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JP7018224B2 - 尿素置換芳香族環結合ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用 - Google Patents

尿素置換芳香族環結合ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用 Download PDF

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Description

本発明は、尿素置換芳香族環結合ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用に関し、医薬化学技術分野に属する。
新生血管形成および血管新生には、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，血管内皮増殖因子）の存在が必要である。胚発生において、血管の形成は、新生血管形成および血管新生の２つの段階に分かれる。新生血管形成は、原始前駆細胞の内皮細胞への分化であり；血管新生は、出芽の方式で既存の血管から新たな毛細血管が成長することである。正常な成体哺乳動物では、血管の形成方式が１つだけである。即ち、血管新生、内皮細胞周囲の局所基底膜の分解、および内皮細胞のマトリックスへの浸潤であり、このような浸潤は、内皮細胞の増殖を伴い、内皮細胞のマイグレーションコラム（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｃｏｌｕｍｎ）を形成し、形が変化し、互いに環を形成することにより、新しい血管腔が形成される。
ＶＥＧＦは、腫瘍組織の血管の形成に対して同様に不可欠であり、血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）および血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ－２）シグナル伝達経路が最も重要な役割を果たし、腫瘍組織の内皮細胞の増殖、生存、出芽、遊走、ならびに腫瘍血管の透過性に影響を与える。ＶＥＧＦタンパク質刺激の乏しい内皮細胞は、自己分泌されたＶＥＧＦタンパク質によって、その完全性と生存を維持することもできる。血管内皮増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦＲ－Ｃ）／血管内皮増殖因子Ｄ（ＶＥＧＦ－Ｄ）は、腫瘍組織のリンパ管新生を媒介し、腫瘍組織の転移を促進する。したがって、血管新生を標的とする薬剤は、開発の焦点になっている。
ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）は、９３％ヒト化マウスＶＥＧＦモノクローナル抗体であり、ヒトＶＥＧＦ Ａのすべてのサブタイプに結合し、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲシグナル伝達経路を遮断し、腫瘍の血管新生を阻害することができる。２００４年、ベバシズマブ（商品名Ａｖａｓｔｉｎ）は、ＦＤＡによって承認され、米国で販売され、化学療法薬と併用して転移性結腸直腸癌の治療の第一選択薬として最初の抗腫瘍血管新生薬になった。ベバシズマブは、腫瘍血管の奇形を改善し、正常化させ、化学療法薬が腫瘍組織に到達することに役立つ。放射線療法や化学療法によって誘発されるアポトーシスのメカニズムにより、腫瘍組織の低酸素分圧はＶＥＧＦの発現を誘導し、ベバシズマブと化学放射線療法薬や化学療法薬との併用は、このような二次反応を効果的に予防することができる。
今まで、ＶＥＧＦＲ－２／ＫＤＲを標的とする薬物は、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、およびセディラニブ（ＡＺＤ２１７１）などのＦＤＡによって承認された９つの癌治療薬がある。
レンバチニブ（商品名レンビマ、Ｌｅｎｖｉｍａ）は、日本エーザイ社が開発した甲状腺癌治療薬であり、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２およびＶＥＧＦＲ－３に対してともに特異的な阻害作用があり、同時にＰＤＧＦＲβおよびＦＧＦＲ－１も阻害する。これは、複数の受容体を選択的に標的とするＴＫＩである。ソラフェニブと同様のメカニズムにより、ＶＥＧＦＲ－１、２、３、およびＰＤＧＦＲを阻害することで新生血管形成を阻害するが、一方、ＦＧＦＲ－１を阻害することで腫瘍細胞増殖を直接阻害することができる。２０１５年、レンバチニブは、甲状腺癌の治療薬としてＦＤＡに承認された。
Ｂ－ＲＡＦはチロシンキナーゼ受容体の１種であり、その異常な活性化はさまざまな悪性腫瘍の発生および発症に重要な役割を果たしている。多くの場合、Ｂ－ＲＡＦの異常な活性化は、遺伝子の変異によるものである。Ｂ－ＲＡＦは癌原遺伝子に属する。研究によると、３０種類を超えるＢ－ＲＡＦ遺伝子変異は、癌、特にＶ６００Ｅ遺伝子変異に関連する。通常、Ｂ－ＲＡＦ遺伝子変異は２種の疾患を引き起こす。一方では、突然変異は遺伝して先天性欠損症を引き起こす可能性がある。他方では、癌遺伝子として、遺伝した突然変異は将来に癌につながる可能性がある。Ｂ－ＲＡＦ遺伝子変異は、黒色腫、結腸癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌および神経膠腫を含む多くの癌組織で発見された。
ソラフェニブ（商品名ネクサバール、Ｎｅｘａｖａｒ）は、米国のオニキス・ファーマシューティカルズ社とドイツのバイエル社によって開発されたＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路を標的とする薬剤であり、主にＣ－ＲＡＦおよびＢ－ＲＡＦを阻害し、同時にＶＥＧＦＲ－２、ＶＥＧＦＲ－３、ＰＤＧＦＲ－β、Ｆｌｔ－３、ｃ－Ｋｉｔ受容体の活性も阻害し、前臨床実験で腫瘍細胞の増殖および血管の形成を効果的に阻害することができる。転移性腎細胞癌の第ＩＩＩ相臨床試験において、ソラフェニブは、患者の全生存期間を顕著に延長した。２００５年７月、ソラフェニブは進行期腎細胞癌の治療薬としてＦＤＡに承認された。
レンバチニブおよびソラフェニブのようなマルチターゲット阻害剤は、多くの利点があり、このタイプの阻害剤に対する研究も注目されている。しかしながら、市販されている類似の薬物が非常に少なく、入手しにくく、また、市販されている薬物は、使用中に薬物耐性や副作用などの問題が発生する。したがって、市販されているシングルターゲット阻害剤と比較して、このようなマルチターゲット低分子阻害剤は、より優れた治療効果および応用の見通しを有する。
ＲＥＴは、膜貫通型受容体チロシンキナーゼでもあり、脳、神経系、甲状腺および肺などの組織の正常な発育に非常に重要である。受容体チロシンキナーゼの活性化変異および発癌性融合は、甲状腺癌、肺癌、乳癌、および結腸癌を含む複数の腫瘍で発見された。今まで、ＲＥＴを特異的にターゲットとする市販の薬物はまだないため、ＲＥＴに対する低分子阻害剤の開発は、応用において非常に高い価値がある。
先行技術の欠陥を考慮して、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Figure 0007018224000001
式（Ｉ）において、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
ＹはＣＨであり；
ＺはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、４－７員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ９アルキルであり、前記の置換されたＣ１－Ｃ９アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたアミノまたは非置換アミノからなる群から選択される１つ以上であり、
前記の４－７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む４－７員ヘテロシクリルであり、前記の４－７員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１～２個の酸素原子で酸化されたものであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、前記の置換されたアリールまたはヘテロアリールにおける置換基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたは非置換アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、またはメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
前記のヘテロアリールは、環内にＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個の原子を含む、５～１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、５－６員ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、５－６員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記の置換されたＣ１－Ｃ６アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたは非置換アミノからなる群から選択される１つ以上であり、
前記の５－６員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり、５－６員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１～２個の酸素原子で酸化されたものである。
好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロピロール－１－イルエチル、テトラヒドロピロール－１－イルプロピル、ピペリジン－１－イルエチル、ピペリジン－１－イルプロピル、ピペラジン－１－イルエチル、ピペラジン－１－イルプロピル、モルホリン－４－イルエチル、モルホリン－４－イルプロピル、メチルピペラジン－４－イルエチル、メチルピペラジン－４－イルプロピル、Ｎ－ホルミルピペラジン－４－イルエチル、Ｎ－ホルミルピペラジン－４－イルプロピル、Ｎ－アセチルピペラジン－４－イルエチル、Ｎ－アセチルピペラジン－４－イルプロピル、（１，１－ジオキソチオモルホリニル）－４－エチル、（１，１－ジオキソチオモルホリニル）－４－プロピル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、２－メチル－２－ヒドロキシプロピル、３－メチル－３－ヒドロキシブチル、（３Ｓ）－３－アミノブチル、（３Ｒ）－３－アミノブチル、（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル、または（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチルからなる群から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１は、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、４，４－ジメチルピペリジン－１－イルエチル、４，４－ジメチルピペリジン－１－イルプロピル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、オキセタン－３－イルからなる群から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４におけるハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、前記の置換されたアリールまたはヘテロアリールにおける置換基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたは非置換アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、またはメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
ヘテロアリールは、環内にＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む、５～１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールにおける置換基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、フェノキシ、またはメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
前記のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルからなる群から選択される。
好ましい実施形態において、前記のＲ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－フェノキシフェニル、３－（メチルスルホニル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－フルオロ－５－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－５－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－トリフルオロメチル－４－クロロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、ナフタレン－１－イルからなる群から選択される。
好ましい実施形態において、前記のＲ５は、ブチル、イソブチル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－４－メチルフェニル、２－クロロ－５－メチルフェニル、３－クロロ－４－メチルフェニルからなる群から選択される。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
Figure 0007018224000002
式（Ｉ）において、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
ＹはＣＨであり；
ＺはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＲａＲｂ、または４－７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記の４－７員のヘテロ脂環式基は、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む４－７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４－７員のヘテロ脂環式基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アシルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたものであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、１－３個の置換基Ｂで置換されたアリールまたはヘテロアリール、または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、前記の置換基Ｂは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３で置換されたアミノまたは非置換のアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、またはメチルスルホニルであり；
前記のヘテロアリールは、環内にＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個の原子を含む、５～１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である。
あるいは、Ｒ１は、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＲａＲｂ、または４－７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記の４－７員のヘテロ脂環式基は、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む４－７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４－７員のヘテロ脂環式基は、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アシルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたものであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、１－３個の置換基Ｂで置換されたフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール、或いは非置換のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記の置換基Ｂは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、フェノキシ、またはメチルスルホニルであり；
前記のヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルからなる群から選択される。
あるいは、Ｒ１は、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＦ３、
Figure 0007018224000003
 ４－メチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イルプロピル、４－メチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イルエチル、４－メチル－４－アミノピペリジン－１－イルプロピル、４－メチル－４－アミノピペリジン－１－イルエチル、ヒドロキシエチルアミノエチル、ヒドロキシプロピルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、メトキシエチルアミノエチル、メトキシプロピルアミノエチル、メトキシエチルアミノプロピル、Ｎ－メチル－Ｎ－ヒドロキシエチルアミノエチル、Ｎ－メチル－Ｎ－ヒドロキシプロピルアミノエチル、Ｎ－メチル－Ｎ－ヒドロキシエチルアミノプロピル、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシエチルアミノエチル、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシプロピルアミノエチル、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシエチルアミノプロピル、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロブチルアミノプロピル、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロプロピルアミノプロピル、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロペンチルアミノプロピル、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロヘキシルアミノプロピル、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロブチルアミノエチル、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロプロピルアミノエチル、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロペンチルアミノエチル、Ｎ－メチル－Ｎ－シクロヘキシルアミノエチルからなる群から選択される。
あるいは、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－フェノキシフェニル、３－（メチルスルホニル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－フルオロ－５－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－５－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－トリフルオロメチル－４－クロロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、ナフタレン－１－イル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－４－メチルフェニル、２－クロロ－５－メチルフェニル、３－クロロ－４－メチルフェニルからなる群から選択される。
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩を提供し、ここで、前記の塩は、酸性／アニオン性の塩または塩基性／カチオン性の塩である。薬学的に許容される酸性／アニオン性の塩は、通常、それに含まれる塩基性窒素が無機酸または有機酸によってプロトン化されている形態である。代表的な有機酸または無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パルミチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸、ヘキソン酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基性／カチオン性の塩として、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物とＨ２Ｎ－Ｒ５との反応から式（Ｉ）で表される化合物を調製することを含む、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法を提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義されたとおりである。
Figure 0007018224000004
特に明記しない限り、本発明において、次の用語（明細書および請求の範囲を含む）は、以下に示す定義を有する。本発明において、特に明記しない限り、「または」或いは「および」の使用は、「及び／又は」を意味する。さらに、例えば、「含む」、「含有する」および「有する」のような用語および他の形態は、限定的なものではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、整理を目的にしたものであり、前記のトピックを制限するものではない。
本発明で使用される「置換された」という用語は、複雑な置換基（例えば、フェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）を含み、好ましくは１～５個の置換基、より好ましくは１～３個の置換基、最も好ましくは１または２個の置換基を含み、置換基のリストから独立して選択される。
特に明記しない限り、アルキルには飽和の直鎖および分岐炭化水素基が含まれる。Ｃ１～Ｃ９は、アルキルの炭素原子数が１～９であることを表す。同様に、例えば、Ｃ１－Ｃ３は、アルキルの炭素原子数が１～３であることを表す。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－（２－メチル）ブチル、２－ペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、および２－メチルペンチルなどが含まれる。アルコキシルは、前述した直鎖または分岐アルキルおよび－Ｏ－から形成されるアルキル－Ｏ－基である。同様に、アルケニル基およびアルキニル基には、直鎖または分岐のアルケニル基またはアルキニル基が含まれる。
シクロアルキルは、炭素原子によって形成される環状基を指す。例えば、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含み、同様に、環状アルケニル基も含む。
本発明で使用される「アリール」という用語は、特に明記しない限り、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの非置換または置換の芳香族基を指す。
「１～２個の酸素原子によって酸化された」とは、硫黄原子が１個の酸素原子によって酸化されて硫黄と酸素の間に二重結合を形成すること、または２つの酸素原子によって酸化されて硫黄と２つの酸素原子の間に二重結合を形成することを指す。
本発明で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子および炭素原子からなる非置換または置換の安定した３～８員単環式飽和環系を表す。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、任意に酸化され、また、ヘテロ原子Ｎは、任意に四級アンモニウム化されていてもよい。このようなヘテロシクリル環の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チオモルホリンスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限り、非置換または置換の安定した５または６員単環式芳香環系を表し、また、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子および炭素原子からなる非置換または置換の９または１０個の環原子を持つベンゼン縮合ヘテロ芳香族環系または二環式ヘテロ芳香族環系も表す。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、任意に酸化され、また、ヘテロ原子Ｎは、任意に四級アンモニウム化されていてもよい。ヘテロアリールは、任意のヘテロ原子または炭素原子に結合して、安定した構造を形成することができる。ヘテロアリールとして、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニル、キノリニル、またはイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
「アルキル」または「アリール」という用語、或いはそれらの接頭辞が置換基（例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ）の名称に現れる場合、上記の「アルキル」および「アリール」に対する制限を含むと解釈されるべきである。炭素原子の規定された数（例えば、Ｃ１－Ｃ６）は、独立して、アルキル部分の炭素原子の数、またはより大きな置換基におけるアルキル部分（アルキルをその接頭辞として）の炭素原子の数を表す。
式Ｉで表される化合物、異性体、結晶形またはプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩が、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方で存在してもよいことは明らかである。例えば、溶媒和の形態は水和物形態であってもよい。本発明は、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を含む。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。このようなジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性に基づいて、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの既知の方法によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換してジアステレオマーを分離し、さらに個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離できる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むすべてのこのような異性体は、本発明の一部とみなされる。
