JP7042753B2 - 免疫チェックポイント阻害剤の投与対象となる個体の選択方法 - Google Patents
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Description
本発明は、免疫チェックポイント阻害剤の投与対象となる個体の選択方法に関し、詳しくは悪性腫瘍を患う個体から腫瘍組織を採取し、採取した腫瘍組織におけるＢ７－Ｈ３の発現の程度を判別することで、免疫チェックポイント阻害剤の投与が有効である個体を選択する方法に関する。
現在では、二人に一人が癌を発症し、三人に一人が癌により死亡すると推定されている。癌の治療方法は日々進歩しており、治癒率及び生存率は向上している。
しかしながら、依然として癌による死亡率は上昇し続けており、新たな治療方法の開発が求められている。
しかしながら、依然として癌による死亡率は上昇し続けており、新たな治療方法の開発が求められている。
近年、悪性腫瘍の新たな治療法として癌免疫療法が脚光を浴びている。
ヒトにおいては１日に数千個の腫瘍細胞が発生していると考えられているが、それらのすべてが腫瘍の発症に直結するわけではない。人体においては腫瘍を排除する免疫機構と腫瘍が生き延びる機構が常に拮抗しており、バランスが後者に傾くことにより腫瘍が発症する。
腫瘍細胞は、Ｔ細胞等のリンパ球表面に存在する膜タンパク質と腫瘍細胞の表面に存在するタンパク質を相互作用させることによってＴ細胞の免疫機能を低下させ生き延びるという機構を有する（図１Ｂの１．参照）。
これに対し癌免疫療法は、患者に備わる免疫系を操作し、腫瘍を排除する免疫力を強化することにより腫瘍を治療するものである。
ヒトにおいては１日に数千個の腫瘍細胞が発生していると考えられているが、それらのすべてが腫瘍の発症に直結するわけではない。人体においては腫瘍を排除する免疫機構と腫瘍が生き延びる機構が常に拮抗しており、バランスが後者に傾くことにより腫瘍が発症する。
腫瘍細胞は、Ｔ細胞等のリンパ球表面に存在する膜タンパク質と腫瘍細胞の表面に存在するタンパク質を相互作用させることによってＴ細胞の免疫機能を低下させ生き延びるという機構を有する（図１Ｂの１．参照）。
これに対し癌免疫療法は、患者に備わる免疫系を操作し、腫瘍を排除する免疫力を強化することにより腫瘍を治療するものである。
抗ＣＴＬＡ－４抗体（特許文献１参照）や抗ＰＤ－１抗体（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、商品名オプジーボ（登録商標）、特許文献２参照）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（特許文献３参照）等の上記の腫瘍細胞が生き延びる機構を阻害する免疫チェックポイント阻害剤が癌免疫療法において使用される代表的な薬剤であり、従来の抗癌剤を上回る治療成績を示し、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、腎癌等多くの悪性腫瘍の治療における使用が承認されつつある。
しかし、全ての悪性腫瘍症例において上記の免疫チェックポイント阻害剤が有効というわけではない。実際に、非小細胞肺癌症例では免疫チェックポイント阻害剤を使用した際の奏効率は約２０％であるというデータもある。
よって、高価な免疫チェックポイント阻害剤を使用しても効果が望めないのであれば、無駄な使用を回避することが有益である。
そこで、上記の癌免疫療法のための薬剤が投与対象に有効であるか否かを治療開始前に判別する方法が求められている。
よって、高価な免疫チェックポイント阻害剤を使用しても効果が望めないのであれば、無駄な使用を回避することが有益である。
そこで、上記の癌免疫療法のための薬剤が投与対象に有効であるか否かを治療開始前に判別する方法が求められている。
例えば、ＰＤ－１はＴ細胞の表面に存在する膜タンパク質であり、リガンドであるＰＤ－Ｌ１と相互作用することでＴ細胞の活性化を抑制することが明らかになっている。ＰＤ－Ｌ１は腫瘍細胞において恒常的に発現しており、腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１がＴ細胞のＰＤ－１と結合するとＴ細胞の活性化による免疫反応を抑制し、その結果Ｔ細胞の活性化による腫瘍細胞を排除する働きが低下する。
上記の関係を利用して、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現レベルによって、悪性腫瘍症例における抗ＰＤ－１抗体治療薬の抗腫瘍効果を予測するという方法が知られている（非特許文献１参照）。
上記の関係を利用して、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現レベルによって、悪性腫瘍症例における抗ＰＤ－１抗体治療薬の抗腫瘍効果を予測するという方法が知られている（非特許文献１参照）。
しかし、ＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現レベルを確認するだけでは全ての症例において抗腫瘍効果を正確に予測することはできないという問題点を有する。
Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＰＤ－Ｌ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ＮＳＣＬＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ａｇｅｎｔｓ： Ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ １０１ （２０１６） ７５－８５
本発明の課題は、免疫チェックポイント阻害剤の投与が有効である個体を選択する方法、及び当該方法により選択される個体を免疫チェックポイント阻害剤の投与対象とすることを特徴とする腫瘍の治療方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行ったところ、個体から採取した腫瘍組織におけるＢ７－Ｈ３の発現の程度を判別することで免疫チェックポイント阻害剤の投与が有効である個体を選択することができることを見出して本発明を完成させた。即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）腫瘍の治療をする際に免疫チェックポイント阻害剤の投与対象となる個体の選択方法であって、（１）当該個体から腫瘍組織を採取する工程、（２）上記（１）で採取した腫瘍組織におけるＢ７－Ｈ３の発現の程度を判別する工程、及び（３）Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性と判断された個体を免疫チェックポイント阻害剤の投与対象として選択する工程を含むことを特徴とする選択方法。
