JP7220852B2

JP7220852B2 - Ｇｂｒ用メンブレン

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Publication number: JP7220852B2
Application number: JP2018119059A
Authority: JP
Inventors: 進悟住本; 輝幸重松; 香奈恵小丸
Original assignee: TEIJIN MEDICAL TECHNOLOGIES CO., LTD.
Current assignee: TEIJIN MEDICAL TECHNOLOGIES CO., LTD.
Priority date: 2017-06-23
Filing date: 2018-06-22
Publication date: 2023-02-13
Anticipated expiration: 2038-06-22
Also published as: JP2019005580A

Description

本発明は、歯科治療における骨誘導再生法（ＧＢＲ法）に好適に用いられるメンブレンに関する。

インプラント医療では、患者が失った歯を人工歯で補うため、人工歯を装着する位置の歯槽骨に専用の穴を設け、それにインプラント体を埋め込んでいるが、インプラント医療を必要とする患者のなかには、歯周病を患っていたり、歯を失ってから長時間が経過したりしたため、歯槽骨の骨組織が欠損を起こしている症例が存在する。

このように歯槽骨の骨組織が欠損している場合、骨組織の再生を促してインプラント体を埋め込むために十分な骨体積を得る医療手法として、例えば骨誘導再生法（ＧＢＲ法）を用いられている。これは、骨組織が欠損した歯槽骨に専用のメンブレンを被覆し、歯肉等の組織細胞が欠損部に入り込まないように新生骨の再生に必要な空間を確保する技法である。

ここで、ＧＢＲ法に用いられるメンブレンとしては、これを摘出するための二次的除去手術が不要なように、生体内で分解および吸収される材料からなる不織布を用いて形成されたものも用いられている。例えば特許文献１においては、Ｌ－ラクチド／グリコリド／ε－カプロラクトン三元共重合体からなる生体吸収性フィルムからなるＧＢＲ用メンブレンが提案されている。このＧＢＲ用メンブレンは、全面が単層のフィルムから構成されており、全面において平均的な柔軟性および強度を有する。

特開２０１２－０２４３８４号公報

本発明は、前述した生分解性のほか、新生骨造成部を被覆する部位が十分な空間維持性をもたせるための強度を備えると同時に、歯槽骨を被覆する際に新生骨造成部周辺に接するメンブレン周辺部が十分な柔軟性を備えたＧＢＲ用メンブレンを提供することを目的とする。

本発明は、５０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有していてもよい生分解性ポリマーからなる第一の不織布部分と、第一の不織布部分の略中央部分に積層された状態にある少なくとも一つの、５０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有していてもよい生分解性ポリマーからなる第二の不織布部分とを含み、第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された構造となっているＧＢＲ用メンブレンである。

本発明のＧＢＲ用メンブレンは、上記構成により、生分解性とともに、新生骨造成部の被覆部位の空間維持性および新生骨造成部周辺に接するメンブレン周辺部の柔軟性の要請をいずれも満足するものである。

（ｂ）は本発明のＧＢＲ用メンブレン１の一例を示す斜視図であり、（ａ）は、そのうち第一の不織布部分３および第二の不織布部分５を説明のために分離した状態を仮想した斜視図である。施術対象位置の歯槽骨５１および歯肉５３を切開する状態を示す断面図である。施術対象位置の歯槽骨５１に本発明のＧＢＲ用メンブレンを適用した状態を示す断面図である。新生骨が再生する状況を示す断面図である。インプラント体５５を埋め込んで人工歯６１を装着した状態を示す断面図である。実施例１のＧＢＲ用メンブレン１および比較例１のメンブレンの空間維持性の評価試験結果を示すグラフである。実施例１、２のＧＢＲ用メンブレン１、２の血液透過性の評価試験結果を示すグラフである。実施例１～３のＧＢＲ用メンブレン１～３および比較例１のメンブレンの組織細胞バリア性能の評価試験結果を示すグラフである。実施例２、３のＧＢＲ用メンブレン２、３のＢＳＡ透過性の評価試験結果を示すグラフである。実施例および比較例で得られたメンブレンの膜厚と目付の関係を示す図である。

本発明は、５０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有していてもよい生分解性ポリマーからなる第一の不織布部分と、第一の不織布部分の略中央部分に積層された状態にある少なくとも一つの、５０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有していてもよい生分解性ポリマーからなる第二の不織布部分とを含み、第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された構造となっている、ＧＢＲ用メンブレンである。

