JP7209697B2 - 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド - Google Patents
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Description
本出願は、2017年8月31日出願の米国仮出願62/552689に基づく利益を主張し、その開示を全体として本明細書に引用により包含させる。
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物ならびに、例えば、ある種の癌の処置または予防のためにそれらを使用する方法および治療におけるそれらの使用を提供する。
免疫療法は、患者の免疫系が、正の治療効果のために意図的に活性化、抑制または他に調節される、医学処置の急速に拡大している領域である。免疫療法剤は、細胞、抗原、抗体、核酸、タンパク質、ペプチド、天然に存在するリガンドおよび合成により製造した分子などの物質を含む。サイトカインは、複雑なシグナル伝達ネットワークを介して免疫応答を引き起こすその役割により知られる、小糖タンパク質分子である。サイトカインは、免疫療法剤として探索されているが、その直接投与は、頻繁かつしばしば高用量での投与でしか補うことができない血中でのその短い半減期を含む、多くの因子により妨害される。一つの非常に有望なアプローチは、患者を体内で1以上の治療上利益のあるサイトカインの産生を誘導する免疫調節剤で処置する、サイトカイン誘導である。
各Xは独立してOまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは独立して一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは独立して一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
本発明の第1の態様において、式(I)
各Xは独立してOまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aおよびR4aは独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは独立して一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは独立して一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
各Xは独立してOまたはSであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはSであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
各Xは独立してOまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはSであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOであり;
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
X1、X2、X3およびX4は各々独立してOまたはNHであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Z1はNまたはCRaであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Z1はNまたはCRaであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOまたはSであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R3はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R3aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R3およびR3aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R3およびR3aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
XはOまたはSであり;
R1およびR2は独立して
ただし、R1およびR2の一方は
Z1はNまたはCRaであり;
Z2はNRbであり;
RaはH、ハロゲン、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
RbはH、0~6個のR5で置換されているC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されているC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1はHまたはC1-3アルキルであり;
R4はH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであり;
R4aはH、CH3、ハロゲン、NH2またはOHであるか;または
R4およびR4aは一体となって3~4員炭素環を形成してよく;または
R4およびR4aは一体となってC=CH2置換基を形成してよく;
R5はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aはHまたはC1-3アルキルであり;
R6はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8はH、ハロゲン、C1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
の化合物が提供される。
の化合物が提供される。
の化合物が提供される。
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド、
(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,9,12,18-テトラヒドロキシ-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、
1-[(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジヒドロキシ-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド、
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-12,18-ジヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3-スルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド、
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-17-(4-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3-スルファニル-12-ヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-17-(4-カルボキサミド-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール)-9、18-ジフルオロ-3-スルファニル-12-ヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド、
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジスルファニル-17-[4-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、