活性成分としての本発明の化合物、およびその調製方法は、ともに本発明に含まれる。また、一部の化合物の結晶形は、結晶多形として存在する可能性があり、このような形態も本発明に含まれる。さらに、一部の化合物は、水（即ち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよいく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明化合物は、遊離体として治療に使用しても良く、または適切な場合、薬学的に許容される塩または他の誘導体そして治療に使用しても良い。本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明化合物の有機塩および無機塩を意味し、ヒトおよび動物に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益/リスク比を有する。アミン塩、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、および他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。このような塩は、本発明の化合物と適切な遊離塩基または酸と反応させることによって形成される。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸から形成される塩、或いはイオン交換法などの当技術分野で周知の方法を使用して得られる塩が含まれるが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルペルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエートなどが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、適切な無毒のアンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲンイオン、水酸基、カルボン酸基、硫酸基、リン酸基、硝酸基、低級アルキルスルホン酸基、アリールスルホン酸基などを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
さらに、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる化合物を意味する。この変換は、プロドラッグの血中での加水分解または血液や組織での酵素による親化合物への変換によって影響を受ける。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されている式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫阻害剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過増殖の化合物から選択される他の薬物；および、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤を含む。
本発明の化合物は、単独で使用してもよく、１つ以上の本発明の他の化合物または１つ以上の他の薬剤と併用してもよい。併用の場合、治療薬は、同時投与または異なる時間での逐次投与をするように処方されるか、または前記の治療薬は、単一の組成物として投与される。前記の「併用療法」とは、最も優れた効果を達成する目的で、各薬剤の同時投与または各薬剤の逐次投与をすることで、本発明の化合物と別の薬剤と併用することを指す。同時投与は、同時送達の剤形、および各化合物の別々の剤形が含まれる。したがって、本発明の化合物の投与は、例えば、癌の治療に使用される放射線療法または細胞増殖阻害剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤などの追加療法のような当技術分野で既知の他の治療法と同時に使用して、癌の症状を改善することができる。本発明において、投与順序は限定されない。本発明の化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤の前に、同時に、または後に投与することができる。
本発明の医薬成分を調製するために、その活性成分としての式（Ｉ）で表される１つ以上の化合物またはその塩を、医薬担体と緊密に混合することは、従来の医薬製剤技術に従って行われる。ここで、担体は、異なる投与形式（例えば、経口投与または非経口投与）に設計された製剤の形態に応じて、多種多様な形態で使用される。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野でよく知られている。これらの薬学的に許容される担体の説明は、米国製薬協会と英国製薬協会が共同で発行する「薬学賦形剤ハンドブック」に記載されている。
本発明の医薬組成物は、以下の形態であってもよい。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放形態、溶液または懸濁液などの経口投与に適したもの；透明な溶液、懸濁液、乳濁液などの非経口注射用のもの；または、軟膏、クリームなどの局所使用のためのもの；または、直腸投与用の坐剤がある。また、医薬成分は、正確な用量での単回投与のための単位剤形で提供されてもよい。医薬成分は、従来の医薬担体または賦形剤、および本発明に従って調製される活性成分としての化合物を含み、さらに、他の医学または薬学製剤、担体、アジュバントなども含んでもよい。
治療用化合物は、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物の薬物投与量は、動物の種およびその疾患状態またはその障害状態に依存する。治療用化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤や液剤の形態で動物に投与することができる。また、治療用化合物は、注射または輸液によって動物に導入することもできる。これらの薬物の形態は、獣医診療の基準を満たす伝統的な方法で調製される。別の方法として、治療用化合物を動物の飼料と混合して動物に与えることができるので、濃縮された飼料添加物またはプレミックスは、通常の動物の飼料を混合することによって調製することができる。
本発明の他の目的は、本発明の化合物を含む組成物を治療有効量で被験者に投与することを含む、必要とする被験者における癌の治療方法を提供することである。
また、本発明は、癌（非固形腫瘍、固形腫瘍、原発性癌または転移性癌を含み、本明細書の他の箇所に示されるように、癌が１つ以上の治療法に対して耐性または難治性である）、および他の疾患（眼底疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症などを含むが、これらに限定されない）を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用を含む。前記の癌として、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、および胆管癌からなる群から選択されるいずれか１種が含まれるが、これらに限定されない。
また、本発明は、以下の方法を含む複数の合成方法で本明細書に記載の化合物を調製することができる、対応する化合物の調製方法を提供する。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体或いは水和物は、以下の方法および有機化学合成の分野で既知の合成方法を用いて、または当業者に理解されるこれらの方法の変形によって、合成することができる。好ましい方法は、以下の方法が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本発明化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体或いは水和物は、以下の方法で調製される。ここで、Ｘは、ＮまたはＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の通りである。
Figure 0007018224000005
中間体１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリンは、特許出願ＣＮ２０１８１０１６０４１２Ｘの合成経路を参照して合成される。
反応条件：
工程１）において、１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリンは、有機溶媒に、ルイス酸の作用下で５－ヒドロキシ－１０－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリンを得る。ここで、前記のルイス酸は、三臭化ホウ素または三塩化ホウ素であり；有機溶媒は、ジクロロメタンである。
工程２）において、５－ヒドロキシ－１０－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリンは、有機溶媒中でＲ１Ｘと反応して式ＩＩＩ－Ａで表される化合物を調製する。ここで、Ｒ１は上記で定義されたとおりであり；有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルの１つまたは２つ以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない；Ｒ１ＸにおけるＸは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、ｐ－トルエンスルホネート、またはトリフレートである。
工程３）において、式ＩＩＩ－Ａで表される化合物を有機溶媒に溶解し、式ＩＶ’－Ａの化合物と混合し、１００℃～１４０℃に加熱して式ＩＩＩ’’で表される化合物を得る。ここで、前記の有機溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである。
工程４）において、当業者により一般的な操作でニトロ還元反応を行う。
好ましくは、ニトロ還元反応の条件は、水素ガスおよびラネーニッケル、水素ガスおよびパラジウム／炭素、鉄粉、亜鉛粉、塩化第一スズが含まれるが、これらに限定されない。
工程５）において、式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物は、縮合剤の存在下で、式ＮＨ２－Ｒ５の化合物と反応して、式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物を得る。
好ましくは、縮合剤は、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニル、ｐ－ニトロクロロギ酸フェニルが含まれるが、これらに限定されない；
この反応も、塩基の存在下で行われ、前記の塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、またはＮ－メチルモルホリンからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１種および２種以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
あるいは、工程５）は、非プロトン性溶媒中で行われ、前記の非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１種および２種以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
Ｒ１が－ＣＨ３の場合、工程１）および工程２）を省略して、工程３）を直接行うことができる。なお、工程１）および２）と、工程３）との順番は固定されていなくてもよく、例えば、まず、工程３）を実行し、次に工程１）および２）を実行してもよい。
以下、本発明の目的、技術構成、および利点をより明確にするために、本発明に対して、具体的な実施例と合わせてより詳細に説明する。ここで説明される具体的な実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明を限定することを意図しないことを理解すべきである。実施例に具体的な技術または条件が示されていない場合、当該技術分野における文献または製品仕様書に記載されている技術または条件に従うものとする。使用される試薬または機器がメーカーを示さない場合、それらはすべて市販されている通常の製品である。本明細書で使用される「および／または」という用語は、１つまたは複数の関連する項目の任意およびあらゆる組み合わせを含む。以下に提供される実施例は、本発明を説明するものであり、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度である。
実施例１：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］－キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
Figure 0007018224000006
工程１）：１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ，合成経路は特許出願ＣＮ２０１８１０１６０４１２Ｘを参照）およびｐ－ニトロフェノール（１３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、クロロベンゼンを添加し、還流反応が完了するまで加熱して攪拌した。冷却後、吸引濾過して、得られた固体を炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、７１％の収率で淡黄色固体（５－メトキシ－１０－（４－ニトロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン）２５０ｍｇを得た。ＭＳ：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）：工程１で調製された生成物（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、メタノール、ラネーニッケル（２５０ｍｇ）を加え、反応が完了するまで、水素雰囲気下で撹拌した。吸引濾過し、濃縮して、９９％の収率でオフホワイトの固体生成物（４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）アニリン）２２６ｍｇを得た。ＭＳ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３）：トリホスゲン（２９６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１９５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、工程２で得られた生成物（２２６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ，３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応が完了するまで、水素雰囲気下で撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して、８０％の収率で白色固体３０６ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ （４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ｍＳ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］－キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