（２）前記（２）の工程が、Ｂ７－Ｈ３の免疫組織学的染色を行う工程を含む上記（１）に記載の選択方法。
（３）前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体である上記（１）又は（２）に記載の選択方法。
（４）前記腫瘍が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、白血病、神経腫、メラノーマ、リンパ腫又は原発不明癌である上記（１）乃至（３）のいずれか１項に記載の選択方法。
（５）前記非小細胞肺癌が、腺癌、扁平上皮癌又は大細胞癌である上記（４）に記載の選択方法。
（６）前記腺癌が、前立腺癌、小腸癌、子宮内膜癌、子宮頚管癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、直腸癌、子宮癌、胃癌、乳房癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、胆嚢癌又は胆管癌である上記（５）に記載の選択方法。
（７）前記扁平上皮癌が、子宮頚管癌、瞼癌、結膜癌、膣癌、肺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌、舌癌、咽頭癌、喉頭癌又は食道癌である上記（５）に記載の選択方法。
（８）前記肉腫が、筋原性肉腫である上記（４）に記載の選択方法。
（９）上記（１）の方法により選択される個体における腫瘍を治療するための免疫チェックポイント阻害剤。
（１０）前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体を含有する免疫チェックポイント阻害剤である上記（９）に記載の免疫チェックポイント阻害剤。
（１１）上記（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載の方法により選択される個体に免疫チェックポイント阻害剤を投与対象とすることを特徴とする腫瘍の治療方法。
（１２）前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又は抗ＣＴＬＡ－４抗体を含有する免疫チェックポイント阻害剤である上記（１１）に記載の治療方法。
本発明によれば、個体から腫瘍組織を採取し、腫瘍組織の一部におけるＢ７－Ｈ３の発現レベルを判別し、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性と判断された個体を免疫チェックポイント阻害剤の投与対象とすることで、免疫チェックポイント阻害剤が有効である個体をより正確に効率良く選択する方法、及び当該方法により選択される個体に対して免疫チェックポイント阻害剤を投与対象とすることを特徴とする腫瘍の治療方法を提供することができる。治療前に免疫チェックポイント阻害剤の効きやすさを判断できるため、免疫チェックポイント阻害剤が効きにくい症例であるにも関わらず高額な医療費を支払い、効果の見込めない無駄な治療を行うことを回避できる。
＜ＰＤ－１とＢ７－Ｈ３＞
通常、腫瘍細胞が発生してもＣＤ８陽性リンパ球（Ｔ細胞）による免疫反応が起こり、腫瘍細胞を排除する（図１Ａ参照）。
図１Ｂ記載のＰＤ－１は、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の表面に発現する免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜タンパク質である。一方、ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１は腫瘍細胞の表面上にも強く発現しているタンパク質である。
ＰＤ－Ｌ１が活性化しているＴ細胞表面のＰＤ－１に結合すると、Ｔ細胞の活動が抑制され、腫瘍細胞がＴ細胞によって排除される効果が減弱してしまう。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を介したこのようなメカニズムは、腫瘍免疫に対する腫瘍細胞の抵抗性を代表するものである（図１Ｂの１．参照）。
このようなＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を阻害し、生体が本来有している腫瘍への免疫応答を保持することを目指して開発されたのが、抗ＰＤ－１抗体薬（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ等）や抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬である（図１Ｂの２．参照）。
通常、腫瘍細胞が発生してもＣＤ８陽性リンパ球（Ｔ細胞）による免疫反応が起こり、腫瘍細胞を排除する（図１Ａ参照）。
図１Ｂ記載のＰＤ－１は、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の表面に発現する免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜タンパク質である。一方、ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１は腫瘍細胞の表面上にも強く発現しているタンパク質である。
ＰＤ－Ｌ１が活性化しているＴ細胞表面のＰＤ－１に結合すると、Ｔ細胞の活動が抑制され、腫瘍細胞がＴ細胞によって排除される効果が減弱してしまう。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を介したこのようなメカニズムは、腫瘍免疫に対する腫瘍細胞の抵抗性を代表するものである（図１Ｂの１．参照）。
このようなＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を阻害し、生体が本来有している腫瘍への免疫応答を保持することを目指して開発されたのが、抗ＰＤ－１抗体薬（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ等）や抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬である（図１Ｂの２．参照）。