本発明のＧＢＲ用メンブレンは、このような構成を有することにより、時間の経過により口腔内で分解する。

第二の不織布部分は第一の不織布部分の略中央部分に積層された状態にあるが、第二の不織布部分は第一の不織布部分に比して面積が小さいため、本発明のＧＢＲ用メンブレンは、その面に対して法線方向からみた場合に、第一の不織布部分のみとなる外周部と、第一の不織布部分および第二の不織布部分が積層された状態にある中央部とを有する。このため外周部は柔軟性を有することから歯槽骨に対する密着性が高く、中央部は強度が高いことから新生骨造成部の空間維持性に優れる。

本発明のＧＢＲ用メンブレンにおいては、メンブレン全体、すなわち積層状態にある第一の不織布部分および第二の不織布部分の平均細孔径が、いずれも２０μｍ以下であることが好ましく、０．０１～２０μｍであることがより好ましく、さらに０．１～１５μｍであることが最も好ましい。本発明のＧＢＲ用メンブレンは、新生骨再生を阻害しないための組織細胞不透過性をもつものであるが、積層状態にある第一の不織布部分および第二の不織布部分の平均細孔径をこのような範囲とすることで、この特性がより確実に担保される。

一方、本発明のＧＢＲ用メンブレンは、その全体が不織布で構成されているため、骨細胞生育のための栄養成分の透過性が確保されるのである。

このような構成を有する本発明のＧＢＲ用メンブレンでは、第一の不織布部分のみとなる外周部が柔軟性を必要とする歯槽骨周辺部に配置され、第一の不織布部分および第二の不織布部分が積層した構造を有する中央部が空間維持性を必要とする新生骨造成部に配置されることになるが、こうした外周部の面積と中央部の面積は、ＧＢＲ法を用いた施術内容に応じて最適化されることが望ましい。例えば、第一の不織布部分に対する第二の不織布部分の面積割合は１０～９０％であることが好ましく、２０～７５％であることがより好ましい。

本発明のＧＢＲ用メンブレンにおける第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された構造となっている部分の目付は１５０～６５０ｇ／ｍ^２であることが好ましく、１５０～４５０ｇ／ｍ^２であることがより好ましい。ここで、第一の不織布部分および第二の不織布部分の目付は、上記の条件を満たす限り異なっていてもよく、例えば第一の不織布部分を低目付とすることで、外周部の柔軟性をより高めることができる。

なお、この目付は第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された状態における値であり、本発明のＧＢＲ用メンブレンが第一の不織布部分と第二の不織布部分とを積層して一体化する工程を経て製造されたものである場合には、当該積層前の第一の不織布部分や第二の不織布部分の目付は、この値より低い場合もある。

本発明のＧＢＲ用メンブレンの膜厚は、２５０～６５０μｍであることが好ましく、３００～６００μｍであることがより好ましい。この膜厚は第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された状態となっている部分における値であり、本発明のＧＢＲ用メンブレンが第一の不織布部分と第二の不織布部分とを積層して一体化する工程を経て製造されたものである場合には、当該一体化前の積層体の膜厚は、この値よりも大きい場合もある。ここで、第一の不織布部分および第二の不織布部分の膜厚は異なっていてもよい。

また、本発明のＧＢＲ用メンブレンは、第一の不織布部分の略中央部分に第二の不織布部分が積層された状態にあるから、その第一の不織布部分には第二の不織布部分が積層された領域と積層されていない領域とがあるが、本発明のＧＢＲ用メンブレンの製造法によっては、これらの領域の膜厚は同一であってもいずれかが他方より大きくてもよい。

例えば、第一の不織布部分のうち第二の不織布部分が積層された状態となるべき部分の厚みを他の部分より小さく調製しておき、その後第二の不織布部分が設けられた状態では、第二の不織布部分のある領域とない領域の膜厚が等しくなるようにしてもよい。

本発明のＧＢＲ用メンブレンにおける第一の不織布部分および／または第二の不織布部分は、５０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有することが好ましく、第一の不織布部分および第二の不織布部分がいずれも５０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有することがより好ましい。かかるリン酸カルシウムとしては、例えばβ相リン酸カルシウム（β－ＴＣＰ）または非焼成ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）であることが好ましい。

第一の不織布部分および／または第二の不織布部分に５０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有することで第一の不織布部分および／または第二の不織布部分が親水化される結果、後述するように不織布の平均細孔径の縮小が容易になる利点がある。

かかるリン酸カルシウムは、生分解性ポリマーに予め加えてから紡糸することで、生分解性ポリマー繊維のポリマー内部に含有させてもよいし、生分解性ポリマー繊維を調製後、その繊維表面に付着させてもよい。

