペイロード構築物の合成は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５４４００号に記載されていた。
１Ｄ９マウスモノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖のヒト化可変ドメイン、ならびに、ヒトＩｇＧ１重鎖及びヒトκ軽鎖（ヒト化１Ｄ９、ＴＡＫ－２０２とも呼ばれ、以下ではｈＩｇＧ１アイソタイプともまた呼ばれる可能性がある）の定常ドメインで構成される抗ヒトＣＣＲ２モノクローナル抗体を、ＵＳ７，４７３，４２１Ｂ２に記載のとおりに生成した。ヒト化１Ｄ９のｈＩｇＧ４アイソタイプを、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ－Ａｐｒｉｌ ２００６ ｖｏｌ．２６ ｎｏ．２Ａ １０５７－１０６３に記載されている方法と同様の方法で調製した。
ヒト化１Ｄ９の配列
重鎖：
EVQLVESGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS AYAMNWVRQA PGKGLEWVGR IRTKNNNYAT YYADSVKDRF TISRDDSKNT LYLQMNSLKT EDTAVYYCTT FYGNGVWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELAGAPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK （配列番号３）
軽鎖：
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSLL DSDGKTFLNW FQQRPGQSPR RLIYLVSKLD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP YTFGQGTRLE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC （配列番号４）
ヒト化１Ｄ９ ｈＩｇＧ４アイソタイプの配列
重鎖：
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSAYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRTKNNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTFYGNGVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG （配列番号５）
軽鎖：
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTFLNWFQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC （配列番号６）
実施例１
確率上のシステインコンジュゲーションによる、Ａｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製のための手順
５０ｍＭのヒスチジン、１２５ｍＭのアルギニン、及び、ｐＨ６．１の緩衝液中の、抗ＣＣＲ２抗体（ヒト化１Ｄ９、１０ｍｇ／ｍＬ）の溶液に、ＴＣＥＰ（１ｍＭの水溶液、２～３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、室温または３７℃で１～３時間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。次に、所望のリンカー－ペイロード構築物（５ｍＭのＤＭＡ溶液、６～９当量）をゆっくりと、上記混合物に添加した。反応物をアルゴンでパージし、室温または℃でさらに１～２時間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。反応混合物を、本明細書に記載する分取ＳＥＣ法に従って精製し、ＡＤＣを得た。ＡＤＣ濃度、凝集割合、及びＤＡＲを、分析法に記載のとおりに、それぞれ、ＵＶ吸光度、分析ＳＥＣ、及びＬＣ－ＱＴＯＦにより測定した。
本手順の概略図を、図１に示す。
上述したものに類似の手順を使用して、他の抗体コンジュゲートを調製した。
実施例２
確率上のシステインコンジュゲーションによる、さらなるＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製
リンカー－ペイロード構築物、及び、出発材料として示す抗体を使用して、実施例１に記載するとおりに、表３に列挙する抗体薬物コンジュゲートを調製した。
実施例３
トランスグルタミナーゼコンジュゲーションによる、Ａｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製のための手順
脱グリコシル化：５０ｍＭのヒスチジン、１２５ｍＭのアルギニン、ｐＨ６．１の緩衝液中の、抗ＣＣＲ２抗体（ヒト化１Ｄ９、ＵＳ７，４７３，４２１Ｂ２に記載のとおりに生成、６０ｍｇ／ｍＬ）の溶液を、等体積のｐＨ７．２のＰＢＳで希釈した。溶液に、Ｎ－グリコシラーゼＦ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｐ０７０４Ｓ，５００，０００ユニット／ｍＬ、抗体１ｍｇに対して３００ユニット）を添加し、反応混合物を３７℃まで、穏やかに一晩撹拌しながら加熱した。得られた脱グリコシル化ヒト化１Ｄ９を、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）で緩衝液交換した。
トランスグルタミナーゼコンジュゲーション：上述のとおりに調製した、脱グリコシル化ヒト化１Ｄ９のＰＢＳ溶液（１０～２０ｍｇ／ｍＬ）に、アミン－ＰＥＧ－アジド（４０当量）の０．１Ｍ ＤＭＳＯ溶液、続いて、トランスグルタミナーゼ（ＡＣＴＩＶＡ（商標），Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、抗体１ｍｇ当たり５～１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を３７℃まで、穏やかに一晩撹拌しながら加熱した。本明細書に記載する分取ＳＥＣ法に従って生成物を精製し、ヒト化１Ｄ９－ＮＨ－ＰＥＧ－アジドを得た。
歪み促進型アジド－アルキン付加環化：上述のとおりに調製した、ヒト化１Ｄ９－ＮＨ－ＰＥＧ－アジドの溶液（ＰＢＳ中に、２～１５ｍｇ／ｍＬ）に、リンカー－ペイロード構築物（３～５当量であり、ＤＭＳＯは、全溶媒体積の１０％未満）を含有する歪み型アルキンの、４～１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩、穏やかに撹拌した。本明細書に記載する分取ＳＥＣ法に従って生成物を精製し、ＡＤＣを得た。ＡＤＣ濃度、凝集割合、及びＤＡＲを、分析法に記載のとおりに、それぞれ、ＵＶ吸光度、分析ＳＥＣ、及びＬＣ－ＱＴＯＦにより測定した。
本手順の概略図を、図２に示す（ＲＧ＝Ｎ３）。上述したものに類似の手順を使用して、他の抗体コンジュゲートを調製した。
実施例４
トランスグルタミナーゼコンジュゲーションによるＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製
表に出発物質として示す、開始リンカー－ペイロード構築物を使用して、実施例３に記載するとおりに、表４に列挙する抗体薬物コンジュゲートを調製した。
実施例５
トランスグルタミナーゼコンジュゲーションによる、Ａｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製のための手順
トランスグルタミナーゼコンジュゲーション（修飾後は、Ｔｕｍｅｙ，Ｌ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１９，１６，６，２７９５－２８０７に記載の手順に従う）：トランスグルタミナーゼ（ＡＣＴＩＶＡ（商標），Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、抗体１ｍｇに対して５０ｍｇ）の、ｐＨ６．１リン酸緩衝液の溶液に、脱グリコシル化ヒト化１Ｄ９のＰＢＳ溶液（１０～２０ｍｇ／ｍＬ、実施例３に記載する脱グリコシル化手順に従って調製）、続いて、３０ｍＭシスタミン・２ＨＣｌ（５０当量）の、ｐＨ６．１リン酸緩衝液の溶液を添加した。反応混合物を３７℃まで、穏やかに一晩撹拌しながら加熱した。まず、２０ｍＭのホスフェート（ｐＨ７．０）で洗浄し、その後、０．１Ｍのクエン酸（ｐＨ４．０）でＡＤＣを溶出することにより、ＨｉＴｒａｐプロテインＡ ＨＰカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，１７－０４０２－０１）を使用して生成物を精製した。本明細書に記載する分取ＳＥＣ法でさらに精製し、ヒト化１Ｄ９－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｓ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＮＨ２を得た。
マレイミド付加：上述のとおりに調製した、ヒト化１Ｄ９－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｓ－Ｓ－（ＣＨ２）２－ＮＨ２複合体の溶液（２０ｍＭのｐＨ５ ＮａＯＡｃ緩衝液中に２～１５ｍｇ／ｍＬ）に、５ｍＭの、ＴＰＰＴＳの水溶液（５当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で一晩インキュベートした。透析により、低分子を取り除いた後、さらに２４時間、０℃でインキュベートした。次に、所望のリンカー－ペイロード構築物（５ｍＭのＤＭＡ溶液、２．０５当量）をゆっくりと、上記混合物に添加した。反応物を、０℃で１．５～２時間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。反応混合物を、本明細書に記載する分取ＳＥＣ法に従って精製し、ＡＤＣを得た。ＡＤＣ濃度、凝集割合、及びＤＡＲを、分析法に記載のとおりに、それぞれ、ＵＶ吸光度、分析ＳＥＣ、及びＬＣ－ＱＴＯＦにより測定した。
本手順の概略図を、図２に示す（ＲＧ＝ＳＨ）。上述したものに類似の手順を使用して、他の抗体コンジュゲートを調製した。
実施例６
トランスグルタミナーゼコンジュゲーションによるＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製
表に出発物質として示す、開始リンカー－ペイロード構築物を使用して、実施例５に記載するとおりに、表５に列挙する抗体薬物コンジュゲートを調製した。
実施例７
トランスグルタミナーゼコンジュゲーションによるＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製
脱グリコシル化ヒト化１Ｄ９のＰＢＳ溶液（１０～２０ｍｇ／ｍＬ、実施例３に記載する脱グリコシル化手順に従って調製）に、１ＭのＴｒｉｓ、５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０の緩衝液（総体積の１０～２０％）を添加し、ｐＨを８．０に調節した。溶液に、１０ｍＭの、第一級アミン含有リンカー－ペイロード構築物のＤＭＳＯ溶液（２０当量）、続いて、トランスグルタミナーゼ（ＡＣＴＩＶＡ（商標），Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、抗体１ｍｇ当たり１００～１５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を３７℃まで、穏やかに一晩撹拌しながら加熱した。まず、２０ｍＭのホスフェート（ｐＨ７．０）で洗浄し、その後、０．１Ｍのクエン酸（ｐＨ４．０）でＡＤＣを溶出することにより、ＨｉＴｒａｐプロテインＡ ＨＰカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，１７－０４０２－０１）を使用して生成物を精製した。本明細書に記載する分取ＳＥＣ法に従って生成物をさらに精製し、ＡＤＣを得た。ＡＤＣ濃度、凝集割合、及びＤＡＲを、分析法に記載のとおりに、それぞれ、ＵＶ吸光度、分析ＳＥＣ、及びＬＣ－ＱＴＯＦにより測定した。
手順の概略図を図３に示す。上述したものに類似の手順を使用して、他の抗体コンジュゲートを調製した。
実施例８
トランスグルタミナーゼコンジュゲーションによるＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製
表に出発物質として示す、開始リンカー－ペイロード構築物を使用して、実施例７に記載するとおりに、表６に列挙する抗体薬物コンジュゲートを調製した。
実施例９
確率上のシステインコンジュゲーションによる、マウスＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製のための手順
抗ｍＣＣＲ２ ＭＣ－２１抗体（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔｓｋｌｉｎｉｋｕｍ Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ，Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｍａｃｋ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１６６，４６９７－４７０４及びＷＯ ２００７／１１５７１３に記載されている）（重鎖にＬ２３５Ａ－Ｇ２３７Ａ－Ｅ３１８Ａ変異を有するｍＩｇＧ２ａ）の、２５ｍＭのクエン酸ナトリウム（ｐＨ５．５の緩衝液）（３．４ｍｇ／ｍＬ）の溶液に、０．５Ｍのｔｒｉｓ、２５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８の溶液、総体積の１０％）、及びＴＣＥＰ（１０ｍＭの水溶液、２０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、３７℃で１．５時間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。反応混合物を、本明細書に記載する分取ＳＥＣ法に従って精製した。精製した還元抗体溶液を、４℃まで冷却した。デヒドロアスコルビン酸のＤＭＳＯ溶液（２ｍＭ、還元抗体に対して３当量）を添加し、得られた混合物を４℃で一晩保存した。溶液を室温まで温めた後、所望のリンカー－ペイロード構築物（５ｍＭのＤＭＡ溶液、還元抗体に対して７当量）をゆっくりと添加した。反応物を室温でさらに１．５～２時間、穏やかに撹拌しながらインキュベートした。反応混合物を、本明細書に記載する分取ＳＥＣ法に従って精製し、ＡＤＣを得た。ＡＤＣ濃度、凝集割合、及びＤＡＲを、分析法に記載のとおりに、それぞれ、ＵＶ吸光度、分析ＳＥＣ、及びＬＣ－ＱＴＯＦにより測定した。
本手順の概略図を図１に示す。
実施例１０
確率上のシステインコンジュゲーションによる、さらなるマウスＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニストコンジュゲートの調製
リンカー－ペイロード構築物、及び、出発材料として示す抗体を使用して、実施例９に記載するとおりに、表７に列挙する抗体薬物コンジュゲートを調製した。
実施例１１
血漿安定性アッセイ条件
試験化合物を、１０μｇ／ｍＬの濃度で１ｍＬの血漿にスパイクした後、５等容積のアリコートを、２ｍＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ微量遠心管（０、２４、４８、７２、及び９６時間）に分配した。０時間の時点で、管を－８０℃で急速に保管し、残った管を３７℃で、穏やかに振盪しながらインキュベートした。アリコートを、その対応する時点でインキュベーターから取り除き、－８０℃で保管した。サンプルを全て収集した後、これらを室温で解凍し、湿った氷の上に配置した。５０μＬの各サンプルを、９６ウェルマイクロタイタープレートに３通りに分配した。５０ｎＭの内標準を含有する、２００μＬの氷冷メタノールで、サンプルをクエンチした。サンプルを２分間ボルテックスした後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけた。１８５μＬの上清を、きれいな注入プレートに移した後、Ｎ２ガス下で４０℃で乾燥させた。乾燥したサンプル抽出物を、１００μＬのＬＣＭＳグレードの水で再構成した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、調製物中で１分間ボルテックスした。
０．１％のギ酸水溶液（溶媒Ａ）、及び、０．１％のギ酸のアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）からなる勾配を使用して、４０℃で、Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５μ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００Ａ Ｃ１８カラム（２．０ｍｍ×３０ｍｍ），（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標））を使用する逆相ＨＰＬＣにより、各サンプルを分離した。ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ４５００ ＱＴＲＡＰ機器を使用する、複数反応監視（ＭＲＭ）モードでの正イオンスプレーにより、検体を分析した。様々な時点における、ヒト、霊長類、及びマウス血漿でのペイロード喪失割合を、表８に報告する。
実施例１２
ＴＨＰ１ Ｄｕａｌ Ｌｕｃｉａレポーター遺伝子アッセイ条件
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）ＫＩ－ｈＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ＃ｔｈｐｄ－ｒ２３２）を、内因性ヒトＨＡＱ ＳＴＩＮＧ遺伝子の、安定したバイアレリックノックアウト、及び、ヒトＳＴＩＮＧのＲ２３２バリアントのノックインにより、ヒトＴＨＰ－１単球細胞株から誘導した。これらの細胞はまた、５個のＩＦＮ刺激応答エレメント（ＩＳＲＥ）と組み合わせた、ＩＳＧ５４（インターフェロン刺激遺伝子）最小プロモーターの制御下において、誘導性分泌Ｌｕｃｉａルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定して発現する。レポーター遺伝子の発現により、Ｌｕｃｉａルシフェラーゼの活性を評価することによるＩＦＮ制御性因子（ＩＲＦ）経路の研究が可能となる。ヒトＳＴＩＮＧ及びルシフェラーゼに加えて、これらの細胞を組み換え、ヒトＣＣＲ２を安定的に発現させて、標的が媒介するＩＲＦ経路の活性化を研究することができる。ＴＨＰ－１細胞は、ヒトＣＣＲ２を過剰発現するように組み換えられた細胞の内因性ヒトＣＣＲ２と比較して、はるかに低い密度で内因性ヒトＣＣＲ２を発現する。したがって、空のベクター細胞は依然として、陰性対照として使用することができた。
実験の日に、細胞を、増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬ Ｎｏｒｍｏｃｉｎ（商標）、１００Ｕ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬ Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、１００μｇ／ｍＬのゼオシン、及び１μｇ／ｍＬのピューロマイシン）に、ウェルあたり１５，０００ｃｅｌｌｓ／２５μＬの密度で、白色の３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５６６６１）にプレーティングした。細胞プレートに、５μＬのｈＣＣＲ２－標的化－ＡＤＣサンプルまたは化合物サンプルを投与した後、３７℃で２０時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、１０μＬ／ウェルのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ番号ｒｅｐ－ｑｌｃ１）が加えられ、ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒを使用して直ちに発光が測定された。