一方、Ｂ７－Ｈ３は腫瘍細胞の表面に発現しているタンパク質であり（例えば、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００４年、第１７２巻、ｐ．２３５２－２３５９参照）、ＰＤ－Ｌ１と同様にＴ細胞上のＢ７－Ｈ３受容体と相互作用することにより、Ｔ細胞による腫瘍細胞を排除する働きを減弱させる機能を有すると考えられている（図１Ｃ参照）。
本発明者らの実験的知得によれば、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陽性と判断された腫瘍組織に対して免疫チェックポイント阻害剤として抗ＰＤ－１抗体薬や抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬を投与してＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を阻害したとしても、Ｂ７－Ｈ３がＢ７－Ｈ３受容体と結合してＴ細胞による腫瘍細胞を排除する働きが減弱されている限り、抗ＰＤ－１抗体薬や抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬の投与による効果が得られにくいと考えられる（図１Ｃの２．参照）。
よって、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の結合を阻害すること並びにＢ７－Ｈ３及びＢ７－Ｈ３受容体の結合を阻害することが出来ればＴ細胞による腫瘍細胞を排除する働きがより起り易くなると考えられることから、後述の判定基準に基づきＢ７－Ｈ３の発現レベルが陽性と判断される腫瘍の治療方法であって、免疫チェックポイント阻害剤及びＢ７－Ｈ３に結合するＢ７－Ｈ３阻害剤（抗Ｂ７－Ｈ３抗体等）若しくはＢ７－Ｈ３受容体に結合するＢ７－Ｈ３受容体阻害剤（抗Ｂ７－Ｈ３受容体抗体等）を同時に若しくは前後して投与することを特徴とする当該腫瘍の治療方法、又は当該腫瘍の治療をするための免疫チェックポイント阻害剤及び／若しくはＢ７－Ｈ３阻害剤若しくはＢ７－Ｈ３受容体阻害剤も本願発明に含まれ、当該治療方法又は当該阻害剤を用いることにより当該腫瘍の治療をより正確且つ効率良く行うことができる。
本発明者らの実験的知得によれば、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陽性と判断された腫瘍組織に対して免疫チェックポイント阻害剤として抗ＰＤ－１抗体薬や抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬を投与してＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を阻害したとしても、Ｂ７－Ｈ３がＢ７－Ｈ３受容体と結合してＴ細胞による腫瘍細胞を排除する働きが減弱されている限り、抗ＰＤ－１抗体薬や抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬の投与による効果が得られにくいと考えられる（図１Ｃの２．参照）。
よって、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の結合を阻害すること並びにＢ７－Ｈ３及びＢ７－Ｈ３受容体の結合を阻害することが出来ればＴ細胞による腫瘍細胞を排除する働きがより起り易くなると考えられることから、後述の判定基準に基づきＢ７－Ｈ３の発現レベルが陽性と判断される腫瘍の治療方法であって、免疫チェックポイント阻害剤及びＢ７－Ｈ３に結合するＢ７－Ｈ３阻害剤（抗Ｂ７－Ｈ３抗体等）若しくはＢ７－Ｈ３受容体に結合するＢ７－Ｈ３受容体阻害剤（抗Ｂ７－Ｈ３受容体抗体等）を同時に若しくは前後して投与することを特徴とする当該腫瘍の治療方法、又は当該腫瘍の治療をするための免疫チェックポイント阻害剤及び／若しくはＢ７－Ｈ３阻害剤若しくはＢ７－Ｈ３受容体阻害剤も本願発明に含まれ、当該治療方法又は当該阻害剤を用いることにより当該腫瘍の治療をより正確且つ効率良く行うことができる。
＜免疫チェックポイント阻害剤＞
腫瘍組織におけるＢ７－Ｈ３の発現レベルを測定することで、その腫瘍組織に対する抗腫瘍効果を予測できる免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＰＤ－１抗体薬、抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬及び抗ＣＴＬＡ－４抗体等が挙げられる。
腫瘍組織におけるＢ７－Ｈ３の発現レベルを測定することで、その腫瘍組織に対する抗腫瘍効果を予測できる免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＰＤ－１抗体薬、抗ＰＤ－Ｌ１抗体薬及び抗ＣＴＬＡ－４抗体等が挙げられる。
＜Ｂ７－Ｈ３発現量の測定方法＞
本発明の選択方法に供するための生体検体は、患者の組織や血液に由来するものであればよく、腫瘍組織を含む検体であれば良い。
生体検体は、患者から採取された検体であり、本発明の選択方法のために取得した検体であってもよいが、他の検査に供するために取得した検体や、手術により採取した検体であってもよい。
例えば検体を免疫組織染色検査に供する場合、検査に供する試料として、患者から得られた検体から調製したパラフィン切片を用いることができる。また、例えば検体を定量ＰＣＲに供する場合、試験に供する試料として、患者から得られた検体から調製したｍＲＮＡ抽出液を用いることができる。
本発明の選択方法に供するための生体検体は、患者の組織や血液に由来するものであればよく、腫瘍組織を含む検体であれば良い。
生体検体は、患者から採取された検体であり、本発明の選択方法のために取得した検体であってもよいが、他の検査に供するために取得した検体や、手術により採取した検体であってもよい。
例えば検体を免疫組織染色検査に供する場合、検査に供する試料として、患者から得られた検体から調製したパラフィン切片を用いることができる。また、例えば検体を定量ＰＣＲに供する場合、試験に供する試料として、患者から得られた検体から調製したｍＲＮＡ抽出液を用いることができる。
腫瘍組織におけるＢ７－Ｈ３の発現レベルを確認する方法は、免疫学的手法によるのが簡便であり、好適である。