本発明のＧＢＲ用メンブレンにおける第一の不織布部分および第二の不織布部分を構成する繊維の繊維径は、いずれも０．１～１００μｍであることが好ましい。このような繊維径の不織布を用いることで、血液中にある骨細胞生育のための栄養成分の十分な透過性が担保される。例えば、栄養成分透過性の一例として、その第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された構造となっている部分においても蛋白質の一種であるウシ血清由来アルブミン（ＢＳＡ）の透過性を示す。

このほか、本発明で用いる不織布繊維の繊維径をこの範囲にすることは、不織布の生産性の点でも有利である。

本発明のＧＢＲ用メンブレンにおける第一の不織布部分と第二の不織布部分とが一体化された構造となっている部分は、１Ｎ以上の曲げ強度を有することが好ましい。こうしたＧＢＲ用メンブレンを用いると、新生骨造成部の空間維持性が十分に確保される。

本発明のＧＢＲ用メンブレンは、その第一の不織布部分および第二の不織布部分を個別に用意したうえでそれらを積層し、それを熱プレスによって一体化して製造したものであることが好ましい。

このようにして得た本発明のＧＢＲ用メンブレンでは、第一の不織布部分および第二の不織布部分双方を積層して熱プレスすることによりそれらが圧縮される。これにより、不織布の平均細孔径を２０μｍ以下に縮小して骨細胞生育のための栄養成分の透過性能を維持したまま、軟組織等の組織細胞が新生骨造成部に侵入することを防止することが容易にできる。

すなわち、例えばメルトブローまたはドライスピニングを行っただけの不織布では、繊維が積み重なった形であるため、厚み方向で繊維間の距離があるため、平均細孔径が小さなものを得るには、一定以上の厚みを要する。一方で、不織布は厚みが増すと柔軟性が低下する。これに対し、積層物を熱プレスにより一体化したものは、不織布を構成する繊維が平たん化する方向に変形されるとともに厚み方向における繊維間距離が短くなり、平均細孔径を小さくすることができる。そして、第一の不織布および／または第二の不織布を前述のようにリン酸カルシウムを用いて親水化すると、不織布の平均細孔径の縮小がさらに容易になる。かかる親水化の方法としては、例えば交互浸漬法またはエキシマ処理による親水化処理が挙げられる。

本発明のＧＢＲ用メンブレンは、生分解性ポリマーからなる第一の不織布部分と、生分解性ポリマーからなる第二の不織布部分とからなる。

本発明のＧＢＲ用メンブレンには、本発明の効果を損なわない範囲で種々の生分解性ポリマーを用いることができるが、ＧＢＲ用メンブレンの物理的な強度と分解に要する時間とのバランスに鑑みて適宜選択される。かかる生分解性ポリマーとしては、例えば脂肪族ポリエステルが好ましく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリεカプロラクトン、またはそれらの共重合体であることがより好ましい。なかでも乳酸とグリコール酸との組成比が８０：２０～９５：５である共重合体（ＰＬＧＡ）が好ましい。

なお、本発明のＧＢＲ用メンブレンは「生分解性ポリマーからなる」不織布部分をもつが、この語は実質的に分解性ポリマーからなることを意味し、生理活性物質などの微量成分を含めることを排除するものではない。

以下、本発明のＧＢＲ用メンブレンの代表的な実施形態を、図面を参照しながら詳細に説明する。ただし、各図面は本発明を概念的に説明するためのものであり、本発明は図示されるものに限られるものではない。

１．本発明のＧＢＲ用メンブレン１の概要
本実施形態のＧＢＲ用メンブレン１は、歯科治療に用いる医療具であって、例えば骨組織の欠損を発生している歯槽骨５１に対して骨誘導再生法（ＧｕｉｄｅｄＢｏｎｅＲｅｇｅｎａｒａｔｉｏｎ：ＧＢＲ法）を用いてインプラント治療等を行う際、歯槽骨５１の骨組織欠損部（本明細書では「新生骨造成部」とも称する。）に被覆することで、歯肉等の組織細胞が骨組織欠損部に侵入することを防止し、新生骨の誘導再生を補助するものである。

図１（ａ）および（ｂ）に示すとおり、本実施形態のＧＢＲ用メンブレン１は、第一の不織布部分３と、１枚の第二の不織布部分５とから構成されており、当該２種の不織布部分が一体化された構造となっている。なお、本実施形態では、第一の不織布部分３および第二の不織布部分５の形状を略矩形としているが、これに限定されるものではなく、治療上の要請に応じて形状を最適化することが望ましい。