上述のアッセイ法について、様々な濃度での、各試験ＡＤＣまたは試験化合物発光シグナル誘導パーセントを、未処理及び対照で処理したサンプルと比較して計算した。化合物濃度対シグナル誘導パーセント曲線を適合させて、ＥＣ５０値を生成した。当業者は、ＥＣ５０値として生成された値が実験的変動の影響を受けることを理解するであろう。観察されたＥＣ５０及びＥｍａｘを、表９に報告する。化合物番号１４または化合物Ｉ－５ｃのいずれかの、ヒト化１Ｄ９またはそのＩｇＧ４アイソタイプへのコンジュゲーションは、ｈＣＣＲ２を過剰発現するＴＨＰ１細胞株における、インビトロ潜在能を劇的に増加させることを、表９のデータははっきりと示す。
実施例１３
マウスにおける薬学動態評価
ナイーブＢａｌｂ／Ｃマウスにおける、ＡＤＣのインビボ評価のために、６～８週齢のメスＢａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入）を使用した。マウスに通常の食事を給餌させ、実験動物のケア及び使用のためのガイド（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）、及び、動物実験委員会の規制に従い、ＳＰＦ動物施設に収容した。動物は、１８～２６℃の温度、５０±２０％の相対湿度、ならびに、食事と水を自由に入手できる状態で、１２時間の断続的な明暗サイクルで維持した。
ＡＤＣの薬学動態は、ＡＤＣをＢａｌｂ／Ｃマウスに注射した後で調査した。血清サンプルは、様々な時点において採取し、分析のために凍結保存した。
全抗体、及びコンジュゲート化ペイロードのマウス血漿レベルは、Ｓｃｉｅｘ ６５００ ＱＴＲＡＰ質量分析計にインターフェース結合した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣシステムで、２－ｉｎ－１型免疫捕捉ベースＬＣ／ＭＳアッセイにより測定した。簡潔に述べると、マウス血漿サンプルを、室温で４５分間、抗ヒトＩｇＧでコーティングした磁気ビーズでインキュベートし、その後、ＰＢＳＴ（０．０５％ ｔｗｅｅｎ ２０を含有する、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液）およびＰＢＳ緩衝液により連続して磁気ビーズを洗浄することで、非特異的結合したタンパク質を取り除いた。その後、裸抗体（ＤＡＲ＝０）及びＡＤＣ（ＤＡＲ≧１）の両方を、磁気ビーズから０．１％トリフルオロ酢酸に溶出した。溶出液を中和して、安定した同位体標識内標準にスパイクした後、サンプルのアリコート１つをピペット処理し、３７℃で１時間、パパイン分解した後、コンジュゲート化ペイロードのＬＣ／ＭＳ分析のために使用した。残りのサンプルを、７０℃で１時間、トリプシン／ｌｙｓ－Ｃ分解に供し、その後、全抗体のＬＣ／ＭＳ分析のために使用した。
循環中の遊離ペイロードもまた、血漿タンパク質沈殿を行った後にＬＣ／ＭＳで測定した。簡単に言えば、マウス血漿を、安定した同位体標識内標準を含有する８体積のメタノールと混合し、その後、上清を、穏やかな窒素流下で、４０℃で蒸発乾固した。最後に、残渣をＬＣ／ＭＳグレード水に再構成し、その後、ＬＣ／ＭＳ分析を行った。
ＡＤＣ－Ｂ１４、ＡＤＣ－Ｂ１５、ＡＤＣ－Ｂ１６、ＡＤＣ－Ｂ１７、及びＡＤＣ－Ｂ１８のＰＫプロファイルを表１０にまとめる。血漿ＰＫのグラフ表示を、図４～８に示す。
実施例１４
マウスにおける忍容性評価
ＡＤＣの忍容性を、ナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスで評価した。研究の０日目で、動物の体重を量り、その後、表示量のＡＤＣ（ペイロード濃度による）を静脈内投与した。次に、投与後少なくとも１４日間は、動物を規則的に測定し（各測定の間は３日以下）、各測定の後、投与前の開始体重に基づいて体重減少を計算した。２０％を超える体重減少があった動物、または、瀕死したか、もしくは別の場合において、研究の人道的エンドポイントを超過する苦痛を示した動物は全て、研究から取り除き、ＩＡＣＵＣプロトコルのガイドラインに従い、安楽死させた。最大耐量（ＭＴＤ）は、いずれの動物も、死亡したことが発見されなかった、または、２０％を超える体重減少があったこと、または、別の場合において、人道的エンドポイントを超過したことのいずれかにより、研究から取り除く必要がなかった、最大用量（ペイロード濃度による）として計算した。ＡＤＣ－Ｂ１７のＭＴＤは、２００μｇ／ｋｇ（ペイロード濃度による、図９）であり、ＡＤＣ－Ｂ２０のＭＴＤは、２５０μｇ／ｋｇ（ペイロード濃度による、図１０）であった。
実施例１５
マウスの抗腫瘍活性評価
化合物番号１４と比較してのＡＤＣ－Ｂ２１の有効性を、ＭＣ３８（マウス結腸腺癌）腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６マウスモデルで評価した。腫瘍の移植のために、１×１０６個のＭＣ３８細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射し、その後、マウスの腫瘍増殖を監視した。腫瘍体積が、約１００ｍｍ３の平均に達したときに、動物を腫瘍体積により無作為化し、１００μＬのビヒクル、化合物番号１４（２０００μｇ／ｋｇ）、またはＡＤＣ－Ｂ２１（５０μｇ／ｋｇ）のいずれかを静脈内投与した。投与初日を、研究の０日目とみなした。化合物番号１４及びビヒクルは、研究の３及び６日目に再び投与したが、ＡＤＣ－Ｂ２１は、研究０日目に単回投与として投与した。腫瘍体積及び体重測定は、研究終了まで、少なくとも週に２回行い、開始体重から２０％を超える体重減少、または、２０００ｍｍ３を超える腫瘍体積があった動物を取り除いた。研究６３日目までに、化合物番号１４で処理した動物は、合計で６回のうち４回の完全寛解を有したＡＤＣ－Ｂ２１処理と比較して、合計で６回のうち１回の完全寛解を有した。
観察された抗腫瘍活性のグラフ表示を図１１に示し、このことは、ペイロードのみと比較して、はるかに低い用量レベルでの、抗ＣＣＲ２ ＡＤＣの著しく向上した有効性を示している。
実施例１６
非ヒト霊長類における毒性／薬力学評価
２つのＡＤＣバリアントを、カニクイザルでの毒性試験で評価した。
０．１５、０．５、１．５、または５ｍｇ／ｋｇ（２匹のサル／性別／群）（タンパク質用量）にて、ＡＤＣ－Ｂ２を静脈内投与して、単回投与研究を行った。５ｍｇ／ｋｇのＡＤＣ－Ｂ２の投与は、２日目における、２匹の動物での初期死亡と関連しており、非コンジュゲート化ペイロード（化合物番号１４）を用いる以前の研究（巨視的な赤色変色、肺胞内浮腫及びフィブリン、肺胞マクロファージ及び好中球浸潤の増加、ならびに、ある動物における胸膜及び心膜液貯留と相関する、体の粘膜蒼白の減少、及び心音の低下、ならびに、穏やかな肺血管鬱血及び急性肺胞出血の組織学的発見という、臨床的徴候）に類似する、肺毒性に起因した。これらの初期死亡動物に固有の他の所見は、骨髄（造血性細胞充実性の低下、単一細胞の壊死、及び組織球の増加）、肝臓（壊死の多源性無作為病巣）、ならびに、リンパ組織（脾臓、及び扁桃における、胚中心の細胞充実性及び／または壊死の減少、ならびに、胸腺における単一細胞の壊死）に存在していた。サンプルが入手可能な、初期死亡動物のうちの１匹の、臨床病理学及びサイトカイン分析の際に、末期の安楽死まで生残した動物に類似する、ＩＰ－１０、ＩＬ－６、ＭＣＰ１、及びＴＮＦ－αサイトカインレベルの炎症誘発性／急性期応答及び上昇がはっきりとした。末期の安楽死まで生き残った動物での組織学的発見は、≧１．５ｍｇ／ｋｇにおける、リンパ節増加細胞充実性（リンパ球及び組織球細胞での増加による）、ならびに、ある動物における、５ｍｇ／ｋｇでのリンパ節胚中心壊死に限定された。研究に加えられた薬理学的エンドポイントは、単球集団を評価するためのフローサイトメトリーで構成され、古典的、中間、及び非古典的単球の相対割合の、用量依存的減少、ならびに、１日目：投与後４８時間までの部分的回復を伴う、１日目：投与後６及び２４時間における、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）を同定した。
反復用量研究は、０．３、１、または３ｍｇ／ｋｇ（タンパク質用量）（２匹のサル／性別／群）における、合計３回の投与で２週間毎に予定される、ＡＤＣ－Ｂ１７の静脈内投与により行った。しかし、１５日目における２回目の投与の後での、３ｍｇ／ｋｇ用量群から、２匹の動物が早く死亡したため、群４の残りの２匹の動物は、２９日目（３回目／最終投与）において、２ｍｇ／ｋｇの投与量減少を受けた。≧０．３ｍｇ／ｋｇのＡＤＣ－Ｂ１７の反復投与は、１５日目の後での、１回以上の時点における、１２匹の動物のうちの１０匹での抗薬物抗体（ＡＤＡ）の成長に関連し（シグナル／ノイズ比率が、１～３等級で増加）、これはほとんどが、ＡＤＣの免疫活性化ペイロードに対して向けられ、ＡＤＡの中には、ＡＤＣの抗体構成成分に向けて、時間経過の終了時点で観察されたものもあった。これらのＡＤＡは、大部分のＡＤＡ陽性動物における、３回目の投与後の、曝露（Ｃｍａｘ）の低下と関連した。ＡＤＣ－Ｂ１７が関連する初期死亡は、≧１ｍｇ／ｋｇで観察された。１ｍｇ／ｋｇでの１匹の動物を２９日目に、投与の約７時間後に瀕死条件で安楽死させた。３ｍｇ／ｋｇでは、１５日目の投与の約６時間後に、１匹の動物の死亡が発見され、１匹の動物を、１５日目の投与の約７時間後に、瀕死条件で安楽死させた。死亡に先行するこれらの動物における、ＡＤＣ－Ｂ１７関連の臨床的徴候としては、赤色の皮膚（顔）、活性の低下、曲がった姿勢、体重減少、過度の唾液分泌、部分的に閉じた目、眼球の沈み込み、体温の増加、心雑音、及び／または、心拍数及び／または呼吸速度の増加が挙げられた。死因は、免疫原性／過敏性反応による可能性が高い、免疫関連の影響に起因したが、ＡＤＣ－Ｂ１７の直接的な影響は、無視することができなかった。３匹の、早期死亡動物全てからの、血清化学所見は概して、末期の安楽死まで生残した動物に類似しており、全身の炎症誘発性応答及び筋肉及び／または肝細胞損傷に一致していた。血液学的及び凝固パラメーターを、１５日目の動物ではなく、２９日目に瀕死安楽死させた動物で評価した。ストレスに起因したリンパ球及び好酸球の減少は最小限であり、凝固パラメーターの変化はなかった。観察された免疫表現型の変化は、後述するように、生残した動物の免疫表現型の変化に類似していた。１５日目における、早期死亡動物における大部分の微視的所見は、末期の安楽死まで生残した動物に類似していたが、より深刻であり、免疫が媒介する影響（肝臓シヌソイド、副腎、肺間質、及び脾臓における免疫細胞浸潤物；肺の毛管における血栓症；脾臓での壊死／フィブリン付着；心筋変性；ならびに、副腎及び心外膜脂肪における微細な出血）に一致する、最小の肝細胞壊死及び身体所見で構成された。早期死亡動物に固有のさらなる所見は、ストレスまたは瀕死状態に副次的であるとみなされた（胸腺重量の減少、及び膵臓腺房細胞分解に相関する、胸腺細胞充実性の低下）。２９日目に瀕死安楽死した動物では、唯一の所見は、最小の副腎出血であった。