1-[(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド、
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(4-アミノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(4-アミノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン(13);
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-9,18-ジフルオロ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
1-[(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-9,18-ジフルオロ-12-ヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-3,12-ジオキソ-3-スルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド
メチル1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシレート
1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,9,12,18-テトラヒドロキシ-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-12-スルファニリデン-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3-オン(18)
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-12-スルファニリデン-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3-オン
(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,9,12,18-テトラヒドロキシ-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-12-スルファニリデン-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3-オン
(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-17-(4-アミノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,9,12,18-テトラヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン、および
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15S,17R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-メチリデン-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体もしくは互変異性体、あるいはそれらの溶媒和物の少なくとも一つを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の環状ジヌクレオチドは、ヒト細胞、動物細胞およびヒト血中で、インビトロでI型インターフェロンおよび/または炎症促進性サイトカインを誘導する。これらのCDNのサイトカイン誘導活性は、ヒトまたは動物細胞においてインビトロ実験で確認されるとおり、STINGの存在を必要とする。
式(I)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を開示する。
本発明はまた、1以上の薬学的に許容される担体(添加物)および/または希釈剤および所望により、1以上の上記のさらなる治療剤と製剤された、1以上の式Iの化合物の治療有効量を含む、薬学的に許容される組成物も提供する。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、以下に適するものを含む、固体または液体形態での投与に特異的に製剤され得る。(1)経口投与、例えば、液剤(水性または非水溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、頬側、舌下および全身吸収を標的としたもの、丸剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤;(2)例えば、無菌溶液または懸濁液または持続放出製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、腫瘍内、静脈内または硬膜外注射による非経腸投与;(3)例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤または制御放出パッチ剤もしくはスプレー剤としての、局所適用;または腫瘍内適用剤。
本明細書で他に特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は1または1以上を含意する。
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984);および
f)Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。
本発明の化合物を、有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法により製造できる。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法または当業者に認識されるその改変と共に使用して、合成され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。ここで引用される全ての引用文献は、全体として引用により本明細書に包含される。
本発明の実施例化合物の製造の一つの方法は、スキーム1に記載される。本方法は、核酸塩基(R1またはR2)がベンゾイル基などで適切に保護され(PG2またはPG3)、5’-ヒドロキシ基がDMTrエーテルなどで適切に保護され(PG1)、そして3’位がホスホロアミダイト官能基であるリボヌクレオシド(i)から出発する。工程1において、ピリジントリフルオロアセテート、続くブチルアミンなどの適切な反応材での処理により、H-ホスホナート(ii)を得る。その後の工程2における、酸性条件下での5’-OH保護基(PG1=DMTr)の除去により、式iiiの化合物を得る。得られた式iiiの化合物を、工程3において完全に保護された2’-ホスホロアミダイト(iv)と反応させ、次いで直ぐに、例えばDDTT(X=S)でチオール化して、式vの化合物が得られ得る。あるいは、t-ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤での処理により、式vの化合物(式中、X=O)を得る。工程4における、酸性条件下での第二リボヌクレオシドからの5’-保護基の除去(PG1=DMTr)により、式viの化合物を得る。工程5における、化合物viの適切なDMOCPなどの環化剤での処理により、式viiの化合物を得る。工程6において、この物質を次いで3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オンなどの適当な反応材ですぐにチオール化して、式viiiの化合物を得ることができる。式viiiの化合物を核酸塩基の保護基の除去に適する反応材、例えばNH4OH/MeOH(PG2およびPG3=ベンゾイル)で処理して、式ixの化合物を得ることができる。式(I)の化合物を、工程8において、化合物ixの3’-OHから残存保護基を、例えばフッ素アニオン(ここで、PG4=シリル保護基)などで除去することにより、製造し得る。
