JP6815932B2 - Method for producing N-carbamate-protected carboxyhydride - Google Patents
Method for producing N-carbamate-protected carboxyhydride Download PDFInfo
- Publication number
- JP6815932B2 JP6815932B2 JP2017107543A JP2017107543A JP6815932B2 JP 6815932 B2 JP6815932 B2 JP 6815932B2 JP 2017107543 A JP2017107543 A JP 2017107543A JP 2017107543 A JP2017107543 A JP 2017107543A JP 6815932 B2 JP6815932 B2 JP 6815932B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protected
- solvent
- reaction
- dicarbamate
- carbamate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本発明は、医薬品、健康食品等に使用される化合物の中間体として有用なＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物の新規な製造方法に関する。 The present invention relates to a novel method for producing an N-carbamate-protected carboxyhydride useful as an intermediate of a compound used in pharmaceuticals, health foods and the like.
Ｌ−カルノシンは、組織修復促進作用、免疫調整作用、抗炎症作用を有していることから、医薬品や健康食品などへの需要が高まっている。また、該Ｌ−カルノシンは、容易に金属とキレート結合をつくることから、亜鉛と錯形成したポラプレジンクなどの抗潰瘍薬、味覚障害治療薬へ応用されている。さらに、類似の構造を有するＬ−アンセリンは、尿酸値降下作用を有していることから、痛風を抑制するサプリメントとして需要が高まっている。 Since L-carnosine has a tissue repair promoting action, an immunomodulating action, and an anti-inflammatory action, the demand for pharmaceuticals and health foods is increasing. Further, since the L-carnosine easily forms a chelate bond with a metal, it is applied to anti-ulcer agents such as polarezinc complexed with zinc and therapeutic agents for dysgeusia. Furthermore, L-anserine, which has a similar structure, has a uric acid level lowering effect, and thus is in increasing demand as a supplement for suppressing gout.
該Ｌ−カルノシン等の製法として、下記式 The following formula is used as a method for producing the L-carnosine and the like.
（式中、Ｒは、保護基である。）で示されるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスジン化合物とを反応させる方法が報告されている（非特許文献１参照）。 A method for reacting an N-carbamate-protected carboxyhydride represented by (R is a protecting group) with an L-hisdin compound has been reported (see Non-Patent Document 1).
前記の通り、前記式で示されるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物は、医薬品等に使用されるＬ−カルノシン、Ｌ−アンセリン等の原料となる。そのため、該Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物は、それ自体の製造コストが安価であり、工業的に生産し易い製造方法とすることが望まれていた。 As described above, the N-carbamate-protected carboxyanhydride represented by the above formula is a raw material for L-carnosine, L-anserine and the like used in pharmaceutical products and the like. Therefore, it has been desired that the N-carbamate-protected carboxyanhydride be a production method that is easy to produce industrially because its own production cost is low.
従来、該Ｎ−カルバメート保護カルボキシル無水物は、以下の方法で製造されている。具体的には、下記式 Conventionally, the N-carbamate-protected carboxyl anhydride is produced by the following method. Specifically, the following formula
（式中、
Ｒ、およびＲ’は、保護基（ｔ−ブチル基等）である。）で示されるＮ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体と、塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）とジメチルホルムアミドとから生成するビルマイヤー試薬とを反応させることにより、前記式（２）で示されるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物が製造されている（非特許文献１参照）。
(During the ceremony,
R and R'are protecting groups (t-butyl group, etc.). ) Is reacted with the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative represented by the above formula (2) by reacting it with a Bill Meyer reagent produced from oxalyl chloride ((COCl) 2 ) and dimethylformamide. N-carbamate-protected carboxyanhydride is produced (see Non-Patent Document 1).
しかしながら、非特許文献１に記載の方法では、収率が低く、塩化オキサリルが高価であるという点で改善の余地があった。すなわち、医薬品原料等の中間体であるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物の合成が効率的かつ安価でないと、最終的な生成物（例えば、Ｌ−カルノシン等）の価格に影響を及ぼす。そのため、上記方法では改善が望まれていた。 However, the method described in Non-Patent Document 1 has room for improvement in that the yield is low and oxalyl chloride is expensive. That is, if the synthesis of N-carbamate-protected carboxyhydride, which is an intermediate of pharmaceutical raw materials, is not efficient and inexpensive, it affects the price of the final product (for example, L-carnosine, etc.). Therefore, improvement has been desired in the above method.
さらには、塩化オキサリルを使用している上記方法では、反応時、高度な温度制御が必要となり、工業的な製造には好適ではないという点でも改善の余地があった。 Furthermore, the above method using oxalyl chloride requires a high degree of temperature control during the reaction, and there is room for improvement in that it is not suitable for industrial production.