末期の安楽死まで生残した動物では、臨床病理学的所見が、３日目に≧０．３ｍｇ／ｋｇで観察され、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、グルタメートデヒドロゲナーゼ、及びクレアチンキナーゼのうちの１つ以上での、穏やか～中程度の増加で構成された。これらの所見は、筋肉及び／または肝細胞由来のものと一致し、明確な組織学的相関を欠いていた。３日目における他の所見は、複数の組織における炎症性細胞浸潤、または組織学的相関のない脱水症（尿素、クレアチニン、及びリンの穏やかな増加）と組織学的に相関する、全身炎症誘発性応答／急性期応答（最小～穏やかなグロブリン及びｃ反応性タンパク質の増加、ならびに、最小～穏やかな全体のタンパク質、アルブミン、及びアルブミン／グロブリン比率の減少）と一致していた。これらの変化はそれぞれ、３０日目までに、部分的～完全に回復した。オスにおける、１４及び／または３０日目における、さらなる血清化学の変化は、グロブリンの穏やかな増加、及び、全ビリルビンの穏やかな上昇のみで構成され、これらは両方、進行中の急性期炎症応答に一致していた。３０日目における末期の安楽死での、≧０．３ｍｇ／ｋｇにおける個々の動物での血液学的及び凝固知見は、白血球計数、好中球計数、フィブリノゲン、及び、活性化された部分的トロンボプラスチン時間の穏やかな増加、ならびに、赤血球計数、ヘモグロビン、ヘマトクリットの穏やかな低下で構成された。これらの知見は、全身炎症誘発性応答／急性期応答に一致していた。
血漿サンプルでの、単球及びＭＤＳＣの変化は、単球及びＭＤＳＣ計数、加えて、単球でのＣＣＲ２、ＣＤ８０、及びＣＤ８６発現を評価するために設計された、フローサイトメトリーパネルを使用して評価した。この評価での知見は、予想された≧０．３ｍｇ／ｋｇのＡＤＣ－Ｂ１７の薬理学に一致し、フローサイトメトリーにより測定される、その後の各投与の前に、ベースラインに向けて、またはそれを超えての回復を伴う、各投与の後での、古典的単球、非古典的単球、及び骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）の絶対数の、用量応答性の穏やか～深刻な減少で構成された。古典的な単球でのＣＣＲ２発現は、投与後に低下し、その後の投与の前に、全投与におけるベースライン付近への回復を伴った（図１２、上）。さらに、古典的単球、加えてＭＤＳＣの両方におけるＣＤ８０の発現は、各投与後に増加した後、その後の投与の前に、ベースラインレベル付近、またはそれ以下まで回復することが発見された（図１２、それぞれ、中央及び下）。
サイトカインでの変化もまた、血漿サンプルで評価され、血清ＩＰ－１０及び薬理学の潜在的なバイオマーカーであるＭＣＰ－１濃度の、用量とは無関係な大規模な増加で構成される、≧０．３ｍｇ／ｋｇのＡＤＣ－Ｂ１７を示し、これは、投与の６時間後にピークに達し、投与の２４時間後にはベースライン値に戻った、または戻る傾向にあった。血清ＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、及びＩＦＮ－γでのさらなる上昇が観察され、投与の６時間後にピークに達し、投与の２４時間後、または、その後の投与の前に、ベースライン値に戻った、または戻る傾向にあった（図１３）。
末期の安楽死における動物での組織学的所見は、≧０．３ｍｇ／ｋｇでの臨床病理学的相関を伴わない、多源性肝細胞壊死で構成された。≧１ｍｇ／ｋｇでは、骨髄での、赤血球及び骨髄前駆体の両方の細胞充実性の、最小～穏やかな低下（赤血球が穏やかに減少した血液学的所見に相関、及び、リンパ球が著しく減少した１匹の動物において）、副腎及び肝臓シヌソイドで散発的に観察される、混合細胞浸潤物、穏やかに増加した脾臓重量に相関する、脾赤髄の細胞充実性の増加（混合細胞）、ならびに、十二指腸または心臓における最小の局所出血が存在した。炎症性細胞浸潤／出血を有するこれらの器官は、全身炎症誘発性応答の一部である可能性が高いとみなされ、直接標的器官毒性とはみなされなかった。免疫複合体の形成及び組織付着が、免疫細胞浸潤及び／または組織損傷の領域に存在するか否かを測定するために、ヒトＩｇＧ、サルＩｇＧ及びＩｇＭ、Ｃ３、及び／またはＣ９に対する免疫組織化学法を行った。免疫複合体の形成を示す顆粒付着は、検出されなかった。
実施例１７
非ヒト霊長類における薬学動態評価
様々な時点で、実施例１６に記載するＡＤＣ－Ｂ１７を投与した非ヒト霊長類から血清サンプルを採取し、分析のために凍結保存した。全抗体、及びコンジュゲート化ペイロードのサル血漿レベルは、Ｓｃｉｅｘ ６５００＋ ＱＴＲＡＰ質量分析計にインターフェース結合した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣシステムで、２－ｉｎ－１型免疫捕捉ベースＬＣ／ＭＳアッセイにより測定した。簡潔に述べると、サル血漿サンプルを、室温で６０分間、抗イディオタイプ抗体コーティング磁気ビーズでインキュベートし、その後、磁気ビーズをＰＢＳ緩衝液で３回洗浄することで、非特異的結合タンパク質を取り除いた。その後、裸抗体（ＤＡＲ＝０）及びＡＤＣ（ＤＡＲ≧１）の両方を、磁気ビーズから０．１％トリフルオロ酢酸に溶出した。溶出液を中和して、安定した同位体標識内標準にスパイクした後、サンプルの１アリコートをピペット処理し、６０℃で１時間、トリプシン／ｌｙｓ－Ｃで分解した後、全抗体のＬＣ／ＭＳ分析に使用した。残りのサンプルを、３７℃で１時間、パパイン分解に供し、その後、コンジュゲート化ペイロードのＬＣ／ＭＳ分析に使用した。
循環中の遊離ペイロードもまた、血漿タンパク質沈殿を行った後にＬＣ／ＭＳで測定した。簡単に言えば、サル血漿をまず、安定した同位体標識化合物番号１４でスパイクし、その後、メタノールを使用してタンパク質を沈殿させた後、穏やかな窒素流下で蒸発乾固した。最後に、残渣を酢酸アンモニウム溶液で再構成した後、ＬＣ／ＭＳ分析を行った。
ＡＤＣ－Ｂ１７のＰＫプロファイルを表１１にまとめる。血漿ＰＫのグラフ表示を、図１４に示す。
実施例１８（予想）
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法
抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせたＡＤＣの忍容性を、ナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスで評価することができる。
使用可能なＡＤＣと抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１の組み合わせを表１２に示す。
忍容性調査のために、表１２に示すに示すＡＤＣは０．０５ｍｇ／ｋｇで投与可能であり、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体は０．５、５、または５０ｍｇ／ｋｇで投与可能である。抗ＰＤ－１抗体のペムブロリズマブは、げっ歯類ＰＤ－１と交差反応性ではないため、マウスは、ラット抗マウスＰＤ－１抗体Ｊ４３、及び、ラット抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体ＭＩＨ５を、それぞれ０．５、５、及び５０ｍｇ／ｋｇで受ける。
研究０日目で、動物を体重測定した後、表示量の抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて、表示量のＡＤＣを静脈内投与することができる。次に、投与後少なくとも１４日間は、動物を規則的に測定し（各測定の間は３日以下）、各測定の後、投与前の開始体重に基づいて体重減少を計算することができる。２０％を超える体重減少がある動物、または、瀕死したようであるか、もしくは別の場合において、研究の人道的エンドポイントを超過する苦痛を示す動物は全て、研究から取り除き、ＩＡＣＵＣプロトコルのガイドラインに従い、安楽死させることができる。最大耐量（ＭＴＤ）は、いずれの動物も、死亡したことが発見可能でない、または、２０％を超える体重減少があったこと、または、別の場合において、人道的エンドポイントを超過したことのいずれかにより、研究から取り除く必要がなかった、最大用量（ペイロード濃度＋ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体濃度による）として計算することができる。満足のいく忍容性が、ＡＤＣ、及び、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかで実現される場合、ＡＤＣと、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法を、同様の方法で実施することができる。
マウスにおける併用療法のための有効性研究
抗ＰＤ－１抗体Ｊ４３または抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＭＩＨ５と組み合わせた、表１２に示すＡＤＣの有効性を、ＭＣ３８（マウス結腸腺癌）腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６マウスモデルで試験することができる。腫瘍の移植のために、１×１０６個のＭＣ３８細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射可能であり、その後、マウスの腫瘍増殖を監視することができる。腫瘍体積が、約１００ｍｍ３の平均に達するときに、動物を腫瘍体積により無作為化し、１００μＬのビヒクル、表１２の対応するＡＤＣ（５０μｇ／ｋｇ）、及び、Ｊ４３（０．５、５、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ）、またはＭＩＨ５（０．５、５、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを静脈内投与することができる。投与初日を、研究の０日目とみなすことができる。腫瘍体積及び体重測定は、研究終了まで、少なくとも週に２回行うことができ、開始体重から２０％を超える体重減少、または、２０００ｍｍ３を超える腫瘍体積があった動物を研究から取り除くことができる。動物の完全及び部分寛解を、研究の６３日目に評価することができる。腫瘍体積の満足いく減少が、ＡＤＣと、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかとの組み合わせにより実現されない場合、ＡＤＣと、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法を、同様の方法で実施することができる。
