JP6917949B2

JP6917949B2 - トファシチニブの調製のための有用な中間体であるキラル３−アミノ−ピペリジンの調製のための改良された方法

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Publication number: JP6917949B2
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Authority: JP
Inventors: アギーラ，ミレイアパスト; ガジェゴス，サラプレシアド; エマニュエルミセラッツィ，
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Current assignee: Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2018-06-25
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Description

本発明の目的は、トファシチニブ又はその塩として知られている薬学的に活性な物質の重要な中間体の合成のための改良された方法である。

３−アミノ−ピペリジン化合物は、薬学的に活性な薬剤の調製のための価値ある中間体である。例えば、以下の構造式（Ｉ）：

（上式中、両方の不斉炭素はＲ配置を有する）
を有する、トファシチニブと命名されたヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）阻害剤は、
以下の構造式：

を有する４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル部分を含む。

ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）阻害剤は、細胞外の情報を細胞核に伝え、ＤＮＡの転写に影響を及ぼすヤヌスキナーゼシグナル伝達兼転写活性化因子（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ）シグナル伝達経路に干渉する化合物群に分類される。

ＪＡＫ３阻害剤の１種であるトファシチニブは、多くの用途に有効であることが判明しており、例えば関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患及びその他の免疫疾患に対して使用可能なだけでなく、臓器移植拒絶反応の予防のためにも使用可能である。

Ｈｕら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，４４９９〜４５０２頁には、（３Ｓ）−アミン−ピペリジン中間体の調製のための合成経路が記載されている。この合成経路では、ピペリジン環の３位と４位の置換基のトランス配置を主に有する生成物が得られる。しかしながら、トファシチニブを調製するための中間体化合物については、トランス配置は望ましくない。むしろ、シス配置が望ましい。

Ｂｒｏｗｎら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．ＳＤ（Ｒｅｓ）Ｄｅｖ．２００３，７，１１５〜１２０頁、特に１１９頁の第２欄の最後の部分には、メチルアミンを試薬として用いた４−メチルピペリジン−３−オンの還元的アミノ化による３−（メチルアミノ）−４−メチルピペリジン構築ブロックの調製が記載されている。ケトンは、Ｉｏｒｉｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９７０，２６，５５１９頁及びＲｉｐｉｎら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２０００，４１，５８１７頁に記載のように、メチル−テトラヒドロピリジンの複合ヒドロホウ素化／酸化法により調製された。得られた化合物を過剰のＳＯ_３ピリジン錯体で酸化した。この方法は、ＮａＢＨ_４又はＢＨ_３錯体などのヒドロホウ素化剤及び過酸化水素、漂白剤又はＯｘｏｎｅ（登録商標）などの強い酸化剤の形態の危険な試薬の適用を伴う。

Ｈａｏら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０１１，８，１２０８〜１２１２頁には、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩から出発する合成経路が記載されている。この方法は必要な工程が多いという点で冗長であると言及することは、注目に値する。さらに、この方法は、危険で高価な試薬を必要とし、アドバンスト中間体から出発する。コバルト触媒の存在下でのオレフィンの不斉還元は、７１％の適度なジアステレオマー過剰率をもたらす。分子のアミン部分にメチル基を導入するための還元的アミノ化が重要な工程であるが、この還元的アミノ化の達成は、難題である。さらに、エステル基のメチルへの立体選択的変換は、高価で危険な試薬を必要とする。

さらに、Ｃａｉら；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．ＳＤ（Ｒｅｓ）Ｄｅｖ．２００５，９，５１〜５６頁（特に５５頁と５６頁）には、保護された３−アミノ−４−ピコリンがピリジン環の全還元反応により３−アミノ−ピペリジンに転換される、以下のスキーム１に従った代替手順が記載されている。

しかしながら、この合成経路では、稀で高価な３−アミノ−４−ピコリンが出発物質として必要とされる。さらに、ピリジン部分のピペリジンへの全還元反応を達成するためには、水素化を高水素圧で実施しなければならない。しかしながら、前記合成の生成物はラセミ化合物である。