したがって、本発明の目的は、高収率でＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物を製造できる方法を提供することにある。さらには、従来技術と比較して、比較的温和な条件でＮ−カルバメート保護カルボキシル無水物を製造できる方法を提供することにある。 Therefore, it is an object of the present invention to provide a method capable of producing N-carbamate protected carboxyhydride in high yield. Furthermore, it is an object of the present invention to provide a method capable of producing N-carbamate-protected carboxyl anhydride under relatively mild conditions as compared with the prior art.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、比較的安価で安全なトリホスゲン（Ｃｌ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＣｌ３）とジメチルホルムアミドとから生成されるビルスマイヤー試薬を使用して、Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体の活性化・脱保護・環化反応を連続的に実施することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have made extensive studies to solve the above problems. The result is N, N-dicarbamate protection-β-alanine using the Vilsmeier reagent produced from the relatively inexpensive and safe triphosgene (Cl 3 C-C (O) -CCl 3 ) and dimethylformamide. We have found that the above problems can be solved by continuously carrying out the activation / deprotection / cyclization reaction of the derivative, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、
（１）トリホスゲンと、ジメチルホルムアミドを含む溶媒とから生成したビルスマイヤー試薬と、
下記式（１）
That is, the present invention
(1) Vilsmeier reagent produced from triphosgene and a solvent containing dimethylformamide,
The following formula (1)
（式中、
Ｒ１は、ベンジル基、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、又はフルオレニル基であり、同一の基であっても、異なる基であってもよい。）で示されるＮ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体（以下、単に「Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体」とする場合もある。）とを反応させて、
下記式（２）
(During the ceremony,
R 1 is a benzyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a fluorenyl group, and may be the same group or different groups. ) Is reacted with the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative (hereinafter, may be simply referred to as “N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative”).
The following formula (2)
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物（以下、単に「Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物」とする場合もある。）を製造する方法である。
(During the ceremony,
R 1 is synonymous with that in the above formula (1). ) Is a method for producing an N-carbamate-protected carboxyanhydride (hereinafter, may be simply referred to as "N-carbamate-protected carboxyanhydride").
本発明は、以下の態様をとることが好ましい。 The present invention preferably takes the following aspects.
（２）前記式（１）において、少なくとも一方のＲ１が炭素数３〜６の分岐状のアルキル基であることが好ましい。 (2) In the above formula (1), it is preferable that at least one R 1 is a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
（３）前記溶媒が、ニトリル系溶媒、又はハロゲン系溶媒をさらに含む溶媒であることが好ましい。 (3) It is preferable that the solvent is a nitrile solvent or a solvent further containing a halogen solvent.
（４）前記溶媒が、アセトニトリル、プロピロニトリル、塩化メチレン、およびクロロホルムからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒をさらに含む溶媒であることが好ましい。 (4) The solvent is preferably a solvent further containing at least one solvent selected from the group consisting of acetonitrile, propyronitrile, methylene chloride, and chloroform.
（５）有機塩基の存在下で前記ビルスマイヤー試薬と前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを反応させることが好ましい。 (5) It is preferable to react the Vilsmeier reagent with the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative in the presence of an organic base.
（６）前記ビルスマイヤー試薬と前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを−１０℃以上４０℃以下の温度で反応させることが好ましい。 (6) It is preferable to react the Vilsmeier reagent with the N, N-dicarbamate-protected -β-alanine derivative at a temperature of −10 ° C. or higher and 40 ° C. or lower.
本発明によれば、塩化オキサリルよりも安価で、比較的安全なトリホスゲンを使用して、高収率でＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物を製造することができる。さらには、比較的温和な条件でＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物を製造することもできる。その結果、最終的に製造するＬ−カルノシン等のコストを低減することができるため、その工業的利用価値は高い。 According to the present invention, triphosgene, which is cheaper than oxalyl chloride and is relatively safe, can be used to produce N-carbamate protected carboxyhydride in high yield. Furthermore, N-carbamate-protected carboxyanhydride can be produced under relatively mild conditions. As a result, the cost of L-carnosine or the like to be finally produced can be reduced, so that its industrial utility value is high.
本発明は、トリホスゲンと、ジメチルホルムアミドを含む溶媒とから生成したビルスマイヤー試薬を使用して、Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体をＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物とする方法である。以下、順を追って説明する。 The present invention is a method of converting an N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative into an N-carbamate-protected carboxyanhydride using a Vilsmeier reagent produced from triphosgene and a solvent containing dimethylformamide. The following will be described step by step.
（ビルスマイヤー試薬）
本発明においては、トリホスゲンとジメチルホルムアミドとから形成されるビルスマイヤー試薬を使用する。このビルスマイヤー試薬は、トリホスゲンとジメチルホルムアミドとを接触させることにより製造できる。
(Vilsmeier reagent)
In the present invention, a Vilsmeier reagent formed from triphosgene and dimethylformamide is used. This Vilsmeier reagent can be produced by contacting triphosgene with dimethylformamide.
本発明で使用するビルスマイヤー試薬は、下記式 The Vilsmeier reagent used in the present invention has the following formula.
で示される構造となっている。 It has the structure shown by.
本発明において、ビルスマイヤー試薬は、前記の通り、トリホスゲンとジメチルホルムアミドとを接触させれば容易に製造できる。両者を十分に接触させるためには、両者を攪拌混合することが好ましい。 In the present invention, the Vilsmeier reagent can be easily produced by contacting triphosgene with dimethylformamide as described above. In order to bring the two into sufficient contact, it is preferable to stir and mix the two.
本発明において、ビルスマイヤー試薬を製造する場合には、特に制限されるものではないが、トリホスゲン１モルに対して、１〜１０モルのジメチルホルムアミドを使用することが好ましく、さらには２〜５モルを使用することが好ましい。 In the present invention, when the Vilsmeier reagent is produced, it is not particularly limited, but it is preferable to use 1 to 10 mol of dimethylformamide with respect to 1 mol of triphosgene, and further 2 to 5 mol. It is preferable to use.