例えば、免疫染色法（蛍光抗体法、酵素抗体法、重金属標識抗体法、放射性同位元素標識抗体法を含む）、電気泳動法による分離と蛍光、酵素、放射性同位元素などによる検出又は定量との組み合わせ（ウェスタンブロット法、蛍光二次元電気泳動法を含む）、酵素免疫測定吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ドット・ブロッティング法等により行うことができる。
免疫染色法を用いる場合、当該免疫染色に用いる抗体としては、Ｂ７－Ｈ３に特異的に反応し、組織標本中のＢ７－Ｈ３を発現する細胞の染色に適した抗体であれば何れの抗体を用いてもよい。当該抗体としては、例えば抗ヒトＢ７－Ｈ３抗体（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ社製）や抗ＣＤ２７６抗体（Ａｂｃａｍ社製、抗Ｂ７－Ｈ３抗体と同義）等を使用することができる。
また、ｍＲＮＡレベルでの検出又は定量は、例えば、ＲＴ－ＰＣＲ（好ましくはリアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）、ノーザン・ブロッティング法、Ｂｒａｎｃｈｅｄ ＤＮＡアッセイ等により行うことができる。
更に、血液検体中の腫瘍細胞におけるＢ７－Ｈ３の発現レベルを測定する場合にはフローサイトメーターによって測定することもできる。
例えば、免疫染色法（蛍光抗体法、酵素抗体法、重金属標識抗体法、放射性同位元素標識抗体法を含む）、電気泳動法による分離と蛍光、酵素、放射性同位元素などによる検出又は定量との組み合わせ（ウェスタンブロット法、蛍光二次元電気泳動法を含む）、酵素免疫測定吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ドット・ブロッティング法等により行うことができる。
免疫染色法を用いる場合、当該免疫染色に用いる抗体としては、Ｂ７－Ｈ３に特異的に反応し、組織標本中のＢ７－Ｈ３を発現する細胞の染色に適した抗体であれば何れの抗体を用いてもよい。当該抗体としては、例えば抗ヒトＢ７－Ｈ３抗体（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ社製）や抗ＣＤ２７６抗体（Ａｂｃａｍ社製、抗Ｂ７－Ｈ３抗体と同義）等を使用することができる。
また、ｍＲＮＡレベルでの検出又は定量は、例えば、ＲＴ－ＰＣＲ（好ましくはリアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）、ノーザン・ブロッティング法、Ｂｒａｎｃｈｅｄ ＤＮＡアッセイ等により行うことができる。
更に、血液検体中の腫瘍細胞におけるＢ７－Ｈ３の発現レベルを測定する場合にはフローサイトメーターによって測定することもできる。
ｍＲＮＡを測定する場合、採取した腫瘍組織から全ＲＮＡを抽出する。全ＲＮＡの抽出は例えば、チオシアン酸グアニジン・塩化セシウム超遠心法、チオシアン酸グアニジン・ホットフェノール法、グアニジン塩酸法等により行うことができる。
遺伝子の転写産物の測定はＢ７－Ｈ３をコードする遺伝子の塩基配列の全部又は一部を含むヌクレオチドをプローブ又はプライマーとして用いて遺伝子発現の程度を測定すればよい。遺伝子発現の程度は、マイクロアレイ（マイクロチップ）を用いた方法、ノーザンブロット法、定量しようとする遺伝子又はその断片をターゲットとした定量ＰＣＲ法等で測定することが可能である。
Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性と判断された場合に、免疫チェックポイント阻害剤の投与対象になり得ると判断することができる。
遺伝子の転写産物の測定はＢ７－Ｈ３をコードする遺伝子の塩基配列の全部又は一部を含むヌクレオチドをプローブ又はプライマーとして用いて遺伝子発現の程度を測定すればよい。遺伝子発現の程度は、マイクロアレイ（マイクロチップ）を用いた方法、ノーザンブロット法、定量しようとする遺伝子又はその断片をターゲットとした定量ＰＣＲ法等で測定することが可能である。
Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性と判断された場合に、免疫チェックポイント阻害剤の投与対象になり得ると判断することができる。
標識からのシグナル強度は、顕微鏡下で目視によって確認しても良いが、標識を検出するための当該技術分野で公知の方法であればいずれの方法も使用できる。例えば、標識として蛍光物質を用いた場合には、その蛍光を蛍光顕微鏡、蛍光プレートリーダー、蛍光スキャナーなどを用いて検出することができる。また、標識として放射性同位体を用いた場合には、放射活性を液体シンチレーションカウンター、γ－カウンターなどにより計測することができる。
＜Ｂ７－Ｈ３免疫組織学的染色結果の分類＞
Ｂ７－Ｈ３発現レベルの分類は、検出又は定量方法に応じて、十分な経験を有する病理医、臨床医、検査技師又は検査施設が行うことが好ましい。例えば、Ｂ７－Ｈ３発現レベルの分類は、免疫組織染色法を用いる場合は病理医が行うことができ、ＲＴ－ＰＣＲを用いる場合は検査技師が行うことができる。
Ｂ７－Ｈ３発現レベルの分類は、検出又は定量方法に応じて、十分な経験を有する病理医、臨床医、検査技師又は検査施設が行うことが好ましい。例えば、Ｂ７－Ｈ３発現レベルの分類は、免疫組織染色法を用いる場合は病理医が行うことができ、ＲＴ－ＰＣＲを用いる場合は検査技師が行うことができる。
免疫組織染色法により、Ｂ７－Ｈ３発現レベルを複数の段階に分類する場合、免疫組織染色の結果を例えば以下のように判定することができる。
腫瘍細胞の細胞膜における染色性及びその染色強度のみを対象とし、細胞質における反応は判定対象外とする。細胞膜における染色性に関して、染色強度が高ければ「陽性（免疫チェックポイント阻害剤の投与対象としない）」、染色強度が低ければ「陰性（免疫チェックポイント阻害剤の投与対象とする）」と分類する。
腫瘍細胞の細胞膜における染色性及びその染色強度のみを対象とし、細胞質における反応は判定対象外とする。細胞膜における染色性に関して、染色強度が高ければ「陽性（免疫チェックポイント阻害剤の投与対象としない）」、染色強度が低ければ「陰性（免疫チェックポイント阻害剤の投与対象とする）」と分類する。
本願明細書において染色強度に係る「陽性」及び「陰性」は表１に記載される組織免疫学的染色法の判定基準で分類される。