非ヒト霊長類における併用療法の有効性研究
抗ＰＤ－１抗体のペムブロリズマブ、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアテゾリズマブと組み合わせて、ＡＤＣを、カニクイザルに、０．３、０．５、または１ｍｇ／ｋｇ（タンパク質用量）（２匹のサル／性別／群）における合計３回の投与で、２週間毎（１日目～２９日目）に静脈内投与することができる。ペムブロリズマブは０．５または１５ｍｇ／ｋｇで投与可能であり、アテゾリズマブは０．５または１５ｍｇ／ｋｇで投与可能である。動物の血液学的及び凝固パラメーター、全体的な血清化学を評価することができ、研究終了時に組織学的に評価することができる。
様々な時点で、非ヒト霊長類から血液サンプルを採取することができ、全抗体、及びコンジュゲート化ペイロードのサル血漿レベルは、Ｓｃｉｅｘ ６５００＋ ＱＴＲＡＰ質量分析計にインターフェース結合した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣシステムで、２－ｉｎ－１型免疫捕捉ベースＬＣ／ＭＳアッセイにより、上述のとおりに測定することができる。循環中の遊離ペイロードもまた、上述のとおりに、血漿タンパク質沈殿を行った後にＬＣ／ＭＳで測定することができる。
実施例１９（予想）
放射線との併用療法
忍容性研究
抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ならびに放射線と組み合わせたＡＤＣの忍容性を、ナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスで評価することができる。
使用可能なＡＤＣ、抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ならびに放射線の組み合わせを、表１３に示す。
忍容性調査のために、ＡＤＣを０．０５ｍｇ／ｋｇで投与することができ、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体を０．５、５、または５０ｍｇ／ｋｇで投与することができ、放射線を０．５Ｇｙ及び１Ｇｙで投与することができる。
研究０日目で、動物を体重測定することが可能であり、放射線を、表示量の抗ＰＤ－１ Ｊ４３、及び／または抗ＰＤ－Ｌ１ ＭＩＨ５抗体と組み合わせて、表示量のＡＤＣを静脈内投与する約５時間前に投与することができる。次に、投与後少なくとも１４日間は、動物を規則的に測定し（各測定の間は３日以下）、各測定の後、投与前の開始体重に基づいて体重減少を計算することができる。２０％を超える体重減少がある動物、または、瀕死したようであるか、もしくは別の場合において、研究の人道的エンドポイントを超過する苦痛を示す動物は全て、研究から取り除き、ＩＡＣＵＣプロトコルのガイドラインに従い、安楽死させることができる。最大耐量（ＭＴＤ）は、いずれの動物も、死亡したことが発見可能でない、または、２０％を超える体重減少があったこと、または、別の場合において、人道的エンドポイントを超過したことのいずれかにより、研究から取り除く必要がなかった、併用療法レジメンにおける放射線の最大用量として計算することができる。満足のいく忍容性が、ＡＤＣ、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ならびに放射線で実現される場合、ＡＤＣと、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、放射線との併用療法を、同様の方法で実施することができる。
マウスにおける、放射線療法との組み合わせのための有効性研究
表１３に示す、抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、放射線と組み合わせた、ＡＤＣの有効性を、ＭＣ３８（マウス結腸腺癌）腫瘍を有するＣ５７ＢＬ／６マウスモデルで試験することができる。腫瘍の移植のために、１×１０６個のＭＣ３８細胞を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに皮下注射可能であり、その後、マウスの腫瘍増殖を監視することができる。腫瘍体積が、約１００ｍｍ３の平均に達するときに、動物を腫瘍体積により無作為化し、０．５Ｇｙまたは１Ｇｙの放射線のいずれかを照射し、１００μＬのビヒクル、表１３の対応するＡＤＣ（５０μｇ／ｋｇ）、及び、抗ＰＤ１抗体Ｊ４３（０．５、５、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ）、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＭＩＨ５（０．５、５、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを静脈内投与することができる。投与初日を、研究の０日目とみなすことができる。腫瘍体積及び体重測定は、研究終了まで、少なくとも週に２回行うことができ、開始体重から２０％を超える体重減少、または、２０００ｍｍ３を超える腫瘍体積があった動物を研究から取り除くことができる。動物の完全及び部分寛解を、研究の６３日目に評価することができる。腫瘍体積の満足いく減少が、ＡＤＣと、放射線、及び抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかとの組み合わせにより実現されない場合、ＡＤＣと、放射線と、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法を、同様の方法で実施することができる。
非ヒト霊長類における、放射線療法との組み合わせのための有効性研究
ＡＤＣ、ならびに抗ＰＤ－１及び／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与する前に、カニクイザルを、０．８Ｇｙ及び１．２Ｇｙで処理することができる。抗ＰＤ－１抗体のペムブロリズマブ、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のアテゾリズマブと組み合わせて、放射線療法の後に、ＡＤＣを、カニクイザルに、０．３、０．５、または１ｍｇ／ｋｇ（タンパク質用量）（２匹のサル／性別／群）における合計３回の投与で、２週間毎（１日目～２９日目）に静脈内投与することができる。ペムブロリズマブは０．５または１５ｍｇ／ｋｇで投与可能であり、アテゾリズマブは０．５または１５ｍｇ／ｋｇで投与可能である。動物の血液学的及び凝固パラメーター、全体的な血清化学を評価することができ、研究終了時に組織学的に評価することができる。
様々な時点で、非ヒト霊長類から血液サンプルを採取することができ、全抗体、及びコンジュゲート化ペイロードのサル血漿レベルは、Ｓｃｉｅｘ ６５００＋ ＱＴＲＡＰ質量分析計にインターフェース結合した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣシステムで、２－ｉｎ－１型免疫捕捉ベースＬＣ／ＭＳアッセイにより、上述のとおりに測定することができる。循環中の遊離ペイロードもまた、上述のとおりに、血漿タンパク質沈殿を行った後にＬＣ／ＭＳで測定することができる。放射後の血液学的回復、及び骨髄外毒性を、動物で評価することができる。
発明の概要及び要約のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションが、請求項を解釈するために使用されることを意図していることを理解されたい。「発明の概要」及び「要約」のセクションは、本発明者（複数可）によって意図されるものとして、本開示の１つ以上ではあるがすべてではない例となる実施形態を示し得、本開示及び添付の特許請求の範囲を如何様にも限定するものではない。
本開示は、その特定の機能の実現及び関係を示す機能ビルディングブロックを用いて上で記述された。これらの機能ビルディングブロックの境界線は、記述上の便宜のために本明細書に恣意的に定義されたものである。その特定の機能及び関係が適切に遂行される限りにおいて、別の境界線が定義され得る。
特定の実施形態についての上述の説明は、当業者の範囲内の知識を適用することにより、他者が、様々な応用のために、このような特定の実施形態を、過度な実験をすることなく、本開示の概括的な概念から離脱することなく、容易に変更及び／または改造し得るという本開示の概括的な特徴を十分に公表することになる。したがって、そのような改造及び変更は、ここに提示されている教示及び指導に基づき、開示された実施形態の等価物の意味と範囲の内にあることが意図される。本明細書の語法または用語法は、教示及び指導に鑑み、当業者により理解されるべきものであるように、本明細書での語法または用語法は、説明目的であり、かつ制限する目的ではないことを理解されたい。
本開示の広がり及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲やそれらの等価物に従ってのみ定義されるべきである。
本開示によれば、以下の態様及び実施形態が提供される。
［１］
式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩。
［式中、
ａは１～２０の整数であり、
Ａｂは抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片であり、
Ｄは、グアニン塩基、グアニン塩基誘導体、アデニン塩基、またはアデニン塩基誘導体上にアミノ基を含む、ＳＴＩＮＧ活性のモジュレーターであり、
Ｌは、Ａｂに共有結合し、Ｄ上の前記アミノ基にもまた共有結合したリンカーである。］
［２］
Ｄ－Ｌが式（Ｉａ）で表される、［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［式中：