本発明において、過剰なジメチルホルムアミドは、溶媒としての役割を果たす。そのため、本発明においては、他溶媒を使用せず、ジメチルホルムアミドとトリホスゲンとのみを接触させることもできる。ただし、急激な反応を抑制し、副生物が生成するのを抑制すること等を考慮すると、ジメチルホルムアミド以外の溶媒を含む状態で、トリホスゲンとジメチルホルムアミドとを接触させることが好ましい。 In the present invention, excess dimethylformamide serves as a solvent. Therefore, in the present invention, dimethylformamide and triphosgene can be brought into contact with each other without using another solvent. However, in consideration of suppressing a rapid reaction and suppressing the formation of by-products, it is preferable to bring triphosgene and dimethylformamide into contact with each other in a state containing a solvent other than dimethylformamide.
本発明において、ジメチルホルムアミド以外の溶媒としては、ニトリル系溶媒、又はハロゲン系溶媒を使用することが好ましい。これら溶媒は、単独種であっても、複数種であるものを使用できる。具体的な溶媒としては、アセトニトリル、プロピロニトリル、塩化メチレン、およびクロロホルムからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒が挙げられる。この中でも、後工程がし易く、目的物のロスを少なくするためには、アセトニトリル、プロピロニトリル、塩化メチレン等を使用することが好ましい。なお、以下においては、ジメチルホルムアミドのみを使用する場合、およびジメチルホルムアミドとその他溶媒とを使用する場合の両方を「ジメチルホルムアミドを含む溶媒を使用する場合」とする。 In the present invention, it is preferable to use a nitrile solvent or a halogen solvent as the solvent other than dimethylformamide. As these solvents, a single type or a plurality of types can be used. Specific examples of the solvent include at least one solvent selected from the group consisting of acetonitrile, propyronitrile, methylene chloride, and chloroform. Among these, acetonitrile, propyronitrile, methylene chloride and the like are preferably used in order to facilitate the post-process and reduce the loss of the target product. In the following, both the case where only dimethylformamide is used and the case where dimethylformamide and other solvents are used are referred to as "when a solvent containing dimethylformamide is used".
本発明において、ジメチルホルムアミド以外の溶媒を使用する場合には、ジメチルホルムアミドとその他の溶媒とを含む混合溶媒の全量が、トリホスゲン１ｇに対して、３〜３０ｍｌとなることが好ましく、さらには５〜２０ｍｌとなることが好ましい。該混合溶媒の全量が前記範囲を満足することにより、攪拌混合が容易となり、かつビルスマイヤー試薬を比較的温和な条件で製造できる。なお、当然のことながら、混合溶媒とする場合にも、ジメチルホルムアミドは、トリホスゲン１モルに対して、１〜１０モル使用することが好ましく、さらには２〜５モルを使用することが好ましい。 In the present invention, when a solvent other than dimethylformamide is used, the total amount of the mixed solvent containing dimethylformamide and other solvents is preferably 3 to 30 ml with respect to 1 g of triphosgene, and further 5 to 5 It is preferably 20 ml. When the total amount of the mixed solvent satisfies the above range, stirring and mixing can be facilitated, and the Vilsmeier reagent can be produced under relatively mild conditions. As a matter of course, even when the mixed solvent is used, it is preferable to use 1 to 10 mol of dimethylformamide with respect to 1 mol of triphosgene, and further preferably 2 to 5 mol.
本発明において、トリホスゲンとジメチルホルムアミドを含む溶媒とを混合する場合には、特に制限されるものではないが、反応系内に両者を同時に導入して攪拌混合することができる。また、何れか一方を先に反応系内に入れておき、他方を添加することもできる。特に好ましくは、ジホルムアミドを含む溶媒にトリホスゲンを加えて攪拌混合することが好ましい。 In the present invention, the case where the solvent containing triphosgene and dimethylformamide is mixed is not particularly limited, but both can be introduced into the reaction system at the same time and mixed by stirring. It is also possible to put one of them in the reaction system first and then add the other. Particularly preferably, triphosgene is added to a solvent containing diformamide and mixed by stirring.
本発明において、前記ビルスマイヤー試薬は、反応温度が−１０℃以上４０℃以下の温度範囲で製造することが好ましい。すなわち、トリホスゲンとジメチルホルムアミドを含む溶媒とを−１０以上４０℃以下の温度範囲で攪拌混合して接触させることが好ましい。さらには反応温度を−１０℃以上３０℃以下とすることが好ましい。本発明においては、トリホスゲンを使用するため、前記ビルスマイヤー試薬の製造における反応温度を−１０℃以上４０℃以下という比較的温和な条件とすることができる。また、ビルスマイヤー試薬を製造する際の反応温度が上記範囲を満足することにより、分解が抑制され、高純度品として次反応に用いることができる。塩化オキサリルを使用する従来方法（非特許文献１）には、ビルスマイヤー試薬を生成する際の温度が−２０℃で実施されているが、本発明によれば、これよりも温和な条件でビルスマイヤー試薬を準備できる。そのため、本発明は工業的生産に好適である。 In the present invention, the Vilsmeier reagent is preferably produced in a temperature range in which the reaction temperature is −10 ° C. or higher and 40 ° C. or lower. That is, it is preferable that the solvent containing triphosgene and dimethylformamide are stirred and mixed in a temperature range of −10 or more and 40 ° C. or less and brought into contact with each other. Furthermore, the reaction temperature is preferably −10 ° C. or higher and 30 ° C. or lower. Since triphosgene is used in the present invention, the reaction temperature in the production of the Vilsmeier reagent can be set to a relatively mild condition of −10 ° C. or higher and 40 ° C. or lower. Further, when the reaction temperature at the time of producing the Vilsmeier reagent satisfies the above range, decomposition is suppressed and the product can be used in the next reaction as a high-purity product. In the conventional method using oxalyl chloride (Non-Patent Document 1), the temperature at which the Vilsmeier reagent is produced is −20 ° C., but according to the present invention, Vilsmeier under milder conditions. Ear reagents can be prepared. Therefore, the present invention is suitable for industrial production.