２．第一の不織布部分３および第二の不織布部分５の詳細
第一の不織布部分３および第二の不織布部分５は、時間の経過により口腔内で分解する生分解性ポリマーを用いて略矩形に形成されている。そして第一の不織布部分３と第二の不織布部分５とは、面積が異なる略相似形で、第一の不織布部分３に比して第二の不織布部分５の面積が小さい特徴を有している。

第一の不織布部分３および第二の不織布部分５の形成に用いる生分解性ポリマーとしては、例えば乳酸とグリコール酸との共重合体が用いられる。当該生分解性ポリマーを、例えばメルトブロー（ＭＢ）法またはドライスピニング（ＤＳＰ）法により紡糸して不織布が形成される。ここで、ドライスピニング法とは、例えば特表２０１３－５３４９７８に記載されるような、ポリマーを揮発性溶媒に溶解し、これを圧縮空気などによる高速ガス流中に注入してポリマーストランドを形成し、さらにこれを高速ガス流によって延伸する方法をいう。

さらにこれを交互浸漬またはエキシマ処理を施して親水化してもよい。もしくは、第一の不織布部分３および第二の不織布部分５は、リン酸カルシウム、例えばβ相リン酸カルシウム（β－ＴＣＰ）または非焼成ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）が添加されていてもよい。

なお、繊維径は上記メルトブロー法またはドライスピニング法を用いた紡糸により、略０．１～１００μｍの範囲とすることが好ましい。
さらに、積層された状態にあるメンブレン全体の平均細孔径は２０μｍ以下であることが好ましい。

第一の不織布部分３および第二の不織布部分５の目付はいずれも１０～４５０ｇ／ｍ^２の範囲とすることが好ましく、いずれも１５０～３５０ｇ／ｍ^２とすることがより好ましく、いずれも２５０～３５０ｇ／ｍ^２とすることが最も好ましい。

本実施形態１では、第一の不織布部分３を８０ｇ／ｍ^２とし、第二の不織布部分５を８０ｇ／ｍ^２としている（なお、積層・一体化された部分の目付はこれらの値より高い）。このように、第一の不織布部分３を低目付とすることで、第一の不織布部分３の柔軟性を高めることもできる。

本発明のＧＢＲ用メンブレンは、前述のようにその膜厚を２５０～６５０μｍの範囲とすることが好ましいが、目付（Ｘ）［ｇ／ｍ^２］と膜厚（Ｙ）［μｍ］との関係が、下記式（１）と（２）を満足することがさらにより好ましい。
１．６Ｘ－２００ ≦Ｙ≦ １．６Ｘ＋１００（１）
１５０ ≦Ｘ≦ ４５０（２）

また、第一の不織布部分３に対する第二の不織布部分５の面積は、略２０～７５％の範囲とすることが好ましい。

これによって、第一の不織布部分３および第二の不織布部分５を用いて形成した本実施形態のＧＢＲ用メンブレン１は、第一の不織布部分３のみからなる外周部の柔軟性により歯槽骨５１に対する密着性が高く、同時に、第一の不織布部分３と第二の不織布部分５とが積層・一体化された状態にある中央部の強度により新生骨を再生する新生骨造成部の空間維持性が良好である。なお、かかる中央部の曲げ強度は１Ｎ以上とすることが望ましい。

また、上記構成による周辺部の柔軟性により、本実施形態におけるＧＢＲ用メンブレン１を使用する際、歯槽骨５１の形状や施術スペースに応じて外周部に位置する第一の不織布部分３をトリミングすることが容易となり、施術性が向上する。

３．第一の不織布部分３および第二の不織布部分５の積層
本発明のＧＢＲ用メンブレン１においては、その面に対して法線方向（図１の（ａ）における矢印の方向）からみた場合に、第一の不織布部分３と、第二の不織布部分５とは、双方の略中心が合わせてあり、第一の不織布部分３のみの状態となる外周部が確保されるように、中央部に第二の不織布部分５が積層された状態になっているが、本実施形態では、個別に準備した第一の不織布部分３と、第二の不織布部分５とを所定の条件で熱プレスすることにより強固に一体化させることで製造されている。

当該熱プレスに用いる条件は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜調整すればよく、熱プレス前後で繊維の結晶化度に変化が発生しない程度とすることが好ましい。例えば、荷重７０～３５０ｇ／ｃｍ^２、プレス保持時間１０～６０秒、温度６０～１２０℃の範囲とすることが好ましい。

また、第一の不織布部分３と第二の不織布部分５とは、必ずしも双方一つずつである必要はなく、施術内容に応じて、例えば一つの第一の不織布部分３に対し、二つの第二の不織布部分５を積層した状態としてもよい。第二の不織布部分を複数個所有するＧＢＲ用メンブレンとすることにより、新生骨造成部の状態およびその周辺の歯肉５３の状態に応じて、中央部の曲げ強度を高めるなど、空間維持性を調整してもよい。

