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JP6959390B2 - Ｂ細胞成熟化抗原を標的化する抗体および使用の方法 - Google Patents

Ｂ細胞成熟化抗原を標的化する抗体および使用の方法 Download PDF

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Description

本出願は、２０１４年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６２／０８８，２４６号の優先権を主張し、当該出願の内容は、その全体が参考として援用され、それに対して優先権が主張される。
本開示の主題は、Ｂ細胞成熟化抗原（ＢＣＭＡ）に結合する抗体、およびその使用方法に関する。
ＢＣＭＡは、Ｂ細胞分化およびシグナル伝達に関与し、また、非悪性の分化したＢ細胞および形質細胞上に発現することが公知である。いくつかのグループによって多発性骨髄腫（ＭＭ）におけるＢＣＭＡの表面発現が確認され、１つのグループにより、ＢＣＭＡが、新鮮なまたは凍結した患者骨髄試料由来の悪性形質細胞についてのＦＡＣＳマーカーとして、相対的な平均蛍光強度（ＭＦＩ）の平均が９〜１６（ｎ＝３５）であり、ＣＤ１３８の代替となることが見出された（Frigyesi, I.ら、Robust isolation of malignant plasma cells in multiple myeloma. Blood、１２３巻、１３３６〜１３４０頁（２０１４年）；Tai, Y.T.ら、Novel afucosylated anti-B cell maturation antigen-monomethyl auristatin F antibody-drug conjugate (GSK2857916) induces potent and selective anti-multiple myeloma activity. Blood（２０１４年））。多発性骨髄腫におけるＢＣＭＡの重要な役割を考慮すると、ＢＣＭＡを認識する抗体、およびそのような作用剤の使用方法が望まれる。
Frigyesi, I.ら、Robust isolation of malignant plasma cells in multiple myeloma. Blood、１２３巻、１３３６〜１３４０頁（２０１４年） Tai, Y.T.ら、Novel afucosylated anti-B cell maturation antigen-monomethyl auristatin F antibody-drug conjugate (GSK2857916) induces potent and selective anti-multiple myeloma activity. Blood（２０１４年）
本開示の主題は、Ｂ細胞成熟化抗原（ＢＣＭＡ）に結合する抗体、およびその使用方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、および６５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。本開示の主題は、配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、および６６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。さらに、本開示の主題は、（ａ）配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、および６５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、および６６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
さらに、本開示の主題は、配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、６５、およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。本開示の主題は、配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、６６、およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。さらに、本開示の主題は、（ａ）配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、６５、およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、６６、およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
本開示の主題は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供し、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は：（ａ）配列番号１で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号５で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号９で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号１３で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号１７で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号２１で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｇ）配列番号２５で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｈ）配列番号２９で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｉ）配列番号３３で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｊ）配列番号３７で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｋ）配列番号４１で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｌ）配列番号４５で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｍ）配列番号４９で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｎ）配列番号５３で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｏ）配列番号５７で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｐ）配列番号６１で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；ならびに（ｑ）配列番号６５で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミ
ノ酸を含む軽鎖可変領域からなる群から選択され、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は：（ａ）配列番号１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号１３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号１７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号２１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｇ）配列番号２５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｈ）配列番号２９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｉ）配列番号３３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｊ）配列番号３７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｋ）配列番号４１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｌ）配列番号４５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｍ）配列番号４９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｎ）配列番号５３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｏ）配列番号５７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｐ）配列番号６１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または（ｑ）配列番号６５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。
本開示の主題は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域と；ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供し、重鎖可変領域および軽鎖可変領域ＣＤＲ３ドメインは：
（ａ）配列番号９１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号９４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｂ）配列番号９７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１００で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｃ）配列番号１０３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１０６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｄ）配列番号１０９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１１２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｅ）配列番号１１５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１１８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｆ）配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｇ）配列番号１２７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１３０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｈ）配列番号１３３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１３６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｉ）配列番号１３９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１４２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｊ）配列番号１４５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１４８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｋ）配列番号１５１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１５４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｌ）配列番号１５７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１６０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｍ）配列番号１６３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１６６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｎ）配列番号１６９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１７２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｏ）配列番号１７５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１７８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｐ）配列番号１８１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１８４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｑ）配列番号１８７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１９０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
からなる群から選択され、抗体またはその抗原結合性部分はＢＣＭＡに特異的に結合する。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ＣＤＲ２ドメインは、
（ａ）配列番号９０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号９３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｂ）配列番号９６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号９９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｃ）配列番号１０２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１０５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｄ）配列番号１０８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１１１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｅ）配列番号１１４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１１７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｆ）配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｇ）配列番号１２６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１２９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｈ）配列番号１３２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１３５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｉ）配列番号１３８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１４１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｊ）配列番号１４４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｋ）配列番号１５０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１５３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｌ）配列番号１５６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１５９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｍ）配列番号１６２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１６５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｎ）配列番号１６８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１７１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｏ）配列番号１７４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１７７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｐ）配列番号１８０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１８３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｑ）配列番号１８６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１８９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ＣＤＲ１ドメインは、
（ａ）配列番号８９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号９２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｂ）配列番号９５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｃ）配列番号１０１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１０４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｄ）配列番号１０７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｅ）配列番号１１３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１１６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｆ）配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｇ）配列番号１２５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１２８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｈ）配列番号１３１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１３４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｉ）配列番号１３７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１４０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｊ）配列番号１４３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１４６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｋ）配列番号１４９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１５２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｌ）配列番号１５５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１５８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｍ）配列番号１６１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１６４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｎ）配列番号１６７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１７０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｏ）配列番号１７３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１７６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｐ）配列番号１７９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１８２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｑ）配列番号１８５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１８８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、ＣＤＲ配列の１つまたは複数は、最大約３カ所のアミノ酸置換を有する。ある特定の実施形態では、ＣＤＲ配列の１つまたは複数は、最大約５カ所のアミノ酸置換を有する。
さらに、本開示の主題は、
（ａ）配列番号８９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号９５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号１０１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号１１３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｆ）配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｇ）配列番号１２５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｈ）配列番号１３１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｉ）配列番号１３７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｊ）配列番号１４３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｋ）配列番号１４９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｌ）配列番号１５５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列番号１５６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｍ）配列番号１６１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｎ）配列番号１６７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｏ）配列番号１７３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｐ）配列番号１７９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；あるいは
（ｑ）配列番号１８５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
さらに、本開示の主題は、
（ａ）配列番号９２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１００を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号１０４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号１１６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｆ）配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｇ）配列番号１２８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｈ）配列番号１３４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｉ）配列番号１４０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｊ）配列番号１４６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｋ）配列番号１５２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｌ）配列番号１５８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列番号１５９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｍ）配列番号１６４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｎ）配列番号１７０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｏ）配列番号１７６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｐ）配列番号１８２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；あるいは
（ｑ）配列番号１８８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１９０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
本開示の主題はまた、
（ａ）配列番号８９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号９１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号９２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号９５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号９７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１００で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号１０１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１０３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１０４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１０９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号１１３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１１５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｆ）配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｇ）配列番号１２５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１２７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１２８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｈ）配列番号１３１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１３３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１３４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｉ）配列番号１３７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１３９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１４０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｊ）配列番号１４３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１４５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１４６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｋ）配列番号１４９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１５１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１５２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｌ）配列番号１５５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１５７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１５８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｍ）配列番号１６１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１６３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１６４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｎ）配列番号１６７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１６９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１７０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｏ）配列番号１７３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１７５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１７６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｐ）配列番号１７９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１８１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１８２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；あるいは
（ｑ）配列番号１８５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１８７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１８８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１９０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性部分も提供する。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ヒトＢＭＣＡに約１×１０−９Ｍから約１×１０−８Ｍまでの結合親和性（ＫＤ）で結合する。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡに結合する。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する。例えば、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。例えば、抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