本開示の実施例化合物の製造のための他の方法をスキーム2に記載する。一連の反応は、核酸塩基(R1またはR2)がベンゾイル基などで適切に保護され(PG2またはPG3)、5’-ヒドロキシ基がDMTrエーテルなどで適切に保護されて(PG1)、そして3’位がホスホロアミダイト官能基である、修飾リボヌクレオシド(i)から出発する。工程1において、プロプ-2-エン-1-オールでの処理、続いて、例えば、2-ブタノンペルオキシドでの直ぐの酸化(x=O)により、ホスホジエステル(x)を得る。続く、工程2における、酸性条件下での5’-OH保護基(PG1=DMTr)の除去により、式xiの化合物を得る。得られた式xiの化合物を、工程3において、完全に保護された2’-ホスホロアミダイト(i)と反応させて、続いて、例えば、2-ブタノンペルオキシドで酸化させて、式xiiの化合物(X=O)を得ることができるかまたは、例えばDDTTで処理して、さらなる式xiiの化合物(X=S)を得ることができる。工程4における、酸性条件下の第二リボヌクレオシドからの5’-保護基(PG1=DMTr)の除去により、式xiiiの化合物を得る。工程5における、NaIまたはPd(PPh3)4などの適切な反応材によるアリル保護基の除去により、式xivの化合物を得る。工程6における、化合物xivの、1-(メシチルスルホニル)-3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾールなどの適切な環化剤での処理により、式xvの化合物を得る。式xvの化合物を、t-ブチルアミンなどの適切な反応材で処理して、2-シアノエチル基を除去し、式xviの化合物を得ることができる、残存保護基を除去するさらなる工程は必要であり得る(工程8)。例えば、アルキル基またはフェニルカルボニル基を除去するためのNH4OH/MeOHでの処理およびシリル保護基が用いられているときのフッ化物イオンでの処理により、式(I)の化合物を得る。
あるいは、本開示の実施例化合物のさらなる製造方法はスキーム3に記載される。
あるいは、本開示の実施例化合物のさらなる製造方法はスキーム4に記載される。
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-12,18-ジヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3-スルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド
ジアステレオマー2(4-2)
ジアステレオマー2(4-2)
実施例4-1および4-2の化合物を、実施例1で記載した製造法に従い、製造した。2つのジアステレオマーが分離され(条件:カラム:Xselect CSH C18カラム、3.5μm、3.0×150mm、流速:0.3mL/分、移動相:A:100mM NH4OAc(pH4.7);B:アセトニトリル)、実施例4-1および4-2の化合物を得た。
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
ジアステレオマー2(7-2)
ジアステレオマー3(7-3)
ジアステレオマー4(7-4)
この粗製物に、ジクロロメタン(10mL)、次いでトリエチルシラン(719μl、4.50mmol)および最後に2,2-ジクロロ酢酸(116mg、0.900mmol)を滴下した。反応物に、メタノール(5mL)を加え、反応混合物を10分間撹拌し、次いで減圧下濃縮して(300mbar、次いで50mbar、35℃水浴)、粘性油状物を得た。次いで、油状物をエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を集め、ジエチルエーテル(2×)で洗浄した。次いで、固体をDCM(10mL)に溶解した。20mLのジエチルエーテルを加えることにより、白色固体を沈殿させた。白色固体を集め、エーテル(2×)で洗浄して、実施例7Aの化合物を2ジアステレオマー混合物(224mg、50%)として得た。m/z:979.6 (M+H)
ジアステレオマー2(7-2)
ジアステレオマー3(7-3)
ジアステレオマー4(7-4)
実施例7B(100mg、0.101mmol)を7N NH3/MeOH(5mL)に溶解し、50℃で3時間加熱した。反応混合物を、窒素流下、濃縮乾固した。次いで、残留物をEt3N 3HF(1mL)に溶解し、37℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を2M酢酸アンモニア(3mL)で処理し、室温で10分間撹拌した。次いで、溶液を濾過し、濾液を分取HPLCクロマトグラフィー(条件:カラム:Xselect RP Prep C18 OBD、カラム、5μm、19×150mm、流速:20.0mL/分、移動相=A:100mM NH4OAc(pH4.7);B=アセトニトリル(%A=100~0%B)0~2分、0~8%B;2~17分、8%~17%B;17~18分、14%~95%B;18~20分、95%B)で精製して、4つのジアステレオマーを得た。
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(4-アミノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(4-アミノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-9,18-ジフルオロ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
メチル1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-3,12,18-トリヒドロキシ-3,12-ジオキソ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキシレート
(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,9,18-トリヒドロキシ-17-(4-ニトロ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-12-スルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサン酸(14.40g、40.8mmol)およびHATU(15.49g、40.8mmol)のDMF(60mL)溶液に、予め膨潤させた樹脂18A(負荷:0.87mmol/g、23.3gの樹脂)、次いでDIEA(11.39ml、65.2mmol)を加えた。混合物を10時間撹拌した。樹脂バッチを、次のDMF、DCM、DMF、MeOH、DCM、DMF(各2×)の順で洗浄した。次いで、樹脂を20%ピペリジンのDMF溶液(3×、各5分)で処理した。樹脂をDMF、次いでDCM(2×)で洗浄し、乾燥させて、樹脂18B(0.76mmol/g負荷)を得た。
樹脂18B(16mmol、25g、0.76mmol/g負荷)を乾燥DMF(2×)で、窒素下膨潤させ、さらなる乾燥DMF(100mL)に懸濁させ、2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(8956mg、48.0mmol)およびDIEA(13.97mL、80mmol)を加えた。混合物を数分撹拌し、次いでHATU(18.3g、48.0mmol)を加え、撹拌を10時間続けた。樹脂バッチを、次のDMF、DCM、THF、MeOHおよびTHFの順で洗浄した。次いで、樹脂を20/40/40mLの1N NaOH/MeOH/THFで一夜処理した。次いで、樹脂をMeOH/水(2×)、THF/水(2×)、THF(2×)、DCM(4×)、Et2Oで洗浄し、次いで乾燥させて、樹脂18C(負荷:~0.70mmol/g)を得た。