本発明において、前記ビルスマイヤー試薬を製造するに際し、雰囲気は、窒素雰囲気下、乾燥雰囲気下、又は空気雰囲気下で実施することができる。また、加圧下、減圧下、又は大気圧下で実施することができる、より簡便な装置で製造するためには、空気雰囲気下、大気圧下で製造することが好ましい。以上のような条件であれば、通常、前記ビルスマイヤー試薬は、０．１〜３時間で製造できる。なお、前記ビルスマイヤー試薬が生成したことについては、ビルスマイヤー試薬（固体）の析出により確認できる。 In the present invention, when producing the Vilsmeier reagent, the atmosphere can be carried out in a nitrogen atmosphere, a dry atmosphere, or an air atmosphere. Further, in order to manufacture with a simpler device that can be carried out under pressurization, reduced pressure, or atmospheric pressure, it is preferable to manufacture under atmospheric pressure in an air atmosphere. Under the above conditions, the Vilsmeier reagent can usually be produced in 0.1 to 3 hours. The formation of the Vilsmeier reagent can be confirmed by the precipitation of the Vilsmeier reagent (solid).
以上のようにして前記ビルスマイヤー試薬は製造できるが、このビルスマイヤー試薬は、トリホスゲンとジメチルホルムアミドを含む溶媒とを混合した混合物の状態でＮ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体と反応させる。次に、Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体について説明する。 The Vilsmeier reagent can be produced as described above, and the Vilsmeier reagent is reacted with an N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative in the state of a mixture of a solvent containing triphosgene and dimethylformamide. .. Next, the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative will be described.
（Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体）
本発明においては、前記方法で作製したビルスマイヤー試薬と下記式（１）
(N, N-dicarbamate protection-β-alanine derivative)
In the present invention, the Vilsmeier reagent prepared by the above method and the following formula (1)
で示されるＮ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体を反応させる。 The N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative represented by is reacted.
前記式（１）において、Ｒ１は、ベンジル基、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、又はフルオレニル基であり、２つのＲ１は、同一の基であっても、異なる基であってもよい。中でも、反応をより容易とし、収率をより高めるためには、少なくとも一方のＲ１が炭素数３〜６の分岐状アルキル基であることが好ましい。この分岐状アルキル基は、酸素原子と結合する炭素原子が２級、または３級の炭素原子となっていることが好ましい。前記分岐状アルキル基の中でも、反応速度が速く、副反応が起こり難く、収率が高く、純度の高い前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物を得るためには、ｔ−ブチル基であることが特に好ましい。 In the formula (1), R 1 represents a benzyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a fluorenyl group, two R 1 can be the same group, It may be a different group. Above all, in order to facilitate the reaction and further increase the yield, it is preferable that at least one R 1 is a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms. In this branched alkyl group, the carbon atom bonded to the oxygen atom is preferably a secondary or tertiary carbon atom. Among the branched alkyl groups, the t-butyl group is particularly preferable in order to obtain the N-carbamate-protected carboxyanhydride having a high reaction rate, less likely to cause a side reaction, a high yield, and high purity. preferable.
これら基において、活性化・脱保護・環化反応のし易さは、炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が最も反応し易く、次いで、ベンジル基、フルオレニル基、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基（直鎖状アルキル基）の順である。そのため、前記の通り、反応をより容易に進行させるためには、少なくとも一方のＲ１が炭素数３〜６の分岐状のアルキル基であることが好ましく、ｔ−ブチル基であることが特に好ましい。 Among these groups, the ease of activation / deprotection / cyclization reaction is such that a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is most likely to react, followed by a benzyl group, a fluorenyl group, and 1 to 6 carbon atoms. The order is linear alkyl groups (linear alkyl groups). Therefore, as described above, in order to allow the reaction to proceed more easily, at least one R 1 is preferably a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and particularly preferably a t-butyl group. ..
具体的な反応性について説明する。例えば、一方のＲ１が前記分岐状アルキル基であり、他方のＲ１が前記直鎖状アルキル基の場合には、下記に詳述する式（２）で示されるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物のＲ１は、前記直鎖状アルキル基となる。そのため、該Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物のＲ１が前記分岐状アルキル基となるためには、両方のＲ１が前記分岐状アルキル基でなければならない。Ｒ１は、得られるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物のＲ１が所望の基となるように適宜決定すればよい。 Specific reactivity will be described. For example, when one R 1 is the branched alkyl group and the other R 1 is the linear alkyl group, the N-carbamate protected carboxyanhydride represented by the formula (2) described in detail below. R 1 is the linear alkyl group. Therefore, in order to R 1 of the N- carbamate protected carboxy anhydride is the branched alkyl group, both R 1 must be the branched alkyl group. R 1 is, R 1 of the resulting N- carbamate protected carboxy anhydrides may be appropriately determined so that the desired groups.