本開示の主題は、上記の抗体またはその抗原結合性部分のいずれかとヒトＢＣＭＡへの結合について交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。本開示の主題は、上記の抗体またはその抗原結合性部分のいずれかと同じヒトＢＣＭＡ上のエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
さらに、本開示の主題は、（ａ）配列番号１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号１３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号１７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号２１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｇ）配列番号２５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｈ）配列番号２９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｉ）配列番号３３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｊ）配列番号３７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｋ）配列番号４１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｌ）配列番号４５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｍ）配列番号４９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｎ）配列番号５３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｏ）配列番号５７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｐ）配列番号６１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または（ｑ）配列番号６５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む参照抗体またはその参照抗原結合性部分と、ヒトＢＣＭＡへの結合について交差競合する単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
さらに、本開示の主題は、（ａ）配列番号１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｂ）配列番号５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｃ）配列番号９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｄ）配列番号１３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｅ）配列番号１７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｆ）配列番号２１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｇ）配列番号２５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｈ）配列番号２９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｉ）配列番号３３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｊ）配列番号３７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｋ）配列番号４１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｌ）配列番号４５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｍ）配列番号４９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｎ）配列番号５３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｏ）配列番号５７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；（ｐ）配列番号６１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または（ｑ）配列番号６５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む参照抗体またはその参照抗原結合性部分と同じヒトＢＣＭＡ上のエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
ある特定の実施形態では、交差競合する抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡに結合する。ある特定の実施形態では、交差競合する抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する。例えば、参照抗体またはその抗原結合性部分は、配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。例えば、参照抗体または抗原結合性部分は、配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
本開示の主題は、配列番号７２〜８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片も提供する。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト可変領域フレームワーク領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、完全ヒト抗体またはその抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、キメラ抗体またはその抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性部分は、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である。
本開示の主題は、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む組成物も提供する。
さらに、本開示の主題は、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性断片を治療剤と連結した免疫コンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態では、治療剤は、薬物、細胞毒、または放射性同位元素である。本開示の主題は、そのような免疫コンジュゲートと薬学的に許容される担体とを含む組成物も提供する。
さらに、本開示の主題は、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性断片を第２の機能性部分と連結した二重特異性分子を提供する。ある特定の実施形態では、第２の機能性部分は、抗体またはその抗原結合性断片とは異なる結合特異性を有する。ある特定の実施形態では、第２の機能性部分は、免疫細胞に対する結合特異性を有する。ある特定の実施形態では、第２の機能性部分は、ＣＤ３に対する結合特異性を有する。本開示の主題は、そのような二重特異性分子と薬学的に許容される担体とを含む組成物も提供する。
さらに、本開示の主題は、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性断片をコードする、単離された核酸、そのような核酸分子を含む発現ベクター、およびそのような発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
さらに、本開示の主題は、全細胞または組織中のＢＣＭＡを検出するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、細胞または組織を本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性断片と接触させるステップであり、前記抗体またはその抗原結合性断片が検出可能な標識を含むステップと、前記細胞または組織に付随する検出可能な標識の量を測定することによって前記細胞または組織に結合した標識された抗体またはその抗原結合性断片の量を決定するステップであり、結合した抗体またはその抗原結合性断片の量により、前記細胞または組織中のＢＣＭＡの量が示されるステップとを含む。
さらに、本開示の主題は、対象における腫瘍を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、対象に本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性断片を有効量で投与し、それにより、対象における腫瘍細胞の死滅を誘導するステップを含む。ある特定の実施形態では、方法により、腫瘍細胞の数が減少する。ある特定の実施形態では、方法により、腫瘍のサイズが縮小する。ある特定の実施形態では、方法により、対象における腫瘍が根絶する。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
さらに、本開示の主題は、腫瘍を処置するための、本明細書に開示されている抗体または抗原結合性断片の使用、および、対象における腫瘍の処置において使用するための本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
さらに、本開示の主題は、腫瘍を処置するためのキットであって、本明細書に開示されている抗体またはその抗原結合性断片を含むキットを提供する。ある特定の実施形態では、キットは、腫瘍を有する対象を処置するための抗体またはその抗原結合性断片の使用に関する使用説明書をさらに含む。
ある特定の実施形態では、腫瘍は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、腫瘍は、多発性骨髄腫である。
例として示されるが、記載されている特定の実施形態に本発明を限定することを意図するものではない以下の詳細な説明は、付属図と併せて理解することができる。
図１は、様々な組織におけるヒトＢＣＭＡ発現を示す図である。
図２は、ＥＴ１４０−３のエピトープマッピングを示す図である。
図３は、ＥＴ１４０−２４のエピトープマッピングを示す図である。
図４は、ＥＴ１４０−５４のエピトープマッピングを示す図である。
図５は、ＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、およびＥＴ１４０−５４のエピトープマッピングを示す図である。
図６は、ＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、ＥＴ１４０−３７、ＥＴ１４０−４０、およびＥＴ１４０−５４のＥＬＩＳＡスクリーニングデータを示す図である。
図７は、ＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、ＥＴ１４０−３７、ＥＴ１４０−４０、およびＥＴ１４０−５４のＦＣＡＳスクリーニングデータを示す図である。 図７は、ＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、ＥＴ１４０−３７、ＥＴ１４０−４０、およびＥＴ１４０−５４のＦＣＡＳスクリーニングデータを示す図である。 図７は、ＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、ＥＴ１４０−３７、ＥＴ１４０−４０、およびＥＴ１４０−５４のＦＣＡＳスクリーニングデータを示す図である。 図７は、ＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、ＥＴ１４０−３７、ＥＴ１４０−４０、およびＥＴ１４０−５４のＦＣＡＳスクリーニングデータを示す図である。
本明細書において引用されている刊行物、特許および他の参考文献は全て、その全体が参照により本開示に組み込まれる。
本開示の主題の実施では、分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学における従来の技法が多く使用され、これらは当技術分野の技術の範囲内に入る。これらの技法は、例えば、Molecular Cloning: a Laboratory Manual、第３版、J.F. Sambrook およびD.W. Russell編、Cold Spring Harbor Laboratory Press、２００１年；Recombinant Antibodies for Immunotherapy、Melvyn Little編、Cambridge University Press、２００９年；「Oligonucleotide Synthesis」（M. J. Gait編、１９８４年）；「Animal Cell Culture」（R. I. Freshney編、１９８７年）；「Methods in Enzymology」（Academic Press, Inc.）；「Current Protocols in Molecular Biology」（F. M. Ausubelら編、１９８７年、および定期的更新）；「PCR: The Polymerase Chain Reaction」、（Mullisら編、１９９４年）；「A Practical Guide to Molecular Cloning」（Perbal Bernard V.、１９８８年）；「Phage Display: A Laboratory Manual」（Barbasら、２００１年）において、より詳細に記載されている。これらの参考文献、および、製造者の説明書を含めた、当業者に広範に知られており、信頼されている標準のプロトコールを含有する他の参考文献は、その内容がこれによって参照により本開示の一部として組み込まれる。
定義
以下の説明では、用語法の使用に関してはある特定の慣例に従う。一般に、本明細書で使用される用語は、一貫してそれらの用語の当業者に公知の意味で解釈されるものとする。
「抗原結合性タンパク質」とは、抗原結合性領域または抗原結合性部分を含む、すなわち、それが結合する別の分子に対して強力な親和性を有するタンパク質またはポリペプチドである。抗原結合性タンパク質とは、抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および融合タンパク質を包含する。
「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」および「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」とは、これらの用語が当技術分野で公知である通り、免疫系の抗原結合性タンパク質を指す。「抗体」という用語は、本明細書で言及される場合、抗原結合性領域を有する全長の抗体全体、および、「抗原結合性部分」もしくは「抗原結合性領域」が保持されているその任意の断片、またはその単鎖、例えば、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。天然に存在する「抗体」とは、ジスルフィド結合によって相互接続した少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）および重鎖定常（ＣＨ）領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）および軽鎖定常ＣＬ領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬで構成される。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域と、間に散在するフレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合性ドメインを含有する。抗体の定常領域は、種々の免疫系の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１の構成成分（Ｃ１ ｑ）を含めた、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を含むものとする。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、その定常領域もヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来するものである。本開示の主題のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてランダム突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含み得る。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指す、すなわち、一般には微量で存在する、例えば自然に起こる突然変異を含有するかまたはモノクローナル抗体調製物の作製中に生じる、可能性のあるバリアント抗体は除いて、集団を構成する個々の抗体が同一であり、かつ／または同じエピトープに結合する。一般には異なる決定因子（エピトープ）を対象とする異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定因子を対象とする。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体の集団から得られたものであるという抗体の特性を示し、任意の特定の方法による抗体の作製が必要であると解釈されるものではない。例えば、本開示の主題に従って使用するモノクローナル抗体は、これだけに限定されないが、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含有する遺伝子導入動物を利用する方法を含めた様々な技法によって作出することができ、そのような方法およびモノクローナル抗体を作出するための他の例示的な方法は本明細書に記載されている。
「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子を遺伝子導入もしくは染色体導入された動物（例えば、マウス）またはそれらから調製されたハイブリドーマ（下にさらに記載する）から単離された抗体、（ｂ）ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えば、トランスフェクトーマ（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｏｍａ）から単離された抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、および（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、創出または単離された抗体などの、組換え手段によって調製、発現、創出または単離された全てのヒト抗体を包含する。そのような組換えヒト抗体は、フレームワークおよびＣＤＲ領域がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入された動物を使用する場合にはｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に供すことができ、したがって、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列ＶＨ配列およびＶＬ配列に由来し、それに関連するものであるが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてヒト抗体生殖細胞系列レパートリーに天然に存在するものではない可能性がある配列である。
「ヒト化抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を指すものとする。ヒトフレームワーク配列内で追加的なフレームワーク領域の改変を行うことができる。
「キメラ抗体」という用語は、可変領域配列が１つの種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体を指すものとする。
本明細書で使用される場合、「ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する」抗体は、ヒトＢＣＭＡに約５×１０−７Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−７Ｍもしくはそれ未満、約５×１０−８Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−８Ｍもしくはそれ未満、約５×１０−９Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−９Ｍもしくはそれ未満、約５×１０−１０Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−１０Ｍもしくはそれ未満、約５×１０−１１Ｍもしくはそれ未満、または約１×１０−１１Ｍもしくはそれ未満のＫＤで結合する抗体を指すものとする。
抗原、例えばＢＣＭＡへの結合について参照抗体と「結合について競合する抗体」または「結合について交差競合する抗体」とは、競合アッセイにおいて、参照抗体の抗原（例えば、ＢＣＭＡ）への結合を５０％またはそれ超遮断する抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて抗体の抗原（例えば、ＢＣＭＡ）への結合を５０％またはそれ超遮断する。例示的な競合アッセイは、「Antibodies」、HarlowおよびLane（Cold Spring Harbor Press、Cold Spring Harbor、NY）に記載されている。
本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。
「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」という句は、本明細書では、「抗原（例えば、ＢＭＣＡポリペプチド）に特異的に結合する抗体」という用語と互換的に使用される。
抗体の「抗原結合性部分」または「抗原結合性領域」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に結合する、抗体に抗原特異性を付与する抗体の領域または部分；抗原結合性タンパク質の断片を指し、例えば、抗体は、抗原（例えば、ＢＣＭＡポリペプチド）に特異的に結合する能力を保持する１つまたは複数の抗体の断片を含む。抗体の抗原結合性機能は全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。抗体の「抗体断片」という用語に包含される抗原結合性断片の例としては、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Wardら、１９８９年、Nature、３４１巻：５４４〜５４６頁）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。
さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え方法を使用して、これらをＶＬ領域とＶＨ領域が対合して一価分子を形成した単一のタンパク質鎖にすることが可能な合成リンカーにより、接合することができる。これらは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である；例えば、Birdら、１９８８年、Science、２４２巻：４２３〜４２６頁；およびHustonら、１９８８年、Proc. Natl. Acad. Sci.、８５巻：５８７９〜５８８３頁を参照されたい。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技法を使用して得られ、この断片は、有用性についてインタクトな抗体と同じ様式でスクリーニングされる。
「単離された抗体」または「単離された抗原結合性タンパク質」とは、その天然の環境の構成成分から同定され、分離および／または回収されたものである。「合成抗体」または「組換え抗体」は、一般に、当業者に公知の組換え技術を使用してまたはペプチド合成技法を使用して生成される。
「ＢＣＭＡ」および「Ｂ細胞成熟化抗原」という用語は、互換的に使用され、ヒトＢＣＭＡのバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、およびＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）と共通のエピトープを少なくとも１つ有する類似体を含む。例示的なヒトＢＣＭＡ配列は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．：ＮＰ＿００１１８３の下に見出すことができる。
本明細書で使用される場合、「単鎖可変断片」または「ｓｃＦｖ」という用語は、免疫グロブリン（例えば、マウスまたはヒト）の重鎖（ＶＨ）の可変領域と軽鎖（ＶＬ）の可変領域が共有結合により連結してＶＨ：：ＶＬヘテロ二量体を形成した融合タンパク質である。重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）は、直接接合しているか、または、ＶＨのＮ末端とＶＬのＣ末端、もしくはＶＨのＣ末端とＶＬのＮ末端を接続する、ペプチドをコードするリンカー（例えば、１０アミノ酸、１５アミノ酸、２０アミノ酸、２５アミノ酸）によって接合している。リンカーは、通常、柔軟性のためにグリシンに富み、加えて、溶解性のためにセリンまたはトレオニンに富む。リンカーは、抗体またはその抗原結合性断片の重鎖可変領域と軽鎖可変領域を連結することが可能なものである。リンカーの非限定的な例は、その内容全体がこれによって参照により組み込まれる、Shenら、Anal. Chem. ８０巻（６号）：１９１０〜１９１７頁（２００８年）およびＷＯ２０１４／０８７０１０に開示されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、Ｇ４Ｓリンカーである。ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号１９１で表される配列を有するアミノ酸を含む：
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１９１］。
ある特定の実施形態では、配列番号１９１のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、以下に提供される配列番号１９２で表される：
ＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴ［配列番号１９２］。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。
ＳＲＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＬＥＭＡ［配列番号６９］。
ある特定の実施形態では、配列番号６９のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、以下に提供される配列番号７０で表される：
ｔｃｔａｇａｇｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇｔａｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｇｇｃｔｃｔｇｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｃｃｃｔｃｇａｇａｔｇｇｃｃ［配列番号７０］。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳ［配列番号１９３］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＳＧＧＳＧＧＳ［配列番号１９４］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＳ［配列番号１９５］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１９６］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＧＧＧＳ［配列番号１９７］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１９８］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号１９９］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２００］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号２０１］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ［配列番号２０２］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＳＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ［配列番号２０３］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴＣＰＲＣＰＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ［配列番号２０４］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＳＧＳＧＳ［配列番号２０５］を有するアミノ酸を含む。
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＡＡＡ［配列番号２０６］を有するアミノ酸を含む。
定常領域の除去およびリンカーの導入にもかかわらず、ｓｃＦｖタンパク質は、元の免疫グロブリンの特異性を保持する。単鎖Ｆｖポリペプチド抗体は、Hustonら（Proc. Nat. Acad. Sci. USA、８５巻：５８７９〜５８８３頁、１９８８年）に記載されている通り、ＶＨをコードする配列およびＶＬをコードする配列を含む核酸から発現させることができる。米国特許第５，０９１，５１３号、同第５，１３２，４０５号および同第４，９５６，７７８号；ならびに米国特許公開第２００５０１９６７５４号および同第２００５０１９６７５４号も参照されたい。阻害活性を有するアンタゴニスト性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Zhaoら、Hyrbidoma（Larchmt）２００８年、２７巻（６号）：４５５〜５１頁；Peterら、J Cachexia Sarcopenia Muscle、２０１２年８月１２日；Shiehら、J Imunol、２００９年、１８３巻（４号）：２２７７〜８５頁；Giomarelliら、Thromb Haemost、２００７年、９７巻（６号）：９５５〜６３頁；Fife eta.、J Clin Invst、２００６年、１１６巻（８号）：２２５２〜６１頁；Brocksら、Immunotechnology、１９９７年、３巻（３号）：１７３〜８４頁；Moosmayerら、Ther Immunol、１９９５年、２巻（１０号：３１〜４０頁）を参照されたい。刺激活性を有するアゴニスト性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Peterら、J Bioi Chern、２００３年、２５２７８巻（３８号）：３６７４０〜７頁；Xieら、Nat Biotech、１９９７年、１５巻（８号）：７６８〜７１頁；Ledbetterら、Crit Rev Immunol、１９９７年、１７巻（５〜６号）：４２７〜５５頁；Hoら、BioChim Biophys Acta、２００３年、１６３８巻（３号）：２５７〜６６頁を参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「Ｆ（ａｂ）」とは、抗原に結合するが、一価であり、Ｆｃ部分を有さない抗体構造の断片、例えば、パパイン酵素によって消化されて２つのＦ（ａｂ）断片およびＦｃ断片（例えば、重（Ｈ）鎖定常領域；抗原に結合しないＦｃ領域）を生じる抗体を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｆ（ａｂ’）２」とは、ＩｇＧ抗体全体のペプシン消化で生じる抗体断片を指し、この断片は、２つの抗原結合性（ａｂ’）（二価）領域を有し、各（ａｂ’）領域は、抗原への結合のためのＳ−Ｓ結合によって連結した２つの別々のアミノ酸の鎖、Ｈ鎖の一部および軽（Ｌ）鎖を含み、残りのＨ鎖部分は、一緒に連結している。「Ｆ（ａｂ’）２」断片は、２つの個々のＦａｂ’断片に分割することができる。
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、適切な制御エレメントに付随していると複製することができ、また、遺伝子配列を細胞に移入することができる、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、染色体、ウイルス、ビリオンなどの任意の遺伝学的エレメントを指す。したがって、この用語は、クローニングおよび発現ビヒクル、ならびにウイルスベクターおよびプラスミドベクターを包含する。
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である、抗体の相補性決定領域アミノ酸配列と定義される。例えば、Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、4th U. S. Department of Health and Human Services、National Institutes of Health（１９８７年）を参照されたい。「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体可変ドメインの、配列が超可変である領域（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）および／または構造的に定義されたループを形成する領域（「超可変ループ」）および／または抗原と接触する残基を含有する領域（「抗原接触」）のそれぞれを指す。一般に、抗体は、可変領域内に３つの重鎖ＣＤＲまたはＣＤＲ領域および３つの軽鎖ＣＤＲまたはＣＤＲ領域を含む。ＣＤＲにより、抗体の抗原またはエピトープへの結合のための大多数の接触残基がもたらされる。
「単離された抗体」とは、その天然の環境の構成成分から分離された抗体である。ある特定の実施形態では、抗体を、例えば、電気泳動的（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって決定して、９５％または９９％を超える純度まで精製する。抗体純度を評価するための方法についての総説に関しては、例えば、Flatmanら、J. Chromatogr. B、８４８巻：７９〜８７頁（２００７年）を参照されたい。
「単離された核酸」とは、その天然の環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、普通に核酸分子を含有する細胞に含有される核酸分子であるが、染色体外にまたはその天然の染色体上の位置とは異なる染色体上の位置に存在する核酸分子を含む。
「抗体をコードする、単離された核酸」（特定の抗体、例えば抗ＫＬＢ抗体への言及を含む）とは、単一のベクター、別々のベクター内の核酸分子（複数可）、および宿主細胞において１つまたは複数の位置に存在する核酸分子（複数可）を含めた、抗体重鎖および軽鎖（またはその断片）をコードする１つまたは複数の核酸分子を指す。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、それが連結した別の核酸を伝播することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製する核酸構造としてのベクター、ならびに、それが導入された宿主細胞のゲノムに組み入れられるベクターを包含する。ある特定のベクターは、それが作動可能に連結した核酸の発現を導くことが可能なものである。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。
「免疫コンジュゲート」とは、これだけに限定されないが細胞傷害性薬剤を含めた１つまたは複数の異種分子とコンジュゲートした抗体である。
作用剤、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片、それを含む医薬組成物の「有効量」とは、所望の治療的または予防的結果、例えば腫瘍（例えば、多発性骨髄腫）の処置を実現するために必要な投与量で必要な期間にわたって有効な量を指す。
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、これだけに限定されないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられる。ある特定の実施形態では、個体または対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのその文法上の変形）とは、処置される個体の自然経過を変更する試みにおける臨床的介入を指し、予防法として実施することもでき、臨床病理の経過中に実施することもできる。処置の望ましい効果としては、これだけに限定されないが、疾患の出現または再発の防止、症状の軽減、疾患の任意の直接または間接的な病理学的結果の減弱、転移の防止、疾患の進行の速度の低下、病態の好転または緩和、および寛解または予後の改善が挙げられる。ある特定の実施形態では、疾患の発生を遅延させるため、または、疾患、例えば腫瘍（多発性骨髄腫）の進行を遅くするために本開示の主題の抗体を使用する。
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値の許容される誤差範囲内にあることを意味し、この範囲は、一部において、値の測定または決定の仕方、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」とは、当技術分野における慣習に従って、３または３超の標準偏差の範囲内にあることを意味し得る。あるいは、「約」とは、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、なおより好ましくは１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生物システムまたはプロセスに関しては、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内であることを意味し得る。
本明細書に記載の通り、別段の指定のない限り、濃度範囲、百分率範囲、比率範囲または整数範囲はいずれも、列挙された範囲内のあらゆる整数、および、適切な場合には、その分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１など）の値を含むものと理解されるべきである。
抗ＢＣＭＡ抗体
本開示の主題の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または性質によって特徴付けられる。例えば、抗体は、ＢＣＭＡに特異的に結合する（例えば、ヒトＢＣＭＡに結合し、マウスなどの他の種に由来するＢＣＭＡと交差反応し得る）。ある特定の実施形態では、本開示の主題の抗体は、ＢＣＭＡに、高親和性、例えば、１×１０−６Ｍまたはそれ未満、例えば、約１×１０−７Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−８Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−９Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−１０Ｍもしくはそれ未満、または約１×１０−１１Ｍもしくはそれ未満のＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約１×１０−１１Ｍから約１×１０−６Ｍまで、例えば、約１×１０−１１Ｍから約１×１０−１０Ｍまで、約１×１０−１０Ｍから約１×１０−９Ｍまで、１×１０−９Ｍから約１×１０−８Ｍまで、約１×１０−８Ｍから約１×１０−７Ｍまで、または約１×１０−７Ｍから約１×１０−６ＭまでのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約１×１０−８Ｍまたはそれ未満のＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約１×１０−９Ｍから約１×１０−８ＭまでのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約１×１０−９Ｍから約１．５×１０−９ＭまでのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約１．２×１０−９ＭのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約４×１０−９Ｍから約５×１０−９ＭまでのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約５×１０−９ＭのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約４．８×１０−９ＭのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約８×１０−９Ｍから約９×１０−９ＭまでのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約８×１０−９ＭのＫＤで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に、約８．１×１０−９ＭのＫＤで結合する。
本開示の主題の抗体の重鎖および軽鎖は、全長のものであり得る（例えば、抗体は、少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）の完全な重鎖、および少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）の完全な軽鎖を含み得る）、または、抗原結合性部分（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片（「ｓｃＦｖ」））を含み得る。ある特定の実施形態では、抗体重鎖定常領域は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥから選択され、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、より詳細には、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１）から選択される。別の実施形態では、抗体軽鎖定常領域は、例えば、カッパまたはラムダ、特にカッパから選択される。
１．単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）
一部の実施形態では、本開示の主題は、ｓｃＦｖ配列と１つまたは複数の定常ドメインを融合してヒト免疫グロブリンのＦｃ領域を有する抗体を形成して二価タンパク質にし、それにより抗体の全体的な結合活性および安定性を増大させた抗体を含む。さらに、Ｆｃ部分により、例えば、抗原定量化試験において使用するため、親和性測定のために抗体を固定するため、治療剤の標的化送達のため、免疫エフェクター細胞を使用してＦｃ媒介性細胞傷害性を試験するためおよび多くの他の適用のために、これだけに限定されないが、蛍光色素、細胞毒、放射性同位元素などを含めた他の分子を抗体に直接コンジュゲートすることが可能になる。
本明細書において提示されている結果から、ＢＣＭＡポリペプチドの標的化における本発明の抗体の特異性、感度および有用性が強調される。
本発明の分子は、そのアミノ酸配列が目的のＢＣＭＡポリペプチドに対する分子の特異性を付与し、本開示の全ての抗原結合性タンパク質の基礎を形成するものである単鎖可変性断片（ｓｃＦｖ）の、ファージディスプレイを使用した同定および選択に基づく。したがって、ｓｃＦｖを使用して、例えば、全長抗体、その断片、例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２など、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ融合物を含めた融合タンパク質、多価抗体、すなわち、同じ抗原または異なる抗原に対して１つ超の特異性を有する抗体、例えば、二重特異性抗体、トリボディ（ｔｒｉｂｏｄｙ）などを含めた、「抗体」分子の多様なアレイを設計することができる（Cuestaら、Multivalent antibodies: when design surpasses evolution. Trends in Biotechnology、２８巻：３５５〜３６２頁、２０１０年を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、抗原結合性タンパク質は、全長抗体であり、本開示の主題の抗体の重鎖および軽鎖とは、全長のものであり得る（例えば、抗体は、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な重鎖、および少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な軽鎖を含み得る）、または、抗原結合性部分（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片（「ｓｃＦｖ」））を含み得る。ある特定の実施形態では、抗体重鎖定常領域は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥから選択される。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンアイソタイプは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、より詳細には、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１）から選択される。抗体のアイソタイプの選択は、それが引き出されるように抗体を設計する免疫エフェクター機能に依存し得る。
組換え免疫グロブリンの構築において、種々の免疫グロブリンアイソタイプの定常領域に適したアミノ酸配列および幅広い抗体を作製するための方法は、当業者に公知である。
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１９２と称される（「ＥＴ１４０−４２」とも称される）、配列番号７２のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、以下に提示する配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR［配列番号７１］
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１に示されている、配列番号１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１に示されている、配列番号２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１に示されている、配列番号１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１に示されている、配列番号８９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号９１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１に示されている、配列番号９２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号９４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１に示されている、配列番号８９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号９２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号９４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、配列番号８９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号９２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号９４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１９７と称される（「ＥＴ１４０−４７」とも称される）、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表２から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表２に示されている、配列番号５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表２に示されている、配列番号６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表２に示されている、配列番号５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表２に示されている、配列番号９５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号９７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表２に示されている、配列番号９８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１００で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表２に示されている、配列番号９５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号９８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１００で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号９５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号９６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号９７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号９９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１００で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１８０と称される（「ＥＴ１４０−３０」とも称される）、配列番号７４のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表３から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表３に示されている、配列番号９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表３に示されている、配列番号１０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表３に示されている、配列番号９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号１０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表３に示されている、配列番号１０１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１０３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表３に示されている、配列番号１０４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１０６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表３に示されている、配列番号１０１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１０３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１０４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１０６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１０３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１０４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１０５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１０６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１７２と称される（「ＥＴ１４０−２２」とも称される）、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号１３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号１４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表４から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表４に示されている、配列番号１３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表４に示されている、配列番号１４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表４に示されている、配列番号１３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号１４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表４に示されている、配列番号１０７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１０９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表４に示されている、配列番号１１０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１１２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表４に示されている、配列番号１０７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１０９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１１０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１１２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１０７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１０８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１０９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１１０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１１２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
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ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１５７と称される（「ＥＴ１４０−７」とも称される）、配列番号７６のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号１７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号１８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表５から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表５に示されている、配列番号１７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表５に示されている、配列番号１８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表５に示されている、配列番号１７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号１８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表５に示されている、配列番号１１３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１１５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表５に示されている、配列番号１１６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１１８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表５に示されている、配列番号１１３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１１５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１１６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１１８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１１３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１１４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１１５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１１６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１１７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１１８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
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ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１５３と称される（「ＥＴ１４０−３」とも称される）、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表６から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表６に示されている、配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表６に示されている、配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表６に示されている、配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表６に示されている、配列番号１１９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１２１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表６に示されている、配列番号１２２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表６に示されている、配列番号１１９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
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ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−２０１と称される（「ＥＴ１４０−５１」とも称される）、配列番号７８のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号２５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号２６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表７から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表７に示されている、配列番号２５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表７に示されている、配列番号２６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表７に示されている、配列番号２５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号２６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表７に示されている、配列番号１２５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１２７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表７に示されている、配列番号１２８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１３０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表７に示されている、配列番号１２５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１３０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１２５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１３０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
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ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１６７と称される（「ＥＴ１４０−１７」とも称される）、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号２９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号３０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表８から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表８に示されている、配列番号２９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表８に示されている、配列番号３０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表８に示されている、配列番号２９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号３０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表８に示されている、配列番号１３１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１３３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡは、表８に示されている、配列番号１３４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１３６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表８に示されている、配列番号１３１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１３３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１３４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１３６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１３１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１３３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１３４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１３５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１３６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
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ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１６３と称される（「ＥＴ１４０−１３」とも称される）、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号３３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号３４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表９から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表９に示されている、配列番号３３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表９に示されている、配列番号３４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表９に示されている、配列番号３３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号３４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表９に示されている、配列番号１３７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１３９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表９に示されている、配列番号１４０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１４２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表９に示されている、配列番号１３７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１３９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１４０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１４２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１３７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１３８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１３９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１４０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１４２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−２０７と称される（「ＥＴ１４０−５７」とも称される）、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号３７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号３８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１０から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１０に示されている、配列番号３７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１０に示されている、配列番号３８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１０に示されている、配列番号３７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号３８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１０に示されている、配列番号１４３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１４５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１０に示されている、配列番号１４６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１４８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１０に示されている、配列番号１４３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１４５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１４６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１４８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１４３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１４４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１４５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１４６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１４８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１６５と称される（「ＥＴ１４０−１５」とも称される）、配列番号８２のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号４１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号４２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１１から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１１に示されている、配列番号４１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１１に示されている、配列番号４２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１１に示されている、配列番号４１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号４２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１１に示されている、配列番号１４９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１５１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１１に示されている、配列番号１５２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１５４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１１に示されている、配列番号１４９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１５１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１５２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１５４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１５１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１５２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１５４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１８８と称される（「ＥＴ１４０−３８」とも称される）、配列番号８３のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号４５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号４６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１２から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１２に示されている、配列番号４５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１２に示されている、配列番号４６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１２に示されている、配列番号４５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号４６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１２に示されている、配列番号１５５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１５７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１２に示されている、配列番号１５８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１２に示されている、配列番号１５５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１５７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１５８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１５５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１５６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１５７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１５８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１５９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１９６と称される（「ＥＴ１４０−４６」とも称される）、配列番号８４のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号４９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号５０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１３から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１３に示されている、配列番号４９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１３に示されている、配列番号５０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１３に示されている、配列番号４９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号５０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１３に示されている、配列番号１６１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１６３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１３に示されている、配列番号１６４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１３に示されている、配列番号１６１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１６３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１６４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１６１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１６３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１６４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１６５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１６６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−２０４と称される（「ＥＴ１４０−５４」とも称される）、配列番号８５のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号５３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号５４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１４から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１４に示されている、配列番号５３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１４に示されている、配列番号５４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１４に示されている、配列番号５３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号５４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１４に示されている、配列番号１６７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１６９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１４に示されている、配列番号１７０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１７１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１７２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１４に示されている、配列番号１６７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１６９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１７０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１７１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１７２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１６７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１６８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１６９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１７０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１７１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１７２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１９０と称される（「ＥＴ１４０−４０」とも称される）、配列番号８６のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号５７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号５８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１５から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１５に示されている、配列番号５７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１５に示されている、配列番号５８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１５に示されている、配列番号５７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号５８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１５に示されている、配列番号１７３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１７４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１７５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１５に示されている、配列番号１７６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１７７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１７８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１５に示されている、配列番号１７３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１７４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１７５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１７６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１７７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１７８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１７３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１７４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１７５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１７６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１７７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１７８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１８７と称される（「ＥＴ１４０−３７」とも称される）、配列番号８７のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号６１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号６２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１６から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１６に示されている、配列番号６１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１６に示されている、配列番号６２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１６に示されている、配列番号６１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号６２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１６に示されている、配列番号１７９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１８１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１６に示されている、配列番号１８２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１８４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１６に示されている、配列番号１７９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１８１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１８２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１８４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１７９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１８１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１８２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１８４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
ある特定の実施形態では、抗体または他の抗原結合性タンパク質は、ＥＴ１４０−１７４と称される（「ＥＴ１４０−２４」とも称される）、配列番号８８のアミノ酸配列を含み、ＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１のアミノ酸配列を有するＢＣＭＡポリペプチド、またはその断片）に特異的に結合する抗原結合性領域を有する、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖまたはその抗原結合性断片である。
ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、配列番号６５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号６６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体は、表１７から選択されるＶＨ領域およびＶＬ領域またはＣＤＲを有するｓｃＦｖ−Ｆｃ融合タンパク質または全長ヒトＩｇＧである。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１７に示されている、配列番号６５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１７に示されている、配列番号６６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１７に示されている、配列番号６５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号６６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１７に示されている、配列番号１８５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１８７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１７に示されている、配列番号１８８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１９０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖは、表１７に示されている、配列番号１８５で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８６で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１８７で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１８８で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１９０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号１８５で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１８６で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１８７で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１８８で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１８９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１９０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。
Figure 0006959390
本開示の主題は、さらに、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間のリンカーペプチド、ならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを含む抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体を提供する。ある特定の実施形態では、ＨｉｓタグおよびＨＡタグのアミノ酸配列は、以下に提示する配列番号２４６のアミノ酸配列を含む：
ＴＳＧＱＡＧＱＨＨＨＨＨＨＧＡＹＰＹＤＶＰＤＹＡＳ［配列番号２４６］
配列番号２４６をコードするヌクレオチド配列は、以下に提示する配列番号２４７である：
ACTAGTGGCCAGGCCGGCCAGCACCATCACCATCACCATGGCGCATACCCGTACGACGTTCCGGACTACGCTTCT［配列番号２４７］
２．モノクローナル抗体
本開示の主題は、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）に特異的に結合するものであり、実施例２に記載の通り単離され構造的に特徴付けされた、ヒト抗体（例えば、ヒトモノクローナル抗体）を提供する。ヒト抗ＢＣＭＡ抗体ＥＴ１４０−１９２（「ＥＴ１４０−４２」とも称される）、ＥＴ１４０−１９７（「ＥＴ１４０−４７」とも称される）、ＥＴ１４０−１８０（「ＥＴ１４０−３０」とも称される）、ＥＴ１４０−１７２（「ＥＴ１４０−２２」とも称される）、ＥＴ１４０−１５７（「ＥＴ１４０−７」とも称される）、ＥＴ１４０−１５３（「ＥＴ１４０−３」とも称される）、ＥＴ１４０−２０１（「ＥＴ１４０−５１」とも称される）、ＥＴ１４０−１６７（「ＥＴ１４０−１７」とも称される）、ＥＴ１４０−１６３（「ＥＴ１４０−１３」とも称される）、ＥＴ１４０−２０７（「ＥＴ１４０−５７」とも称される）、ＥＴ１４０−１６５（「ＥＴ１４０−１５」とも称される）、ＥＴ１４０−１８８（「ＥＴ１４０−３８」とも称される）、ＥＴ１４０−１９６（「ＥＴ１４０−４６」とも称される）、ＥＴ１４０−２０４（「ＥＴ１４０−５４」とも称される）、ＥＴ１４０−１９０（「ＥＴ１４０−４０」とも称される）、ＥＴ１４０−１８７（「ＥＴ１４０−３７」とも称される）、およびＥＴ１４０−１７４（「ＥＴ１４０−２４」とも称される）のＶＨアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、および６５で示される。ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４のＶＬアミノ酸配列は、それぞれ配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、および６６で示される。
ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４抗体のそれぞれがＢＣＭＡに結合することが可能であることを考えると、ＶＨ配列およびＶＬ配列を「混合し対応させて」、他の抗ＢＣＭＡ結合性分子を創出することができる。そのような「混合し対応させた」抗体のＢＣＭＡへの結合は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、ＲＩＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ解析を含めた当技術分野で公知の結合アッセイを使用して試験することができる。ＶＨ鎖およびＶＬ鎖を混合し対応させる場合、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＨ配列を、構造的に類似したＶＨ配列で置き換えることが好ましい。同様に、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＬ配列を、構造的に類似したＶＬ配列で置き換える。
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、および６５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、および６６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
好ましい重鎖および軽鎖の組み合わせとしては：
（ａ）配列番号１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または
（ｂ）配列番号５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号１３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号１７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号２１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｇ）配列番号２５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｈ）配列番号２９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｉ）配列番号３３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｊ）配列番号３７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｋ）配列番号４１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｌ）配列番号４５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｍ）配列番号４９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｎ）配列番号５３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｏ）配列番号５７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｐ）配列番号６１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または
（ｑ）配列番号６５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗体を提供する。ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、１３７、１４３、１４９、１５５、１６１、１６７、１７３、１７９、および１８５で示される。ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号９０、９６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、１３８、１４４、１５０、１５６、１６２、１６８、１７４、１８０、および１８６で示される。ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、１３９、１４５、１５１、１５７、１６３、１６９、１７５、１８１、および１８７で示される。
ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、１３４、１４０、１４６、１５２、１５８、１６４、１７０、１７６、１８２、および１８８で示される。ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、１３５、１４１、１４７、１５３、１５９、１６５、１７１、１７７、１８３、および１８９で示される。ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、１３６、１４２、１４８、１５４、１６０、１６６、１７２、１７８、１８４、および１９０で示される。ＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔ系を使用して示される（Kabat, E. A.ら、（１９９１年）、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第５版、U.S. Department of Health and Human Services、NIH Publication No. 91-3242）。
これらの抗体のそれぞれがＢＣＭＡに結合することが可能であること、ならびに抗原結合性特異性が主にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域によってもたらされることを考えると、ＶＨ ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、およびＣＤＲ３配列、ならびにＶＬ ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、およびＣＤＲ３配列を「混合し対応させて」（すなわち、異なる抗体に由来するＣＤＲを混合し対応させることができるが、各抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含有しなければならない）、他の抗ＢＣＭＡ結合性分子を創出することができる。そのような「混合し対応させた」抗体のＢＣＭＡへの結合は、上記の結合アッセイを使用して試験することができる。ＶＨ ＣＤＲ配列を混合し対応させる場合、特定のＶＨ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列を、構造的に類似したＣＤＲ配列（複数可）と置き換える。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列を混合し対応させる場合、特定のＶＬ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列を、構造的に類似したＣＤＲ配列（複数可）と置き換えることが好ましい。１つまたは複数のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ領域配列を、本明細書に開示されている抗体ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４のＣＤＲ配列に由来する、構造的に類似した配列で置換することにより、新規のＶＨ配列およびＶＬ配列を創出することができることが当業者には容易に明らかになろう。
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、
（ａ）配列番号８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、１３７、１４３、１４９、１５５、１６１、１６７、１７３、１７９、および１８５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号９０、９６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、１３８、１４４、１５０、１５６、１６２、１６８、１７４、１８０、および１８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、１３９、１４５、１５１、１５７、１６３、１６９、１７５、１８１、および１８７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、１３４、１４０、１４６、１５２、１５８、１６４、１７０、１７６、１８２、および１８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、１３５、１４１、１４７、１５３、１５９、１６５、１７１、１７７、１８３、および１８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；ならびに
（ｆ）配列番号９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、１３６、１４２、１４８、１５４、１６０、１６６、１７２、１７８、１８４、および１９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、
ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号８９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号９０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号９１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号９２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号９３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号９４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号９５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号９６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号９７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号９９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１００で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１０１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１０２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１０３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１０５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１０６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１０７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１０８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１０９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１１１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１１２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１１３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１１４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１１５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１１６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１１７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１１８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１２５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１２６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１２７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１２８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１２９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１３０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１３１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１３２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１３３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１３４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１３５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１３６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１３７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１３８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１３９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１４０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１４１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１４２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１４３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１４４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１４５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１４６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１４８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１４９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１５１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１５２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１５３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１５４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１５５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１５７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１５８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１５９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１６０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１６１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１６２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１６３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１６４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１６５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１６６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１６７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１６８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１６９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１７０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１７１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１７２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１７３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１７４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１７５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１７６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１７７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１７８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１７９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１８０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１８１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１８２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１８３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１８４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１８５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１８６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号１８７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１８８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１８９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１９０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
本明細書に開示されている抗ＢＣＭＡ抗体の定常領域／フレームワーク領域は、抗体の性質を改変するために（例えば、以下の１つまたは複数を増大または低下させるため：抗原結合親和性、Ｆｃ受容体への結合、抗体の炭水化物、例えば、グリコシル化、フコシル化など、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、エフェクター細胞機能、補体機能またはコンジュゲーション部位の導入）、例えばアミノ酸置換によって変更することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、完全ヒト抗体、例えば、ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４の任意の１つである。マウス抗体をヒトに投与すると、ＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）応答（Azinovic Iら、Survival benefit associated with human anti-mouse antibody (HAMA) in patients with B-cell malignancies. Cancer Immunol Immunother、２００６年；５５巻（１２号）：１４５１〜８頁；Tjandra JJら、Development of human anti−murine antibody（HAMA）response in patients. Immunol Cell Biol、１９９０年；６８巻（６号）：３６７〜７６頁）として公知の免疫原性反応が引き起こされ、それにより、アナフィラキシーおよび過敏症反応を含めた重篤な副作用が引き起こされるので、ヒトにおける治療的使用に関しては完全ヒトｍＡｂが好ましい。この免疫原性反応は、天然のヒト抗体とはわずかに異なるアミノ酸配列が原因で、マウス抗体を外来として認識するヒト免疫系によって誘発される。当技術分野で公知のヒト化方法（Riechmann Lら、Reshaping human antibodies for therapy. Nature、１９８８年；３３２巻（６１６２号）：３３２巻：３２３頁；Queen Cら、A humanized antibody that binds to the interleukin 2 receptor. Proc Natl Acad Sci USA、１９８９年；８６巻（２４号）：１００２９〜３３頁）を使用して、マウス由来の抗体の免疫原性を低下させることができる（Gerd Rら、Serological Analysis of Human Anti-Human Antibody Responses in Colon Cancer Patients Treated with Repeated Doses of Humanized Monoclonal Antibody A33. Cancer Res、２００１年；６１巻、６８５１〜６８５９頁）。
ファージディスプレイライブラリーの使用により、非常に規定されたエピトープに対する独特であり希少なＡｂについて多数のＡｂレパートリーを選択することが可能になった（ファージディスプレイに関するさらなる詳細については、McCaffertyら、Phage antibodies: filamentous phage displaying antibody variable domains. Nature、３４８巻：５５２〜５５４頁を参照されたい）。したがって、腫瘍抗原由来のペプチド−ＭＨＣ複合体分子に高度に特異的なヒトＦａｂまたは単鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）断片の迅速な同定が可能になった（１９〜２２）。最近、黒色腫Ａｇ ＭＡＲＴ−１ ２６−３５／Ａ２またはｇｐ１００ ２８０−２８８／Ａ２に特異的なＴＣＲ様Ｆａｂと短縮型のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ内毒素を融合することによって生成された免疫毒素により、ヒト黒色腫の成長がｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏのどちらにおいても阻害されることが示されている（Klechevsky Eら、Antitumor activity of immunotoxins with T-cell receptor-like specificity against human melanoma xenografts. Cancer Res、２００８年；６８巻（１５号）：６３６０〜６３６７頁）。さらに、Ｆａｂ断片を使用して全長ｍＡｂを工学的に作製することにより、治療用ｍＡｂの開発に通常必要である数か月もの時間のかかる研究を回避して、治療用ヒトｍＡｂを直接生成することが可能である。本開示の主題は、がん治療のための、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチド（例えば、配列番号７１で表されるアミノ酸配列を有するポリペプチド）を認識する完全ヒトｍＡｂを開発することを伴う。
３．相同な抗体
ある特定の実施形態では、本開示の主題の抗体は、本明細書に記載の抗体（例えば、ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４抗体）のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本開示の主題の抗ＢＭＣＡ抗体の所望の機能的性質を保持する。
例えば、本開示の主題は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
（ａ）重鎖可変領域が、配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、および６５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域が、配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、および６６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む、
単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、ヒトＢＣＭＡに１×１０−７Ｍまたはそれ未満のＫＤで結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
ある特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列は、上記の配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同なものであってよい。上記の配列のＶＨ領域およびＶＬ領域に対して高い（すなわち、８０％またはそれ超）相同性を有する、ＶＨ領域およびＶＬ領域を有する抗体は、突然変異誘発（例えば、部位特異的なまたはＰＣＲ媒介性突然変異誘発）を行い、その後、コードされる変更された抗体を、保持される機能（すなわち、結合親和性）について、本明細書に記載の結合アッセイを使用して試験することによって得ることができる。
本明細書で使用される場合、２つのアミノ酸配列間のパーセント相同性は、２つの配列間のパーセント同一性と等しい。２つの配列間のパーセント同一性または相同性は、２つの配列を最適にアラインメントするために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、それらの配列が共有する同一の位置の数の関数（すなわち、％相同性＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、以下の非限定的な例に記載の通り、数学的アルゴリズムを使用して実現することができる。
２つのアミノ酸配列間のパーセント相同性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み入れられたE. MeyersおよびW. Miller（Comput. Appl. Biosci.、４巻：１１〜１７頁（１９８８年））のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み付け残基表（ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｔａｂｌｅ）、ギャップ長ペナルティ（ｇａｐ ｌｅｎｇｔｈ ｐｅｎａｌｔｙ）１２およびギャップペナルティ（ｇａｐ ｐｅｎａｌｔｙ）４を使用して決定することができる。さらに、２つのアミノ酸配列間のパーセント相同性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにおいて入手可能）中のＧＡＰプログラムに組み入れられたNeedlemanおよびWunsch（J. Mol. Biol.、４８巻：４４４〜４５３頁（１９７０年））アルゴリズムを使用し、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２行列またはＰＡＭ２５０行列、およびギャップ重み付け（ｇａｐ ｗｅｉｇｈｔ）１６、１４、１２、１０、８、６、または４、および長さ重み付け（ｌｅｎｇｔｈ ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を使用して決定することができる。
それに加えて、またはその代わりに、本開示の主題のタンパク質配列は、さらに、例えば、関連する配列を同定するために、公共のデータベースに対する検索を実施するための「クエリ配列」として使用することができる。そのような検索は、Altschulら、（１９９０年）、J. Mol. Biol.、２１５巻：４０３〜１０頁のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長（ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ）＝３を用いてＢＬＡＳＴタンパク質検索を実施して、本発明の抗体分子と相同であるアミノ酸配列を得ることができる。比較する目的でギャップを挿入したアラインメントを得るために、Altschulら、（１９９７年）、Nucleic Acids Res.、２５巻（１７号）：３３８９〜３４０２頁に記載されている通り、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）の初期パラメータを使用することができる（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい）。
４．保存的改変を伴う抗体
ある特定の実施形態では、本開示の主題の抗体は、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、ならびにＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのＣＤＲ配列のうちの１つまたは複数は、本明細書に記載の好ましい抗体（例えば、ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４抗体）に基づく特定のアミノ酸配列またはその保存的改変を含み、また、当該抗体は、本開示の主題の抗ＢＣＭＡ抗体の所望の機能的性質を保持する。本開示の主題は、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、ならびにＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、
（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号９１、９７、１０３、１０９、１１５、１２１、１２７、１３３、１３９、１４５、１５１、１５７、１６３、１６９、１７５、１８１、および１８７のアミノ酸配列、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号９４、１００、１０６、１１２、１１８、１２４、１３０、１３６、１４２、１４８、１５４、１６０、１６６、１７２、１７８、１８４、および１９０のアミノ酸配列、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、ヒトＢＣＭＡに１×１０−７Ｍまたはそれ未満のＫＤで結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分を提供する。
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号９０、９６、１０２、１０８、１１４、１２０、１２６、１３２、１３８、１４４、１５０、１５６、１６２、１６８、１７４、１８０、および１８６のアミノ酸配列、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号９３、９９、１０５、１１１、１１７、１２３、１２９、１３５、１４１、１４７、１５３、１５９、１６５、１７１、１７７、１８３、および１８９のアミノ酸配列、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号８９、９５、１０１、１０７、１１３、１１９、１２５、１３１、１３７、１４３、１４９、１５５、１６１、１６７、１７３、１７９、および１８５のアミノ酸配列、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号９２、９８、１０４、１１０、１１６、１２２、１２８、１３４、１４０、１４６、１５２、１５８、１６４、１７０、１７６、１８２、および１８８のアミノ酸配列、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
本明細書で使用される場合、「保存的配列改変」という用語は、当該アミノ酸配列を含有する抗体の結合特性に有意な影響を及ぼさないまたはそれを変更させないアミノ酸の改変を指すものとする。そのような保存的改変は、アミノ酸の置換、付加および欠失を含む。改変は、部位特異的突然変異誘発およびＰＣＲ媒介性突然変異誘発などの当技術分野で公知の標準の技法によって本発明の抗体に導入することができる。
保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。例示的な保存的アミノ酸置換を表１８に示す。アミノ酸置換を目的の抗体に導入し、産物を所望の活性、例えば、抗原結合性の保持／改善、免疫原性の低下、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善についてスクリーニングすることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている配列、例えば、ＣＤＲ配列、ＶＨ配列またはＶＬ配列は、改変および／または置換されたアミノ酸残基を約１個まで、約２個まで、約３個まで、約４個まで、約５個まで、約６個まで、約７個まで、約８個まで、約９個までまたは約１０個まで有し得る。
Figure 0006959390
アミノ酸は、共通する側鎖の性質に応じて群分けすることができる：
・疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
・中性、親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
・酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
・塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
・鎖の方向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
・芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーと別のクラスを交換することを伴う。
５．本発明の抗ＢＣＭＡ抗体とＢＣＭＡへの結合について交差競合する抗ＢＣＭＡ抗体
本開示の主題は、開示されている抗ＢＣＭＡ抗体のいずれかと、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）への結合について交差競合する抗体を提供する。限定するものではなく、例えば、交差競合する抗体は、本開示の主題の抗ＢＣＭＡ抗体のいずれかと同じエピトープ領域、例えば、同じエピトープ、隣接するエピトープ、または重複したエピトープに結合し得る。ある特定の実施形態では、交差競合試験のための参照抗体は、本明細書に開示されている抗ＢＣＭＡ抗体、例えば、ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４抗体の任意の１つであってよい。
ある特定の実施形態では、交差競合する抗体は、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する。ある特定の実施形態では、交差競合する抗体は、配列番号７１のアミノ酸８〜２２、９〜２３、１０〜２４、１１〜２５、１２〜２６、１３〜２７、１４〜２８、および８〜２８からなる群から選択される１カ所、２カ所、３カ所、４カ所、５カ所、６カ所、または７カ所のエピトープ領域に結合する。
そのような交差競合する抗体は、標準のＢＣＭＡ結合アッセイにおいて本開示の抗ＢＣＭＡ抗体の任意の１つと交差競合する能力に基づいて同定することができる。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーを使用して、本開示の主題の抗体との交差競合を実証することができる。試験抗体が、例えば、本開示の抗ＢＭＣＡ抗体（例えば、ＥＴ１４０−１９２、ＥＴ１４０−１９７、ＥＴ１４０−１８０、ＥＴ１４０−１７２、ＥＴ１４０−１５７、ＥＴ１４０−１５３、ＥＴ１４０−２０１、ＥＴ１４０−１６７、ＥＴ１４０−１６３、ＥＴ１４０−２０７、ＥＴ１４０−１６５、ＥＴ１４０−１８８、ＥＴ１４０−１９６、ＥＴ１４０−２０４、ＥＴ１４０−１９０、ＥＴ１４０−１８７、およびＥＴ１４０−１７４抗体）の任意の１つのヒトＢＣＭＡへの結合を阻害できることにより、当該試験抗体が、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体の任意の１つと、ヒトＢＣＭＡへの結合について競合し得る、したがって、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体の任意の１つと同じヒトＢＣＭＡ上のエピトープ領域に結合することが実証される。ある特定の実施形態では、交差競合する抗体は、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体の任意の１つと同じヒトＢＣＭＡ上のエピトープに結合する。
６．抗原への抗体の結合の特徴付け
本開示の主題の抗体は、ＢＣＭＡへの結合について、例えば、標準のＥＬＩＳＡによって試験することができる。選択された抗ＢＣＭＡ抗体が独特のエピトープに結合するものであるかを決定するために、各抗体を、市販の試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用してビオチン化することができる。無標識モノクローナル抗体およびビオチン化モノクローナル抗体を使用した競合試験を、上記の通りＢＣＭＡをコーティングしたＥＬＩＳＡプレートを使用して実施することができる。ビオチン化ｍＡｂの結合をストレプトアビジン（strep-avidin）−アルカリホスファターゼプローブを用いて検出することができる。
精製された抗体のアイソタイプを決定するために、アイソタイプＥＬＩＳＡを、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を使用して実施することができる。抗ＢＣＭＡヒトＩｇＧを、ＢＣＭＡ抗原との反応性についてウエスタンブロット法によってさらに試験することができる。
ある特定の実施形態では、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によってＫｄを測定する。ある特定の実施形態では、目的の抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いてＲＩＡを実施する。例えば、Ｆａｂを、タイトレーションした一連の無標識抗原の存在下で最小濃度の（１２５Ｉ）標識した抗原を用いて平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体をコーティングしたプレートに結合した抗原を捕捉することにより、Ｆａｂの抗原に対する溶液結合親和性を測定する（例えば、Chenら、J. Mol. Biol.、２９３巻：８６５〜８８１頁（１９９９年）を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用してＫｄを測定する。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用したアッセイ。
エピトープマッピング
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号７１に記載のアミノ酸配列の１つまたは複数の部分に結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号７１のアミノ酸８〜２２、９〜２３、１０〜２４、１１〜２５、１２〜２６、１３〜２７、１４〜２８、および８〜２８からなる群から選択される１カ所、２カ所、３カ所、４カ所、５カ所、６カ所、または７カ所のエピトープ領域に結合する。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域および配列番号１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含み、必要に応じて、重鎖可変領域と軽鎖可変領域の間に（ｉｉｉ）で表される配列リンカー配列、例えばリンカーペプチドを伴う。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号６９で表される配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨを含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号２２に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号１１９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１２１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号１２２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号１１９で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２１で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２２で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、ＥＴ１４０−３（または「ＥＴ１４０−１５３」）である。
７．免疫コンジュゲート
本開示の主題は、細胞毒、薬物（例えば、免疫抑制剤）または放射性毒などの治療用部分とコンジュゲートした抗ＢＣＭＡ抗体またはその断片を提供する。そのようなコンジュゲートは、本明細書では「免疫コンジュゲート」と称される。１つまたは複数の細胞毒を含む免疫コンジュゲートは、「免疫毒素」と称される。細胞毒または細胞傷害性薬剤は、細胞に対して有害である（例えば、死滅させる）任意の作用剤を含む。例としては、タキソール（例えば、リシン、ジフテリア、ゲロニンなど）、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ａｎｔｈｒａｃｉｎ ｄｉｏｎｅ）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシンならびにその類似体またはホモログが挙げられる。治療剤としては、例えば、カリケアミシン（calecheamicin）、アウリスタチン（aureastatin）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ（thioepa）クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（cyclothosphamide）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、および抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）も挙げられる。
本明細書に開示されている抗ＢＣＭＡ抗体とコンジュゲートすることができる治療用細胞毒の他の例としては、デュオカルマイシン、カリチアマイシン、マイタンシンおよびアウリスタチン、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。カリチアマイシン抗体コンジュゲートの例が市販されている（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）；Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）。
細胞毒は、当技術分野において利用可能なリンカー技術を使用して、本明細書に開示されている抗ＢＣＭＡ抗体とコンジュゲートすることができる。細胞毒を抗体にコンジュゲートするために使用されているリンカー型の例としては、これだけに限定されないが、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィドおよびペプチドを含有するリンカーが挙げられる。例えば、リソソーム区画内の低ｐＨによる切断を受けやすい、またはプロテアーゼ、例えば、カテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）などの腫瘍組織において優先的に発現するプロテアーゼなどによる切断を受けやすいリンカーを選択することができる。治療剤を抗体にコンジュゲートするための細胞毒、リンカーおよび方法の型に関するさらなる考察については、Saito, G.ら、（２００３年）、Adv. Drug Deliv. Rev.、５５巻：１９９〜２１５頁；Trail, P.A.ら、（２００３年）、Cancer Immunol. Immunother.、５２巻：３２８〜３３７頁；Payne, G.、（２００３年）、Cancer Cell、３巻：２０７〜２１２頁；Allen, T.M.、（２００２年）、Nat. Rev. Cancer、２巻：７５０〜７６３頁；Pastan, I.およびKreitman, R. J.、（２００２年）、Curr. Opin. Investig. Drugs、３巻：１０８９〜１０９１頁；Senter, P.D.およびSpringer, C.J.、（２００１年）、Adv. Drug Deliv. Rev.、５３巻：２４７〜２６４頁も参照されたい。
本開示の主題の抗ＢＣＭＡ抗体を放射性同位元素とコンジュゲートして、放射性免疫コンジュゲートとも称される細胞傷害性放射性医薬品を生成することもできる。診断上または治療上で使用するために抗体とコンジュゲートすることができる放射性同位元素の例としては、これだけに限定されないが、９０Ｙ、１３１Ｉ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａおよび２２７Ｔｈが挙げられる。放射性免疫コンジュゲートを調製するための方法は、当技術分野において確立されている。放射性免疫コンジュゲートの例は、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＢｅｘｘａｒ（商標）（Ｃｏｒｉｘａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含め市販されており、また、同様の方法を使用して、本発明の抗体を使用した放射性免疫コンジュゲートを調製することができる。
本開示の主題の抗体コンジュゲートは、所与の生物学的応答を改変するために使用することができ、薬物部分は、古典的な化学治療剤に限定されるとは解釈されない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質またはポリペプチドであってよい。そのようなタンパク質としては、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、もしくはジフテリア毒素などの酵素的に活性な毒素もしくはその活性断片；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）もしくはインターフェロン−γなどのタンパク質；または、例えば、リンフォカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、もしくは他の増殖因子などの生物学的反応修飾物質を挙げることができる。
そのような治療用部分を抗体にコンジュゲートするための技法は周知である。例えば、Arnonら、「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」、Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy、Reisfeldら（編）、２４３〜５６頁（Alan R. Liss, Inc.、１９８５年）；Hellstromら、「Antibodies For Drug Delivery」、Controlled Drug Delivery（第２版）、Robinsonら（編）、６２３〜５３頁（Marcel Dekker, Inc.、１９８７年）；Thorpe、「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」、Monoclonal Antibodies '84：Biological And Clinical Applications、Pincheraら（編）、４７５〜５０６頁（１９８５年）；「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」、Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy、Baldwinら（編）、３０３〜１６頁（Academic Press、１９８５年）、およびThorpeら、「The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates」、Immunol. Rev.、６２巻：１１９
〜５８頁（１９８２年）を参照されたい。
８．二重特異性分子
本開示の主題は、本明細書に開示されている抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体またはその断片を含む二重特異性分子を提供する。本開示の主題の抗体またはその抗原結合性部分を、誘導体化するか、または別の機能性分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質（例えば、別の抗体または受容体のリガンド）と連結して、少なくとも２つの異なる結合性部位または標的分子に結合する二重特異性分子を生成することができる。実際、本開示の主題の抗体を、誘導体化するかまたは１つ超の他の機能性分子と連結して、２つ超の異なる結合性部位および／または標的分子に結合する多重特異性分子を生成することができ、そのような多重特異性分子も、本明細書で使用される「二重特異性分子」という用語に包含されるものとする。二重特異性分子を創出するために、本開示の抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体を、別の抗体、抗体断片、ペプチドまたは結合模倣体などの１つまたは複数の他の結合性分子と機能的に連結し（例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性の会合または他のやり方によって）、その結果、二重特異性分子をもたらすことができる。
本開示の主題は、少なくともＢＣＭＡに対する第１の結合特異性部分（ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）および第２の標的エピトープに対する第２の結合特異性部分を含む二重特異性分子を提供する。第２の標的エピトープは、ＢＣＭＡエピトープであってもよく、または非ＢＣＭＡエピトープ、例えば異なる抗原であってもよい。ある特定の実施形態では、二重特異性分子は多重特異性であり、当該分子は、第３の結合特異性部分をさらに含んでよい。二重特異性抗体の第１の部分が、例えば腫瘍細胞上の抗原に結合し、二重特異性抗体の第２の部分がヒト免疫エフェクター細胞の表面上の抗原を認識する場合、当該抗体は、ヒト免疫エフェクター細胞上のエフェクター抗原に特異的に結合することによってそのエフェクター細胞の活性を動員することができる。したがって、ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、エフェクター細胞、例えばＴ細胞と腫瘍細胞の間の連結を形成し、それにより、エフェクター機能を増強することができる。ある特定の実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、ＢＣＭＡへの少なくとも第１の結合および免疫細胞への少なくとも第２の結合を含む。限定するものではなく、例えば、本開示の二重特異性抗体は、ＢＣＭＡへの少なくとも第１の結合および免疫細胞の表面上に存在する受容体、例えばＣＤ３への少なくとも第２の結合を含む。
本開示の主題の二重特異性分子は、当技術分野で公知の方法を使用して、構成物である結合特異性部分をコンジュゲートすることによって調製することができる。例えば、二重特異性分子の各結合特異性部分を別々に生成し、次いで、互いとコンジュゲートすることができる。結合特異性部分がタンパク質またはペプチドである場合、種々のカップリング剤または架橋剤を共有結合性コンジュゲーションのために使用することができる。架橋剤の例としては、プロテインＡ、カルボジイミド、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセテート（ＳＡＴＡ）、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、ｏ−フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸（ＳＰＤＰ）、およびスルホサクシニミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）が挙げられる（例えば、Karpovskyら、（１９８４年）、J. Exp. Med.、１６０巻：１６８６頁；Liu, MAら、（１９８５年）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８２巻：８６４８号を参照されたい）。他の方法としては、Paulus、（１９８５年）、Behring Ins. Mitt.、７８巻、１１８〜１３２頁；Brennanら、（１９８５年）、Science、２２９巻：８１〜８３頁）、およびGlennieら、（１９８７年）、J. Immunol.、１３９巻：２３６７〜２３７５頁）に記載されているものが挙げられる。好ましいコンジュゲート剤はＳＡＴＡおよびスルホ−ＳＭＣＣであり、これらはどちらもＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）から入手可能である。
結合特異性部分が抗体である場合、これらは、２つの重鎖のＣ末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合を介してコンジュゲートすることができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲーションの前に、ヒンジ領域を、スルフヒドリル残基が奇数、好ましくは１つ含有されるように改変する。
あるいは、結合特異性部分の両方を同じベクターにコードさせ、同じ宿主細胞において発現および集合させることができる。この方法は、二重特異性分子がｍＡｂ×ｍＡｂ、ｍＡｂ×Ｆａｂ、Ｆａｂ×Ｆ（ａｂ’）２またはリガンド×Ｆａｂ融合タンパク質である場合に特に有用である。
二重特異性分子の、それらの特異的な標的への結合は、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例えば、成長阻害）、またはウエスタンブロットアッセイによって確認することができる。これらのアッセイのそれぞれでは、一般に、特に目的とするタンパク質−抗体複合体の存在を、目的の複合体に特異的な標識された試薬（例えば、抗体）を使用することによって検出する。あるいは、複合体は、種々の他のイムノアッセイのいずれかを使用して検出することができる。例えば、抗体を放射標識し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）において使用することができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Weintraub, B.、Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques、The Endocrine Society、１９８６年３月を参照されたい）。放射性同位元素は、γカウンターもしくはシンチレーションカウンターの使用などの手段によって、またはオートラジオグラフィーによって検出することができる。
９．ＢＣＭＡポリペプチドに対する高親和性ＳｃＦｖの選択
次のステップは、目的の標的抗原に高親和性で結合するファージを、ヒトファージディスプレイライブラリー内の結合しないファージまたは低親和性で結合するファージから選択することである。これは、固体支持体、例えば、ビーズまたは哺乳動物細胞に結合させた抗原にファージを反復的に結合させ、その後、結合していないファージを除去し、特異的に結合したファージを溶出させることによって実現される。ある特定の実施形態では、まず、抗原を、例えば、ストレプトアビジンとコンジュゲートしたＤｙｎａｂｅａｄｓ Ｍ−２８０に固定化するためにビオチン化する。ファージライブラリーを、細胞、ビーズまたは他の固体支持体と一緒にインキュベートし、洗浄することによって結合していないファージを除去する。結合するクローンを選択し、試験する。
選択されたら、陽性ｓｃＦｖクローンを、生３Ｔ３細胞表面上のＢＣＭＡ（ヒトＢＣＭＡ）へのそれらの結合についてフローサイトメトリーによって試験する。簡単に述べると、ファージクローンを、ＢＣＭＡを過剰発現する３Ｔ３細胞と一緒にインキュベートする。細胞を洗浄し、次いで、マウス抗Ｍ１３コートタンパク質ｍＡｂと一緒にインキュベートする。細胞を再度洗浄し、ＦＩＴＣ−ヤギ抗マウスＩｇを用いて標識した後にフローサイトメトリーを行う。
他の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体に、タンパク質の安定性、抗体の結合、発現レベルが改善されるように、または治療剤のコンジュゲーション部位が導入されるように設計された１つまたは複数のフレームワーク領域アミノ酸置換を含めることができる。次いで、当業者に公知の方法に従って、これらのｓｃＦｖを使用して組換えヒトモノクローナルＩｇを作製する。
１０．選択されたＳｃＦｖ断片を使用した全長ｍＡｂの工学的作製
ファージディスプレイ技術により、それ自体として有用である、またはさらに発展させて完全な抗体、抗原結合性タンパク質もしくはその抗原結合性断片をもたらすことができる、抗原特異的なｓｃＦｖおよびＦａｂ断片の迅速な選択および作製が可能になる。Ｆｃドメインを有する完全なｍＡｂには、ｓｃＦｖおよびＦａｂ抗体に勝るいくつもの利点がある。第１に、全長Ａｂのみが、Ｆｃドメインを介したＣＤＣおよびＡＤＣＣ媒介性などの免疫学的機能を発揮する。第２に、二価ｍＡｂにより、単量体Ｆａｂ Ａｂよりも強力な抗原結合性親和性がもたらされる。第３に、血漿中半減期および腎クリアランスがＦａｂと二価ｍＡｂとで異なる。それぞれの特定の特徴および利点を、計画されるエフェクター戦略に適合させることができる。第４に、二価ｍＡｂは、ｓｃＦｖおよびＦａｂとは異なる速度で内部移行し得、それにより、免疫機能または担体機能が変更される。例えば、アルファエミッターは標的を死滅させるために内部移行する必要はないが、多くの薬物および毒素には免疫複合体の内部移行が有益である。したがって、ある特定の実施形態では、ＢＣＭＡに特異的なｓｃＦｖクローンがファージディスプレイライブラリーから得られたら、ｓｃＦｖ断片を使用して全長ＩｇＧ ｍＡｂを作製した。
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において組換えヒトモノクローナルＩｇＧを産生させるために、当業者に公知の方法に基づいて全長ＩｇＧ ｍＡｂを工学的に作製することができる（Tomomatsuら、Production of human monoclonal antibodies against FceRIa by a method combining in vitro immunization with phage display. Biosci Biotechnol Biochem、７３巻（７号）：１４６５〜１４６９頁、２００９年）。簡単に述べると、抗体可変領域を哺乳動物の発現ベクターに、ラムダまたはカッパ軽鎖定常配列およびＩｇＧ１サブクラスＦｃ（例えば）を適合させてサブクローニングすることができる（Lidija Pら、An integrated vector system for the eukaryotic expression of antibodies or their fragments after selection from phage display libraries. Gene、１９９７年；１８７巻（１号）：９〜１８頁；Lisa JHら、Crystallographic structure of an intact lgG1 monoclonal antibody. Journal of Molecular Biology、１９９８年；２７５巻（５号）：８６１〜８７２頁）。カイネティクス結合解析（Yasmina NAら、Probing the binding mechanism and affinity of tanezumab, a recombinant humanized anti-NGF monoclonal antibody, using a repertoire of biosensors. Protein Science、２００８年；１７巻（８号）：１３２６〜１３３５頁）を使用して、全長ＩｇＧのＢＣＭＡへのナノモル範囲のＫＤでの特異的な結合を確認することができる。
医薬組成物および処置の方法
本開示の主題の抗ＢＣＭＡ抗体は、腫瘍（例えば、多発性骨髄腫）に罹患している患者に対する治療的処置のために、腫瘍の進行を防止する、阻害する、または低下させるために十分な量で投与することができる。進行とは、例えば、腫瘍の成長、侵襲、転移および／または再発を含む。この使用に関して有効な量は、疾患の重症度および患者自身の免疫系の一般的状態に依存する。投薬スケジュールも、病態および患者の状態と共に変動し、一般には、単回のボーラス投薬もしくは持続注入から１日に多数回の投与（例えば、４〜６時間ごと）までにわたるか、または処置にあたる医師および患者の状態によって指示される通りである。
本開示の主題の抗ＢＣＭＡ抗体によって処置可能な医学的状態の同定は、十分に当業者の能力および知見の範囲内である。例えば、多発性骨髄腫に罹患しているヒト個体または多発性骨髄腫が発生するリスクがあるヒト個体は、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体の投与に適する。当技術分野における熟練臨床医は、例えば、臨床検査、身体検査および病歴／家族歴を使用することにより、個体がそのような処置の候補になるかどうかを容易に決定することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体を１つまたは複数の他の作用剤と組み合わせて投与することによって腫瘍を処置する方法を提供する。例えば、本開示の主題は、本開示の抗ＢＣＭＡ抗体を抗新生物剤と共に投与することによって腫瘍を処置する方法を提供する。抗ＢＣＭＡ抗体は、化学的にまたは生合成により、抗新生物剤の１つまたは複数と連結することができる。
適切な腫瘍の非限定的な例としては、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症が挙げられる。ある特定の実施形態では、腫瘍は、多発性骨髄腫である。
本開示の抗ＢＣＭＡ抗体を投与するため、および必要に応じて、抗新生物剤を共投与するために、任意の適切な方法または経路を使用することができる。投与経路としては、例えば、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、または筋肉内投与が挙げられる。しかし、本開示の主題は任意の特定の方法または投与経路に限定されないことが強調されるべきである。
本開示の抗ＢＣＭＡ抗体は、受容体に特異的に結合し、リガンド−毒素の内部移行に伴って毒性の致死的なペイロードを送達するコンジュゲートとして投与することができることに留意する。
本開示の主題の抗ＢＣＭＡ抗体は、薬学的に許容される担体をさらに含む組成物の形態で投与することができることが理解される。適切な薬学的に許容される担体としては、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの１つまたは複数、ならびにこれらの組合せが挙げられる。薬学的に許容される担体は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝液などの、結合性タンパク質の貯蔵寿命または効果を増強する微量の補助物質をさらに含んでよい。注射用の組成物を、当技術分野で周知の通り、哺乳動物への投与後に活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出がもたらされるように製剤化することができる。
本開示の主題は、抗体およびそれらをコードする核酸の、腫瘍（例えば、多発性骨髄腫）を処置するため、診断および予後判定への適用のための使用、ならびに細胞および組織中のＢＣＭＡを検出するための研究ツールとしての使用も提供する。開示されている抗体および核酸を含む医薬組成物は本開示の主題に包含される。ベクターを用いた免疫療法（ｖｅｃｔｏｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）による抗体に基づく処置のための、本開示の主題の核酸を含むベクターも本開示の主題により意図されている。ベクターとしては、抗体の発現および分泌を可能にする発現ベクター、ならびに、キメラ抗原受容体などの抗原結合性タンパク質の細胞表面発現を対象とするベクターが挙げられる。
核酸を含む細胞、例えば本発明のベクターをトランスフェクトされた細胞も本開示の主題に包含される。
キット
本開示の主題は、腫瘍（例えば、多発性骨髄腫）を処置または防止するためのキットを提供する。ある特定の実施形態では、キットは、有効量の抗ＢＣＭＡ抗体を単位剤形で含有する治療用組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、治療用または予防用ワクチンを含有する滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ビン、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスター包装、または当技術分野で公知の他の適切な容器形態であってよい。そのような容器は、プラスチック製、ガラス製、ラミネート紙製、金属箔製、または医薬の保持に適した他の材料製であってよい。
所望であれば、抗ＢＣＭＡ抗体は、腫瘍（例えば、多発性骨髄腫）を有するまたはそれが発生するリスクがある対象に細胞を投与するための説明書と共に提供される。説明書は、一般に、腫瘍（例えば、多発性骨髄腫）を処置または防止するための、組成物の使用に関する情報を含む。他の実施形態では、説明書は、以下の少なくとも１つを含む：治療剤についての記載；新形成（例えば、多発性骨髄腫）もしくはその症状を処置もしくは防止するための投薬スケジュールおよび投与；注意；警告；適応症；禁忌症；過量投与情報；有害反応；動物薬理；臨床試験；ならびに／または参照。説明書は、容器（存在する場合）に直接印刷されていてもよく、容器に貼付されたラベルであってもよく、容器内に入れられてまたは容器と一緒に供給される別個のシート、小冊子、カード、またはフォルダであってもよい。
方法
フローサイトメトリー分析。細胞表面染色のために、細胞を、適切なｍＡｂと一緒に氷上で３０分インキュベートし、洗浄し、必要であれば二次抗体試薬と一緒にインキュベートすることができる。フローサイトメトリーのデータをＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で収集し、ＦｌｏｗＪｏ Ｖ８．７．１および９．４．８ソフトウェアを用いて解析することができる。
ＢＣＭＡに特異的なｓｃＦｖの選択および特徴付け。ヒトｓｃＦｖ抗体ファージディスプレイライブラリーをｍＡｂクローンの選択に使用する。簡単に述べると、まず、ビオチン化抗原を、ヒトｓｃＦｖファージライブラリーと混合し、次いで、抗原−ｓｃＦｖ抗体複合体をストレプトアビジンとコンジュゲートしたＤｙｎａｂｅａｄｓ Ｍ−２８０により、磁気ラックを通じてプルダウンすることができる。次いで、結合したクローンを溶出し、それを使用してＥ．Ｃｏｌｉ ＸＬ１−Ｂｌｕｅに感染させることができる。細菌において発現させたｓｃＦｖファージクローンを精製することができる（Yasmina NAら、Probing the binding mechanism and affinity of tanezumab, a recombinant humanized anti-NGF monoclonal antibody, using a repertoire of biosensors. Protein Science、２００８年；１７巻（８号）：１３２６〜１３３５頁；Roberts WKら、Vaccination with CD20 peptides induces a biologically active, specific immune response in mice. Blood、２００２年：９９巻（１０号）：３７４８〜３７５５頁）。パニングを３〜４サイクル実施して、ＢＣＭＡに特異的に結合するｓｃＦｖファージクローンを富化することができる。ビオチン化単鎖ＢＣＭＡに対する標準的ＥＬＩＳＡ法によって陽性クローンを決定することができる。陽性クローンを、生細胞表面におけるそれらのＢＣＭＡへの結合について、ＢＣＭＡ＋細胞株である３Ｔ３を使用し、フローサイトメトリーによってさらに試験することができる。細胞を洗浄することができ、続くステップで染色を実施することができる。
細胞を、まず、精製ｓｃＦｖファージクローンを用いて染色し、その後、マウス抗Ｍ１３ ｍＡｂを用いて染色し、最終的に、ヤギ抗マウスＩｇとＦＩＴＣのコンジュゲートを用いて染色することができる。染色の各ステップは氷上で３０〜６０分の間行うことができ、染色の各ステップ間に細胞を２回洗浄した。
選択されたＳｃＦｖ断片を使用した全長ｍＡｂの工学的作製。選択されたファージクローンの全長ヒトＩｇＧ１を、記載されている通り、ＨＥＫ２９３およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において産生させることができる（Caron PC、Class K、Laird W、Co MS、Queen C、Scheinberg DA.、Engineered humanized dimeric forms of IgG are more effective antibodies. J Exp Med、１７６巻：１ １９１〜１ １９５頁、１９９２年）。簡単に述べると、抗体可変領域を、ヒトラムダまたはカッパ軽鎖定常領域およびヒトｌｇＧ定常領域配列を適合させて、哺乳動物の発現ベクターにサブクローニングすることができる。精製全長ＩｇＧ抗体の分子量を電気泳動によって還元条件下および非還元条件の両方で測定することができる。
ＢＣＭＡに対する全長ヒトＩｇＧの特徴付け。最初に、完全ヒトＩｇＧ ｍＡｂのＢＭＣＡに対する特異性を、ＢＣＭＡが過剰発現されるように形質導入した３Ｔ３細胞を染色し、その後、二次的なヤギ抗ヒトＩｇＧ ｍＡｂとＰＥまたはＦＩＴＣのコンジュゲートで染色することによって決定することができる。蛍光強度はフローサイトメトリーによって測定することができる。同じ方法を使用して、ｍＡｂの新鮮な腫瘍細胞および細胞株への結合を決定することができる。
抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）。ＡＤＣＣに使用する標的細胞は、ＢＣＭＡを過剰発現している３Ｔ３細胞であってよい。抗ＢＣＭＡ抗体またはその対照ヒトＩｇＧを、様々な濃度で、標的細胞および新鮮なＰＢＭＣと一緒に、異なるエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比で１６時間インキュベートすることができる。上清を収集することができ、ＰｒｏｍｅｇａからのＣｙｔｏｔｏｘ９６非放射性キットを説明書に従って使用し、ＬＤＨ放出アッセイによって細胞傷害性を測定することができる。細胞傷害性は、標準の４時間５１Ｃｒ放出アッセイによって測定することもできる。
以下の実施例は、本開示の主題の、抗体、二重特異性抗体、それを含む組成物の作出および使用の仕方、スクリーニング、ならびに治療方法についての完全な開示および記載を当業者に提供するために提示され、本発明者らが本開示の主題と考える範囲を限定するものではない。上で提供された一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態を実施することができることが理解される。
（実施例１）
様々な組織におけるＢＣＭＡ発現
がん細胞株百科事典およびＢｉｏＧＰＳなどのデータベースにおいて遺伝子発現プロファイルを調査することにより、悪性組織および正常組織におけるヒトＢＣＭＡの発現を評価した。図１に示されている通り、ヒトＢＣＭＡは、リンパ腫および多発性骨髄腫において高度に発現していたが、他の悪性組織ではそうではなかった。正常な発現はＢ細胞および形質細胞に限定されているように思われた。これらの正常細胞型の潜在的なＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ Ｔ細胞根絶には、ＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞での発明者らの患者の経験に基づいて、重大な有害作用はない可能性がある。生理的な抗体産生の欠如はいずれも、静脈注射用免疫グロブリンによる処置を用いて対処することができる。
（実施例２）
完全ヒトファージディスプレイライブラリーを使用した、ＢＣＭＡに特異的なｓｃＦｖの選択
ＢＣＭＡに対するファージディスプレイを、３回のパニングラウンドで行って、ＢＣＭＡに特異的に結合するｓｃＦｖファージクローンを富化した。ＢＣＭＡを過剰発現する３Ｔ３細胞に対して１２種の異なるファージライブラリーを用いて独立したパニングを行い、１８６クローンを同定した。ＢＣＭＡについて陽性である個々のｓｃＦｖファージクローンをＥＬＩＳＡによって決定し、独特のＤＮＡコード配列を有するクローンをさらなる特徴付けに供した。ｓｃＦｖが生細胞上のＢＣＭＡに結合するかどうかを試験するために、陽性ファージクローンを、ＢＣＭＡ陽性細胞株である３Ｔ３への結合について試験した。配列決定後、配列決定された７９の陽性クローンのうち、５７の独特かつＢＣＭＡ−Ｆｃ陽性クローンが見出され、独特のクローンの率は７２％であった。ＢＣＭＡ−３Ｔ３および親３Ｔ３細胞株に対するファージ抗体クローンのＦＡＣＳ分析により、２５の独特の陽性クローンが確認された。
（実施例３）
抗ＢＣＭＡ抗体についてのスクリーニングデータ
ＥＬＩＳＡスクリーニング：図６は、特異的なｓｃＦｖファージ抗体クローン（ＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、ＥＴ１４０−３７、ＥＴ１４０−４０およびＥＴ１４０−５４）を使用した、ＢＣＭＡ抗原に対するタンパク質ＥＬＩＳＡスクリーニングの代表的な結果を示す。ＥＬＩＳＡプレートを、ヒトＢＣＭＡ ＥＣＤ−Ｆｃ融合タンパク質、対照−Ｆｃ融合タンパク質、またはブランク対照としてＰＢＳ単独をそれぞれ用いてコーティングした。ＢＣＭＡ ＥＣＤ−Ｆｃ融合タンパク質に対する富化されたファージディスプレイパニングプールからの個々のファージクローンを、コーティングしたプレート中でインキュベートした。ファージクローンの結合を、ＨＲＰとコンジュゲートした抗Ｍ１３抗体によって検出し、ＴＭＢ基質を使用して展開した。吸光度を４５０ｎｍにおいて読み取った。
ＦＡＣＳスクリーニング：図７は、ＢＣＭＡ特異的ファージ抗体クローンＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、ＥＴ１４０−３７、ＥＴ１４０−４０およびＥＴ１４０−５４のＦＡＣＳ分析の代表的な図を示す。ファージクローンを、３Ｔ３−ＢＣＭＡ細胞株と一緒にインキュベートし、次いで、抗Ｍ１３マウス抗体と一緒にインキュベートした。最終的に、再度洗浄後、ＡＰＣ標識した抗マウスＩｇＧ二次抗体を反応に添加した。結合をＦＡＣＳによって測定し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表した。二次抗体単独、Ｍ１３ Ｋ０７ヘルパーファージと一緒にインキュベートした細胞、および細胞のみを陰性対照として使用した。
（実施例４）
抗ＢＣＭＡ抗体のエピトープマッピング
ＢＣＭＡペプチドを、Ｎ末端ビオチン＋ＳＧＳＧリンカー＋１アミノ酸のスペースを伴う１５アミノ酸を有するＥＣＤ配列に基づいて順序付けた。ペプチドライブラリーを表１９に示す。
Figure 0006959390
ペプチドを、ストレプトアビジンプレート上にＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）中２μｇ／ｍＬでコーティングした。洗浄し、３％ＢＳＡを用いてブロッキングした後。洗浄後、１μｇ／ｍＬのＥＴ１４０−３、ＥＴ１４０−２４、ＥＴ１４０−５４またはＥＴ９０１ ｍＩｇＧ１をそれぞれウェルに添加した。全ての実施例において使用した「ｍＩｇＧ１」は、可変領域が完全ヒト可変領域であり、Ｆｃ部分がマウスＩｇＧ１のものであることを表す。次いで、ＨＲＰ抗マウスＩｇＧ検出抗体を各ウェルに添加した。最後に、ＴＭＢ基質を使用して呈色させた。Ａ４５０をデータ解析のために記録した。結果を図２〜５に示す。図２および５に示されている通り、ＥＴ１４０−３は、配列番号７１のペプチド（peptidese）７〜１３（すなわち、アミノ酸８〜２２、９〜２３、１０〜２４、１１〜２５、１２〜２６、１３〜２７、および１４〜２８）に結合した。図３および４に示されている通り、ＥＴ１４０−２４またはＥＴ１４０−５４については、直鎖状エピトープは見出されなかった。
要約：３種のＥＴ１４０抗体（ｍＩｇＧ１）を、アイソタイプ対照ＥＴ９０１ ｍＩｇＧ１と共に、ＢＣＭＡ−ＥＣＤに対するそれらの結合性エピトープについて試験した。３９種のペプチド（Ｎ末端ビオチン＋ＳＧＳＧリンカー＋１アミノ酸のオフセットを伴う１５アミノ酸）からなるペプチドライブラリーをエピトープマッピングＥＬＩＳＡのために使用した。これにより、ＢＣＭＡ−ＥＣＤの直鎖状結合性エピトープについての検索が可能になる。ＥＴ９０１ ｍＩｇＧ１を各ペプチドに対するバックグラウンド参照として使用した。ＥＴ１４０−３についてのみ、エピトープ領域：配列番号７１のアミノ酸１４〜２２、例えば、配列番号７１のアミノ酸８〜２８を含む領域を同定することができる。
ＥＴ１４０−２４およびＥＴ１４０−５４では、ペプチドライブラリーに対していかなる有意な結合も示されなかった。これにより、これらの２種の抗体が、ＢＣＭＡの直鎖状エピトープではなくコンフォメーショナルエピトープ（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｐｉｔｏｐｅ）を認識する可能性があることが示された。
（実施例５）
表面プラズモン共鳴による抗ＢＣＭＡ抗体組換え抗原
ＥＴ１４０−１５３ ｍＩｇＧ１（または「ＥＴ１４０−３ ｍＩｇＧ１」）、ＥＴ１４０−１７４ ｍＩｇＧ１（または「ＥＴ１４０−２４ ｍＩｇＧ１」）、ＥＴ１４０−２０４ ｍＩｇＧ１（または「ＥＴ１４０−５４ ｍＩｇＧ１」）とＢＣＭＡ組換え抗原との相互作用のカイネティクスを、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｘ１００ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用して測定した。簡単に述べると、Ｂｉｏｔｉｎ ＣＡＰｔｕｒｅ Ｒｅａｇｅｎｔをフローセルを通して毎分２μＬで５分間流すことにより、５０μｇ／ｍＬの改変ストレプトアビジンをＳｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ ＣＡＰ上に固定化した。１０μｇ／ｍＬのビオチン化ＢＣＭＡ−Ｆｃタンパク質をフローセル上に毎分３０μＬの速度で３分間ローディングした。カイネティクスに関する標準のプロトコールに従って、一連のＥＳＫ１の注入を０．６μｇ／ｍＬから１５μｇ／ｍＬの間で実施し、各ステップは、毎分３０μＬで３分間の注入と３分間の解離からなった。その後、８Ｍのグアニジン−ＨＣｌ、７５％ｖ／ｖおよび１ＭのＮａＯＨ、２５％ｖ／ｖからなる溶液を用いて２分間表面を再生させた。ＢＩＡｃｏｒｅ Ｘ１００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン２．０．１）を使用し、グローバルフィッティング（１：１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル）によって速度定数を導き出した。結合親和性データを表２０に示す。
Figure 0006959390
理解を明瞭にするために前述の本開示の主題を図表および実施例によって一部詳細に記載したが、説明および実施例は、本開示の主題の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書において引用されている全ての特許および科学文献の開示は、それらの全体が参照により明白に組み入れられる。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、および６５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
（項目２）
配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、および６６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３）
（ａ）配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、および６５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
（ｂ）配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、および６６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含み、
ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
（項目４）
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、前記重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、
（ａ）配列番号１で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号５で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号９で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号１３で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号１７で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号２１で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｇ）配列番号２５で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｈ）配列番号２９で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｉ）配列番号３３で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｊ）配列番号３７で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｋ）配列番号４１で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｌ）配列番号４５で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｍ）配列番号４９で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｎ）配列番号５３で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｏ）配列番号５７で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｐ）配列番号６１で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；ならびに
（ｑ）配列番号６５で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６で表される配列と少なくとも約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％もしくは約９９％相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
からなる群から選択され、前記抗体またはその抗原結合性断片はヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
（項目５）
配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、６５、およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
（項目６）
配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、６６、およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
（項目７）
（ａ）配列番号１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、３７、４１、４５、４９、５３、５７、６１、６５、およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
（ｂ）配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、４６、５０、５４、５８、６２、６６、およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
（項目８）
（ａ）配列番号１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号１３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号１７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号２１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｇ）配列番号２５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｈ）配列番号２９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｉ）配列番号３３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｊ）配列番号３７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｋ）配列番号４１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｌ）配列番号４５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｍ）配列番号４９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｎ）配列番号５３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｏ）配列番号５７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｐ）配列番号６１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または
（ｑ）配列番号６５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、項目１〜７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目９）
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域と；ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域とを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、前記重鎖可変領域および軽鎖可変領域ＣＤＲ３ドメインは、
（ａ）配列番号９１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号９４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｂ）配列番号９７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１００で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｃ）配列番号１０３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１０６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｄ）配列番号１０９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１１２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｅ）配列番号１１５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１１８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｆ）配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｇ）配列番号１２７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１３０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｈ）配列番号１３３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１３６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｉ）配列番号１３９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１４２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｊ）配列番号１４５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１４８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｋ）配列番号１５１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１５４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｌ）配列番号１５７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１６０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｍ）配列番号１６３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１６６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｎ）配列番号１６９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１７２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｏ）配列番号１７５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１７８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｐ）配列番号１８１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１８４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と；
（ｑ）配列番号１８７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変；ならびに配列番号１９０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３およびその保存的改変と
からなる群から選択され、前記抗体またはその抗原結合性部分はヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
（項目１０）
前記重鎖可変領域および軽鎖可変領域ＣＤＲ２ドメインが、
（ａ）配列番号９０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号９３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｂ）配列番号９６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号９９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｃ）配列番号１０２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１０５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｄ）配列番号１０８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１１１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；
（ｅ）配列番号１１４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１１７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｆ）配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｇ）配列番号１２６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１２９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｈ）配列番号１３２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１３５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｉ）配列番号１３８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１４１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｊ）配列番号１４４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｋ）配列番号１５０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１５３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｌ）配列番号１５６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１５９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｍ）配列番号１６２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１６５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｎ）配列番号１６８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１７１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｏ）配列番号１７４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１７７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｐ）配列番号１８０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１８３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と；
（ｑ）配列番号１８６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変；ならびに配列番号１８９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２およびその保存的改変と
からなる群から選択される、項目９に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１１）
前記重鎖可変領域および軽鎖可変領域ＣＤＲ１ドメインが、
（ａ）配列番号８９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号９２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｂ）配列番号９５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｃ）配列番号１０１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１０４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｄ）配列番号１０７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｅ）配列番号１１３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１１６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｆ）配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｇ）配列番号１２５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１２８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｈ）配列番号１３１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１３４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｉ）配列番号１３７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１４０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｊ）配列番号１４３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１４６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｋ）配列番号１４９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１５２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｌ）配列番号１５５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１５８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｍ）配列番号１６１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１６４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｎ）配列番号１６７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１７０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｏ）配列番号１７３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１７６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｐ）配列番号１７９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１８２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と；
（ｑ）配列番号１８５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変；ならびに配列番号１８８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１およびその保存的改変と
からなる群から選択される、項目９または１０に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１２）
ＣＤＲ配列の１つまたは複数が、最大約３カ所のアミノ酸置換を有する、項目５から７まで、および項目９から１１までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１３）
ＣＤＲ配列の１つまたは複数が、最大約５カ所のアミノ酸置換を有する、項目５から７まで、および項目９から１１までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１４）
（ａ）配列番号８９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号９５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号１０１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号１１３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｆ）配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｇ）配列番号１２５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｈ）配列番号１３１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｉ）配列番号１３７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｊ）配列番号１４３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｋ）配列番号１４９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｌ）配列番号１５５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１配列番号１５６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｍ）配列番号１６１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｎ）配列番号１６７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｏ）配列番号１７３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｐ）配列番号１７９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；あるいは
（ｑ）配列番号１８５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１５）