具体的には、［１］強い全周性の細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％を超えて存在する（ＩＨＣスコア３＋）、［２］不完全及び／若しくは弱～中程度の全周性の細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％を超えて存在する、若しくは強い全周性の細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％以下存在する（ＩＨＣスコア２＋）、又は［３］部分的な細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％を超えて存在する（ＩＨＣスコア＋１）場合、「陽性」に分類される。また、［４］染色像が認められない、若しくは不完全、及び微かな若しくは辛うじて細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％以下存在する（ＩＨＣスコア０）場合、「陰性」に分類される。
具体的には、［１］強い全周性の細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％を超えて存在する（ＩＨＣスコア３＋）、［２］不完全及び／若しくは弱～中程度の全周性の細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％を超えて存在する、若しくは強い全周性の細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％以下存在する（ＩＨＣスコア２＋）、又は［３］部分的な細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％を超えて存在する（ＩＨＣスコア＋１）場合、「陽性」に分類される。また、［４］染色像が認められない、若しくは不完全、及び微かな若しくは辛うじて細胞膜の染色がある腫瘍細胞が１０％以下存在する（ＩＨＣスコア０）場合、「陰性」に分類される。
＜対象となる疾患＞
本願発明において適用することができる腫瘍としては、例えば非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、扁平上皮癌及び腺癌等が挙げられる。また、非小細胞肺癌の具体例としては、腺癌、扁平上皮癌及び大細胞癌等が挙げられ、腺癌の具体例としては、前立腺癌、小腸癌、子宮内膜癌、子宮頚管癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、直腸癌、子宮癌、胃癌、乳房癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、胆嚢癌及び胆管癌等が挙げられ、及び扁平上皮癌の具体例としては、子宮頚管癌、瞼癌、結膜癌、膣癌、肺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌、舌癌、咽頭癌、喉頭癌及び食道癌等が挙げられる。更に、肉腫、白血病、神経腫、メラノーマ、リンパ腫及び原発不明癌等が挙げられ、肉腫の具体例としては筋原性肉腫が挙げられる。
また、「腫瘍」とは、癌、肉腫、血液腫瘍を含む。
本願発明において適用することができる腫瘍としては、例えば非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、扁平上皮癌及び腺癌等が挙げられる。また、非小細胞肺癌の具体例としては、腺癌、扁平上皮癌及び大細胞癌等が挙げられ、腺癌の具体例としては、前立腺癌、小腸癌、子宮内膜癌、子宮頚管癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、直腸癌、子宮癌、胃癌、乳房癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、胆嚢癌及び胆管癌等が挙げられ、及び扁平上皮癌の具体例としては、子宮頚管癌、瞼癌、結膜癌、膣癌、肺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌、舌癌、咽頭癌、喉頭癌及び食道癌等が挙げられる。更に、肉腫、白血病、神経腫、メラノーマ、リンパ腫及び原発不明癌等が挙げられ、肉腫の具体例としては筋原性肉腫が挙げられる。
また、「腫瘍」とは、癌、肉腫、血液腫瘍を含む。
本発明の免疫チェックポイント阻害剤の投与対象となる個体の選択方法の有効性を、以下の非小細胞肺癌と診断された症例の腫瘍組織をＢ７－Ｈ３免疫組織学的染色を行って抗ＰＤ－１抗体の投与対象となる個体を選択する試験によって確認した。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
＜試験方法＞
（対象症例）
病理組織学的に非小細胞肺癌と診断された症例を使用した（ｎ＝５０）。
（対象症例）
病理組織学的に非小細胞肺癌と診断された症例を使用した（ｎ＝５０）。
（検体の種類）
診断目的に気管支鏡検査で採取された腫瘍組織、あるいは手術で採取された腫瘍組織を使用した。腫瘍組織は原発巣あるいは転移巣の組織から得られたものである。
腫瘍組織はホルマリン固定された後、パラフィン包埋されたブロックとして保管されたものを使用した。
診断目的に気管支鏡検査で採取された腫瘍組織、あるいは手術で採取された腫瘍組織を使用した。腫瘍組織は原発巣あるいは転移巣の組織から得られたものである。
腫瘍組織はホルマリン固定された後、パラフィン包埋されたブロックとして保管されたものを使用した。
（Ｂ７－Ｈ３タンパク質の染色方法）
上記の腫瘍組織のホルマリン固定パラフィン包埋ブロックから未染の薄切切片を厚さ４ミクロンになるように作成し、プラチナプロスライドグラス（松浪硝子工業社製）に載せたものを２枚作成した。
上記の腫瘍組織のホルマリン固定パラフィン包埋ブロックから未染の薄切切片を厚さ４ミクロンになるように作成し、プラチナプロスライドグラス（松浪硝子工業社製）に載せたものを２枚作成した。
作成したスライドグラスの内１枚はヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色を行い、組織中に腫瘍細胞が存在することを確認した。