国際公開第２００７／０１２９５３号の１９頁、実施例３には、３−アミノ−４−ピコリンが出発物質として用いられる更なる合成経路の最終工程が記載されている。スキーム２から分かるように、この経路は、ピリジン環のベンジル活性化及び水素化ホウ素ナトリウムを用いる部分還元の工程を含む。最終工程において、不斉水素化は、光学活性ロジウム錯体（（ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフラート及びフェロセニルホスフィンＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ００９−１^ＴＭにより形成される）を用いて、テトラヒドロフランとエタノールとの混合物中で実施され、（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミンを、９７％のシス型生成物で、最高でも６６％ｅ．ｅ．の最適なエナンチオ選択性及び４８．５のＺ／Ｅ比率、すなわちシス／トランスジアステレオ異性体（Ｄｒと略記）間の比率で得た。

この潜在的な先行技術は、我々の実験では確認されていない。特に、国際公開第２００７／０１２９５３号の実験３を繰り返すと、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル−メチルアミンは単離され、主張されている（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミンは、キラルＨＰＬＣ分析（実験部分の分析方法を参照のこと）で確認したところ、前記出願に記載されているようには単離されなかった。

しかしながら、出願国際公開第２００７／０１２９５３号の請求項４４から４７は、式：

のテトラヒドロピリジンの不斉水素化による、式：

（上式中、Ｒ”は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣＦ３基からなる群より選択され、ｂは、０〜４の整数である）の鏡像異性的に富化されたピペリジンの調製のための方法を開示しているようである。

本発明の目的は、薬学的に活性な薬剤の調製のための貴重かつ重要な中間体である３−アミノ-ピペリジン化合物を調製するための改良された方法を提供することである。

したがって、本発明で扱われる課題は、３−（メチルアミノ）−４−メチルピペリジン部分の調製のための改良された方法を提供することの課題である。

とりわけ本発明の課題は、特にエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）及び／又はジアステレオマー比率及び／又はモル収率、又は転化率の点で改善された、３−（メチルアミノ）−４−メチルピペリジン部分の調製のための、より良い方法を提供することである。

この課題は、その定義が本明細書の不可欠な部分である添付の特許請求の範囲で概説されている、３−（メチルアミノ）−４−メチルピペリジン部分の合成のための方法によって解決される。

本発明による方法の更なる特徴及び利点は、本発明の表示として提供される、本発明の実現である実施例について以下に記載された説明から生じるであろう。

本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

（上式中、ピペリジン環の３位及び４位の置換基は、シス配置であり、すなわち両方の不斉炭素がＲ配置又はＳ配置を有する）又はその塩の調製のための方法を提供する。

本発明の方法は、溶媒中、かつＲｈ（Ｉ）錯体及び光学活性フェロセニルホスフィンの存在下での、式（ＩＩＩ）の化合物：

又はその塩の不斉水素化を含む。

特に、式（ＩＩ）化合物又はその塩は、^＊記号が付された不斉炭素において、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置、又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する。

本発明によれば、溶媒は、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）又はメタノールであり、より好ましくはＴＦＥである。

実に驚くべきことに、前記溶媒はエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．と略記）＞６７％若しくは少なくとも７０％、及び／又は非常に高い転化率を有する化合物（ＩＩ）の調製を可能にすることが見出されている。

さらに驚くべきことに、ＴＦＥ溶媒は、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）化合物への転換が完了していて、結果の確実な再現性を有する化合物（ＩＩ）の調製を可能にすることが見出された。

さらに実に驚くべきことに、ＴＦＥ溶媒は比較的低い圧力及び／又は比較的低い温度で、かつ、はるかに短い反応時間で化合物（ＩＩ）の調製を可能にすることが見出された。

溶媒は、少なくとも４体積、好ましくは少なくとも５体積、より好ましくは８〜１２体積の量で使用することができる。好ましくは、５〜１０体積のＴＦＥ又は１０〜２０体積のメタノールが使用される。

溶媒に関する「体積」という用語は、式（ＩＩＩ）の化合物の重量当たり量当たりの体積（a volume per amount per weight amount）として解される。

したがって、「体積」という用語は、生成物の単位当たりの溶媒の体積を意味し、例えば１体積は１キロ当たり１リットル、又は１グラムに対し１ｍＬ、又は１ミリグラム当たり１マイクロリットルである。したがって、例えば１０体積は、物質１キログラム当たり１０リットルを意味する。

Ｒｈ（Ｉ）錯体は、一般式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
［ＲｈＬＡ］_２（ＩＶａ）
［ＲｈＬ_２Ａ］（ＩＶｂ）
（上式中、Ｌは、Ｃ_４−１２ジエン又は２つのＣ_２−１２アルケン分子を表し、Ａは塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン、テトラフルオロボレート又はアセチルアセトネートである）の中性錯体である。より好ましくは、Ｌは、ノルボルナジエン又は１，５−シクロオクタジエンであり、及び／又はＡは、トリフルオロメタンスルホンである。

光学活性フェロセニルホスフィンは、以下の式（Ｖ）の化合物：

（上式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、直鎖状若しくは分岐状Ｃ_１−５アルキル、無置換アリール、直鎖状若しくは分岐状Ｃ_１−５アルキル基で置換されたアリールの間で独立に選択されるか、又は環状Ｃ_５−６アルキルである）
である。

本発明の方法の式（Ｖ）の光学活性フェロセニルホスフィンにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の直鎖状又は分岐状Ｃ_１−５アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルイソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルであり得る。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の無置換アリール基は、フェニル、フリル又はナフチルであり得る。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の直鎖状又は分岐状Ｃ_１−５アルキル基を有する置換アリールにおいて、Ｃ_１−５アルキル基は、メチレン、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等である。

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４の環状Ｃ_５−６アルキル基は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり得る。

好ましい実施態様において、式（Ｖ）の光学活性フェロセニルホスフィン化合物：

は、以下を含む群の中から選択することができる。
− ＣＡＳ［１５５８３０−６９−６］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ００２とも称される（Ｒ）−１−［（Ｓ_Ｐ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：

− ＣＡＳ［８４９９２４−７７−２］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ５０５−２とも称される（Ｓ）−１−［（Ｒ_Ｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィンであって、以下の式を有するもの：

− ＣＡＳ［８４９９２４−３７−４］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ０１１−２とも称される（Ｓ）−１−｛（Ｒ_Ｐ）−２−［ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：

− ＣＡＳ［２２３１２１−０１−５］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ５０２−２とも称される（Ｓ）−１−［（Ｒ_Ｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィンであって、以下の式を有するもの：

− ＣＡＳ［１８７７３３−５０−２］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ０１３−１とも称される（Ｒ）−１−［（Ｓ_Ｐ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：

− ＣＡＳ［１６２２９１−０２−３］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ００１−２とも称される（Ｓ）−１−［（Ｒ_Ｐ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンであって、以下の式を有するもの：

− ＣＡＳ［１６２２９１−０１−２］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ００４−２とも称される（Ｓ）−１−［（Ｒ_Ｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニルエチル］ジフェニルホスフィンであって、以下の式を有するもの：

− ＣＡＳ［１５８９２３−１１−６］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ００９−１とも称される（Ｒ）−１−［（Ｓ_Ｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：

− ＣＡＳ［８４９９２４−４１−０］で、ＪｏｓｉｐｈｏｓＳＬ−Ｊ２１２−１とも称される（Ｒ）−１−｛（Ｓ_Ｐ）−２−［ジ（２−フリル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：

又はこれらのエナンチオマー。

フェロセニルホスフィンは、より好ましくは式（ＶＩ）：

を有する（Ｒ）−１−［（Ｓ_Ｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン又はその（Ｓ，Ｒ_Ｐ）エナンチオマーであり、それは、これらがｅ．ｅ．に関して最も良い結果をもたらすためである。

式（ＶＩ）の上記フェロセニルホスフィンの（Ｓ，Ｒｐ）−エナンチオマーを用いることにより、式（ＩＩ）の化合物の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマーが得られるが、式（ＶＩ）の上記フェロセニルホスフィンの好ましい（Ｒ，Ｓｐ）−エナンチオマーは、式（ＩＩ）の化合物の、好ましい反対の（３Ｒ，４Ｒ）−エナンチオマーを与える。

ロジウム（Ｉ）錯体及びフェロセニルホスフィンは、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物の量と比較して、約０．５〜約２％、より好ましくは約１％の量（ｗ／ｗ）で使用される。

本発明の文脈全体において、「約」という用語は、±１５％の指示値の変動を意味する。例えば、化合物の「約１％」とある場合、これは、０．８５％〜１．１５％の範囲の量が使用され得ることを意味する。

この反応は、２５℃〜７０℃、好ましくは３０℃〜６０℃の範囲で選択された温度で、かつ２〜２０ｂａｒ、好ましくは３〜１５ｂａｒの水素圧で好ましくは実施される。反応時間は、２４時間を超え、好ましくは４０時間を超える。

特に、溶媒としてＴＦＥを用いる場合には、反応温度を３０℃〜６０℃の範囲で選択するのが好ましく、一方、メタノールを溶媒として用いる場合には、反応温度を５０℃〜７０℃の範囲で選択するのが好ましい。

特に、溶媒としてＴＦＥを用いる場合、反応温度は、好ましくは３０℃〜６０℃の範囲、より好ましくは３０℃〜４０℃の範囲で選択される。

特に好ましい実施態様では、溶媒としてメタノールを使用する場合、反応温度は、好ましくは５０℃〜７０℃の範囲、より好ましくは５５℃〜６５℃の範囲で選択され、さらにより好ましくは６０℃である。

さらに、溶媒としてＴＦＥを用いる場合には、反応圧力を２〜１５ｂａｒの範囲で選択するのが好ましく、一方、メタノールを溶媒として用いる場合には、反応圧力を１０〜２０ｂａｒの範囲で選択するのが好ましい。

特に、ＴＦＥが溶媒として使用される場合、反応圧力は、好ましくは２〜１５ｂａｒ、より好ましくは２〜５ｂａｒ、より好ましくは約３〜約４ｂａｒの範囲で選択され、より好ましくは約３．５ｂａｒである。

特に好ましい実施態様では、本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）の化合物の水素化を含み、ＴＦＥが溶媒として使用される場合、３０℃〜６０℃の範囲の温度で、かつ２〜５ｂａｒの範囲で選択される水素圧を用いて実施される。

さらに、好ましくは、溶媒としてＴＦＥを使用する場合、本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）の化合物の水素化を含み、３０℃〜４０℃の範囲の温度で、かつ約３〜約４ｂａｒの範囲で選択される水素圧を用いて実施される。

特に好ましい実施形態では、本発明の方法は、約１０体積の２，２，２−トリフルオロエタノール中、３０℃〜４０℃の範囲の温度で、かつ約３〜約４ｂａｒの範囲で選択される水素圧を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を水素化し、式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。

条件に応じて反応を完結させる反応時間は、６０時間以下、例えば６０時間である。

本発明の方法は、６７％より高く、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を有する式（ＩＩ）の化合物を、（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーのいずれかとして得ることを可能にする。

また、本発明の方法は、以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物：

（上式中、^＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する）
又はその塩を還元し、式（ＶＩＩ）：

（上式中、^＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する）
の化合物１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン又はその塩を得る工程
（ｉｉ）任意選択的に、式（ＶＩＩ−ＲＲ）：

の（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーである式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の、式（Ｉ）のトファシチニブ：

又はその塩への転換
も含む。

工程（ｉ）は、式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で水素化物と反応させることによって、行うことができる。好ましくは、水素化アルミニウムリチウムが使用される。好ましい反応条件は、還流温度でＴＨＦ溶媒中に少なくとも３当量の過剰の水素化物の使用をもたらす。

この反応の後に、例えば非水性溶媒中で塩化水素を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を塩化することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物を塩化水素で塩化すると、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

が生成し、化合物（ＶＩＩ）（^＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はそれらの混合物を有する）の前記ビス−ＨＣｌ塩は、所望でない異性体の効率的なパージをして、エナンチオマー過剰率の点で効率的な富化を得ることができる。

特に、化合物（ＶＩＩＩ）ビス−ＨＣｌ塩は、塩酸の添加により、式（ＶＩＩ）の化合物のメタノール溶液中で調製することができる。特に、その溶液に１％〜５％の水を添加すると、エナンチオマー過剰率の点で富化が高まる。

工程（ｉ）は、式（ＩＩ）の出発化合物の光学立体配置を実質的に保持する。これは、６７％より高いｅ．ｅ．を有する式（ＩＩ）の化合物が反応すると、６７％より高いｅ．ｅ．を有する式（ＶＩＩ）の化合物が得られるであろうことを意味する。

工程（ｉｉ）は、例えば国際公開第２０１４／１９５９７８号の実施例１〜６（２５頁〜２７頁）に記載されている周知の方法に従って行うことができる。（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーである式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の、式（Ｉ）のトファシチニブ又はその塩への転換もまた、式（ＶＩＩ）の出発化合物のエナンチオマー過剰率を実質的に保持する。

さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２００７／０１２９５３号（実施例２参照）に記載されているように調製することもできる。

本発明のすべての中間体及び化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）のものは、それらが調製される反応混合物から単離又は非単離形態であり得る。

好ましい実施態様によれば、すべての単離された中間体及び化合物は、典型的には固体の形態である。

以下のスキームは、３Ｒ及び４Ｒ配置を有する式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための全体的な方法を示す。

Ｒｈ（Ｉ）錯体及びフェロセニルリガンドは、例えばＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（米国）又はＡｌｆａＡｅｓａｒ（ドイツ）によって供給されている、広く市販されている反応物である。

出発物質、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２００７／０１２９５３号第１９頁の実施例２の教示に従って調製することができる。

不斉水素化
実施例１：メタノール中の（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）の調製

以下の表の条件に従う基質濃度、温度、触媒及びリガンドの負荷及び種類、並びに溶媒並びに他の任意のパラメーター／変数を一定に保ちながら、６つの実験を行った。

条件

手順
２５０ｍＬの圧力容器に、（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸（化合物（ＩＩＩ）、１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ５３０８４０、ＣＡＳ：９９３２６−３４−８）、（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ８８７５６、ＣＡＳ：８４９９２４−７７−２）を添加した。固体を窒素（５×５ｂａｒ）でパージし、その後メタノールを添加した。溶液を窒素（５×５ｂａｒ）、次いで水素でパージした。反応を加熱し、水素圧を維持した。反応が完了した後、混合物を冷却し、窒素（５×５ｂａｒ）でパージした。ＨＰＬＣ分析のために一定量を取り出し、完全な反応転換を確認した。混合物を濃縮乾固し、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）を油状物として単離し、キラリティー分析を行った。

注：Ｄｒは、２つのトランス異性体の合計量に対するシスエナンチオマーの合計量のジアステレオ異性体比（diastereoisomeric ratio）である。

すなわち、Ｄｒ＝（（３Ｓ，４Ｓ）＋（３Ｒ，４Ｒ））／（（３Ｒ，４Ｓ）＋（３Ｓ，４Ｒ））

実施例２：ＴＦＥ中の（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）の調製

以下の表の条件に従う基質濃度、触媒リガンドの負荷及び種類、並びに溶媒とその他任意のパラメーター／変数を一定に保ちながら、１０の実験を行った。これらの例では、溶媒としてＴＦＥが選択された。

手順
２５０ｍＬの圧力容器に、（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸（化合物（ＩＩＩ）、１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ５３０８４０、ＣＡＳ：９９３２６−３４−８）、（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ８８７５６、ＣＡＳ：８４９９２４−７７−２）を添加した。固体を窒素（５×５ｂａｒ）でパージし、その後ＴＦＥを添加した。溶液を窒素（５×５ｂａｒ）、次いで水素でパージした。反応を加熱して水素圧を維持した。反応が完了した後、混合物を冷却し、窒素（５×５ｂａｒ）でパージした。ＨＰＬＣ分析のために一定量を取り出し、完全な反応転換を確認した。混合物を濃縮乾固し、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）を油状物として単離し、キラリティー分析を行った。

実施例３：（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＳＳ）の調製

２５０ｍＬの圧力容器に、（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸（（ＩＩＩ）（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９９３２６−３４−８）、（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８４９９２４−７７−２）を添加した。固体を窒素（５×５ｂａｒ）でパージし、その後トリフルオロエタノール（１０ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。溶液を窒素（５×５ｂａｒ）、次いで水素（３．５ｂａｒ）でパージした。水素圧を３．５ｂａｒに維持しながら、反応を加熱した。７２時間後、混合物を冷却し、窒素（５×５ｂａｒ）でパージした。ＨＰＬＣ分析のために一定量を取り出し、完全な反応転換を確認した。混合物を濃縮乾固し、メチル−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸（ＩＩ−ＳＳ）（９９０ｍｇ、収率８７％、ｅ．ｅ．８２．９％及びｄｒ１８２．９キラルＨＰＬＣ）を油状物として単離した。

最初の水素圧は３．５ｂａｒである。反応が進行すると、圧力は０ｂａｒに低下する。容器は、水素の消費がそれ以上観察されなくなるまで（約５回の再チャージを必要とする）、３．５ｂａｒまで繰り返し再チャージされる。

実施例４：（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＲＲ）の調製

１５ｍＬの圧力容器で、（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸（（ＩＩＩ）（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９９３２６−３４−８）及び（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８４９９２４−７６−１）を、トリフルオロエタノール（５ｍＬ、５Ｖ）に添加した。溶液を窒素（５×５ｂａｒ）、次いで水素（３．５ｂａｒ）でパージした。水素圧を３．５ｂａｒに維持しながら、反応を３０℃で１時間、その後５０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、窒素（５×５ｂａｒ）でパージした。ＨＰＬＣ分析のために一定量を取り出し、完全な反応転換（転化率９７％）を確認した。混合物を濃縮乾固し、（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＲＲ）（定量的収量１．０８ｇ、ｅ．ｅ．８２．３％及びｄｒ１０１．７キラルＨＰＬＣ）を油状物として得た。

最初の水素圧は３．５ｂａｒである。反応が進行すると、圧力は０ｂａｒに低下する。容器は、水素の消費がそれ以上観察されなくなるまで（約３回の再チャージを必要とする）、３．５ｂａｒまで繰り返し再チャージされる。

実施例５：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ）の一般的調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の入った、窒素パージした丸底フラスコに、０℃で１ＭのＴＨＦ（１２．０７ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）中ＬｉＡｌＨ_４の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後還流下で２．５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を０〜５℃に冷却し、水（２ｍＬ）を５分かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮乾固して、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ）を油状物として得た。

実施例６：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＳＳ）の調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＳＳ）（０．９９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の入った、窒素パージした丸底フラスコに、０℃で１ＭのＴＨＦ（１２．０７ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）中ＬｉＡｌＨ_４の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後還流下で２．５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を０〜５℃に冷却し、水（２ｍＬ）を５分かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮乾固して、−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ）を油状物（０．５１２ｇ、粗製、収率５９％）として得た。

実施例７：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＲＲ）の調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０Ｖ）中（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＲＲ）（３．８４ｍｍｏｌ）の入った、窒素パージした１００ｍＬ丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ_４（１ＭＴＨＦ溶液、１２．２９ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後還流下で２．５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を０〜５℃に冷却し、水（２ｍＬ、２Ｖ）を５分かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮乾固して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＲＲ）（０．６２５ｇ、ｅ．ｅ．９１．５％、キラルＧＣ）を油状物として得た。

実施例８：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩ）の一般的調製

１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ）（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液に、６ＮＨＣｌのイソプロパノール（１．２５ｍＬ、３．２当量）溶液を加えた。形成された懸濁液にヘプタン（１ｍＬ）を加え、混合物を還流下で１０分間加熱した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過し、冷ヘプタン（２×２ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させ、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）を淡色固体として得た。

実施例９：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ−ＳＳ）の調製

（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＳＳ）（０．５１２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液に、６ＮＨＣｌのイソプロパノール（１．２５ｍＬ、３．２当量）溶液を加えた。形成された懸濁液にヘプタン（１ｍＬ）を加え、混合物を還流下で１０分間加熱した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過し、冷ヘプタン（２×２ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させ、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ−ＳＳ）（４６７ｍｇ、収率６９％、ｅ．ｅ．９３．５％、ＧＣ）を淡色固体として得た。

実施例１０：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ−ＲＲ）の調製

（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＲＲ）（０．６１５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．８５ｍＬ、３Ｖ）溶液に、６ＮＨＣｌのイソプロパノール（１．５０ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ、３．２当量）溶液を加えた。得られた懸濁液にヘプタン（１ｍＬ）を加え、混合物を還流下で１０分間加熱した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過し、冷ヘプタン（２×２ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させ、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ−ＲＲ）（４８８ｍｇ、収率６０％、ｅ．ｅ．９７．３％、キラルＧＣ）を淡色固体として得た。

実施例１１：メタノール中の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）の一般的な再結晶化：

１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（１０Ｖ）懸濁液を、溶液が得られるまで還流下で加熱した。混合物を室温まで冷まし、１２時間保持した。固体を濾過し、冷ＭｅＯＨ（２×１Ｖ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させて、表題の塩（収率６８％、ｅ．ｅ．９９％）を得た。

実施例１２：ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５％）中の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）の一般的な再結晶化：

１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）（２．０ｇ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５％）（２０Ｖ）懸濁液を、溶液が得られるまで還流下で加熱した。混合物を室温に冷まし、１２時間保持した後、０℃で２４時間保持した。水層中に観察された固体を濾過し、冷ＴＨＦ（２×１Ｖ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させて、表題の塩（収率２４％、ｅ．ｅ．９８％）を得た。

実施例１３：分析方法
本発明のｅ．ｅ．を決定するための分析方法。該方法は、１〜４の実施例の結果及び式（ＩＩ）の化合物のキラル純度を、以下のクロマトグラフィー条件のＨＰＬＣによりモニターする。
− カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ；
− カラム温度：２５０℃
移動相：ヘプタン／ＩＰＡ９５：５；
モード：アイソクラティック；
− 流量：０．５ｍＬ／分；
− ＵＶ検出器：２１０ｎｍ；
− 注入量：５μＬ；
− 分析時間：２５分；
− 希釈剤：ヘプタン／ＩＰＡ１／１；
− 保持時間：
− Ｓｙｎ体（Ｓ，Ｓ）＝６．８分；
− Ｓｙｎ体（Ｒ，Ｒ）＝９．２分；
− Ａｎｔｉ体（Ｒ，Ｓ）及びＡｎｔｉ体（Ｓ，Ｒ）＝１２．３及び１９．０分（知られていない特定のエナンチオマー）

本発明のｅ．ｅ．を決定するための分析方法。該方法は、５〜１２の実施例の結果及び式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物のキラル純度を、以下のクロマトグラフィー条件のＧＣによりモニターする。
− カラム：Ｃｙｃｌｏｓｉｌ−Ｂ；
− 注入温度：２３０℃
− 検出器温度：２５０℃
− オーブン温度プログラム：
・開始１２０℃；
・３℃／分で１２０℃から２０５℃まで上昇；
・２０５℃で２分間保持；
・１０℃／分で２０５℃から２２０℃まで上昇；
・２２０℃で５分間保持；
− 流量：１．０ｍＬ／分；
− スプリット比：５０：１
− ＵＶ検出器：２６０ｎｍ；
− 注入量：１ μＬ；
− 分析時間：３７分；
− 希釈剤：ジクロロメタン；
保持時間：
− Ｓｙｎ体（Ｓ，Ｓ）＝２８分；
− Ｓｙｎ体（Ｒ，Ｒ）＝２８．１分。

Claims

式（ＩＩＩ）の化合物：

又はその塩の不斉水素化による、式（ＩＩ）の化合物：

（上式中、

記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置を有する）
又はその塩の調製のための方法であって、前記不斉水素化が、溶媒中、Ｒｈ（Ｉ）錯体及び光学活性フェロセニルホスフィンの存在下で行われ、溶媒が２，２，２−トリフルオロエタノール又はメタノールであり、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、方法。
Ｒｈ（Ｉ）錯体が、一般式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
［ＲｈＬＡ］_２（ＩＶａ）
［ＲｈＬ_２Ａ］（ＩＶｂ）
（上式中、ＬはＣ_４−１２ジエン又は２つのＣ_２−１２アルケン分子を表し、Ａは塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン、テトラフルオロボレート又はアセチルアセトンである）の中性錯体である、請求項１に記載の方法。
Ｌがノルボルナジエン又は１，５−シクロオクタジエンである、請求項２に記載の方法。
Ａがトリフルオロメタンスルホンである、請求項２又は３に記載の方法。
フェロセニルホスフィンが以下の式（Ｖ）：

（上式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、直鎖状若しくは分岐状Ｃ_１−５アルキル、無置換アリール、直鎖状若しくは分岐状Ｃ_１−５アルキル基で置換されたアリールの中で独立に選択されるか、又は環状Ｃ_５−６アルキルである）
を有し、（Ｓ、Ｒ _Ｐ）−エナンチオマー又は（Ｒ、Ｓ _Ｐ）−エナンチオマーである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｖ）のフェロセニルホスフィンが、式（ＶＩ）：

を有する（Ｒ）−１−［（Ｓ _Ｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィンである、請求項５に記載の方法。
不斉水素化が、３０℃〜６０℃の範囲から選択される温度で行われ、溶媒が２，２，２−トリフルオロエタノールであるか、又は５０℃〜７０℃の範囲から選択される温度で行われ、溶媒がメタノールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
不斉水素化が、２，２，２−トリフルオロエタノール中で行われ、圧力が３〜１５ｂａｒの範囲から選択されるか、又はメタノール中で行われ、圧力が１０〜２０ｂａｒの範囲から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
不斉水素化が、５〜１０体積の２，２，２−トリフルオロエタノール中で行われるか、又は１０〜２０体積のメタノール中で行われ、体積が、生成物の単位当たりの溶媒の体積を意味する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置において

記号が付された不斉炭素を有し、かつ、式（ＩＩ−ＲＲ）：

を有し、かつ、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩ）の化合物：

（上式中、

記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置で、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する）
又はその塩を還元し、式（ＶＩＩ）：

（上式中、

記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置で、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する）
の化合物１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン又はその塩を得る更なる工程を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物が、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置において

記号が付された不斉炭素を有し、以下の式：

を有する、請求項１１に記載の方法。
少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（ＶＩＩ−ＲＲ）の化合物：

又はその塩の、
少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（Ｉ）の化合物：

への転換という更なる工程を含む、請求項１２に記載の方法。
少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、以下の式：

を有するトファシチニブ又はその塩の調製のための方法であって、以下の工程：
Ａ）請求項１０に記載の方法による、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（ＩＩ−ＲＲ）の化合物：

を調製する工程；
Ｂ）工程Ａ）で得られた式（ＩＩ−ＲＲ）の化合物を還元し、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（ＶＩＩ−ＲＲ）：

の化合物（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン又はその塩を得る工程；
Ｃ）工程Ｂ）で得られた式（ＶＩＩ−ＲＲ）の化合物を、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（Ｉ）のトファシチニブ又はその塩に転換する工程
を含む、方法。
式（ＩＩＩ）の化合物：

又はその塩の不斉水素化による、式（ＩＩ）の化合物：

（上式中、

記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置を有する）
又はその塩の調製のための、２，２，２−トリフルオロエタノールの使用であって、前記不斉水素化が、Ｒｈ（Ｉ）錯体及び光学活性フェロセニルホスフィンの存在下で行われ、式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、使用。