工程３において、４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、等モル当量の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000007
実施例３：１－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］－キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
工程３において４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のｐ－フルオロアニリンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３４（ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］－キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
工程３において４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量の２，４－ジフルオロアニリンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000008
実施例５：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
工程１においてｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の２－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６１．１，１５２．８，１５２．５，１５２．４，１４９．６，１４６．６，１３９．５，１３８．２，１３８．２，１３６．０，１３２．４，１３２．３，１２３．８，１２３．７，１２３．０，１１７．４，１１５．７，１０７．９，１０７．７，１０３．９，１０１．５，６４．５，６３．９，５６．２，４９．０；ＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
工程１においてｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）； １３ＣＮＭＲ（１０１ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６０．４，１５２．７，１５２．４，１４９．７，１４６．８，１３９．５，１３８．０，１３２．５，１３２．３，１２３．４，１２３．１，１１７．１０，１１６．１，１０８．８，１０８．３，１０６．７，１０１．６，６４．４，６３．９，５６．２，４０．２；ＭＳ： ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000009
実施例７：１－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
工程１においてｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
Figure 0007018224000010
工程１）：１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン（２５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、１モル／リットルの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応が完了するまで攪拌した。濃縮して、９９％の収率で淡黄色固体生成物（５－ヒドロキシ－１０－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン）２３６ｍｇを得た。ＭＳ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２）：工程１で得られた生成物（２３６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで加熱して攪拌した。水および酢酸エチルを添加して抽出し，有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、８０％の収率でオフホワイトの固体（１０－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］－キノリン）２３６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ： ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３－５）：工程３－５）は、工程３）において、実施例１の工程１）における１０－クロロ－５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリンの代わりに、等モル当量の工程２）で調製した生成物（１０－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン）を使用したこと以外、実施例１と同様の方法で行われた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ： ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量のヨードエタンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000011
実施例１０：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－イソプロポキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の臭化イソプロピルを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１６－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ： ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－イソブトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の臭化イソブチルを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ： ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000012
実施例１２：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（シクロプロピルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量のブロモメチルシクロプロパンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（シアノメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量のブロモアセトニトリルを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ： ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000013
実施例１４：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の２－ブロモエタン－１－オールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の３－ブロモプロパン－１－オールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ： ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000014
実施例１６：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１－ブロモ－３－メトキシプロパンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７： １－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩を使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000015
実施例１８：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１－（３－クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩を使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ： ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１－（３－クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩を使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ）．．ＭＳ： ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000016
実施例２０：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１－（３－クロロプロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩を使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000017
実施例２２：１－（４－（（５－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１－（４－（３－クロロプロピル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩を使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ： ７００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（１，１－ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の４－（３－クロロプロピル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド塩酸塩を使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000018
実施例２４：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１－（３－クロロプロピル）－４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩を使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ： ６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
Figure 0007018224000019
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１－（３－クロロプロピル）－４－メチルピペリジン－４－オールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ，４Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ： ６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：１－（４－（（５－（３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
Figure 0007018224000020
１）工程１－５：（１－（３－（（１０－（４－（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）プロピル）－４－メチルピペラジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の（１－（３－クロロプロピル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。ＭＳ： ７８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）工程６：前記の工程１－５で得られた最終生成物（７９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、３時間反応した。アンモニアのメタノール溶液を利用して０℃で反応をクエンチし、反応液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ： ６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
Figure 0007018224000021
