JP7139330B2 - 細胞不透過性セレンテラジンアナログ - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月1日に出願された米国仮特許出願第62/428,997号及び2017年3月28日に出願された米国仮特許出願第62/477,512号の優先権を主張し、これらの出願の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、セレンテラジンアナログと、セレンテラジンアナログを作製する方法と、ルシフェラーゼベースアッセイにおいてセレンテラジンアナログを使用する方法とに関する。
(I)
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が開示される。
[式中、
X及びYは、独立的に、不在、ヒドロキシ、アミノ、-COOR2、-SO2-OR3、-PO(OR4)(OR5)、または-O-(CR1aR1b)m-Zであり、
R1は、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換された複素環、または任意選択により置換されたシクロアルキルであり、ただし、X及びYの両方が不在である場合、R1が少なくとも-Q-L-Zで置換されていることを条件とし、
各出現におけるZは、独立的に、-COOR2、-SO2-OR3、-PO(OR4)(OR5)、ハロゲン、-NR6R7、または-NR8-CO-R9であり、
Qは、-O-、-NRQ-、-NRQ-CO-、-CO-NRQ-、-O-CO-NRQ-、または-NRQ-CO-O-であり、
Lは、-(CR1aR1b)m-または-(CR1xR1y-CR1xR1y-O)t1-(CR1xR1y)t2-Q1-であり、式中、Q1は、不在、-O-、または-NRQ1-であり、
各出現におけるR2、R3、R4、R5、R8、及びR9は、独立的に、水素、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、または任意選択により置換された複素環であり、
各出現におけるR6及びR7は、独立的に、水素、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、または任意選択により置換された複素環であり、あるいはR6及びR7は、R6及びR7が付着している窒素原子と一緒になって、任意選択により置換された環を一緒に形成し、
各出現におけるR1a、R1b、RQ、RQ1、R1x、及びR1yは、独立的に、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
qは、0、1、または2であり、
各出現におけるmは、独立的に、1~12であり、
t1は、1~10であり、
t2は、0~5である]
本明細書では、セレンテラジンアナログが開示される。本開示の化合物は、セレンテラジンアナログコア、共有結合鎖リンカー、及び極性基を含む。セレンテラジンアナログコアは、酵素の結合部位でルシフェラーゼに結合することができる。共有結合鎖は、極性基がセレンテラジンアナログの細胞膜透過性を減少させるように、酵素の結合ポケットの外に拡張することができる。したがって、本開示の化合物は、ルシフェラーゼ基質コアが極性基に対し共有結合的に繋留している点において、従来のルシフェラーゼ基質とは構造的に異なる。本開示の化合物は、予想外にも、細胞発光を発するルシフェラーゼ基質活性を維持し、同時にセレンテラジンアナログの細胞膜透過性の低減を可能にする。
別途定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。矛盾が生じる場合は、定義を含め、本文書が優先される。好ましい方法及び材料を以下に記載するが、本明細書に記載されている方法及び材料と同様または同等であるものも、本発明の実施及び試験で使用することができる。本明細書で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書で開示されている材料、方法、及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定的であるようには意図されていない。
一態様において、式(I)の化合物:
(I)
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が開示される。
[式中、
X及びYは、独立的に、不在、ヒドロキシ、アミノ、-COOR2、-SO2-OR3、-PO(OR4)(OR5)、または-O-(CR1aR1b)m-Zであり、
R1は、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたヘテロアリール、任意選択により置換された複素環、または任意選択により置換されたシクロアルキルであり、ただし、X及びYの両方が不在である場合、R1が少なくとも-Q-L-Zで置換されていることを条件とし、
各出現におけるZは、独立的に、-COOR2、-SO2-OR3、-PO(OR4)(OR5)、ハロゲン、-NR6R7、または-NR8-CO-R9であり、
Qは、-O-、-NRQ-、-NRQ-CO-、-CO-NRQ-、-O-CO-NRQ-、または-NRQ-CO-O-であり、
Lは、-(CR1aR1b)m-または-(CR1xR1y-CR1xR1y-O)t1-(CR1xR1y)t2-Q1-であり、式中、Q1は、不在、-O-、または-NRQ1-であり、
各出現におけるR2、R3、R4、R5、R8、及びR9は、独立的に、水素、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、または任意選択により置換された複素環であり、
各出現におけるR6及びR7は、独立的に、水素、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたアリール、任意選択により置換されたシクロアルキル、任意選択により置換されたヘテロアリール、または任意選択により置換された複素環であり、あるいはR6及びR7は、R6及びR7が付着している窒素原子と一緒になって、任意選択により置換された環を一緒に形成し、
各出現におけるR1a、R1b、RQ、RQ1、R1x、及びR1yは、独立的に、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
qは、0、1、または2であり、
各出現におけるmは、独立的に、1~12であり、
t1は、1~10であり、
t2は、0~5である]
(I-a)
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
[式中、
R1cは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、及び-COOHからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