は、Ａｂへの結合点を示し、
ｂは１～２０の整数であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０または１であり、
各Ｒ １ は、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、及びハロゲンから独立して選択され、
Ｒ ２ は、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル及び－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｓ －ＣＨ ３ ［式中、ｓは１～１０の整数である。］から選択され、
Ｒ ３ 及びＲ ３’ はそれぞれ、水素及びＣ １ －Ｃ ３ アルキルから独立して選択され、
Ｌ １ は、切断可能なリンカー断片である。］
［３］
ａが１～８の整数であり、
ｂが１～１０の整数であり、
ｍが０である、［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４］
ｍが０であり、
ｎが０であり、
Ｒ ３ 及びＲ ３’ がそれぞれ、水素である、［２］または［３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］
Ｌ １ が

である、［２］～［４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中：

は、式（Ｉａ）の窒素原子への結合点であり、

はＡｂへの結合点であり、
ｔは１～１０の整数であり、
Ｗは存在しないか、または自己犠牲基であり、
Ｚは存在しないか、または、２～５個のアミノ酸のペプチドであり、
Ｕ及びＵ’は独立して、存在しないか、またはスペーサーであり、
Ｑはヘテロ二官能基である、
ただし、Ｗ及びＺが共に存在しないことはない。］
［６］
Ｗが、

から選択される自己犠牲基である、［５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中：

は、カルボニル基への結合点であり、

はＺへの結合点である。］
［７］
Ｗが

である、［５］または［６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］
Ｗが

である、［５］～［７］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］
Ｚが、酵素により切断可能なペプチドである、［５］～［８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０］
Ｚがカテプシンにより切断可能である、［５］～［９］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］
Ｚが、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、及びＬｙｓ－Ｐｈｅから選択される、２アミノ酸ペプチドである、［５］～［１０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］
ＺがＡｌａ－ＶａｌまたはＶａｌ－Ａｌａである、［５］～［１１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］
Ｕ’が存在せず、かつ、Ｕが

から選択される、［５］～［１２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中：

はＺへの結合点であり、

はＱへの結合点であり、
ｐは１～６の整数であり、
ｑは１～２０の整数であり、
ＸはＯ、または－ＣＨ ２ －であり、
各ｒは独立して、０または１である。］
［１４］
Ｕ’が存在せず、かつ、Ｕが

である、［５］～［１３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］
Ｑがヘテロ二官能基であり、Ｕ’に結合するか、または、Ｕ’が存在しない場合、化学的または酵素媒介コンジュゲーションにより、Ａｂに結合する、［５］～［１４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］
Ｑが