残りのスライドグラス１枚を用いてＢ７－Ｈ３タンパク質について免疫組織化学法（免疫染色）を行った。その際に陽性コントロールスライド、及び一次抗体陰性コントロールスライドを同時に染色した。なお、陽性コントロールとし、ヒトＢ７－Ｈ３を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＡＴＣＣから購入）、様々なＢ７－Ｈ３発現レベルを有する３種類の培養ヒト腫瘍細胞（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ＡＴＣＣから購入）、ＮＣＩ－Ｈ３２２（ＥＣＡＣＣから購入）、ＮＣＩ－Ｎ８７（ＡＴＣＣから購入））から作製したセルブロックを搭載したスライドを用い、陰性コントロールはベクターのみを導入したＣＨＯ－Ｋ１細胞から作製したセルブロックを搭載したスライドの染色、及びＢ７－Ｈ３を認識しない正常マウスＩｇＧ抗体を一次抗体として用いての染色を行なった。
免疫染色は自動免疫染色装置（Ｖｅｎｔａｎａ Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ ＸＴ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で実施し、Ｖｅｎｔａｎａ ｕｌｔｒａＶｉｅｗ ＤＡＢユニバーサルキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を検出系として用いた。
パラフィン切片をＥＺ ｐｒｅｐバッファー（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で７５～７６℃、８分間脱パラフィン後、抗原賦活化のためにＣＣ１バッファー（ｐＨ ８．５、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）溶液で９５～１００℃、６０分間前処理した。その後、インヒビター試薬で４分間、一次抗体（抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＢＤ／５Ａ１１（第一三共作製）又は正常マウスＩｇＧ抗体）で６０分間、ＨＲＰ標識二次抗体で８分間、発色基質（ＤＡＢ）で８分間の順に反応させた（以上キット構成試薬、一次抗体除く）。
本実施例で用いた一次抗体である抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＢＤ／５Ａ１１は、本出願人が作製した、市販の抗体（抗ヒトＢ７－Ｈ３抗体（ＡＦ１０２７、Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ社製）、抗ＣＤ２７６抗体（６Ａ１、Ａｂｃａｍ社製））と同等の抗体である。抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＢＤ／５Ａ１１の代わりに当該市販抗体を用いてもよく、同様の結果を得ることができる。
これらの操作は３７℃で実施し、各操作の間には洗浄処理を行った。ヘマトキシリンによる対比染色後、アルコールおよびキシレンで脱水、透徹し、封入した。
パラフィン切片をＥＺ ｐｒｅｐバッファー（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で７５～７６℃、８分間脱パラフィン後、抗原賦活化のためにＣＣ１バッファー（ｐＨ ８．５、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）溶液で９５～１００℃、６０分間前処理した。その後、インヒビター試薬で４分間、一次抗体（抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＢＤ／５Ａ１１（第一三共作製）又は正常マウスＩｇＧ抗体）で６０分間、ＨＲＰ標識二次抗体で８分間、発色基質（ＤＡＢ）で８分間の順に反応させた（以上キット構成試薬、一次抗体除く）。
本実施例で用いた一次抗体である抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＢＤ／５Ａ１１は、本出願人が作製した、市販の抗体（抗ヒトＢ７－Ｈ３抗体（ＡＦ１０２７、Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ社製）、抗ＣＤ２７６抗体（６Ａ１、Ａｂｃａｍ社製））と同等の抗体である。抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＢＤ／５Ａ１１の代わりに当該市販抗体を用いてもよく、同様の結果を得ることができる。
これらの操作は３７℃で実施し、各操作の間には洗浄処理を行った。ヘマトキシリンによる対比染色後、アルコールおよびキシレンで脱水、透徹し、封入した。
（Ｂ７－Ｈ３染色の判定方法）
染色されたスライドを用いて以下の観察手順に従い日本病理学会認定病理専門医が判定を行った。
１．陽性及び陰性コントロールスライドにより特異染色性及び染色強度を確認した。
２．ＨＥ染色スライドを用いて腫瘍細胞の存在部位を確認した。この際、浸潤部分の腫瘍細胞のみを対象とし、非浸潤部分の腫瘍細胞は対象から除外した。
３．光学顕微鏡の４倍対物レンズを使用して、検体組織内の腫瘍細胞のＢ７－Ｈ３タンパク質陽性染色像、陽性染色の強度、陽性細胞率を観察した。そして対物レンズを１０倍に切り替え、陽性所見が細胞膜か細胞質に局在するかを確認した。細胞質のみに陽性所見がみられるものは陰性と判定した。
４．細胞膜に局在する陽性像が確認できない場合、さらに対物レンズ２０倍で観察した。
染色されたスライドを用いて以下の観察手順に従い日本病理学会認定病理専門医が判定を行った。
１．陽性及び陰性コントロールスライドにより特異染色性及び染色強度を確認した。
２．ＨＥ染色スライドを用いて腫瘍細胞の存在部位を確認した。この際、浸潤部分の腫瘍細胞のみを対象とし、非浸潤部分の腫瘍細胞は対象から除外した。
３．光学顕微鏡の４倍対物レンズを使用して、検体組織内の腫瘍細胞のＢ７－Ｈ３タンパク質陽性染色像、陽性染色の強度、陽性細胞率を観察した。そして対物レンズを１０倍に切り替え、陽性所見が細胞膜か細胞質に局在するかを確認した。細胞質のみに陽性所見がみられるものは陰性と判定した。
４．細胞膜に局在する陽性像が確認できない場合、さらに対物レンズ２０倍で観察した。
Ｂ７－Ｈ３発現の判定の際は、腫瘍細胞の細胞膜における染色性及びその染色強度のみを対象とした。細胞質における反応は判定対象外とした。細胞膜における染色性に関して以下の表１記載の組織免疫学的染色法の判定基準で分類した。
以下の判定基準は、米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）のガイドライン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３ Ｖｏｌ．３１ Ｎｏ．３１ ｐ．３９９７－４０１３参照）に基づく、乳がんＨＥＲ２検査病理部会が作成した乳癌のＨＥＲ２ＩＨＣ判定基準（ＨＥＲ２検査ガイド乳癌編第４版）に準じたものである。
以下の判定基準は、米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）のガイドライン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３ Ｖｏｌ．３１ Ｎｏ．３１ ｐ．３９９７－４０１３参照）に基づく、乳がんＨＥＲ２検査病理部会が作成した乳癌のＨＥＲ２ＩＨＣ判定基準（ＨＥＲ２検査ガイド乳癌編第４版）に準じたものである。
上記のようにＢ７－Ｈ３発現レベルの陽性、陰性を判定したが、腫瘍組織の挫滅等により判定不能であった検体は対象から除外した。
結果を図２に示す。
結果を図２に示す。
（臨床評価（抗腫瘍評価）の方法）
各症例についてＢ７－Ｈ３発現レベルの陽性・陰性の判定と共に、抗ＰＤ－１抗体治療薬であるＮｉｖｏｌｕｍａｂによる治療をおこなった症例についてはその抗腫瘍効果とＢ７－Ｈ３発現レベルとの関連を評価した。
本解析の対象者の定義は以下とした。
・過去にＮｉｖｏｌｕｍａｂを体重あたり３ｍｇ／ｋｇ、経静脈的に隔週で投与された症例。
・少なくとも１度のＮｉｖｏｌｕｍａｂ治療が実施された症例。
・ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒ１．１の基準に基づき測定可能病変を有する症例。
各症例についてＢ７－Ｈ３発現レベルの陽性・陰性の判定と共に、抗ＰＤ－１抗体治療薬であるＮｉｖｏｌｕｍａｂによる治療をおこなった症例についてはその抗腫瘍効果とＢ７－Ｈ３発現レベルとの関連を評価した。
本解析の対象者の定義は以下とした。
・過去にＮｉｖｏｌｕｍａｂを体重あたり３ｍｇ／ｋｇ、経静脈的に隔週で投与された症例。
・少なくとも１度のＮｉｖｏｌｕｍａｂ治療が実施された症例。
・ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒ１．１の基準に基づき測定可能病変を有する症例。
抗腫瘍効果の評価方法は、ＲＥＣＩＳＴ ｖｅｒ１．１の基準に準じて評価を実施した。
具体的には、「完全奏効（ＣＲ；ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」は全ての標的病変が消失し、標的病変として選択したすべての病変が短径で１０ｍｍ未満に縮小した状態を指し、「部分奏効（ＰＲ；ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」はベースライン評価時の径和に比して標的病変の径和が３０％以上減少した状態を指し、完全奏効あるいは部分奏効と判断された症例は「奏効例」と定義した。
これに対し、「増悪（ＰＤ；ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」は経過中の最小の径和（ベースライン径和が経過中の最小値である場合、これを最小の径和とする）に比して、標的病変の径和が２０％以上増加し、且つ径和が絶対値でも５ｍｍ以上増加した状態を指し、「安定（ＳＤ；ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」は経過中の最小の径和に比して、ＰＲに相当する縮小がなく、ＰＤに相当する増大がない状態を指し、増悪あるいは安定と判断された症例は「非奏効例」と定義した。
結果を図３に示す。
具体的には、「完全奏効（ＣＲ；ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」は全ての標的病変が消失し、標的病変として選択したすべての病変が短径で１０ｍｍ未満に縮小した状態を指し、「部分奏効（ＰＲ；ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」はベースライン評価時の径和に比して標的病変の径和が３０％以上減少した状態を指し、完全奏効あるいは部分奏効と判断された症例は「奏効例」と定義した。
これに対し、「増悪（ＰＤ；ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」は経過中の最小の径和（ベースライン径和が経過中の最小値である場合、これを最小の径和とする）に比して、標的病変の径和が２０％以上増加し、且つ径和が絶対値でも５ｍｍ以上増加した状態を指し、「安定（ＳＤ；ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）」は経過中の最小の径和に比して、ＰＲに相当する縮小がなく、ＰＤに相当する増大がない状態を指し、増悪あるいは安定と判断された症例は「非奏効例」と定義した。
結果を図３に示す。
＜結果１．腫瘍組織におけるＢ７－Ｈ３発現レベルの評価＞
図２は、Ｂ７－Ｈ３免疫組織学的染色（ＩＨＣ）を行った際、Ｂ７－Ｈ３のＩＨＣスコアを３＋、２＋、１＋、０と判定したヒトの腫瘍組織の例を示す図である。
図２は、Ｂ７－Ｈ３免疫組織学的染色（ＩＨＣ）を行った際、Ｂ７－Ｈ３のＩＨＣスコアを３＋、２＋、１＋、０と判定したヒトの腫瘍組織の例を示す図である。
＜結果２．非小細胞肺癌における抗ＰＤ－１抗体を含む製剤（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）の抗腫瘍効果とＢ７－Ｈ３の免疫組織学的染色結果の関連性＞
図３は、（Ａ）抗ＰＤ－１抗体を使用して非小細胞肺癌が奏効した症例におけるＢ７－Ｈ３のＩＨＣスコアを示す図であり、（Ｂ）抗ＰＤ－１抗体を使用して非小細胞肺癌が奏効しなかった症例におけるＢ７－Ｈ３のＩＨＣスコアを示す図であり、（Ｃ）（Ａ）及び（Ｂ）においてＢ７－Ｈ３の発現レベルが陽性であった症例（Ｂ７－Ｈ３（＋）、Ｂ７－Ｈ３ＩＨＣスコアが３＋、２＋、又は１＋だった症例）及びＢ７－Ｈ３の発現レベルが陰性であった症例（Ｂ７－Ｈ３（－）、Ｂ７－Ｈ３ＩＨＣスコアが０だった症例）の数と奏効率を示す図である。
図３（Ｃ）が示すように、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陽性であった症例（Ｂ７－Ｈ３（＋））の内、奏効したと判定された症例は２９％と低かったのに対し、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性であった症例（Ｂ７－Ｈ３（－））の内、奏効したと判定された症例は８８％と高かった（フィッシャーの正確検定：ｐ＝０．００３１、有意差有り）。