１）工程１－５）：１－（４－（（５－（３－ブロモプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１，３－ジブロモプロパンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。ＭＳ： ６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）工程６：工程１－５）で得られた生成物（１－（４－（（５－（３－ブロモプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル尿素）（６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１３５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間反応した。反応液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３１－９．２３（ｍ，１Ｈ），９．０５－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．３７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－（シクロブチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例２７の工程６）における２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりに、等モル当量のＮ－メチルシクロブチルアミンを使用したこと以外、実施例２７と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４－９．７９（ｍ，１Ｈ），９．７４－９．５２（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000022
実施例２９：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（（６－メトキシヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の１－クロロ－６－メトキシヘキサンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（（６－（ジメチルアミノ）ヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量の６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキサン－１－アミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１２－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000023
実施例３１：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（オキセタン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量のオキセタン－３－イル ４－メチルベンゼンスルホネートを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ： ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量のテトラヒドロフラン－３－イル ４－メチルベンゼンスルホネートを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ： ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000024
実施例３３：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに、等モル当量のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル ４－メチルベンゼンスルホネートを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、等モル当量の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ： ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000025
実施例３５：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量のヨードエタンを使用し，実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ： ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに、等モル当量の２－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１ＨＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ： ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000026
実施例３７：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに、等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ： ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－フルオロ－４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－ブロモ－３－メトキシプロパンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の２－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000027
実施例３９：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－ブロモ－３－メトキシプロパンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．００（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－ブロモ－３－メトキシプロパンを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000028
実施例４１：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の２－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１２－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．２０－１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000029
実施例４３：１－（２－クロロ－４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量のヨードエタンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：１－（２－クロロ－４－（（５－イソプロポキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の臭化イソプロピルを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．７１－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000030
実施例４５：１－（２－クロロ－４－（（５－イソブトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の臭化イソブチルを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．６９－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：１－（２－クロロ－４－（（５－（シクロプロピルメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量のブロモメチルシクロプロパンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．５７（ｍ，４Ｈ），０．４８－０．３３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ： ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000031
実施例４７：１－（２－クロロ－４－（（５－（シアノメトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量のブロモアセトニトリルを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：１－（２－クロロ－４－（（５－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の２－ブロモエタン－１－オールを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000032
実施例４９：１－（２－クロロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－ヒドロキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の３－ブロモプロパン－１－オールを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000033
実施例５１：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－ブロモ－３－メトキシプロパンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000034
実施例５３：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－（３－クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，５Ｈ），０．６４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－（３－クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４８－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２９（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000035
実施例５５：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－（３－クロロプロピル）－４－メチルピペラジン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４９－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，１０Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000036
実施例５７：１－（４－（（５－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－（４－（３－クロロプロピル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，５Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（１，１－ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000037
実施例５９：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－（３－クロロプロピル）－４，４－ジメチルピペリジン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４９－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ），０．６９－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
Figure 0007018224000038
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－（３－クロロプロピル）－４－メチルピペリジン－４－オールを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．７２－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：１－（４－（（５－（３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
Figure 0007018224000039
１）工程１－５）：（１－（３－（（１０－（３－クロロ－４－（３－シクロプロピルウレイド）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－５－イル）オキシ）プロピル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の（１－（３－クロロプロピル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。ＭＳ： ６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）工程６）：工程１－５）で調製された最終生成物（６８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、３時間反応させた。アンモニアのメタノール溶液を利用して、０℃で反応をクエンチし、反応液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．７１－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