から選択される、［５］～［１５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中

はＵへの結合点であるか、または、Ｕが存在しない場合、Ｚへの結合点であり、

はＵ’への結合点であるか、または、Ｕ’が存在しない場合、Ａｂへの結合点である。］
［１７］
Ｑが

である、［５］～［１６］のいずれか１項に記載の化合物化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］
ｔが１である、［５］～［１７］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］
Ｒ ２ が－ＣＨ ３ であり、Ｒ ３ 及びＲ ３’ がそれぞれ、水素である、［２］～［１８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］
ａが２～６である、［１］～［１９］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］
ｂが１である、［１］～［２０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］
ＳＴＩＮＧ活性を制御する前記アミノ置換化合物が、式（ＩＩ）の化合物：

である、［１］～［２１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中：
Ｘ １０ はＳＨまたはＯＨであり、
Ｘ ２０ はＳＨまたはＯＨであり、
Ｙ ａ はＯ、Ｓ、またはＣＨ ２ であり、
Ｙ ｂ はＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ ａ ［式中、Ｒ ａ はＣ １ －Ｃ ４ アルキルである。］であり、
Ｒ １０ は水素、フルオロ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＯＲ ｂ 、またはＮＨＲ ｂ であり、
Ｒ ２０ は水素またはフルオロであり、
Ｒ ３０ は水素であり、Ｒ ４０ は水素、フルオロ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＯＲ ｂ 、またはＮＨＲ ｂ であるか、あるいは、Ｒ ３０ 及びＲ ４０ は共に、ＣＨ ２ Ｏを形成し、
Ｒ ５０ は水素またはフルオロであり、
Ｒ ｂ はＣ １ －Ｃ ６ アルキル、ハロ（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキル、またはＣ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルであり、
環Ａ １０ は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された５もしくは６員の単環式ヘテロアリール環、または、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された９もしくは１０員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、環Ａ １０ は、環内に少なくとも１個のＮ原子を含み、式中、Ｙ ｂ は、環Ａ １０ の炭素原子に結合しており、
環Ｂ １０ は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された９または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、環Ｂ １０ は、環内に少なくとも２個のＮ原子を含む、
ただし、環Ａ １０ または環Ｂ １０ のいずれかは、アミノ基を介して、式（Ｉ）の「Ｌ」に結合している。］
［２３］
ＳＴＩＮＧ活性を制御する前記アミノ置換化合物が、

である、［１］～［２２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中、

は、式（Ｉ）中の「Ｌ」への結合点である。］
［２４］
ＳＴＩＮＧ活性を制御する前記アミノ置換化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：

である、［１］～［２１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。［式中
Ｘ １０ はＳＨまたはＯＨであり、
Ｘ ２０ はＳＨまたはＯＨであり、
Ｙ ｃ はＯ、Ｓ、またはＣＨ ２ であり、
Ｙ ｄ はＯ、Ｓ、またはＣＨ ２ であり、
Ｂ １００ は、式（Ｂ １ －Ａ）または式（Ｂ １ －Ｂ）

により表される基であり、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、及びＲ １７ はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ １０００ は水素、または、式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ １１ 、Ｙ １２ 、Ｙ １３ 、Ｙ １４ 、Ｙ １５ 、及びＹ １６ はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ １ａ ［式中、Ｒ １ａ は水素または置換基である。］であり、
Ｚ １１ 、Ｚ １２ 、Ｚ １３ 、Ｚ １４ 、Ｚ １５ 、及びＺ １６ はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ １０５ は、水素原子または置換基であり、
Ｂ ２００ は、式（Ｂ ２ －Ａ）または式（Ｂ ２ －Ｂ）

により表される基であり、Ｒ ２３ 、Ｒ ２４ 、Ｒ ２５ 、Ｒ ２６ 、及びＲ ２７ はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ １００’ は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ ２１ 、Ｙ ２２ 、Ｙ ２３ 、Ｙ ２４ 、Ｙ ２５ 、及びＹ ２６ はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ ２ａ ［式中、Ｒ ２ａ は水素または置換基である。］であり、
Ｚ ２１ 、Ｚ ２２ 、Ｚ ２３ 、Ｚ ２４ 、Ｚ ２５ 、及びＺ ２６ はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ ２０５ は水素原子または置換基であり、式中、Ｒ １０５ 及びＲ ２０５ はそれぞれ独立して、それぞれ、これらが結合している５員環の２または３位に結合しており、
ただし、
Ｂ １００ またはＢ ２００ のうちの１つは、アミノ基を介して、式（Ｉ）の「Ｌ」に結合している。］
［２５］
ＳＴＩＮＧ活性を制御する前記アミノ置換化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩である、［１］～［２１］、及び［２４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。［式中
Ｂ １００ は、式（Ｂ １ －Ａ）または式（Ｂ １ －Ｂ）

により表される基であり、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、及びＲ １７ はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ １０００ は水素、または、式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ １１ 、Ｙ １２ 、Ｙ １３ 、Ｙ １４ 、Ｙ １５ 、及びＹ １６ はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ １ａ ［式中、Ｒ １ａ は水素または置換基である。］であり、
Ｚ １１ 、Ｚ １２ 、Ｚ １３ 、Ｚ １４ 、Ｚ １５ 、及びＺ １６ はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ １０５ は、水素原子または置換基であり、
Ｂ ２００ は、式（Ｂ ２ －Ａ）または式（Ｂ ２ －Ｂ）

により表される基であり、Ｒ ２３ 、Ｒ ２４ 、Ｒ ２５ 、Ｒ ２６ 、及びＲ ２７ はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり、
Ｒ １００’ は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり、
Ｙ ２１ 、Ｙ ２２ 、Ｙ ２３ 、Ｙ ２４ 、Ｙ ２５ 、及びＹ ２６ はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ ２ａ ［式中、Ｒ ２ａ は水素または置換基である。］であり、
Ｚ ２１ 、Ｚ ２２ 、Ｚ ２３ 、Ｚ ２４ 、Ｚ ２５ 、及びＺ ２６ はそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ ２０５ は水素原子または置換基であり、式中、Ｒ １０５ 及びＲ ２０５ はそれぞれ独立して、それぞれ、これらが結合している５員環の２または３位に結合しており、
ただし、
Ｂ １００ またはＢ ２００ のうちの１つは、

であり、
式中：
Ｒ １８ は水素、またはＣ １－６ アルキルであり、
Ｒ １９ はハロゲン原子であり、
また、他方は、－ＮＨ－基を介して、式（Ｉ）中の「Ｌ」基に結合している。］
［２６］
ＳＴＩＮＧ活性を制御する前記アミノ置換化合物が、式（ＩＶ）の式の化合物：

またはその薬学的に許容される塩である、［１］～［２１］、及び［２４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中
Ｒ １ 及びＲ ２ はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｂ １ は、

であり、
Ｒ １８ は水素、またはＣ １－６ アルキルであり、
Ｒ １９ はハロゲン原子であり、
Ｂ ２ は、

であり、
Ｑ ２ 及びＱ ４ はそれぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。］
［２７］
ＳＴＩＮＧ活性を制御する前記アミノ置換化合物が、