X、Y、R1a、R1b、m、及びZは、上記で定義されている通りである]
[式中、
R9は、-(CR9aR9b-NH-CO)u-R10であり、
各出現におけるR9a及びR9bは、独立的に、水素、または任意選択により-COOR9cで置換されたC1-C4アルキルであり、
各出現におけるR9cは、独立的に、水素またはC1-C4アルキルであり、
R10は、任意選択により置換されたC1-C8アルキルであり、
uは、0~10である]
(I-b)
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する。
[式中、
R1dは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び-COOHからなる群から選択され、
vは、0、1、2、または3であり、
X及びYは、各々が独立的に、不在、-COOR2、-SO2-OR3、-PO(OR4)(OR5)、または-O-(CR1aR1b)m-Zであり、
X及びYのうちの少なくとも1つが存在し、
R2、R3、R4、R5、R1a、R1b、m、及びZは、上記で定義されている通りである]
式(I)の化合物は、発光を生成するためのルシフェラーゼの基質であり得る。「発光」とは、適切な条件下での、例えば、セレンテラジンアナログのような好適な基質が存在する場合におけるルシフェラーゼの光出力を指す。光出力は、発光反応の開始時における瞬時またはほぼ瞬時の光出力(「T=0」発光または「フラッシュ」と称されることがある)の測定として測定することができ、この発光反応は、セレンテラジン基質の添加時に開始され得る。様々な実施形態において、発光反応は、溶液中で行われる。他の実施形態において、発光反応は、固体支持体上で行われる。溶液は、ライセート(例えば、原核生物または真核生物の発現系における細胞からのライセート)を含有することができる。他の実施形態において、発現は無細胞系で生じ、またはルシフェラーゼタンパク質は細胞外の媒体に分泌され、後者の場合は、ライセートを生成する必要がない。一部の実施形態において、反応は、適切な材料(例えば、セレンテラジンアナログ、緩衝液など)を、発光タンパク質を含有する反応チャンバー(例えば、96ウェルプレートのようなマルチウェルプレートのウェル)に注入することにより、開始される。さらに他の実施形態において、ルシフェラーゼ及び/またはセレンテラジンのアナログ(例えば、式(I)の化合物)は宿主に導入され、発光の測定は、宿主またはその一部において行われる。宿主には、生物全体、またはその細胞、組織、外植片、もしくは抽出物が含まれ得る。ある特定の実施形態において、発光の測定は、宿主の表面、例えば、細胞表面で行われる。さらに他の実施形態において、ルシフェラーゼ及び/またはセレンテラジンのアナログ(例えば、式(I)の化合物)は宿主に導入され、発光の測定は、細胞外空間で行われる。反応チャンバーは、例えば、ルミノメーターまたは光電子増倍管を用いて光出力を測定することができる読取りデバイス内に位置し得る。また、光出力または発光は、例えば、同じ反応チャンバー内で、秒単位、分単位、時単位などの期間の間、経時的に計測することもできる。光出力または発光は、時間平均、シグナル減衰の半減期、ある時間期間にわたるシグナルの和、またはピーク出力として報告することができる。発光は、相対発光単位(RLU)で測定することができる。
式(I)の化合物は、合成プロセスにより、または代謝プロセスにより、調製することができる。代謝プロセスによる化合物の調製は、ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるプロセス、またはin vitroで生じるプロセスを含む。
本開示の化合物は、ルシフェラーゼ基質(例えば、セレンテラジンまたはセレンテラジンアナログ)が使用されている任意の方法で使用することができる。例えば、本開示の化合物は、セレンテラジンのアナログを用いて、試料中の1つ以上の分子(例えば、酵素、酵素反応のための補因子、酵素基質、酵素阻害物質、酵素活性化物質、もしくはOHラジカル)、または1つ以上の条件(例えば、レドックス条件)を検出する、生体発光法で使用することができる。試料としては、動物(例えば、脊椎動物)、植物、真菌、生理的液体(例えば、血液、血漿、尿、粘液分泌物)、細胞、細胞ライセート、細胞上清、または精製された細胞画分(例えば、細胞内画分)を挙げることができる。このような分子の存在、量、スペクトル分布、放出動態、または特定の活性は、検出または定量化することができる。分子は、多相溶液(例えば、エマルションもしくは懸濁液)を含めた溶液中で、または固体支持体(例えば、粒子、キャピラリー、もしくはアッセイ容器)上で、検出または定量化することができる。
実施例1
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸2,2,2-トリクロロエチル(JRW-0665)
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン酸tert-ブチル(JRW-0725)
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム(JRW-0728)
(S)-3-アセトアミド-4-(((S)-1-(((S)-1-((6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキシル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸(JRW-0741)
8-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)オクタン-1-スルホン酸ナトリウム(JRW-0761)
10-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)デカン-1-スルホン酸ナトリウム(JRW-0765)
JRW-0765
6-(5-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム(JRW-0766)
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-フルオロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム(JRW-0769)
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム(JRW-0771)
6-(4-((8-ベンジル-6-(3-ヒドロキシフェニル)-3-オキソ-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸(JRW-0805)