Figure 0007018224000040
１）工程１－５）：１－（４－（（５－（３－ブロモプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－クロロフェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１，３－ジブロモエタンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。ＭＳ： ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）工程６）：工程１－５）で調製された最終生成物（５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１３５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間反応させた。反応液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－（シクロブチル（メチル）アミノ）プロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例６２の工程６）における２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりに、等モル当量のＮ－メチルシクロブチルアミンを使用したこと以外、実施例６２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000041
実施例６４：１－（２－クロロ－４－（（５－（（６－（ジメチルアミノ）ヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキサン－１－アミンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：１－（２－クロロ－４－（（５－（オキセタン－３－イルオキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量のオキセタン－３－イル ４－メチルベンゼンスルホネートを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，１Ｈ），０．７１－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000042
実施例６６： １－（２－クロロ－４－（（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量のテトラヒドロフラン－３－イル ４－メチルベンゼンスルホネートを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：１－（２－クロロ－４－（（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル ４－メチルベンゼンスルホネートを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000043
実施例６８：１－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロブチル尿素の調製
実施例１の工程１）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例１の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロブチルアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：１－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロペンチル尿素の調製
実施例１の工程１）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例１の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロペンチルアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．００－３．８７（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000044
実施例７０：１－（２－クロロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロブチル尿素の調製
実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロブチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：１－（２－クロロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロペンチル尿素の調製
実施例８の工程５）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロペンチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000045
実施例７２：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロブチル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－ブロモ－３－メトキシプロパンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロブチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－メトキシプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロペンチル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の１－ブロモ－３－メトキシプロパンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロペンチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000046
実施例７４：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロブチル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロブチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロペンチル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロペンチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000047
実施例７６：１－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：１－（４－フルオロフェニル）－３－（４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のｐ－フルオロアニリンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０２（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000048
実施例７８：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量の２，４－ジフルオロアニリンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：１－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル尿素の調製
実施例１の工程１）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例１の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のメチルアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ： ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000049
実施例８０：１－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－エチル尿素の調製
実施例１の工程１）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例１の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のエチルアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ： ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：１－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－プロピル尿素の調製
実施例１の工程１）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例１の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のプロピルアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ： ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000050
実施例８２：１－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－イソプロピル尿素の調製
実施例１の工程１）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例１の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のイソプロピルアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ： ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：１－（２－クロロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－イソブチル尿素の調製
実施例１の工程１）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例１の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のイソブチルアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ： ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000051
実施例８４：１－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例１の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例１の工程１）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のメチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000052
実施例８６：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－エチル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のエチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ： ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－プロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ： ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000053
実施例８８：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－イソプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のイソプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ： ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－イソブチル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のイソブチルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ： ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000054
実施例９０：１－シクロプロピル－３－（４－（（５－エトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量のブロモエタンを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．１７－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２３（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６８－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１：１－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－４－（（５－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）－フェニル）尿素の調製
実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000055
