JP6804984B2 - 腫瘍、後天性免疫不全症候群および白血病の二重免疫バイオスティミュレーションによる処置における使用のための治療剤 - Google Patents
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Description
−ブタペスト条約下で、2010年8月5日にProbiotical SpAによりDSMZ−Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託された、受託番号DSM23879のラクトバチルス・ロイテリLRE03として同定されたラクトバチルス・ロイテリ菌種に属する細菌株、および/または
−ブタペスト条約下で、2012年6月6日にProbiotical SpAによりDSMZ−Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託された、受託番号DSM26037のラクトバチルス・サリバリウスLS06として同定されたラクトバチルス・サリバリウス菌種に属する細菌株
を提供することである。
(i)−ラクトバチルス・ロイテリLRE03株DSM23879、および/または
−ラクトバチルス・サリバリウスLS06株DSM26037、
を含むか、あるいはそれからなる。
−ラクトバチルス・ロイテリLRE03株 DSM23879およびラクトバチルス・サリバリウスLS06株 DSM26037を含むか、あるいはそれからなる。
(i)上記の本発明の細菌の混合物、および/または
(ii)ガム(gum)、好ましくはアルギン酸塩またはその誘導体、および/またはゲル、好ましくはアロエゲルまたはその誘導体を含むか、あるいはそれからなる混合物、および/または
(iii)高度に吸収可能な亜鉛の供給源、および/または
(iv)身体に許容される、1つまたはそれ以上の食品グレードまたは医薬品グレードの賦形剤および/または添加剤および/または他の製剤成分(coformulants)、例えば、好ましくはフラクトオリゴ糖(FOS)、緑茶、スクラロースおよび/またはマルトデキストリンなど
を含むか、またはそれからなる。
−ラクトバチルス・ロイテリLRE03株 DSM23879、または
−ラクトバチルス・サリバリウスLS06株 DSM26037、または
−ラクトバチルス・ロイテリLRE03株 DSM23879およびラクトバチルス・サリバリウスLS06株 DSM26037
を、1:5から5:1、好ましくは1:3から3:1、さらにより好ましくは1:2から2:1または1:1の重量比で、ならびに/またはフラクトオリゴ糖FOSおよび/または緑茶および/またはスクラロースおよび/またはマルトデキストリンを含むか、あるいはそれからなる、本発明の混合物(混合物1g当たり、1x108UFCから1x1012UFC、好ましくは1x109UFCから1x1011UFCの細菌細胞濃度を有する)を含む。
本発明者らは、以下に記載の通り、ラクトバチルス・ロイテリLRE03株(ID1777)DSM23879の免疫調節特性を試験した。
具体的には、自然免疫に関与するサイトカインと獲得免疫に関与するサイトカインの両方を分析するために、刺激後の種々の時間で試験を行った。
最初に、ラクトバチルス・ロイテリLRE03株 DSM23879の細菌培養物を特定の増殖条件下で調製した。該菌株を、Man Rogosa Sharpe(MRS)培地中、37℃の恒温槽中で培養した。免疫調節実験に関しては、約16時間の増殖後、細菌を、指数増殖期に到達させるために上記の条件下で6時間継代培養した。その後、それらを滅菌したリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.2)で2回洗浄した。生理学的状態および細胞数を、Becton Dickinson Companyから販売されている市販のキット“液体ビーズを含む細胞生存率キット(Cell Viability Kit with liquid beads)”を製造者の指示書に従って使用して、細胞蛍光検出技術を用いて決定した。このようにして、細胞を予備実験で確立された最適な濃度にして、その後のテストで使用した。
次に、末梢血単核細胞を分離した。末梢血単核細胞(PBMC)を密度勾配遠心分離により分離した。この目的のために、Ospedale di Borgomanero (Italy)の免疫輸血サービスからの健康なドナーの20mlの“バフィーコート”を、各試験に使用して、200x106PBMC/バフィーの平均収量を得た。分離した細胞の量を、単核細胞と多核細胞の区別が可能であるTurk色素を用いてBurkerチャンバー内の細胞数により決定した。細胞を、10%の熱不活化したウシ胎仔血清(FCS、Gibco)、1%グルタミンおよび25mM Hepesを添加したRPMI−1640増殖培地(Invitrogen)中、2x106細胞/mlの濃度にした。
次に、末梢血単核細胞(PBMC)を細菌株を用いて刺激した。分離後、PBMCを、1日および5日の間、細菌株を用いて刺激した。各試験のインターナルコントロールは以下の通りであった。
陰性対照:PBMCのみ。
1日の対照:1μg/mlのリポ多糖(LPS;大腸菌、血清型055:B5、Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO)で刺激したPBMC。
5日の対照:1μg/mlのフィトヘマグルチニン(PHA−P; Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO)で刺激したPBMC。
異なる分析時点で、培養物を、1500rpmで10分間、遠心した。上清を捨て、分析まで−20℃で貯蔵した。細胞をその後の試験に使用した。