本実施形態では、第一の不織布部分３および第二の不織布部分５を積層し、一体化するために熱プレスすることにより、それらの不織布が圧縮されて平均細孔径が略２０μｍ以下となっている。これによって、血液透過性能、骨細胞生育のための栄養成分の透過性を維持したまま、軟組織等の組織細胞が新生骨造成部の空間に侵入することを好適に防止することができる。

なお、本発明のＧＢＲ用メンブレンの構成は、第一の不織布部分３と第二の不織布部分５とが一体化された構造となっているものであるが、いうまでもなく、部分的に曲げ強度を補強する場合など、適宜第三の層を積層することを排除するものではない。

４．本実施形態におけるＧＢＲ用メンブレン１の使用方法
次に、図２～図５を用いて本実施形態のＧＢＲ用メンブレン１を用いたインプラント治療の施術方法について詳細に説明する。図２～図５は、本ＧＢＲ用メンブレン１を用いたインプラント治療の施術フローを示す図である。

具体的に、図２は、施術対象位置の歯槽骨５１および歯肉５３を切開する状態を示す断面図であり、図３は、施術対象位置の歯槽骨５１に本ＧＢＲ用メンブレン１を適用した状態を示す断面図であり、図４は、新生骨造成部に新生骨が再生する状況を示す断面図であり、図５は、インプラント体５５を埋め込んで人工歯６１を装着した状態を示す断面図である。

＜歯肉５３の切開工程＞
インプラント治療を施す際、インプラント体５５を埋め込む対象となる歯槽骨５１がカルシウムの放出により発生する骨吸収等で骨組織が欠損していた場合、歯槽骨５１の欠損位置に新生骨を再生する必要がある。

そこで、図２に示すとおり、まずインプラント体５５を埋め込む歯槽骨５１を被覆した歯肉５３をメス等の医療器具を用いて切開し、歯槽骨５１にＧＢＲ用メンブレン１を適用する施術スペースを確保する。患者本来の歯が抜けてからの経過時間や、既にインプラント体５５を埋め込んだ状態からの施術等、新生骨の再生を行う状況により、当該切開工程を行う必要がないこともある。

＜ＧＢＲ用メンブレン１の適用工程＞
次に、本実施形態のＧＢＲ用メンブレン１を歯槽骨５１に適用する。あらかじめオトガイ部、下顎肢、脛骨、または腰骨等から自家骨等を採取して骨補填材６３を用意した後、新生骨造成部、歯槽骨５１、および歯肉５３等に付着した血液等を取り去って洗浄し、新生骨造成部内に骨補填材６３を充填する。

続いて、図３に示すとおり、本実施形態のＧＢＲ用メンブレン１を歯槽骨５１の表面形状に沿わせつつ歯槽骨５１に被覆固定する。歯槽骨５１の形状や施術位置にもよるが、施術後に本ＧＢＲ用メンブレン１の位置ズレ等が懸念される場合には、別途用意した固定用ピン６５を用いて補助し、より強固に固定を行うことが望ましい。なお、当該固定用ピン６５は、新生骨造成部を避けつつ歯槽骨５１に打ち込む。

＜新生骨再生に伴う待機工程＞
本実施形態のＧＢＲ用メンブレン１の固定を確認後、図４に示すとおり、切開した歯肉５３を閉じて縫合し、歯槽骨５１および歯槽骨５１に被覆した本ＧＢＲ用メンブレン１を覆い、新生骨造成部に新生骨が再生されるまで待機する。

なお、新生骨の再生速度は患者によって個人差があるが、一般的には略４～６ヵ月程度を要する。このとき、術部には必要以上の刺激等が加えられないように注意する必要がある。

＜インプラント体５５の埋め込みおよび人工歯６１の装着工程＞
新生骨が再生されるまで待機した後、インプラント体５５を歯槽骨５１に埋め込む。より具体的には、まず再度歯肉５３を切開し、新生骨再生後の歯槽骨５１に医療用ドリル（図示せず）を用いて穴を設け、当該孔にインプラント体５５を埋め込む。当該インプラント体５５には仮の蓋を装着し、歯肉５３を閉じて縫合する。