(1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-17-(4-アミノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-3,9,12,18-テトラヒドロキシ-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-3,12-ジオン
1-[(1R,6R,8R,9R,10R,15S,17R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-メチリデン-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-4-カルボキサミド
ジアステレオマー2(22-2)
ジアステレオマー2(22-2)
別に、中間体22C、ジアステレオマー1(87mg、0.104mmol)および中間体22C、ジアステレオマー2(74mg)をアンモニア(5mL、35.0mmol)で処理し、各反応混合物を5時間、55℃で撹拌した。各反応混合物を濃縮し、粗製生成物を、分取HPLCクロマトグラフィー条件(装置:Waters Autopure;カラム:Xselect RP Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;流速:20.0mL/分;移動相=A:100mM NH4OAc(pH:6.5);B=ACN(%A=100~%B):勾配5分間かけて3~22%B、0.5分間かけて22~95%B、2分間かけて95%Bおよび1分間かけて95~3%B)で精製して、それぞれ実施例22-1および22-2の化合物を得た。
装置:Agilent 1290;カラム:Xselect CSH C18カラム、3.5μm、2.1×150mm;流速:0.35mL/分;移動相=A:20mM NH4OAc(pH6.5);B=20mM NH4OAcのCAN溶液;勾配15分間かけて0~50%B、1分間かけて50~100%B
STING THP1レポーターアッセイプロトコール
THP1-DualTM細胞は、2つの誘導性レポーター構築物の安定な組込みにより、ヒトTHP-1単球細胞株から導いた。この目的で、THP1-DualTM細胞は、SEAP活性のモニターによるNF-κB経路および分泌型ルシフェラーゼ(Lucia)の活性評価によるIRF経路の同時試験を可能にする。両レポータータンパク質は、SEAP検出試薬であるQUANTI-BlueTMおよびルシフェラーゼ検出試薬であるQUANTI-LucTMを使用したとき、細胞培養上清で容易に測定可能である。
THP1-DualTM細胞は、STINGアゴニストに応答してNF-κB活性化を誘導する。それらはまたcGAMPなどのSTINGアゴニストでの刺激により、IRF経路も誘導する。ここで、THP-1-Dual細胞を、細胞レベルで機能するSTING結合因子の評価のために使用した。
SEAPアッセイにおいて、5μlの2×QuantiBlue(Invivogen, cat #Rep-qb2)を、THP1細胞を播種した384ウェル黒色プレートに加え、37℃で2時間インキュベートする。次いで、プレートをEnvision(Perkin Elmer)で620nm波長(OD620)で読んだ。ルシフェラーゼアッセイにおいて、5μlのQuantiluc(Invivogen, Rep-qlc2)を、THP1細胞を播種した白色384ウェルプレートに加え、発光プロトコール(RLU)を使用してEnvision(Perkin Elmer)で5分間読む。両細胞株について、100%活性化を100μM cGAMP(Invivogen, cat #TLRL-NACGA23-5)で刺激したTHP-1 Dual STING細胞の値(RLU)により決定した。
STING WTおよびSTING AQへの試験品の結合の評価のために時間分解FRETベースの競合結合アッセイを使用した。20nM濃度のHisタグ付STING細胞質ドメイン(WTまたはAQ)を、1時間、0.005%Tween-20および0.1%BSA含有PBSで、200nM(STING WT)または40nM(STING AQ)濃度で2.5nM Tb標識抗His抗体、試験化合物およびフルオレセイン標識cGAMPアナログプローブ(BioLog cat. no. C195)とインキュベートした。Tb標識抗His抗体とフルオレセイン標識プローブの間のFRETを定量するために、EnVisionマイクロプレートリーダーを使用して、495nmおよび520nmでの蛍光を測定した。背景を、STING タンパク質非存在下に得たシグナルとして定義し、背景減算FRET比を、試験化合物非存在下に得た最高シグナルに対して正規化した。これらの値をパーセント阻害に変換した。パーセント阻害を、11濃度の試験化合物で決定した。プローブの特異的結合を50%減少させるのに必要な競合試験化合物の濃度として定義されるIC50を、データを適合させるための4パラメータロジスティック方程式を使用して、計算した。
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号1)
STING AQ: His-TVMV-S-hSTING(155-341)-G230A-R293Q
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号2)
Claims (13)
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から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。 -
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。 -
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 請求項1~4いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
- STINGの調節が適応とされる疾患および状態を治療するための、請求項1~4いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 癌を治療するための、1以上の請求項1~4いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、神経膠芽腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化器間質腫瘍、中皮腫および他の固形腫瘍または他の血液癌である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 1以上の腫瘍免疫療法剤と組み合わせて投与する、癌を治療するための、請求項1~4いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- プログラム細胞死-1(PD-1)受容体に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤と組み合わせて投与する、癌を治療するための、請求項1~4いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 抗PD-1抗体がニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 抗PD-1抗体がニボルマブである、請求項12に記載の医薬組成物。
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