実施例９２：１－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－フルオロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３：１－（２－クロロ－４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－シクロプロピル尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－ブロモブチロニトリルを使用し、実施例８の工程３）におけるｐ－ニトロフェノールの代わりに等モル当量の３－クロロ－４－ニトロフェノールを使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量のシクロプロピルアミンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000056
実施例９４：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－シアノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－ブロモブチロニトリルを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５：１－（４－（（５－メトキシ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）－３－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の調製
実施例１の工程３）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）アニリンを使用したこと以外、実施例１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ： ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0007018224000057
実施例９６：１－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（５－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｆ］キノリン－１０－イル）オキシ）フェニル）尿素の調製
実施例８の工程２）における１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに等モル当量の４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を使用し、実施例８の工程５）における４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに等モル当量の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）アニリンを使用したこと以外、実施例８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ： ６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実験例１． ＲＥＴキナーゼの活性を阻害する小分子化合物のアッセイ
アッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＬＡＮＣＥ ＴＲ－ＦＲＥＴ技術に基いた。アッセイ手順は以下の通りである。
１）化合物の希釈：最高濃度２５００ｎＭから３倍勾配希釈して、合計１１個の濃度が得られた（本アッセイで使用した薬物の最大最終濃度は２５００ｎＭ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった）。
２）２．５μｌの勾配希釈した化合物の溶液を、ピペットで３８４ウェルプレートに加えた。
３）酵素の添加：５μＬの２Ｘ ＲＥＴキナーゼ溶液（濃度０．８ｎＭ）を、ピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに移し、均一に混合した後、室温で３０分間予備反応させた。
４）２．５μＬの４Ｘ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３）Ｐｅｐｔｉｄｅ（濃度２００ｎＭ）／ＡＴＰ（濃度４０μＭ）混合液を、ピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに移した。
５）陰性対照：３８４ウェルプレートに、２．５μＬ／ウェルの４Ｘ基質／ＡＴＰ混合液、および７．５μＬの１Ｘキナーゼアッセイバッファー（Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅ）を加えた。
陽性対照：３８４ウェルプレートに、２．５μＬ／ウェルの４Ｘ基質／ＡＴＰ混合液、２．５μＬ／ウェルの１６％ＤＭＳＯを含む１Ｘキナーゼアッセイバッファー（Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅ）、および５μＬ／ウェルの２Ｘ ＲＥＴキナーゼ溶液を加えた。反応系におけるＤＭＳＯの最終濃度は４％であった。
６）遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
７）酵素反応の停止：ピペットで４Ｘ停止液５μｌを３８４ウェルプレートに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
８）発色反応：ピペットで４Ｘ検出液５μｌを３８４ウェルプレートに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間発色反応させた。
９）３８４ウェルプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
１０）生データの分析および処理：
薬物濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５に入力して計算した。化合物の阻害率は、次のように算出された。阻害率（％）＝（陽性ウェルの読み取り値－実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値－陰性対照ウェルの読み取り値）］×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの処理によって、対応するＩＣ５０値（酵素の最高阻害率の５０％になる際の化合物の濃度）が得られた。
表１は、チロシンキナーゼＲＥＴに対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。
Figure 0007018224000058
実験例２． ＶＥＧＦＲ－２キナーゼの活性を阻害する小分子化合物のアッセイ
アッセイは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＬＡＮＣＥ ＴＲ－ＦＲＥＴ技術に基いた。アッセイ手順は以下の通りである。
１）化合物の希釈：最高濃度２５００ｎＭから３倍勾配希釈して、合計１１個の濃度が得られた（本アッセイで使用した薬物の最大最終濃度は２５００ｎＭ、最小最終濃度は０．０４２ｎＭであった）。
２）２．５μｌの勾配希釈した化合物の溶液を、ピペットで３８４ウェルプレートに加えた。
３）酵素の添加：５μＬの２Ｘ ＶＥＧＦＲ－２キナーゼ溶液（濃度０．５ｎＭ）を、ピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに移し、均一に混合した後、室温で３０分間予備反応させた。
４）２．５μＬの４Ｘ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３）Ｐｅｐｔｉｄｅ（濃度２００ｎＭ）／ＡＴＰ（濃度４０μＭ）混合液を、ピペットで３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに移した。
５）陰性対照：３８４ウェルプレートに、２．５μＬ／ウェルの４Ｘ基質／ＡＴＰ混合液、および７．５μＬの１Ｘキナーゼアッセイバッファー（Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅ）を加えた。
６）陽性対照：３８４ウェルプレートに、２．５μＬ／ウェルの４Ｘ基質／ＡＴＰ混合液、２．５μＬ／ウェルの１６％ＤＭＳＯを含む１Ｘキナーゼアッセイバッファー（Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅ）、および５μＬ／ウェルの２Ｘ ＶＥＧＦＲ－２キナーゼ溶液を加えた。反応系におけるＤＭＳＯの最終濃度は４％であった。
７）遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で６０分間反応させた。
８）酵素反応の停止：ピペットで４Ｘ停止液５μｌを３８４ウェルプレートに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
９）発色反応：ピペットで４Ｘ検出液５μｌを３８４ウェルプレートに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で６０分間発色反応させた。
１０）３８４ウェルプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
１１）生データの分析および処理：
薬物濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５に入力して計算した。化合物の阻害率は、次のように算出された。阻害率（％）＝（陽性ウェルの読み取り値－実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値－陰性対照ウェルの読み取り値）］×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアの処理によって、対応するＩＣ５０値（酵素の最高阻害率の５０％になる際の化合物の濃度）が得られた。
表２は、チロシンキナーゼＶＥＧＦＲ－２に対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を示す。ここで、Ａは、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、Ｂは、ＩＣ５０が５０ｎＭ超、５００ｎＭ以下であることを示し、Ｃは、ＩＣ５０が５００ｎＭ超、５０００ｎＭ以下であることを示し、Ｄは、ＩＣ５０が５０００ｎＭ超であることを示す。
Figure 0007018224000059
本発明により提供される生物学的データは、本発明の化合物が、ＶＥＧＦＲ－２およびＲＥＴキナーゼの異常による疾患を治療または予防するために有用であることを示す。したがって、本発明の化合物は、固形腫瘍を含む原発性癌および転移性癌を含む癌の治療に有用である。このような癌には、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療法に耐性がある癌を治療する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ－２キナーゼおよび／またはＲＥＴキナーゼに関連する他の疾患（癌以外）にも使用され、このような他の疾患は、眼底疾患、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、肝線維症が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、単剤療法または併用療法として使用してもよく、複数の本発明の化合物または本発明以外の他の薬物と併用して使用してもよい。
上記の実施形態は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の精神および原理の範囲内で行われたあらゆる修正、同等の置換および改善は、本発明の保護範囲内に含まれるべきである。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物であって、
    Figure 0007018224000060
     式（Ｉ）において、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    ＹはＣＨであり；
    ＺはＣＨであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、４－７員ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、４－７員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ９アルキルであり、前記の置換されたＣ１－Ｃ９アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたアミノまたは非置換アミノからなる群から選択される１つ以上であり、
    前記の４－７員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む４－７員ヘテロシクリルであり、４－７員ヘテロシクリルは、非置換のものであり、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１～２個の酸素原子で酸化されたものであり；
    Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、前記の置換されたアリールまたはヘテロアリールにおける置換基は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたは非置換アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、またはメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
    前記のヘテロアリールは、環内にＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個の原子を含む、５～１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