本発明において、前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体は、公知の方法で製造することができる。 In the present invention, the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative can be produced by a known method.
本発明において、前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、ビルマイヤー試薬に対して以下の量を使用することが好ましい。具体的には、ビルスマイヤー試薬を生成するトリホスゲン１モル（ビルスマイヤー試薬１モル）に対して、０．２〜２モルとすることが好ましく、０．４〜１モルとすることがより好ましい。 In the present invention, the amount of the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative used is not particularly limited, but it is preferable to use the following amount with respect to the Bill Meyer reagent. Specifically, it is preferably 0.2 to 2 mol, more preferably 0.4 to 1 mol, with respect to 1 mol of triphosgene (1 mol of Vilsmeier reagent) that produces the Vilsmeier reagent.
（ビルスマイヤー試薬とＮ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体との反応）
本発明において、前記ビルスマイヤー試薬と前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを反応させるには、両者を接触させればよい。十分に接触させるためには、両者を攪拌混合すればよい。具体的には、前記ビルスマイヤー試薬は、少なくともジメチルホルムアミドを含む溶媒中に存在しているため、該溶媒と前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを攪拌混合することが好ましい。すなわち、ジメチルホルムアミドを含む溶媒とトリホスゲンとを接触させて得られた反応液（ビルスマイヤー試薬を含む反応液）と前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを接触させればよい。
(Reaction between Vilsmeier reagent and N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative)
In the present invention, in order to react the Vilsmeier reagent with the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative, they may be brought into contact with each other. In order to bring them into sufficient contact, both may be stirred and mixed. Specifically, since the Vilsmeier reagent is present in a solvent containing at least dimethylformamide, it is preferable to stir and mix the solvent with the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative. That is, the reaction solution (reaction solution containing Vilsmeier reagent) obtained by contacting a solvent containing dimethylformamide with triphosgene may be brought into contact with the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative.
本発明において、前記ビルスマイヤー試薬と前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを接触させる場合、副生する塩化水素を中和し、環化を促進させるためには、有機塩基の存在下で接触させることが好ましい。また、有機塩基は、反応溶媒として使用する、ジメチルホルムアミドを含む溶媒に溶解し易いという利点もある。 In the present invention, when the Vilsmeier reagent and the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative are brought into contact with each other, in order to neutralize by-produced hydrogen chloride and promote cyclization, an organic base is used. It is preferable to make contact in the presence. In addition, the organic base has an advantage that it is easily dissolved in a solvent containing dimethylformamide, which is used as a reaction solvent.
（反応；有機塩基の使用）
本発明において、有機塩基の存在下で反応する場合、該有機塩基は特に制限されるものではない。具体的には、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。これら有機塩基は、単独種、または複数種を使用することもできる。中でも、反応をより早く進めるためには、具体的には、ピリジンとＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとを使用することが好ましい。
(Reaction; use of organic base)
In the present invention, when the reaction is carried out in the presence of an organic base, the organic base is not particularly limited. Specific examples thereof include pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, N, N-diethylaniline, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like. As these organic bases, a single species or a plurality of species can be used. Above all, in order to proceed the reaction faster, specifically, it is preferable to use pyridine and N, N-dimethylaminopyridine.
本発明において、有機塩基を使用する場合、該有機塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、後工程のし易さ、反応速度を速める効果等を考慮すると、ビルスマイヤー試薬を生成するトリホスゲン１モル（ビルスマイヤー試薬３モル）に対して、０．１〜１０モルとすることが好ましく、０．５〜３モルとすることがより好ましい。複数種類の有機塩基を使用する場合には、有機塩基の合計モル数が前記範囲を満足することが好ましい。 In the present invention, when an organic base is used, the amount of the organic base used is not particularly limited, but the Bilsmeier reagent is produced in consideration of the ease of the post-process, the effect of accelerating the reaction rate, and the like. The amount is preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.5 to 3 mol, based on 1 mol of triphosgene (3 mol of Birsmeyer's reagent). When a plurality of types of organic bases are used, it is preferable that the total number of moles of the organic bases satisfies the above range.
また、有機塩基は、前記の通り、ピリジンとＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンとを併用することが好ましい。併用することにより、より一層、反応速度を速くすることができる。この場合、ピリジンとＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとのモル比（ピリジン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）は１〜５０であることが好ましく、１０〜３０であることがより好ましい。 Further, as the organic base, as described above, it is preferable to use pyridine and N, N-dimethylaminopyridine in combination. When used in combination, the reaction rate can be further increased. In this case, the molar ratio of pyridine to N, N-dimethylaminopyridine (pyridine / N, N-dimethylaminopyridine) is preferably 1 to 50, more preferably 10 to 30.