その後、細胞増殖分析を行った。細胞増殖を、ブロモデオキシウリジン(BrdU)核標識プロトコールを用いて細胞蛍光検出技術を用いて評価した。この方法は、トリチウム化チミジンを用いる伝統的な放射性標識システムに代わるものとして開発された。特に、細胞培養物に、5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)および2’−デオキシシチジン(dC)をそれぞれ20μMの終濃度で添加した。16時間、加湿雰囲気中、5%CO2下、37℃にてインキュベーション後、細胞増殖を細胞蛍光技術によって分析した。培養上清を捨て、分析まで−20℃で貯蔵した。固定処理および細胞壁の透過処理後、細胞DNAを抗BrdU FITC結合モノクローナル抗体(mAb)(Becton Dickinson)で標識した。細胞を、調製から24時間以内に、Becton Dikinson Companyのフローサイトメーター FACScaliburおよび分析プログラムcellQuestを用いて分析した。
次に、個々の細胞亜集団を特徴付ける分子の分析を行った。免疫表現型の特徴付けに関しては、細胞を、以下の種々の組み合わせ:フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、フィコエリトリン(PE)またはペリジニンクロロフィルタンパク質(PerCP):CD3、CD4、CD8、CD14、CD16、CD19、CD20、CD56、HLA−DRと結合させたモノクローナル抗体(mAb)と共に、暗所で30分間インキュベートした。インキュベーション後、サンプルを洗浄し、1%パラホルムアルデヒドを含有する溶液で固定し、4℃で貯蔵した。調製から24時間以内に、サンプルをフローサイトメーター FACScaliburにより、分析から汚染物質である細胞破片を除外するように選択された細胞で、分析した。
次いで、サイトカイン投与を行った。培養上清中のサイトカイン濃度を、ELISAアッセイ(酵素結合免疫アッセイ)によって決定した。具体的には、サイトカイン(IL−4、IL−10、IFN−γおよびIL−12p70)投与について、eBioscence Company(San Diego CA)のキット“ヒトELISA Ready−SET−Go”を使用した。
スチューデントのt検定を用いる統計分析を行った。p<0.05値を有意とみなした。
i)ラクトバチルス・ロイテリLRE03株 DSM23879による誘導される増殖応答を決定した。細胞増殖のインビトロ分析は、免疫機能を調査するのに非常に有用な生物学的パラメーターである。試験した細菌株がリンパ球増殖の誘導に影響を与え得るかどうかを分析するために、末梢血単核細胞(PBMC)を細菌株ラクトバチルス・ロイテリLRE03 DSM23879で刺激した。T−リンパ球ポリクローナル増殖を誘導することができるマイトジェン刺激剤であるフィトヘマグルチニン(PHA)を、陽性対照として用いた。PBMCを、Ospedale S.S.Trinita, Borgomanero (Novara)の輸血サービスからの、平均年齢40歳(21−52歳)の4名の健常な男性ドナーの末梢静脈血サンプルから単離した。
図2に、4つの独立した試験の増殖応答の平均±S.E.Mを示す。統計的有意性を、スチューデントのt検定を用いて計算した。p<0.05値は、ベースライン(刺激をしていないPBMC)と比較して、統計的に有意であるとみなされるべきである。
図3に、12の独立した試験の平均±S.E.Mを示す。統計的有意性を、スチューデントのt検定を用いて計算した。p<0.05値は、ベースライン(刺激をしていないPBMC)と比較して、統計的に有意であるとみなされるべきである。
表1に、ベースラインと比較して、種々のラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属による刺激によって誘導されるサイトカインIFN−γの増加が示されている。
本発明者らは、以下に記載の通りに、細菌株ラクトバチルス・サリバリウスLS06 DSM26037の免疫調節特性を試験した。
菌株を、Man Rogosa Sharpe(MRS)培地中、37℃の恒温槽中で培養した。免疫調節実験に関しては、約16時間の増殖後、細菌を、指数増殖期に到達させるために上記の条件下で6時間継代培養した。その後、それらを滅菌したリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.2)で2回洗浄した。生理学的状態および細胞数を、Becton Dickinson Companyから販売されている市販のキット“液体ビーズを含む細胞生存率キット(Cell Viability Kit with liquid beads)”を製造者の指示書に従って使用して、細胞蛍光検出技術を用いて決定した。次いで、細胞を予備実験で確立された最適な濃度にして、その後のテストで使用した。
末梢血単核細胞(PBMC)を密度勾配遠心分離により分離した。この目的のために、Ospedale di Borgomaneroの免疫輸血サービスからの健康なドナーの20mlの“バフィーコート”を、各試験に使用して、200x106PBMC/バフィーの平均収量を得た。分離した細胞の量を、単核細胞と多核細胞の区別が可能であるTurk色素を用いてBurkerチャンバー内の細胞数により決定した。細胞を、10%の熱不活化したウシ胎仔血清(FCS、Gibco)、1%グルタミンおよび25mM Hepesを添加した、RPMI−1640増殖培地(Invitrogen)中、2x106細胞/mlの濃度にした。
分離後、PBMCを、細菌株を用いて24時間刺激した。各試験のインターナルコントロールは以下の通りであった。
陰性対照:PBMCのみ。
1日(24時間)の対照:1μg/mlのリポ多糖(LPS;大腸菌、血清型055:B5、Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO)で刺激したPBMC。
刺激後、培養物を、1500rpmで10分間、遠心した。その後、上清を捨て、細胞をその後の試験に使用した。