    式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  2. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、５－６員ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、５－６員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記の置換されたＣ１－Ｃ６アルキルにおける置換基が、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたは非置換アミノからなる群から選択される１つ以上であり、
    前記の５－６員ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む５－６員ヘテロシクリルであり、５－６員ヘテロシクリルが、非置換のものであり、またはＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アシルで置換されたものであり、または１～２個の酸素原子で酸化されたものである、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  3. Ｒ １ が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロピロール－１－イルエチル、テトラヒドロピロール－１－イルプロピル、ピペリジン－１－イルエチル、ピペリジン－１－イルプロピル、ピペラジン－１－イルエチル、ピペラジン－１－イルプロピル、モルホリン－４－イルエチル、モルホリン－４－イルプロピル、メチルピペラジン－４－イルエチル、メチルピペラジン－４－イルプロピル、Ｎ－ホルミルピペラジン－４－イルエチル、Ｎ－ホルミルピペラジン－４－イルプロピル、Ｎ－アセチルピペラジン－４－イルエチル、Ｎ－アセチルピペラジン－４－イルプロピル、（１，１－ジオキソチオモルホリニル）－４－エチル、（１，１－ジオキソチオモルホリニル）－４－プロピル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、２－メチル－２－ヒドロキシプロピル、３－メチル－３－ヒドロキシブチル、（３Ｓ）－３－アミノブチル、（３Ｒ）－３－アミノブチル、（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル、および（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  4. Ｒ １ が、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、４，４－ジメチルピペリジン－１－イルエチル、４，４－ジメチルピペリジン－１－イルプロピル、ジメチルアミノペンチル、ジメチルアミノヘキシル、およびオキセタン－３－イルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  5. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４において、前記のハロゲンが、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  6. Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、前記の置換されたアリールまたはヘテロアリールにおける置換基が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたは非置換アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、またはメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
    ヘテロアリールが、環内にＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む、５～１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  7. Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル、Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルで置換されたＣ １ －Ｃ ３ アルキル、置換または非置換のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールにおける置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、フェノキシ、およびメチルスルホニルからなる群から選択される１つ以上であり；
    前記のヘテロアリール基が、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピロリルからなる群から選択される、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  8. Ｒ ５ が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、４－フェノキシフェニル、３－（メチルスルホニル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－フルオロ－５－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－５－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル、３－トリフルオロメチル－４－クロロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－クロロ－５－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、３－メチルイソオキサゾール－５－イル、およびナフタレン－１－イルからなる群から選択される、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  9. Ｒ ５ が、ブチル、イソブチル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル、２－クロロ－４－メチルフェニル、２－クロロ－５－メチルフェニル、および３－クロロ－４－メチルフェニルからなる群から選択される、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  10. 式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物であって、
    Figure 0007018224000061
     式（Ｉ）において、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    ＹはＣＨであり；
    ＺはＣＨであり；
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ３アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＲａＲｂ、または４－７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記の４－７員のヘテロ脂環式基は、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む４－７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４－７員のヘテロ脂環式基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アシルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたものであり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、１－３個の置換基Ｂで置換されたアリールまたはヘテロアリール、または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、前記の置換基Ｂは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３で置換されたアミノまたは非置換のアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、またはメチルスルホニルであり；
    前記のヘテロアリールは、環内にＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個の原子を含む、５～１０個の環原子を有する単環式または二環式の基である、
    式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  11. Ｒ１が、－Ｆ、トリフルオロメチル、シアノ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＲａＲｂ、または４－７員のヘテロ脂環式基からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記の４－７員のヘテロ脂環式基が、環原子としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個の原子を含む４－７員のヘテロ脂環式基であり、且つ前記の４－７員のヘテロ脂環式基が、－Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アシルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたものであり；
    ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキルチオで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、モノ－またはジ－Ｃ１－Ｃ３アルキル置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または非置換アミノで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、１－３個の置換基Ｂで置換されたフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール、或いは非置換のフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記の置換基Ｂが、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、フェノキシ、またはメチルスルホニルであり；
    前記のヘテロアリール基が、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルからなる群から選択される、
    請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  12. 前記の化合物の薬学的に許容される塩が、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  13. 式（ＩＩ）で表される化合物とＨ２Ｎ－Ｒ５との反応から式（Ｉ）で表される化合物を調製することを含む調製方法であって、
    ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１～１１のいずれか１項に定義されたとおりである、
    Figure 0007018224000062
     請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物の調製方法。
  14. チロシンキナーゼＶＥＧＦＲ－２、Ｃ－ＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ、ＲＥＴに関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは水和物と、
    薬学的に許容される担体または賦形剤と、からなる医薬組成物。
  15. 活性成分としての、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物と、
    任意に、１つまたは複数の他の治療薬と
    １つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
  16. 眼底疾患、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌を含む、チロシンキナーゼＶＥＧＦＲ－２、Ｃ－ＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ、ＲＥＴに関連する疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物の使用。
  17. Figure 0007018224000063
     ＸがＯであり；
    ＹがＣＨであり；
    ＺがＣＨであり；
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ４が、Ｈまたはハロゲンであり；
    Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているアリールである、
    請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  18. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；
    Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルである、
    請求項１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
  19. Figure 0007018224000064
    Figure 0007018224000065
    Figure 0007018224000066
    Figure 0007018224000067
     からなる群から選択される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物または溶媒和物。
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