（反応；接触方法（混合方法））
本発明においては、前記の通り、前記ビルスマイヤー試薬、および前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体を攪拌混合して接触させることが好ましい。この場合、ビルスマイヤー試薬を含む反応液と、必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを攪拌混合して接触させることが好ましい。また、有機塩基を使用する場合には、それらの混合方法は特に制限されるものではない。具体的には、有機塩基、ビルスマイヤー試薬を含む反応液、および必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体を同時に反応系内に導入し攪拌混合することができる。また、より反応を温和に行うためには、ビルスマイヤー試薬を含む反応液に、有機塩基、および必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体を添加しながら攪拌混合することが好ましい。この場合、有機塩基、および必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とは予め混合しておき、その混合液を該反応液に添加することもできる。なお、前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体を希釈する溶媒は、ビルスマイヤー試薬で説明したニトリル系溶媒、又はハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒も、前記ニトリル系溶媒、又はハロゲン系溶媒と同じである。
(Reaction; contact method (mixing method))
In the present invention, as described above, it is preferable that the Vilsmeier reagent and the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative are stirred and mixed for contact. In this case, it is preferable that the reaction solution containing the Vilsmeier reagent and the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative diluted with a solvent, if necessary, are stirred and mixed and brought into contact with each other. Further, when organic bases are used, the mixing method thereof is not particularly limited. Specifically, the reaction solution containing an organic base and the Bilsmeier reagent, and if necessary, the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative diluted with a solvent are simultaneously introduced into the reaction system and stirred and mixed. Can be done. Further, in order to carry out the reaction more mildly, while adding an organic base and, if necessary, the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative diluted with a solvent to the reaction solution containing the Bilsmeier reagent. It is preferable to stir and mix. In this case, the organic base and, if necessary, the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative diluted with a solvent can be mixed in advance, and the mixed solution can be added to the reaction solution. Examples of the solvent for diluting the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative include the nitrile-based solvent described in Vilsmeier's reagent or the halogen-based solvent. The preferred solvent is also the same as the nitrile solvent or the halogen solvent.
（反応；反応温度）
本発明において、前記ビルスマイヤー試薬を含む反応液と前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを攪拌混合して接触させる際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではないが、−３０〜４０℃であることが好ましい。本発明で使用する前記ビルスマイヤー試薬はトリホスゲンから生成しているものであり、従来の塩化オキサリルから生成されているものよりも、比較的温和な条件で反応させることができる。そのため、本発明において反応温度は、−２０〜３０℃とすることが好ましく、−１０〜２５℃とすることがより好ましく、０〜２０℃とすることがさらに好ましい。前記温度範囲であっても、副反応等を抑制しつつ、目的物を製造できる。特に、本発明においては、−１０〜２５℃の範囲においても、副反応等を抑制して反応を実施できることから、従来技術の塩化オキサリル（反応温度−２０℃）よりも温和な条件で実施できる。そのため、本発明の方法は、工業的な生産に適している。
(Reaction; reaction temperature)
In the present invention, the temperature (reaction temperature) at which the reaction solution containing the Vilsmeier reagent and the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative are stirred and mixed and brought into contact with each other is not particularly limited. However, it is preferably -30 to 40 ° C. The Vilsmeier reagent used in the present invention is produced from triphosgene, and can be reacted under relatively mild conditions as compared with those produced from conventional oxalyl chloride. Therefore, in the present invention, the reaction temperature is preferably -20 to 30 ° C, more preferably -10 to 25 ° C, and even more preferably 0 to 20 ° C. Even within the above temperature range, the target product can be produced while suppressing side reactions and the like. In particular, in the present invention, since the reaction can be carried out by suppressing side reactions even in the range of −10 to 25 ° C., it can be carried out under milder conditions than the prior art oxalyl chloride (reaction temperature −20 ° C.). .. Therefore, the method of the present invention is suitable for industrial production.
（反応；その他の条件）
本発明において、その他の反応条件は、特に制限されるものではないが、以下の条件を採用することが好ましい。具体的には、本発明の反応は、減圧下、加圧下、大気圧下で実施することができる。操作性を考慮すると大気圧下で実施することが好ましい。また、空気雰囲気下、乾燥ガス雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することもできる。その他、反応時間も、特に制限されるものではなく、前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体の消費割合を確認して適宜決定すればよい。
(Reaction; other conditions)
In the present invention, other reaction conditions are not particularly limited, but it is preferable to adopt the following conditions. Specifically, the reaction of the present invention can be carried out under reduced pressure, pressurized pressure, and atmospheric pressure. Considering operability, it is preferable to carry out under atmospheric pressure. It can also be carried out in an air atmosphere, a dry gas atmosphere, or an inert gas atmosphere. In addition, the reaction time is not particularly limited, and the consumption ratio of the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative may be confirmed and appropriately determined.
以上のような条件で反応を行うことにより、前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物を製造することができる。 By carrying out the reaction under the above conditions, the N-carbamate-protected carboxyhydride can be produced.
（Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物）
本発明においては、上記反応を行うことにより、下記式（２）
(N-carbamate protected carboxyhydride)
In the present invention, by carrying out the above reaction, the following formula (2)
（式中、
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物を製造することができる。前記式（２）におけるＲ１は、前記の通り、前記式（１）のＲ１によって決定される。そのため、前記式（２）におけるＲ１は、全域式（１）におけるＲ１と好ましい基は同じであり、炭素数３〜６の分岐状アルキル基が好ましく、特にｔ-ブチル基が好ましい。
(During the ceremony,
R 1 is synonymous with that in the above formula (1). ) Can be produced to produce the N-carbamate protected carboxyhydride. As described above, R 1 in the formula (2) is determined by R 1 in the formula (1). Therefore, R1 in the formula (2) has the same preferable group as R1 in the general formula (1), and a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable, and a t-butyl group is particularly preferable.