なお、本実施形態のＧＢＲ用メンブレン１は、所定の時間が経過した後に完全に分解されるため、改めて本ＧＢＲ用メンブレン１を取り出す必要がない。
上記工程後、略３～４ヵ月程度待機し、埋め込んだインプラント体５５と、歯槽骨５１とが結合した後、あらかじめ形成した人工歯６１をインプラント体５５に装着する。
これにより、本実施形態におけるＧＢＲ用メンブレン１を用いたインプラント医療の施術が完了する。
以上、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明したが、本発明は、これらの実施形態に限定されるものではない。

この実施形態では第一の不織布と第二の不織布とを個別に用意し、それを積層したうえで、それを熱プレスして一体化させることにより第一の不織布部分と第二の不織布部分とを調製したが、第一の不織布部分と第二の不織布部分とを一連の不織布製造工程により調製することもできる。例えば、第一の不織布部分を静電紡糸もしくは溶融紡糸により調製したのち、その上に、それに連続する形でより狭い範囲で静電紡糸もしくは溶融紡糸を続けることで、第二の不織布部分を調製する方法である。

≪実施例１≫
図１に示す構造のＧＢＲ用メンブレン１を作製した。
まず、乳酸（ＬＡ）とグリコール酸（ＧＡ）との組成比が８８（ＬＡ）：１２（ＧＡ）のＰＬＧＡを用い、メルトブロー法により不織布（繊維径：約１０μｍ）を作製し、これを第一の不織布および第二の不織布とした。目付はいずれも８０ｇ／ｍ^２である。

上記のようにして得た第一の不織布と第二の不織布とを積層し、８５℃、３０秒間および３００ｇ／ｃｍ^２の条件でプレスすることにより、一体化して本発明のＧＢＲ用メンブレン１を得た。

こうして得られたＧＢＲ用メンブレン１において、前記第一の不織布は本発明における第一の不織布部分に、前記第二の不織布は本発明における第二の不織布部分となる。こうした対応関係は以下の実施例においても同様である。

なお、本実施例では、大きさの異なる同じ目付の不織布を積層したが、第一と第二の不織布は、ポリマー成分、繊維径、および目付のうちの一つ以上が異なっていてもよい。

≪実施例２≫
実施例１で得たＧＢＲ用メンブレン１をＣａＣｌ_２／Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（２００ｍＭ）水溶液に浸漬した後に純水でリンスし、さらにＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液（１２０ｍＭ）に浸漬した後に純水でリンスした。この過程を１サイクルとし、これを１０回繰り返すことにより、ヒドロキシアパタイトを繊維に表面に析出させて親水化させた本発明のＧＢＲ用メンブレン２を得た。

≪実施例３≫
図１に示す構造のＧＢＲ用メンブレンを作製した。
まず、乳酸（ＬＡ）とグリコール酸（ＧＡ）との組成比が８２（ＬＡ）：１８（ＧＡ）のＰＬＧＡと非焼成ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を用い、ドライスピニング法により不織布（繊維径：約１μｍ）を作製し、これを第一の不織布および第二の不織布とした。いずれも目付は約１５０ｇ／ｍ^２であり、ＰＬＧＡとＨＡとの重量比は８５：１５であった。

上記のようにして得た第一の不織布と第二の不織布とを積層し、８５℃、３０秒間および３００ｇ／ｃｍ^２の条件で、３００μｍのスペーサーを用いてプレスすることにより、一体化して厚み約３００μｍの本発明のＧＢＲ用メンブレン３を得た。

≪実施例４≫
実施例３の熱プレスに用いたスペーサーの厚みを４００μｍに変更した以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン４を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン４の厚みは約４００μｍであった。

≪実施例５≫
実施例３の熱プレスに用いたスペーサーの厚みを５００μｍに変更した以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン５を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン５の厚みは約５００μｍであった。

≪実施例６≫
実施例３の第一の不織布および第二の不織布の目付を各々約１００ｇ／ｍ^２とした以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン６を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン６の厚みは約３００μｍであった。

≪実施例７≫
実施例３の第一の不織布および第二の不織布の目付を各々約２００ｇ／ｍ^２に、熱プレスに用いたスペーサーの厚みを６００μｍに変更した以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン７を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン７の厚みは約６００μｍであった。

≪実施例８≫
実施例３のＰＬＧＡとＨＡとの重量比を１００：０の組成に変更した以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン８を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン８の厚みは約３００μｍであった。

≪実施例９≫
実施例３のＰＬＧＡとＨＡとの重量比を７０：３０に変更した以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン９を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン９の厚みは約３００μｍであった。

≪実施例１０≫
実施例３のＨＡをβ－ＴＣＰに変更した以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン１０を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン１０の厚みは約３００μｍであった。

≪実施例１１≫
実施例３のＰＬＧＡを、乳酸（ＬＡ）とグリコール酸（ＧＡ）との組成比が８８（ＬＡ）：１２（ＧＡ）であるＰＬＧＡに変更した以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン１１を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン１１の厚みは約３００μｍであった。

≪実施例１２≫
実施例３のＰＬＧＡを、乳酸（ＬＡ）とグリコール酸（ＧＡ）との組成比が８５（ＬＡ）：１５（ＧＡ）であるＰＬＧＡに変更した以外は実施例３と同様にＧＢＲ用メンブレン１２を作成した。得られたＧＢＲ用メンブレン１２の厚みは約３００μｍであった。

≪比較例１≫
ジャパンゴアテックス（株）製の商品名「ゴアテックスＴＲメンブレン」（ゴアテックス）を比較用メンブレンとして用いた。これは、延伸ポリテトラフルオロエチレンフィルム上にチタンのシート状骨格材を配置した非吸収性メンブレンであり、その中央部にはかかる骨格構造を疎に、辺縁部には密に配置することで、部位による強度の差異を設けたものである。

≪比較例２≫
乳酸（ＬＡ）とグリコール酸（ＧＡ）との組成比が８２（ＬＡ）：１８（ＧＡ）であるＰＬＧＡと非焼成ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を用い、ドライスピニング法により不織布（繊維径：約１μｍ）を作製し、これを第一の不織布および第二の不織布とした。いずれも目付は約１５０ｇ／ｍ^２であり、ＰＬＧＡとＨＡとの重量比は８５：１５であった。

このようにして得た第一の不織布と第二の不織布とを積層し、８５℃、３０秒間および３００ｇ／ｃｍ^２の条件で、２００μｍのスペーサーを用いて熱プレスすることにより一体化して、厚み約２００μｍのメンブレンを得た。得られたメンブレンは溶融しており、繊維構造を保持していなかった。これは、各実施例より薄い膜厚まで圧縮したことによる高圧の影響と考えられる。

≪比較例３≫
比較例２の熱プレスに用いたスペーサーの厚みを６００μｍに変更した以外は比較例２と同様にメンブレンを作成した。得られたメンブレンの厚みは約６００μｍであった。

≪比較例４≫
比較例２の第一の不織布および第二の不織布の目付を各々約５０ｇ／ｍ^２とした以外は比較例２と同様にメンブレンを作成した。得られたメンブレンの厚みは約３００μｍであった。

≪比較例５≫
比較例２の第一の不織布および第二の不織布の目付を各々約２５０ｇ／ｍ^２とし、熱プレスに用いたスペーサーの厚みを５００μｍとした以外は比較例２と同様にメンブレンを作成した。得られたメンブレンの厚みは約５００μｍであった。得られたメンブレンは溶融しており、繊維構造を保持していなかった。

［評価試験］
（１）空間維持性の評価
実施例１～１２のＧＢＲ用メンブレンおよび比較例１～４の比較用メンブレンについて、平板上に試験体を上方凸上に屈曲させて左右２点を固定し、上方から荷重検出のロードセルを一定速度で下げて、歪１０％時に検出した荷重を読み取る方式で評価した。試料は、幅２２ｍｍのメンブレンを固定間距離１５ｍｍで中央部が台から３～４ｍｍ上方に湾曲した形になるように固定した。ロードセルは２ｍｍ／分で下降させた。結果を図６および表１に示した。
図６および表１から、本発明のＧＢＲ用メンブレン（例えば図６のプレス品）は、空間維持性に優れていることがわかる。

（２）血液透過性の評価
実施例１のＧＢＲ用メンブレン１および実施例２のＧＢＲ用メンブレン２について、ＡＳＴＭＦ２３９２－０４に準拠し、膜に対して圧力をかける試験を行った。昇圧させる管路の先端には直径２５ｍｍの開口があり、ここを平面的にふさぐように試験片をセットした。管路にブタ血液をポンプで送り、昇圧し、メンブレンを血液が透過して白色のメンブレンが血で赤く着色し始めた際の圧力を圧力計から読み取った。上記のような条件および方法で、血液透過圧（ｍｍＨｇ）を測定した。結果を図７に示した。
図７から、本発明のＧＢＲ用メンブレン１およびＧＢＲ用メンブレン２のいずれも血液透過性に優れるが、特に親水化処理を施したＧＢＲ用メンブレン２は、より血液透過性に優れていることがわかる。このことは血清蛋白やミネラルのより確実な流通に好適である。一方、比較例１の試料は血液透過性のないものである。

（３）組織細胞バリア性能の評価
実施例１～３のＧＢＲ用メンブレン１～３および比較例１の比較用メンブレンについて、バブルポイント法（ＡＳＴＭＦ３１６－８６）により、平均細孔径の評価を行った。湿潤液としてフッ素系溶媒（商品名フロリナートＦＣ－４０）を試料に吸収させた後、加圧機器である日本ベル社製のＰｏｒｏｍｅｔｅｒ３Ｇに試験片の加圧試験部分の寸法が直径２５ｍｍの円になるようにセットし、メンブレンの一方の表面側から他方の表面側に向けて空気圧をかけて、メンブレンの他方の表面側に気泡が観察できる最少圧力（バブルポイント）を測定した。バブルポイントの測定結果に基づく不織布の孔径分布を示すグラフより平均細孔径（μｍ）を算出した。結果を図８に示した。
図８から、本発明のＧＢＲ用メンブレン１（プレス品）、ＧＢＲ用メンブレン２（プレス＋交互浸清）、およびＧＢＲ用メンブレン３（ＨＡ紡糸前添加）のいずれも平均細孔径が小さく、組織細胞バリア性能に優れることがわかる。

（４）ウシ血清由来アルブミン（ＢＳＡ）の透過性の評価
実施例２および実施例３のＧＢＲ用メンブレン２、３について、ウシ血清由来アルブミン（ＢＳＡ）の透過性の評価を行った。湿潤状態のメンブレンを直径２５ｍｍの円になるようカットした後、フランツセルにセットし、ドナー側にＢＳＡ／ＰＢＳ溶液を、レセプター側にＰＢＳ溶液を用いて２４時間撹拌後、溶液をサンプリングし、紫外可視分光光度計を用いて吸光度を測定した。得られた吸光度は検量線をもとにＢＳＡ濃度に変換し、その値より透過率（％）を算出した。結果を図９に示した。透過率が５％以上をウシ血清由来アルブミン（ＢＳＡ）の透過性を有すると判定した。
図９から、本発明のＧＢＲ用メンブレン２、３はＢＳＡの透過率が５％以上であり、血清蛋白やミネラルなどの、骨細胞生育のための栄養成分透過性に優れることがわかった。

本発明のＧＢＲ用メンブレンは、高い施術性および空間維持性を有し、歯科医療の骨誘導再生において好適に用いることができる医療用具である。

１ＧＢＲ用メンブレン
３第一の不織布部分
５第二の不織布部分
５１歯槽骨
５３歯肉
５５インプラント体
６１人工歯
６３骨補填剤
６５固定用ピン

Claims

３０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有していてもよい生分解性ポリマーからなる第一の不織布部分と、
第一の不織布部分より面積が小さく、第一の不織布部分の略中央部分に積層された状態にある少なくとも一つの、３０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有していてもよい生分解性ポリマーからなる第二の不織布部分とを含み、
第一の不織布部分を構成する生分解性ポリマーおよび第二の不織布部分を構成する生分解性ポリマーが、いずれも乳酸とグリコール酸の組成比が８０：２０～９５：５である乳酸とグリコール酸との共重合体であり、
第一の不織布部分を構成する繊維の繊維径および第二の不織布部分を構成する繊維の繊維径がいずれも０．１～１０μｍであり、
第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された構造となっており、
第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された構造となっている部分における目付（Ｘ）［ｇ／ｍ ^２］および膜厚（Ｙ）［μｍ］が、下記式（１）、（２）、および（３）をいずれも満足するものである、
１５０≦Ｘ≦４５０（１）
２５０≦Ｙ≦６５０（２）
１．６Ｘ－２００≦Ｙ≦１．６Ｘ＋１００（３）
ＧＢＲ用メンブレン。
第一の不織布部分に対する第二の不織布部分の面積割合が１０～９０％である請求項１に記載のＧＢＲ用メンブレン。
平均細孔径が２０μｍ以下である、請求項１または２に記載のＧＢＲ用メンブレン。
第一の不織布部分および／または第二の不織布部分が３０ｗｔ％以下のリン酸カルシウムを含有する、請求項１から３のいずれかに記載のＧＢＲ用メンブレン。
第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された構造となっている部分が１Ｎ以上の曲げ強度を有する請求項１から４のいずれかに記載のＧＢＲ用メンブレン。
第一の不織布部分および第二の不織布部分が一体化された構造となっている部分がウシ血清由来アルブミンの透過性を有する請求項１から５のいずれかに記載のＧＢＲ用メンブレン。
第一の不織布および第二の不織布を積層し、それを熱プレスによって一体化して製造された請求項１から６のいずれかに記載のＧＢＲ用メンブレン。