(S)-3-アセトアミド-4-(((S)-1-(((S)-1-((6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-フルオロフェノキシ)ヘキシル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸(JRW-0806)
発光特性
発光アッセイ手順:スクリーニング対象の各化合物をDMSO(5mM)に溶解し、次にNANO-GLO(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ緩衝液中でさらに100uMに希釈した。次に、希釈した各基質を、精製したNANOLUC(登録商標)ルシフェラーゼと等体積で合わせてCO2非依存培地+10%のFBS中に希釈した。各基質の初期光出力をGloMax(登録商標)-Multi+ルミノメーターにおいて基質を添加してから3分後に測定し、次に、シグナル半減期を定量する手段として5分間隔で測定した。例示化合物の生物発光活性を図1A-Cに示す。Kmは、GraphPad Prismを用いてミカエリス・メンテン非線形回帰により算出した。光出力、シグナル半減期、及びKm値を表1に概括する。
表1
細胞透過性及び生物発光活性
細胞培養物:HEK293細胞を、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、及び10%ウシ胎児血清を含有するDMEM中で、37℃にて5%CO2で維持した。ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、Opti-MEM、ペニシリン/ストレプトマイシン、及びトリプシン-EDTAは、Life Technologies(Carlsbad)から購入した。ウシ胎児血清(FBS)は、HyClone(GE Healthcare)から購入した。マイクロタイタープレートは、Corningから購入した。
細胞死の検出
NanoLucを発現する標的細胞をアッセイで使用して、細胞死を検出することができる。HEK293細胞は、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、及び10%ウシ胎児血清を含有するDMEM中で、37℃にて5% CO2で維持され得る。HEK293細胞に対し、膜の内側で膜結合NanoLucを提示する融合タンパク質KDR:NanoLucをトランスフェクションすることができる(1:100のキャリアDNA)。本開示の化合物を細胞に添加することができ、ベースライン発光シグナルは、GLOMAX(登録商標)Discoverマルチモード検出プレートリーダー(Promega)を用いて解析することができる。ベースライン測定の後に、目的化合物を標的細胞に添加して細胞死を誘導することができる。発光シグナルは、目的化合物の添加から3分後に、GLOMAX(登録商標)Discoverマルチモード検出プレートリーダー(Promega)を用いて解析することができる。目的化合物が存在する場合及び不在である場合における発光シグナルの差を算出し、これを細胞死の定量化に使用することができる。RLUの差が大きい場合、死に瀕した標的細胞からKDR:NanoLuc融合タンパク質が解放され、本開示の細胞不透過性化合物による検出が可能になったことを示すと考えられる。
ルシフェラーゼ分泌の検出
分泌可能なルシフェラーゼを発現する細胞は、生細胞からのルシフェラーゼ分泌を測定する方法で使用することができる。HEK293細胞は、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、及び10%ウシ胎児血清を含有するDMEM中で、37℃にて5%CO2で維持され得る。HEK293細胞に対し、分泌可能なルシフェラーゼをトランスフェクションすることができる(1:100のキャリアDNA)。本開示の化合物を細胞に添加することができ、発光シグナルは、GLOMAX(登録商標)Discoverマルチモード検出プレートリーダー(Promega)を用いて解析することができる。例えば、野生型ルシフェラーゼの配列は、タンパク質に細胞からの分泌を指示するシグナルペプチドを含有するように修飾することができる。分泌の際にシグナルペプチドを切断することができると考えられ、得られる野生型ルシフェラーゼは、本開示の細胞不透過性化合物により検出することができる。
HeLa細胞におけるNluc-B2ARのイメージング(フリマジン及びJRW-0769)
HeLa細胞に対し、Nluc-b2アドレナリン受容体(B2AR)の発現コンストラクトをリバーストランスフェクションし、LabTEKIIカバーグラスチェンバー(400uLの培地中ウェル当たり50,000細胞)にプレーティングし、一晩インキュベーションした。イメージングのために培地を除去し、CO2非依存培地で置き換えた。試料をイメージング装置に設置する直前に、フリマジンまたはJRW-0769を10uMの最終濃度にて細胞に添加した。画像収集をOlympus LV200生物発光イメージャー上で実施した(40×/0.95NAの対物レンズを使用し、電気増大ゲインを400に設定、収集時間は0.5秒(フリマジン)及び2.5秒(JRW-0769))。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式(I)
(I)
[式中、
X及びYは、独立して、不在、ヒドロキシ、アミノ、-COOR 2 、-SO 2 -OR 3 、-PO(OR 4 )(OR 5 )、または-O-(CR 1a R 1b ) m -Zであり、
R 1 は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、または任意に置換されたシクロアルキルであり、ただし、X及びYの両方が不在である場合、R 1 が少なくとも-Q-L-Zで置換されていることを条件とし、
各出現におけるZは、独立して、-COOR 2 、-SO 2 -OR 3 、-PO(OR 4 )(OR 5 )、ハロゲン、-NR 6 R 7 、または-NR 8 -CO-R 9 であり、
Qは、-O-、-NR Q -、-NR Q -CO-、-CO-NR Q -、-O-CO-NR Q -、または-NR Q -CO-O-であり、
Lは、-(CR 1a R 1b ) m -または-(CR 1x R 1y -CR 1x R 1y -O) t1 -(CR 1x R 1y ) t2 -Q 1 -であり、式中、Q 1 は、不在、-O-、または-NR Q1 -であり、
各出現におけるR 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 8 、及びR 9 は、独立して、水素、任意に置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換された複素環であり、