前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物は、前記反応後、以下のようにして系外に取り出すことができる。具体的には、前記ビルスマイヤー試薬、および前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体を反応して得られた、前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物を含む反応混合液に、水を加え、水を含む該反応混合液を有機溶媒で抽出すればよい。具体的には、水を含む反応混合溶液を、酢酸エチルのような難水溶性有機溶媒で抽出することにより、該難水溶性溶媒中に、前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物を取り出すことができる。 After the reaction, the N-carbamate-protected carboxyhydride can be taken out of the system as follows. Specifically, water is added to the reaction mixture containing the N-carbamate-protected carboxyanhydride obtained by reacting the Vilsmeier reagent and the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative. , The reaction mixture containing water may be extracted with an organic solvent. Specifically, the N-carbamate-protected carboxyanhydride can be taken out in the poorly water-soluble organic solvent by extracting the reaction mixture solution containing water with a poorly water-soluble organic solvent such as ethyl acetate. ..
得られた前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物は、公知の方法で精製すればよい。本発明においては、トリホスゲンから得られるビルスマイヤー試薬を使用しているため、比較的温和な条件で反応を進めることができ、前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物の収率も高くすることができる。 The obtained N-carbamate-protected carboxyhydride may be purified by a known method. Since the Vilsmeier reagent obtained from triphosgene is used in the present invention, the reaction can be carried out under relatively mild conditions, and the yield of the N-carbamate-protected carboxyhydride can be increased.
得られた前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物は、Ｌ−カルノシンのような医薬品等の原料として有効に使用できる。 The obtained N-carbamate-protected carboxyanhydride can be effectively used as a raw material for pharmaceutical products such as L-carnosine.
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto, but is a specific example.
実施例１
下記式の反応を行った。式において、Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を指す。
Example 1
The reaction of the following formula was carried out. In the formula, Boc refers to the t-butyloxycarbonyl group.
（ビルスマイヤー試薬の製造）
ＤＭＦ（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にトリホスゲン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で１時間攪拌することにより、トリホスゲンを使用したビルスマイヤー試薬を含む反応液を得た（固体が析出したことにより、ビルスマイヤー試薬が生成されたことを確認した。）。
(Manufacturing of Vilsmeier reagent)
A reaction solution containing a Bilsmeier reagent using triphosgene by adding triphosgene (1.5 g, 5 mmol) to a solution of DMF (1.1 g, 15 mmol) in acetonitrile (15 mL) at 0 ° C. and stirring at the same temperature for 1 hour. (It was confirmed that the Bilsmeier reagent was produced by the precipitation of the solid).
（ビルスマイヤー試薬とＮ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体との反応）
前記反応液に、Ｎ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ；Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体）、ピリジン（０．５ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を、０℃で１時間撹拌した後、２３℃で１５時間撹拌した。得られた反応混合液に水に加え、生成物を、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を重曹水（ｐＨ：８．０）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行うことにより、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２，６−ジオン（収量０．５ｇ、収率７０％；前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物）を結晶物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．９４−２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．９８−３．８４（ｔ、２Ｈ）。
(Reaction between Vilsmeier reagent and N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative)
In the reaction solution, N, N-tert-butoxycarbonyl-β-alanine (1.0 g, 3 mmol; N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative), pyridine (0.5 g, 6 mmol), N. , N-Dimethylaminopyridine (0.04 g, 0.3 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at 23 ° C. for 15 hours. The resulting reaction mixture was added to water and the product was extracted with ethyl acetate. This extract was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate (pH: 8.0), dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain 3-tert-butoxycarbonyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-. 2,6-dione (yield 0.5 g, yield 70%; said N-carbamate protected carboxyanhydride) was obtained as a crystal.
IR (KBr): 1730 cm -1 .
1 1 H-NMR (90 MHz, CDCl3): 1.58-1.56 (s, 9H), 2.94-2.80 (t, 2H), 3.98-3.84 (t, 2H).
比較例１（非特許文献１の方法に従って合成した例）
実施例１と同じ前記Ｎ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体を使用して同じ反応式の実験を行った。
Comparative Example 1 (Example of synthesis according to the method of Non-Patent Document 1)
The same reaction formula experiment was performed using the same N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative as in Example 1.
（ビルスマイヤー試薬の製造）
ＤＭＦ（７．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１３．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を反応温度−２０℃以下で加え、同温で、１時間攪拌し、塩化オキサリルを使用したビルスマイヤー試薬を含む反応液を得た（固体が析出したことにより、ビルスマイヤー試薬が生成されたことを確認した。）。
(Manufacturing of Vilsmeier reagent)
Oxalyl chloride (13.2 g, 103 mmol) was added to a solution of DMF (7.6 g, 103 mmol) in acetonitrile (50 mL) at a reaction temperature of -20 ° C or lower, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and Billsmeyer using oxalyl chloride was used. A reaction solution containing the reagent was obtained (it was confirmed that the Billsmeyer reagent was produced by the precipitation of the solid).