免疫表現型の特徴付けに関しては、細胞を、以下の種々の組み合わせ:フルオレセインイソチオシアネート(FITCまたはペリジニンクロロフィルタンパク質(PerCP):CD3、CD14、CD16、CD19、CD20、CD56およびHLA−DRと結合させたモノクローナル抗体(mAb)と共に、暗所で30分間インキュベートした。インキュベーション後、サンプルを洗浄し、1%パラホルムアルデヒドを含有する溶液で固定し、4℃で貯蔵した。調製から24時間以内に、サンプルをフローサイトメーター FACScaliburにより、分析から汚染物質である細胞破片を除外するように選択された細胞で、分析した。
スチューデントのt検定を用いる統計分析を行った。p<0.05値を有意とみなした。
試験したプロバイオティック株が樹状細胞の調節に影響を与え得るかどうかを決定するために、マルチパラメトリックフローサイトメトリー分析を行った。
図6Aに示す通り、24時間後、株LS06による刺激は、全樹状細胞(Lineage−/HLA−DR+)の割合の有意な増加を誘導した。
具体的には、細菌株L.サリバリウスLS06(DSM26037)は、非刺激条件と比べて(ベースライン、図6B)、全樹状細胞の割合の7倍増加を示した。
表2に、ベースラインと比較して、種々のラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属による刺激によって誘導される樹状細胞の増加が示されている。
データは、細菌株L.サリバリウスLS06が、標準的な基礎的条件と比較して、総DC割合の有意な増加を誘導することを実証した。特に、細菌LS06は、総DC割合を7倍増加させた。
Claims (10)
- 腫瘍、後天性免疫不全症候群および白血病の処置に使用するための組成物であって、
−2010年8月5日にProbiotical SpAによりDSMZ−Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託された、受託番号DSM23879のラクトバチルス・ロイテリLRE03として同定されたラクトバチルス・ロイテリ菌種に属する細菌株、および
−2012年6月6日にProbiotical SpAによりDSMZ−Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託された、受託番号DSM26037のラクトバチルス・サリバリウスLS06として同定されたラクトバチルス・サリバリウス菌種に属する細菌株
からなる混合物を含む、組成物。 - 抗癌剤としてヒトおよび動物に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- 抗癌化学療法剤、後天性免疫不全症候群の治療剤および白血病の治療剤の補助療法剤として使用するための組成物であって、
−2010年8月5日にProbiotical SpAによりDSMZ−Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託された、受託番号DSM23879のラクトバチルス・ロイテリLRE03として同定されたラクトバチルス・ロイテリ菌種に属する細菌株、および
−2012年6月6日にProbiotical SpAによりDSMZ−Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託された、受託番号DSM26037のラクトバチルス・サリバリウスLS06として同定されたラクトバチルス・サリバリウス菌種に属する細菌株
からなる混合物を含む、組成物。 - 混合物1g当たり、1x108UFCから1x1012UFC、好ましくは1x109UFCから1x1011UFCの細菌濃度を有する混合物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 該混合物が、
−1:5から5:1、好ましくは1:3から3:1、さらにより好ましくは1:2から2:1または1:1の重量比で、ラクトバチルス・ロイテリLRE03株 DSM23879およびラクトバチルス・サリバリウスLS06株 DSM26037からなる、
請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。 - アロエゲル、好ましくは、キダチアロエゲル;さらにより好ましくは、凍結乾燥したキダチアロエゲルをさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物重量に対して1から25重量%、好ましくは5から15重量%の量で凍結乾燥したキダチアロエを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 2005年12月23日にBioMan S.r.L. CompanyによりDSMZに寄託された、受託番号DSM17850のビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスBb1として同定されたビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティス菌種に属する細菌株であって、液体培養培地での増殖中にその細胞内部に亜鉛を蓄積することができる細菌株を、間欠滅菌した細菌製品としてさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- ビフィドバクテリウム・アニマリス亜種ラクティスBb1株 DSM17850の間欠滅菌した細菌製品を、組成物1g当たり、10から50mg、好ましくは20mgの量で含む、請求項8に記載の組成物。
- 好ましくはフラクトオリゴ糖(FOS)および/または緑茶および/またはスクラロースおよび/またはマルトデキストリンなどの、身体に許容される1種またはそれ以上の食品等級または医薬品等級の賦形剤および/または添加剤および/または他の製剤成分をさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
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