この結果から、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陽性であった非小細胞肺癌では抗ＰＤ－１抗体を含む製剤（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）の効果に乏しいと判断することができる。
よって、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陽性と判断された腫瘍組織を有する患者を、免疫チェックポイント阻害剤による治療の対象から除くことで、不要な治療を避けることができる。
一方で、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性と判断された腫瘍組織を有する患者を、免疫チェックポイント阻害剤による治療の対象とすることで、効率良く治療を行うことができる。
図３は、（Ａ）抗ＰＤ－１抗体を使用して非小細胞肺癌が奏効した症例におけるＢ７－Ｈ３のＩＨＣスコアを示す図であり、（Ｂ）抗ＰＤ－１抗体を使用して非小細胞肺癌が奏効しなかった症例におけるＢ７－Ｈ３のＩＨＣスコアを示す図であり、（Ｃ）（Ａ）及び（Ｂ）においてＢ７－Ｈ３の発現レベルが陽性であった症例（Ｂ７－Ｈ３（＋）、Ｂ７－Ｈ３ＩＨＣスコアが３＋、２＋、又は１＋だった症例）及びＢ７－Ｈ３の発現レベルが陰性であった症例（Ｂ７－Ｈ３（－）、Ｂ７－Ｈ３ＩＨＣスコアが０だった症例）の数と奏効率を示す図である。
図３（Ｃ）が示すように、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陽性であった症例（Ｂ７－Ｈ３（＋））の内、奏効したと判定された症例は２９％と低かったのに対し、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性であった症例（Ｂ７－Ｈ３（－））の内、奏効したと判定された症例は８８％と高かった（フィッシャーの正確検定：ｐ＝０．００３１、有意差有り）。
この結果から、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陽性であった非小細胞肺癌では抗ＰＤ－１抗体を含む製剤（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）の効果に乏しいと判断することができる。
よって、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陽性と判断された腫瘍組織を有する患者を、免疫チェックポイント阻害剤による治療の対象から除くことで、不要な治療を避けることができる。
一方で、Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性と判断された腫瘍組織を有する患者を、免疫チェックポイント阻害剤による治療の対象とすることで、効率良く治療を行うことができる。
以上の結果は、Ｂ７－Ｈ３タンパク質が抗ＰＤ－１抗体を含む製剤による治療において臨床的に重要なバイオマーカーになり得ることを示唆している。
本発明に係る免疫チェックポイント阻害剤の投与対象となる個体の選択方法を使用することで、免疫チェックポイント阻害剤が有効である個体をより正確に選択することができる。
治療前に免疫チェックポイント阻害剤の効きやすさを判断できるため、免疫チェックポイント阻害剤が効きにくい症例であるにも関わらず高額な医療費を支払い、効果の見込めない無駄な治療を行うことを回避できる。
治療前に免疫チェックポイント阻害剤の効きやすさを判断できるため、免疫チェックポイント阻害剤が効きにくい症例であるにも関わらず高額な医療費を支払い、効果の見込めない無駄な治療を行うことを回避できる。
Claims (8)
- 腫瘍の治療をする際に免疫チェックポイント阻害剤である抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与対象となる個体の選択のための方法であって、
（１）個体から採取された腫瘍組織におけるＢ７－Ｈ３の発現の程度を判別する工程、及び
（２）Ｂ７－Ｈ３の発現レベルが陰性であることを、免疫チェックポイント阻害剤の投与対象であることの指標とする工程を含むことを特徴とする、選択方法。 - 前記（１）の工程が、Ｂ７－Ｈ３の免疫組織学的染色を行う工程を含む請求項１に記載の選択方法。
- 前記腫瘍が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、白血病、神経腫、メラノーマ、リンパ腫又は原発不明癌である請求項１又は２に記載の選択方法。
- 前記非小細胞肺癌が、腺癌、扁平上皮癌又は大細胞癌である請求項３に記載の選択方法。
- 前記腺癌が、前立腺癌、小腸癌、子宮内膜癌、子宮頚管癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、直腸癌、子宮癌、胃癌、乳房癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、胆嚢癌又は胆管癌である請求項３に記載の選択方法。
- 前記扁平上皮癌が、子宮頚管癌、瞼癌、結膜癌、膣癌、肺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌、舌癌、咽頭癌、喉頭癌又は食道癌である請求項３に記載の選択方法。
- 前記肉腫が、筋原性肉腫である請求項３に記載の選択方法。
- 請求項１の方法により選択される個体における腫瘍を治療するための抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する免疫チェックポイント阻害剤。
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| 小西郁生ほか，がん免疫逃避機構を標的にした次世代型免疫治療の臨床応用と新規バイオマーカーの探索に関する研究，厚生労働科学研究費補助金 難病・がん等の疾患分野の医療の実用化研究事業（がん関係研究分野）がん免疫逃避機構を標的にした次世代型免疫治療の臨床応用と新規バイオマーカーの探索 平成25年 総括・分担研究報告書，p.1-8，2014年 |
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