各出現におけるR 6 及びR 7 は、独立して、水素、任意に置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換された複素環であるか、あるいはR 6 及びR 7 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された環を一緒に形成し、
各出現におけるR 1a 、R 1b 、R Q 、R Q1 、R 1x 、及びR 1y は、独立して、水素、C 1 -C 4 アルキル、またはC 1 -C 4 ハロアルキルであり、
qは、0、1、または2であり、
各出現におけるmは、独立して、1~12であり、
t1は、1~10であり、
t2は、0~5である]
の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
〔2〕R 1 が、少なくとも-Q-L-Zで置換されており、式中、
Qが、-O-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-O-CO-NH-、または-NH-CO-O-であり、
Lが、-(CR 1a R 1b ) m -である、
前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕R 1 が、少なくとも-Q-L-Zで置換されており、式中、
Qが、-O-であり、
Lが、-(CR 1a R 1b ) m -である、
前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕R 1 が、少なくとも-Q-L-Zで置換されており、式中、
Lが、-(CR 1x R 1y -CR 1x R 1y -O) t1 -(CR 1x R 1y ) t2 -Q 1 -である、
前記〔1〕に記載の化合物。
〔5〕R 1 が、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基で置換されており、前記置換基の各々が独立して、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換されたシリル、t-ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、アシル、及び-Q-L-Zからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔6〕R 1 が、0、1、2、3、または4個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、前記置換基の各々が独立して、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換されたシリル、t-ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、アシル、及び-Q-L-Zからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔7〕R 1 が、0、1、2、または3個の置換基で任意に置換されたフリルであり、前記置換基の各々が独立して、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換されたシリル、t-ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、アシル、及び-Q-L-Zからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔8〕R 1 が、少なくとも1個の-Q-L-Zで任意に置換されたフェニルまたはフリルであり、式中、Qが-O-であり、Lが-(CR 1a R 1b ) m -である、前記〔1〕に記載の化合物。
〔9〕qが1である、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔10〕式(I-a)
(I-a)
[式中、
R 1c は、アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、及び-COOHからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
X、Y、R 1a 、R 1b 、m、及びZは、前記〔1〕で定義されている通りである]
を有する、前記〔1〕に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
〔11〕X及びYのうちの少なくとも1つが不在である、前記〔10〕に記載の化合物。
〔12〕R 1c が、ハロゲンである、前記〔10〕または前記〔11〕に記載の化合物。
〔13〕mが、3、4、5、6、7、8、9、または10である、前記〔10〕~〔12〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔14〕Zが、-COOR 2 、-SO 2 -OR 3 、もしくは-PO(OR 4 )(OR 5 )、またはその薬学的に許容される塩である、前記〔10〕~〔13〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔15〕Zが、-NR 6 R 7 もしくは-NR 8 -CO-R 9 、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R 9 は、-(CR 9a R 9b -NH-CO) u -R 10 であり、
各出現におけるR 9a 及びR 9b は、独立して、水素、または-COOR 9c で任意に置換されたC 1 -C 4 アルキルであり、
各出現におけるR 9c は、独立して、水素またはC 1 -C 4 アルキルであり、
R 10 は、任意に置換されたC 1 -C 8 アルキルであり、
uは、0~10である、
前記〔10〕~〔13〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔16〕Zが、-NR 8 -CO-R 9 、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R 8 は、水素であり、
R 9 は、
である、
前記〔15〕に記載の化合物。
〔17〕式(I-b)
(I-b)
[式中、
R 1d は、アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び-COOHからなる群から選択され、
vは、0、1、2、または3であり、
X及びYは、各々が独立して、不在、-COOR 2 、-SO 2 -OR 3 、-PO(OR 4 )(OR 5 )、または-O-(CR 1a R 1b ) m -Zであり、
X及びYのうちの少なくとも1つが存在し、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 1a 、R 1b 、m、及びZは、前記〔1〕で定義されている通りである]
を有する、前記〔1〕に記載の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
〔18〕Xが、-COOR 2 、-SO 2 -OR 3 、-PO(OR 4 )(OR 5 )、または-O-(CR 1a R 1b ) m -Zであり、
Yが不在である、
前記〔17〕に記載の化合物。
〔19〕Xが不在であり、
Yが、-COOR 2 、-SO 2 -OR 3 、または-PO(OR 4 )(OR 5 )、または-O-(CR 1a R 1b ) m -Zである、
前記〔17〕に記載の化合物。
〔20〕以下の化合物:
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸2,2,2-トリクロロエチル、
6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン酸tert-ブチル、
6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン酸、
8-ベンジル-2-(3-((6-ブロモヘキシル)オキシ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
4-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ブタン酸tert-ブチル、
3-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-1-スルホン酸ナトリウム、
4-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ブタン酸、
8-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)オクタン酸tert-ブチル、
8-ベンジル-2-(4-((6-ブロモヘキシル)オキシ)-3-クロロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)オクタン酸、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン酸tert-ブチル、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン酸、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
(S)-3-アセトアミド-4-(((S)-1-(((S)-1-((6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキシル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
8-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)オクタン-1-スルホン酸ナトリウム、
10-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)デカン-1-スルホン酸ナトリウム、
6-(5-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-フルオロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
2-(4-((6-アミノヘキシル)オキシ)-3-フルオロベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
6-(4-((8-ベンジル-6-(3-ヒドロキシフェニル)-3-オキソ-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸、
(S)-3-アセトアミド-4-(((S)-1-(((S)-1-((6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-フルオロフェノキシ)ヘキシル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
3-(8-ベンジル-2-(フラン-2-イルメチル)-3-オキソ-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)安息香酸tert-ブチル、
3-(8-ベンジル-2-(フラン-2-イルメチル)-3-オキソ-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)安息香酸、
4-(8-ベンジル-2-(フラン-2-イルメチル)-3-オキソ-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)安息香酸、及び
6-(4-((6-アミノヘキシル)オキシ)フェニル)-8-ベンジル-2-(フラン-2-イルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン
からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔21〕前記〔1〕~〔20〕のいずれかに記載の化合物を含む、キット。
〔22〕前記〔1〕~〔20〕のいずれか1項に記載の化合物を含む、生物発光共鳴エネルギー転移(BRET)システム。
〔23〕試料中の酵素を検出する方法であって、
(a)前記試料を、前記〔1〕~〔20〕のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)前記試料中の発光を検出する工程と
を含む、方法。
〔24〕試料中の発光を検出する方法であって、
(a)試料を、前記〔1〕~〔20〕のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)前記試料中にセレンテラジン利用ルシフェラーゼが存在しない場合、前記試料をセレンテラジン利用ルシフェラーゼに接触させる工程と、
(c)前記試料中の発光を検出する工程と
を含む、方法。
〔25〕前記試料が、生細胞を含む、前記〔23〕に記載の方法。
〔26〕前記試料が、セレンテラジン利用ルシフェラーゼを含む、前記〔23〕に記載の方法。
〔27〕試料中の細胞死を検出する方法であって、
(a)試料を、細胞死を誘導する化合物と接触させる工程と、
(b)前記試料を、前記〔1〕~〔20〕のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程と、
(c)前記試料中の発光を検出する工程と
を含み、前記試料が、セレンテラジン利用ルシフェラーゼを発現する細胞を含む、方法。
〔28〕試料中の生物発光酵素の分泌を検出する方法であって、