（ａ）配列番号９２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１００で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号１０４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号１１６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｆ）配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｇ）配列番号１２８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｈ）配列番号１３４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｉ）配列番号１４０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｊ）配列番号１４６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｋ）配列番号１５２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｌ）配列番号１５８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列番号１５９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｍ）配列番号１６４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｎ）配列番号１７０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｏ）配列番号１７６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｐ）配列番号１８２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；ｏｒ
（ｑ）配列番号１８８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１９０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１６）
（ａ）配列番号８９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号９１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号９２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号９５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号９７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号９８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１００で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号１０１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１０３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１０４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１０９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号１１３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１１５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｆ）配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｇ）配列番号１２５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１２７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１２８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｈ）配列番号１３１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１３３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１３４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｉ）配列番号１３７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１３８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１３９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１４０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｊ）配列番号１４３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１４５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１４６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１４８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｋ）配列番号１４９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１５１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１５２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｌ）配列番号１５５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１５７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１５８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｍ）配列番号１６１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６２で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１６３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１６４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６５で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１６６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｎ）配列番号１６７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６８で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１６９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１７０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７１で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｏ）配列番号１７３で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７４で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１７５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１７６で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７７で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１７８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｐ）配列番号１７９で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８０で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１８１で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１８２で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８３で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８４で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３；あるいは
（ｑ）配列番号１８５で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８６で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１８７で表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１８８で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８９で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１９０で表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１７）
配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡに結合する、項目１から１６までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１８）
配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する、項目１から１７までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目１９）
配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む、項目１８に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２０）
配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、項目１８または１９に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２１）
項目１から２０までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分とヒトＢＣＭＡへの結合について交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２２）
項目１から２０までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分と同じヒトＢＣＭＡ上のエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２３）
（ａ）配列番号１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号１３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号１７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号２１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｇ）配列番号２５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｈ）配列番号２９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｉ）配列番号３３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｊ）配列番号３７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｋ）配列番号４１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｌ）配列番号４５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｍ）配列番号４９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｎ）配列番号５３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｏ）配列番号５７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｐ）配列番号６１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または
（ｑ）配列番号６５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む参照抗体またはその参照抗原結合性部分と、ヒトＢＣＭＡへの結合について交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２４）
（ａ）配列番号１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号１３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号１７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号１８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号２１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｇ）配列番号２５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号２６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｈ）配列番号２９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｉ）配列番号３３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｊ）配列番号３７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号３８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｋ）配列番号４１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｌ）配列番号４５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号４６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｍ）配列番号４９によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５０によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｎ）配列番号５３によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５４によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｏ）配列番号５７によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号５８によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；
（ｐ）配列番号６１によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６２によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域；または
（ｑ）配列番号６５によって表される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号６６によって表される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む参照抗体またはその参照抗原結合性部分と同じヒトＢＣＭＡ上のエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２５）
配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡに結合する、項目２１から２４までのいずれか一項に記載の単離された交差競合する抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２６）
配列番号７１のアミノ酸１４〜２２を含むエピトープ領域に結合する、項目２１から２４までのいずれか一項に記載の単離された交差競合する抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２７）
参照抗体またはその抗原結合性部分が、配列番号２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨおよび配列番号２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬを含む、項目２６に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２８）
参照抗体または抗原結合性部分が、配列番号１１９で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号１２０で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ２、配列番号１２１で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＨ ＣＤＲ３、配列番号１２２で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号１２３で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号１２４で表される配列を有するアミノ酸を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、項目６または２７に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目２９）
ヒトＢＭＣＡに約１×１０−９Ｍから約１×１０−８Ｍまでの結合親和性（ＫＤ）で結合する、項目１から２８までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
（項目３０）
配列番号７２〜８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３１）
ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、項目１から３０までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３２）
完全ヒト抗体またはその抗原結合性断片である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３３）
キメラ抗体またはその抗原結合性断片である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３４）
ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
（項目３５）
前記抗体の抗原結合性断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、項目１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目３６）
項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目３７）
項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を治療剤と連結した免疫コンジュゲート。
（項目３８）
前記治療剤が、薬物、細胞毒、または放射性同位元素である、項目３７に記載の免疫コンジュゲート。
（項目３９）
項目３７または３８に記載の免疫コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目４０）
項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を第２の機能性部分と連結した二重特異性分子。
（項目４１）
前記第２の機能性部分が、前記抗体またはその抗原結合性断片とは異なる結合特異性を有する、項目４０に記載の二重特異性分子。
（項目４２）
前記第２の機能性部分が、免疫細胞に対する結合特異性を有する、項目４０または４１に記載の二重特異性分子。
（項目４３）
前記第２の機能性部分が、ＣＤ３に対する結合特異性を有する、項目４０から４２までのいずれか一項に記載の二重特異性分子。
（項目４４）
項目４０から４３までのいずれか一項に記載の二重特異性分子と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目４５）
項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片をコードする、単離された核酸。
（項目４６）
項目４５に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
（項目４７）
項目４６に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
（項目４８）
全細胞または組織中のＢＣＭＡを検出するための方法であって、
細胞または組織を項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と接触させるステップであり、前記抗体またはその抗原結合性断片が、検出可能な標識を含むステップと、
前記細胞または組織に付随する検出可能な標識の量を測定することによって前記細胞または組織に結合した標識された抗体またはその抗原結合性断片の量を決定するステップであり、結合した抗体またはその抗原結合性断片の量が前記細胞または組織中のＢＣＭＡの量を示すステップと
を含む方法。
（項目４９）
対象における腫瘍を処置する方法であって、前記対象に項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を有効量で投与し、それにより、前記対象における腫瘍細胞の死滅を誘導するステップを含む方法。
（項目５０）
前記腫瘍細胞の数を減少させる、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記腫瘍のサイズを縮小させる、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記対象における前記腫瘍を根絶する、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目４９から５２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記腫瘍が、多発性骨髄腫である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記対象がヒトである、項目４９から５４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
腫瘍を処置するための、項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片の使用。
（項目５７）
前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目５６に記載の使用。
（項目５８）
前記腫瘍が多発性骨髄腫である、項目５７に記載の使用。
（項目５９）
対象における腫瘍の処置において使用するための、項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目６０）
前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、項目５９に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目６１）
前記腫瘍が多発性骨髄腫である、項目６０に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
（項目６２）
項目１から３５までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、腫瘍を処置するためのキット。
（項目６３）
腫瘍を有する対象を処置するための前記抗体またはその抗原結合性断片の使用に関する使用説明書をさらに含む、項目６２に記載のキット。
（項目６４）
前記腫瘍が多発性骨髄腫である、項目６２または６３に記載のキット。

Claims (39)

  1. 配列番号１６７で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６８で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、および配列番号１６９で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号１７０で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１７１で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、および配列番号１７２で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗Ｂ細胞成熟化抗原（ＢＣＭＡ）抗体またはその抗原結合性部分。
  2. 配列番号５３で表される重鎖可変領域配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号５４で表される軽鎖可変領域配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗Ｂ細胞成熟化抗原（ＢＣＭＡ）抗体またはその抗原結合性部分。
  3. 前記重鎖可変領域が、配列番号５３で表されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  4. 前記軽鎖可変領域が、配列番号５４で表されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  5. 前記重鎖可変領域が、配列番号５３で表されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号５４で表されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  6. 前記重鎖可変領域が、配列番号５３で表されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号５４で表されるアミノ酸配列を含む、請求項１から５までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  7. 配列番号８５で表されるアミノ酸配列を含む、請求項１から６までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  8. 配列番号７１で表されるアミノ酸配列を含むヒトＢＣＭＡに結合する、請求項１から７までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  9. ヒトＢＣＭＡに１×１０−９Ｍから１×１０−８Ｍまでの結合親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１から８までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  10. ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  11. 完全ヒト抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  12. キメラ抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  13. 前記抗体の抗原結合性断片が、抗原結合性断片（Ｆａｂ）、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、可変断片（Ｆｖ）または単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片。
  14. 請求項１から１３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
  15. 請求項１から１３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を治療剤と連結した免疫コンジュゲート。
  16. 前記治療剤が、薬物、細胞毒、または放射性同位元素である、請求項１５に記載の免疫コンジュゲート。
  17. 請求項１５または請求項１６に記載の免疫コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
  18. 請求項１から１３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を第２の機能性部分と連結した二重特異性分子。
  19. 前記第２の機能性部分が、前記抗体またはその抗原結合性断片とは異なる結合特異性を有する、請求項１８に記載の二重特異性分子。
  20. 前記第２の機能性部分が、免疫細胞に対する結合特異性を有する、請求項１８または請求項１９に記載の二重特異性分子。
  21. 前記第２の機能性部分が、ＣＤ３に対する結合特異性を有する、請求項１８から２０までのいずれか一項に記載の二重特異性分子。
  22. 請求項１８から２１までのいずれか一項に記載の二重特異性分子と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
  23. 請求項１から１３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片をコードする、核酸分子。
  24. 請求項２３に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
  25. 請求項２４に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
  26. 請求項１から１３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含む、全細胞または組織中のＢＣＭＡを検出するための組成物であって、前記組成物は、細胞または組織と接触されることを特徴とし、前記抗体またはその抗原結合性断片が、検出可能な標識を含み、
    前記細胞または組織に結合した標識された抗体またはその抗原結合性断片の量が、前記細胞または組織に付随する検出可能な標識の量を測定することによって決定され、結合した抗体またはその抗原結合性断片の量が、前記細胞または組織中のＢＣＭＡの量を示す、組成物。
  27. 対象における腫瘍を処置するための医薬の製造における、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片の使用。
  28. 前記対象における腫瘍細胞の数を減少させる、前記腫瘍のサイズを縮小させる、かつ／または前記対象における前記腫瘍を根絶する、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項２７または請求項２８に記載の使用。
  30. 前記腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の使用。
  31. 前記対象がヒトである、請求項２７から３０までのいずれか一項に記載の使用。
  32. 請求項１から１３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含む、腫瘍を処置するためのキット。
  33. 前記腫瘍を処置するための前記抗体またはその抗原結合性断片の使用に関する使用説明書をさらに含む、請求項３２に記載のキット。
  34. 前記腫瘍が多発性骨髄腫である、請求項３２または請求項３３に記載のキット。
  35. 請求項１から１３までのいずれか一項に記載の抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含む、対象における腫瘍を処置するための組成物。
  36. 前記対象における腫瘍細胞の数を減少させる、前記腫瘍のサイズを縮小させる、かつ／または前記対象における前記腫瘍を根絶する、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項３５または請求項３６に記載の組成物。
  38. 前記腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項３５から３７までのいずれか一項に記載の組成物。
  39. 前記対象がヒトである、請求項３５から３８までのいずれか一項に記載の組成物。
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