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、

がＬへの結合点である、［１］～［２１］、及び［２４］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］
式（ＶＩ）の、［１］～［２１］、及び［２４］～［２６］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ａは１～６の整数である。］
［２９］
Ａｂが、ヒトＣＣＲ２またはその一部に結合する抗体またはその断片であり、ケモカインのＣＣＲ２への結合の遮断、及び、ＣＣＲ２の機能の阻害が可能である、［１］～［２８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］
前記抗体が、モノクローナル抗体１Ｄ９、または、ヒトＣＣＲ２、もしくは、ＣＣＲ２；ＭＣ－２１；ＳＴＩ－Ｂ０２０Ｘ；ＵｎｉＴＩ－１０１；及び４．４０Ａ６８Ｇの一部への結合を、１Ｄ９と競合可能な抗体からなる群から選択される、［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］
前記抗体が、モノクローナル抗体１Ｄ９、または、ヒトＣＣＲ２もしくはＣＣＲ２の一部への結合を、１Ｄ９と競合可能な抗体である、［３０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、マウス抗体、ラット抗体、ヤギ抗体、またはウサギ抗体である、［１］～［３１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］
前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸２４～３９を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１のアミノ酸５５～６１を含む軽鎖ＣＤＲ２；配列番号１のアミノ酸９４～１０２を含む軽鎖ＣＤＲ３；配列番号２のアミノ酸３１～３５を含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸５０～６８を含む重鎖ＣＤＲ２；及び、配列番号２のアミノ酸１０１～１０６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３４］
前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］
前記抗体、前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］
前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号２のアミノ酸配列を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３７］
前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］
前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３９］
前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ １ 、ＩｇＧ ２ 、ＩｇＧ ３ 、ＩｇＧ ４ 、ＩｇＡ １ 、及びＩｇＡ ２ 重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域をさらに含む、［３１］～［３８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］
前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、ヒト免疫グロブリンＩｇＧκ及びＩｇＧλ軽鎖定常領域からなる群から選択される軽鎖定常領域をさらに含む、［３１］～［３９］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］
前記抗ＣＣＲ２抗体、抗ＣＣＲ２抗体断片、または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、配列番号２の可変重鎖領域及び配列番号１の可変軽鎖領域を含む抗体と同じエピトープに結合する、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］
前記抗ＣＣＲ２抗体が、配列番号３の重鎖領域を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４３］
前記抗ＣＣＲ２抗体が、配列番号４の軽鎖領域を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４４］
前記抗ＣＣＲ２抗体が、配列番号３の重鎖領域及び配列番号４の軽鎖領域を含む、［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４５］
［１］～［４４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［４６］
抗ＰＤ－１抗体をさらに含む、［４５］に記載の医薬組成物。
［４７］
前記抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピミバリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、エザベンリマブ、ＩＮＣＭＧＡ００１２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＳＹＭ－０２１、ＬＺＭ－００９、ＣＳ－１００３、ＳＹＮ－１２５、ＧＮＲ－０５１、ＭＷ－１１、ＴＹ－１０１、ＢＡＴ－１３０６、Ｆ５２０、ササンリマブ、ペンプリマブ、プコテンリマブ、ＣＸ－１８８、ジンバレリマブ、及びテボテリマブからなる群から選択される、［４６］に記載の医薬組成物。
［４８］
抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに含む、［４５］に記載の医薬組成物。
［４９］
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、コシベリマブ、ＭＳＢ－２３１１、ＺＫＡＢ－００１、ＦＡＺ－０５３、ＭＤＸ－１１０５、ＣＢＴ－５０２、ＩＭＣ－００１、ＲＣ－９８、ＫＬ－Ａ１６７、ＧＲ－１４０５、ロダポリマブ、スゲマリマブ、エンバフォリマブ、オプコリマブ、及びガリブリマブからなる群から選択される、［４８］に記載の医薬組成物。
［５０］
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、前記方法が、前記対象に、薬学的に許容される量の、［１］～［４４］のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［５１］
免疫応答の刺激を必要とする対象における、免疫応答の刺激方法であって、前記方法が、前記対象に、薬学的に許容される量の、［１］～［４４］のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［５２］
前記対象に抗ＰＤ－１抗体を投与することをさらに含む、［５０］または［５１］に記載の方法。
［５３］
前記対象に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することをさらに含む、［５０］または［５１］に記載の方法。
［５４］
前記抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピミバリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、エザベンリマブ、ＩＮＣＭＧＡ００１２、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＳＹＭ－０２１、ＬＺＭ－００９、ＣＳ－１００３、ＳＹＮ－１２５、ＧＮＲ－０５１、ＭＷ－１１、ＴＹ－１０１、ＢＡＴ－１３０６、Ｆ５２０、ササンリマブ、ペンプリマブ、プコテンリマブ、ＣＸ－１８８、ジンバレリマブ、及びテボテリマブからなる群から選択される、［５２］に記載の方法。
［５５］
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、コシベリマブ、ＭＳＢ－２３１１、ＺＫＡＢ－００１、ＦＡＺ－０５３、ＭＤＸ－１１０５、ＣＢＴ－５０２、ＩＭＣ－００１、ＲＣ－９８、ＫＬ－Ａ１６７、ＧＲ－１４０５、ロダポリマブ、スゲマリマブ、エンバフォリマブ、オプコリマブ、及びガリブリマブからなる群から選択される、［５３］に記載の方法。
［５６］
前記抗ＰＤ－１抗体または前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、［１］～［４４］のいずれか一項に記載の化合物と同時に投与される、［５２］～［５５］のいずれか１項に記載の方法。
［５７］
前記抗ＰＤ－１抗体または前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、［１］～［４４］のいずれか一項に記載の化合物と連続して投与される、［５２］～［５５］のいずれか１項に記載の方法。
［５８］
放射線を前記対象に投与することをさらに含む、［５０］～［５７］のいずれか１項に記載の方法。
［５９］
前記放射線が粒子放射線である、［５８］に記載の方法。
［６０］
前記放射線が外部ビーム放射により投与される、［５８］または［５９］に記載の方法。

Claims (14)

  1. 式：

    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    ［式中、
    ａは１～８の整数であり、
    Ａｂは抗ＣＣＲ２抗体または抗ＣＣＲ２抗原結合断片であり、
    Ｒ ２’ はＣ １ －Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｗは
    Figure 0007397996000120
     ［式中、

    は、カルボニル基への結合点であり、

    はＺへの結合点である。］
    から選択され、
    ＺはＡｌａ－ＶａｌまたはＶａｌ－Ａｌａであり、
    Ｕは

    ［式中、
    ｐは１～６の整数であり、
    ｑは１～２０の整数であり、

    はＺへの結合点であり、

    はＱへの結合点である。］
    であり、
    Ｑは
    Figure 0007397996000126
     ［式中、

    はＵへの結合点であり、

    はＡｂへの結合点である。］
    から選択され、
    Ｄは、

    ［式中、
    Ｒ １ 及びＲ ２ はそれぞれ独立して、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
    Ｂ １ は、

    ［式中、
    Ｒ １８ は水素、またはＣ １－６ アルキルであり、
    Ｒ １９ はハロゲン原子であり、

    はＤへの結合点である。］
    であり、
    Ｂ ２ は、
    Figure 0007397996000132
     ［式中、

    はＤへの結合点であり、

    は親分子部分への結合点である。］
    であり、
    Ｑ ２ 及びＱ ４ はそれぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。］
    である。］
  2. Ｑが

    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｗが

    である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が－ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. ａが２～６の整数である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｄが、

    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、

    が親分子部分への結合点である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式（ＶＩ）の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0007397996000139
     ［式中、ａは１～８の整数である。］
  8. 前記抗体が、モノクローナル抗体１Ｄ９、または、ヒトＣＣＲ２もしくはＣＣＲ２の一部への結合を、１Ｄ９と競合可能な抗体である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記抗ＣＣＲ２抗体または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸２４～３９を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１のアミノ酸５５～６１を含む軽鎖ＣＤＲ２；配列番号１のアミノ酸９４～１０２を含む軽鎖ＣＤＲ３；配列番号２のアミノ酸３１～３５を含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号２のアミノ酸５０～６８を含む重鎖ＣＤＲ２；及び、配列番号２のアミノ酸１０１～１０６を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記抗ＣＣＲ２抗体または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記抗ＣＣＲ２抗体または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域、ならびにヒト免疫グロブリンＩｇＧκ及びＩｇＧλ軽鎖定常領域からなる群から選択される軽鎖定常領域をさらに含む、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記抗ＣＣＲ２抗体または抗ＣＣＲ２抗原結合断片が、ヒト免疫グロブリンＩｇＧ １ 、ＩｇＧ ２ 、ＩｇＧ ３ 、ＩｇＧ ４ 、ＩｇＡ １ 、及びＩｇＡ ２ 重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域、ならびにヒト免疫グロブリンＩｇＧκ及びＩｇＧλ軽鎖定常領域からなる群から選択される軽鎖定常領域をさらに含む、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記抗ＣＣＲ２抗体が、配列番号３の重鎖領域及び配列番号４の軽鎖領域を含む、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
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