(a)前記試料を、前記〔1〕~〔20〕のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)前記試料中の発光を検出する工程と
を含み、前記試料が、分泌可能な生物発光酵素を発現する細胞を含む、方法。
〔29〕遺伝子導入動物中の発光を検出する方法であって、
(a)前記〔1〕~〔20〕のいずれか1項に記載の化合物を、遺伝子導入動物に投与する工程と、
(b)発光を検出する工程と
を含み、前記遺伝子導入動物が、セレンテラジン利用ルシフェラーゼを発現する、方法。
Claims (15)
- 式(I)
(I)
[式中、
X及びYは、不在であり、
R1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、または任意に置換されたシクロアルキルであり、ただし、R1が少なくとも-Q-L-Zで置換されていることを条件とし、
各出現におけるZは、独立して、-COOR2、-SO2-OR3、-PO(OR4)(OR5)、ハロゲン、-NR6R7、または-NR8-CO-R9であり、
Qは、-O-、-NRQ-、-NRQ-CO-、-CO-NRQ-、-O-CO-NRQ-、または-NRQ-CO-O-であり、
Lは、-(CR1aR1b)m-または-(CR1xR1y-CR1xR1y-O)t1-(CR1xR1y)t2-Q1-であり、式中、Q1は、不在、-O-、または-NRQ1-であり、
各出現におけるR2、R3、R4、R5、R8、及びR9は、独立して、水素、任意に置換されたC1-C8アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換された複素環であり、
各出現におけるR6及びR7は、独立して、水素、任意に置換されたC1-C8アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換された複素環であるか、あるいはR6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された環を一緒に形成し、
各出現におけるR1a、R1b、RQ、RQ1、R1x、及びR1yは、独立して、水素、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
qは、0、1、または2であり、
各出現におけるmは、独立して、1~12であり、
t1は、1~10であり、
t2は、0~5である]
の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R1が、少なくとも-Q-L-Zで置換されており、式中、
Qが、-O-、-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-O-CO-NH-、または-NH-CO-O-であり、
Lが、-(CR1aR1b)m-であり、あるいは
R1が、少なくとも-Q-L-Zで置換されており、式中、
Qが、-O-であり、
Lが、-(CR1aR1b)m-であり、あるいは
R1が、少なくとも-Q-L-Zで置換されており、式中、
Lが、-(CR1xR1y-CR1xR1y-O)t1-(CR1xR1y)t2-Q1-である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の置換基で置換されており、前記置換基の各々が独立して、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換されたシリル、t-ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、アシル、及び-Q-L-Zからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、
(a)1、2、3、または4個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、前記置換基の各々が独立して、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換されたシリル、t-ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、アシル、及び-Q-L-Zからなる群から選択される、または
(b)1、2、または3個の置換基で任意に置換されたフリルであり、前記置換基の各々が独立して、ハロゲン、=O、=S、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、-COOH、ケトン、アミド、カルバメート、シリル、置換されたシリル、t-ブチルジメチルシリル、アルキルスルファニル、スルファニル、アシル、及び-Q-L-Zからなる群から選択される、
のいずれかであり、
任意で、R1が、少なくとも1個の-Q-L-Zで任意に置換されたフェニルまたはフリルであり、式中、Qが-O-であり、Lが-(CR1aR1b)m-である、請求項1に記載の化合物。 - qが1である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(I-a)
(I-a)
[式中、
R1cは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、及び-COOHからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
X及びYは、不在であり、
各出現におけるR 1a 及びR 1b は、独立して、水素、C 1 -C 4 アルキル、またはC 1 -C 4 ハロアルキルであり、
mは、1~12であり、
Zは、-COOR 2 、-SO 2 -OR 3 、-PO(OR 4 )(OR 5 )、ハロゲン、-NR 6 R 7 、または-NR 8 -CO-R 9 であり、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 8 、及びR 9 は、独立して、水素、任意に置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換された複素環であり、
R 6 及びR 7 は、独立して、水素、任意に置換されたC 1 -C 8 アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換された複素環であるか、あるいはR 6 及びR 7 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された環を一緒に形成する]
を有するか、あるいは
式(I-b)
(I-b)
[式中、
R1dは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及び-COOHからなる群から選択され、
vは、0、1、2、または3であり、
X及びYは、各々が独立して、不在である]
を有する化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R1cが、ハロゲンである、請求項6に記載の化合物。
- mが、3、4、5、6、7、8、9、または10である、請求項6又は7に記載の化合物。
- Zが、-COOR2、-SO2-OR3、もしくは-PO(OR4)(OR5)、またはその薬学的に許容される塩であり、あるいは
Zが、-NR6R7もしくは-NR8-CO-R9、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R9は、-(CR9aR9b-NH-CO)u-R10であり、
各出現におけるR9a及びR9bは、独立して、水素、または-COOR9cで任意に置換されたC1-C4アルキルであり、
各出現におけるR9cは、独立して、水素またはC1-C4アルキルであり、
R10は、任意に置換されたC1-C8アルキルであり、
uは、0~10であり、
任意で、Zが、-NR8-CO-R9、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R8は、水素であり、
R9は、
である、請求項6~8のいずれか1項に記載の化合物。 - 以下の化合物:
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸2,2,2-トリクロロエチル、
6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン酸tert-ブチル、
6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン酸、
8-ベンジル-2-(3-((6-ブロモヘキシル)オキシ)ベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
4-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ブタン酸tert-ブチル、
3-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)プロパン-1-スルホン酸ナトリウム、
4-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ブタン酸、
8-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)オクタン酸tert-ブチル、
8-ベンジル-2-(4-((6-ブロモヘキシル)オキシ)-3-クロロベンジル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、
8-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)オクタン酸、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン酸tert-ブチル、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン酸、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
(S)-3-アセトアミド-4-(((S)-1-(((S)-1-((6-(3-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)フェノキシ)ヘキシル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
8-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)オクタン-1-スルホン酸ナトリウム、
10-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)デカン-1-スルホン酸ナトリウム、
6-(5-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-クロロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-フルオロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ヘキサン-1-スルホン酸ナトリウム、
2-(4-((6-アミノヘキシル)オキシ)-3-フルオロベンジル)-8-ベンジル-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3(7H)-オン、及び
(S)-3-アセトアミド-4-(((S)-1-(((S)-1-((6-(4-((8-ベンジル-3-オキソ-6-フェニル-3,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)-2-フルオロフェノキシ)ヘキシル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-3-カルボキシ-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1~10のいずれかに記載の化合物を含む、キット。
- 試料中の酵素を検出するインビトロの方法であって、
(a)前記試料を、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)前記試料中の発光を検出する工程と
を含む、方法。 - 試料中の発光を検出するインビトロの方法であって、
(a)試料を、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)前記試料中にセレンテラジン利用ルシフェラーゼが存在しない場合、前記試料をセレンテラジン利用ルシフェラーゼに接触させる工程と、
(c)前記試料中の発光を検出する工程と
を含み、任意で、前記試料が生細胞を含み、または前記試料がセレンテラジン利用ルシフェラーゼを含む、方法。 - 試料中の細胞死を検出するインビトロの方法であって、
(a)試料を、細胞死を誘導する化合物と接触させる工程と、
(b)前記試料を、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程と、
(c)前記試料中の発光を検出する工程と
を含み、前記試料が、セレンテラジン利用ルシフェラーゼを発現する細胞を含む、方法。 - 試料中の生物発光酵素の分泌を検出するインビトロの方法であって、
(a)前記試料を、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程と、
(b)前記試料中の発光を検出する工程と
を含み、前記試料が、分泌可能な生物発光酵素を発現する細胞を含む、方法。
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