（ビルスマイヤー試薬とＮ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体との反応）
前記方法で得られたビルスマイヤー試薬の反応液に、Ｎ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、−２０℃以下で加えた。この反応混合液を、−２０℃で１時間攪拌した後、２３℃で３時間撹拌したところ、既に、原料であるＮ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンが消失していたので攪拌を終了した。得られた反応混合液に水に加え、生成物を、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を重曹水（ｐＨ：８．０）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行うことにより、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２，６−ジオン（収量１．３ｇ、収率３５％；前記Ｎ−カルバメート保護カルボキシ無水物）を結晶物として得た。
(Reaction between Vilsmeier reagent and N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative)
A solution of N, N-tert-butoxycarbonyl-β-alanine (5.0 g, 17 mmol) and pyridine (1.4 g, 17 mmol) in acetonitrile (30 mL) in the reaction solution of the Vilsmeier reagent obtained by the above method. Was added below −20 ° C. When this reaction mixture was stirred at −20 ° C. for 1 hour and then at 23 ° C. for 3 hours, the raw materials N, N-di-tert-butoxycarbonyl-β-alanine had already disappeared. Stirring was completed. The resulting reaction mixture was added to water and the product was extracted with ethyl acetate. This extract was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate (pH: 8.0), dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain 3-tert-butoxycarbonyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-. 2,6-Dione (yield 1.3 g, yield 35%; said N-carbamate protected carboxyanhydride) was obtained as a crystal.
Claims (6)
下記式（１）
Ｒ１は、ベンジル基、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、又はフルオレニル基であり、同一の基であっても、異なる基であってもよい。）で示されるＮ，Ｎ−ジカルバメート保護−β−アラニン誘導体とを反応させて、
下記式（２）
Ｒ１は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるＮ−カルバメート保護カルボキシ無水物を製造する方法。 Vilsmeier reagent produced from triphosgene and a solvent containing dimethylformamide,
The following formula (1)
R 1 is a benzyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a fluorenyl group, and may be the same group or different groups. ) Is reacted with the N, N-dicarbamate-protected-β-alanine derivative.
The following formula (2)
R 1 is synonymous with that in the above formula (1). ) Is a method for producing an N-carbamate-protected carboxyhydride.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017107543A JP6815932B2 (en) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | Method for producing N-carbamate-protected carboxyhydride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017107543A JP6815932B2 (en) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | Method for producing N-carbamate-protected carboxyhydride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018203639A JP2018203639A (en) | 2018-12-27 |
| JP6815932B2 true JP6815932B2 (en) | 2021-01-20 |
Family
ID=64956263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017107543A Active JP6815932B2 (en) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | Method for producing N-carbamate-protected carboxyhydride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6815932B2 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109748874A (en) * | 2019-02-12 | 2019-05-14 | 南京纽邦生物科技有限公司 | A kind of preparation method of anserine and its intermediate |
| JP7236668B1 (en) | 2022-03-25 | 2023-03-10 | 万里 坂井 | Pharmaceutical composition |
| JP7195498B1 (en) * | 2022-03-25 | 2022-12-26 | エリジオンサイエンス株式会社 | Pharmaceutical composition |
-
2017
- 2017-05-31 JP JP2017107543A patent/JP6815932B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018203639A (en) | 2018-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11465970B2 (en) | Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| JP6815932B2 (en) | Method for producing N-carbamate-protected carboxyhydride | |
| JP4872668B2 (en) | Process for producing 2-amino-5-iodobenzoic acid | |
| JP6781030B2 (en) | L-carnosine derivative or salt thereof, and method for producing L-carnosine or salt thereof | |
| US7217835B2 (en) | Production method of O-substituted tyrosine compound | |
| JP2019167317A (en) | Method for producing l-carnosine derivative and l-carnosine | |
| JP4776810B2 (en) | Method for producing α-position trisubstituted acetic acid | |
| JP3617556B2 (en) | Production of methyl cyanoisobutyrate | |
| JP4551763B2 (en) | Method for producing 3,4-dichloro-N- (2-cyanophenyl) -5-isothiazole carboxamide | |
| JPH0478638B2 (en) | ||
| US20020062026A1 (en) | Method for preparing N-methyleneglycinates | |
| CN108484495B (en) | Synthetic method of 3-bromo-7-hydroxyquinoline | |
| JP2009126784A (en) | Method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile | |
| US10723691B2 (en) | Process for preparing salicyloyl-L-carnitine hydrochloride | |
| EP3305780A1 (en) | Method for the preparation of h-arg(mis)-oh | |
| KR20110054670A (en) | A process for preparing 2-cyano-3-hydroxy-n-[(4-trifluoromethyl)phenyl] but-2-enamide | |
| US6593475B1 (en) | Preparation of derivative of 3-sulfonamido-4-phenylaminopyridine | |
| JP2005041854A (en) | Optically active n-(2-substituted-3-halopropionyl)amino acid, method for producing the same, and method for producing optically active n-(2-substituted-3-acylthiopropionyl)amino acid using the same | |
| US20070032657A1 (en) | Method of preparation of nitroaminopyridine compounds | |
| JP2018131415A (en) | Method for producing l-carnosine derivative and its salt | |
| KR20050032683A (en) | A process for preparing erdosteine | |
| KR101432351B1 (en) | Synthesis Method of Goshuyuamide Ⅱ and Wuchuyuamide Ⅱ | |
| JPWO2003057681A1 (en) | Method for producing 2-cyanoimino-1,3-thiazolidine | |
| JP2009126785A (en) | Method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile | |
| JPH06122671A (en) | Production of thioether derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191122 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201112 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201201 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201223 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6815932 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |